abstract Pavel Krmenčík, MA Citation:

Pavel Krmenčík, MA

abstract

The author completed his master’s studies at the Faculty of Pharmacy, University of Veterinary and Pharmaceutical Sciences, Brno. At present he is enrolled on a doctoral academic programme offered by this faculty’s Department of Natural Drugs.

Citation: Krmenčík, P. (2008). Somatická rizika spojená s kouřením marihuany. [Somatic Risks Associated with Smoking Marijuana.] Adiktologie 8(2), 112-126.

abstract

Somatic Risks Associated with Smoking Marijuana authors

Krmenčík P. Department of Natural Drugs Faculty of Pharmacy University of Veterinary and Pharmaceutical Sciences Brno

Cannabis misuse is mostly associated with its psychological effects. However, it also can have an impact on other organ systems. Given the most common route of administration – smoking, the respiratory system is the most vulnerable to damage. Nevertheless, other systems, such as the immune, cardiovascular and/ or reproductive ones, may also be affected. Generally, the health risks ensuing from cannabis use are related to its long-term consumption, and tolerance to a number of the effects as specified develops at a varying speed. Key words: Cannabis – marijuana – somatic risks – smoking – respiratory system – immune system – genital system – pregnancy – cardiovascular system.

Submitted: 11 February 2008 Acknowledgements: The author would like to thank Grada Publishing for their kind consent to the use of texts published as part of the edited monograph Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium [Cannabis: Addictology Handbook](Miovský, M. (Ed.), 2008).

Reviews

187

Mgr. Pavel Krmenčík

abstrakt

Autor v roce 2005 ukončil magisterské studium na Farmaceutické fakultě Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně. V současné době je studentem doktorského studijního programu na Ústavu přírodních léčiv této fakulty.

Citation: Krmenčík, P. (2008). Somatická rizika spojená s kouřením marihuany. Adiktologie 8(2), 112-126.

abstrakt

autoři

Somatická rizika spojená s kouřením marihuany Krmenčík P. Ústav přírodních léčiv Farmaceutická fakulta Veterinární a farmaceutická univerzita Brno

Zneužívání konopných drog je spojováno především s jejich působením na psychiku, nicméně mohou být zasaženy i další orgánové systémy. Vzhledem k nejčastějšímu způsobu užívání – kouření, je nejvíce náchylným k poškození systém respirační. Mohou být ovšem ovlivněny i další systémy jako imunitní, kardiovaskulární či reprodukční. Zdravotní rizika plynoucí z užívání konopných drog zpravidla souvisejí s jejich dlouhodobým podáváním, přičemž na řadu uvedených efektů vzniká různě rychle tolerance. Klíčová slova: konopí – marihuana – somatická rizika – kouření – respirační systém – imunitní systém – pohlavní systém – těhotenství – kardiovaskulární systém.

Došlo do redakce: 11. 2. 2008 Poděkování: Autor děkuje vydavateli Grada Publishing za laskavý souhlas s použitím textů publikovaných v rámci editované monografie Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium /Miovský, M. (Ed.), 2008/.

Přehledové články

113

1. Úvod Konopí (Cannabis) je rostlina používaná již po tisíce let z důvodu působení na psychiku. V současnosti je používáno především ve formě marihuany a hašiše, které se kouří. Vlastními psychoaktivními složkami jsou kanabinoidy, především pak ∆9‑tetrahydrokanabinol (THC). Tyto látky však nepůsobí pouze na centrální nerovový systém, ale i na řadu dalších orgánových systémů, jako jsou kardio vaskulární, imunitní nebo reprodukční. Zde všude nalézáme receptory (CB1 a CB2) pro látky tělu vlastní – endokanabinoidy, z nichž první (anandamid) byl objeven v roce 1992 (Devane et al., 1992). Od té doby byly učiněny ve výzkumu působení endokanabinoidů a kanabinoidů velké pokroky, nicméně stále zůstává řada mechanismů působení nejasná. Kanabinoidy často vykazují bifázický efekt v závislosti na dávce. Navíc se také ukazuje, že některé účinky kanabinoidů nejsou závislé na známých kanabinoidních receptorech a řadu ze zmíněných systémů mohou kanabinoidy ovlivňovat nepřímo. Ve vztahu k somatickým rizikům užívání konopných drog je nutno k výše uvedeným systémům přiřadit ještě systém respirační, který není ovlivňován selektivně, nicméně v mnoha případech trpí nejvíce. Zdravotní rizika plynoucí z užívání konopných drog většinou souvisejí s jejich dlouhodobým podáváním. V této souvislosti je důležité, že se organismus dokáže adaptovat na řadu pro něj nepříznivých účinků, přičemž tolerance na jednotlivé účinky vzniká různě rychle (od 24 hodin u kardiovaskulárního systému po měsíce např. u systému reprodukčního).

2. Vliv na respirační systém Respirační systém sestává z dýchacích cest a plic. Primární funkcí dýchacích cest je přesun dýchacích plynů, mimo to jsou zde další důležité funkce jako filtrace, úprava teploty a vlhkosti vzduchu a další. Místem vlastní

114

výměny dýchacích plynů v plicích je pak více než 300 miliónů alveolů. Respirační systém je v přímém kontaktu se zevním prostředím plochou přibližně 100 m2. Z toho asi 4 m2 připadají na dýchací cesty a zbytek představuje plocha alveolů (Schreiber et al., 1998; Štípek, 2000). Konopí se kouří kvůli obsahu psychoaktivního THC, ale droga přirozeně obsahuje stovky různých látek a během kouření pak vznikají tisíce dalších. Proud kouře z hořící marihuany (stejně jako tabáku) je vysoce koncentrovaným aerosolem kapalných částic v plynné fázi dusíku, kyslíku, oxidu uhličitého i uhelnatého a řady těkavých organických látek. Kapalné částice vznikají komplexními chemickými reakcemi během hoření rostlinného materiálu. Tato tzv. dehtová fáze se skládá z mnoha složek, z nichž některé jsou známé nebo předpokládané prokancerogeny, kokancerogeny a kancerogeny (jako např. nitrosaminy, fenoly, aldehydy či polycyklické aromatické uhlovodíky – benzantracen, benzpyren atd.), které představují vlastní potenciální mediátory kancerogeneze, a přispívají tak k zdravotním rizikům inhalace spalných zplodin. THC dle všeho nepředstavuje přímé ohrožení pro dýchací systém, to představují především produkty hoření (Matthias, 1997; Mehra et al., 2006). S výjimkou nikotinu v tabáku a kanabinoidů v konopí obsahuje kouř z obou těchto rostlin velký podíl stejných dráždivých a rakovinotvorných látek. Některé zdroje ovšem uvádějí, že marihuanový kouř obsahuje o 50 % více kancerogenů než srovnatelné množství nefiltrovaného kouře tabákového (Melamede, 2005; WHO, 1997). 2.1. Faktory ovlivňující expozici Experimentální studie ukazují, že je kouření marihuany spojeno s větším vystavením organismu dehtu, než je tomu u kouření tabáku. Konkrétně bylo po kouření marihuany popsá-


Somatická rizika spojená s kouřením marihuany

2008 / 8 / 2 Adiktologie

no až čtyřnásobně vyšší zanesení plic dehtem a až pětinásobné zvýšení hladiny oxidu uhelnatého (resp. karboxyhemoglobinu) v krvi než při vykouření stejného množství tabáku (Matthias, 1997). V uvedeném hraje roli řada faktorů: Důležitá je forma drogy. Dvě základní formy konopných drog jsou marihuana a hašiš. V rámci aplikační cesty, kterou nazýváme kouřením, je pak velmi důležitá vlastní aplikační forma. Konopí se nejčastěji kouří ve formě marihuanových cigaret, tzv. jointů. Zde je důležitým faktorem obvyklá nepřítomnost filtru, což umožňuje průnik velkých částic dehtu do plic (Mehra et al., 2006). Další rozšířenou formou je kouření z dýmek nejrůznějších provedení. Vodní dýmky vznikly ze snahy snížit obsah dehtu a ochladit vdechovaný kouř. Snížení zdravotních rizik využitím vodních dýmek je ovšem diskutabilní, jelikož snížení obsahu dehtu je malé a úměrné snížení obsahu THC (Doblin, 1994). Posledním trendem jsou tzv. vaporizéry, což jsou zařízení fungující na principu odpaření psychoaktivních látek z konopí, aniž by rostlinný materiál hořel. Vzniklá „pára“ je následně inhalována. Tímto způsobem se potlačí procesy probíhající při hoření rostlinného materiálu, čímž se zásadně sníží zdravotní rizika ve vztahu k dýchacímu systému. Velmi důležitým faktorem je pak celkové množství vykouřené marihuany, což souvisí s množstvím inhalovaných škodlivin. Příležitostní kuřáci marihuany kouří většinou malé dávky, zatímco habituální kuřáci snesou pět i více jointů za den (WHO, 1997; Matthias, 1997). V této souvislosti je logické, že expozice dehtu je redukována při kouření více potentní marihuany oproti marihuaně méně potentní (ve vztahu k obsahu THC), jelikož pro dosažení psychotropního účinku stačí menší množství drogy (WHO, 1997). Na druhou stranu je silnější marihuana (stejně jako hašiš) často kouřena ve směsi s tabákem.


Dalším velmi důležitým faktorem je způsob inhalace typický pro kouření marihuany. Jedná se především o hluboký nádech po předchozím maximálním výdechu, jímž kuřáci marihuany a hašiše maximalizují množství vdechnutého kouře. Stejný účel (i následky) má v ještě větší míře delší zadržení vdechnutého kouře v plicích (Azorlosa, 1995). Tyto návyky kuřáků marihuany nejsou ovlivněny předchozími či současnými zkušenostmi s kouřením tabáku. Stejně tak ani zkušenosti s kouřením marihuany nemodifikují způsob kouření tabáku (Simmons et al., 1995). 2.2. Zdravotní rizika expozice Studie ukazují, že i akutní vystavení kouři z marihuany způsobuje zánět v dýchacích cestách. Při delším užívání přecházejí akutní projevy v chronické změny, podobné změnám působeným kouřením tabáku. Průzkum u kuřáků marihuany, tabáku a obojího ukázal, že zatímco dotazované subjekty neuváděly plicní nemoci (mimo občasného výskytu kašle, hlenu či sípání) a fyzikální vyšetření i spirometrie byly v normě, video bronchoskopie, biopsie sliznice a bronchiální laváž prokazovaly u všech kuřáků zánět hlavních dýchacích cest a u poloviny kuřáků, kteří kouřili tabák i marihuanu dohromady, i zánět dolních dýchacích cest (Roth, 1998). Symptomy chronické bronchitidy (jako kašel a ranní nadprodukce hlenu) jsou běžné (15–25 %) u jedinců kouřících marihuanu obdobně jako u kuřáků tabáku (20–25 %) (Tashkin, 1987). Odhaduje se, že z hlediska možnosti působení akutních a chronických bronchitid, jakož i vlastního poškození bronchiálního epitelu jsou 3–4 konopné cigarety denně ekvivalentní dvaceti či více tabákovým cigaretám vykouřeným za den (Ashton, 1999). Dlouhodobá expozice vysokým dávkám konopí je spojena s rozvojem emfyzému (rozedmy plic), chronické obstrukční plicní nemoci,

115

a nese s sebou i riziko vzniku malignit, stejně jako je tomu u tabákového kouře (Ashton, 1999; WHO, 1997). Podstatou výše uvedených příznaků jsou histopatologické změny ve výstelce dýchacího systému. U chronických kuřáků marihuany bývá zvětšena velikost i počet malých cév v bronchiální stěně, přítomný bývá mírný edém a normální řasinkové buňky tvořící vnitřní povrch bronchů jsou z velké části přeměněny na hlen produkující pohárkové buňky. To vede k nadprodukci hlenu, který musí být vzhledem k přítomnosti nižšího počtu řasinkových buněk odstraňován z dýchacích cest kašlem (Tashkin et al., 1999). Histopatologické změny v hlubších oblastech plic zahrnují vedle zánětu také fibrózu a hyperplazii alveolárních buněk (WHO, 1997). Řada studií poskytujících podrobný přehled histopatologických změn u dlouhodobých kuřáků marihuany a tabáku ukazuje, že kuřáci marihuany mají oproti kuřákům tabáku vyšší výskyt hyperplazií buněk bazální membrány, metaplazií buněk sliznice, buněčných dezorganizací a zánětu. Naproti tomu plíce kuřáků tabáku vykazovaly častější výskyt hyperplazie pohárkových buněk a změn buněčného jádra. Efekt kouření tabáku a marihuany se jeví jako aditivní, jelikož všechny sledované parametry u kuřáků marihuany i tabáku byly horší než u kuřáků jen tabáku nebo jen marihuany (Fliegel et al., 1997; Barsky, 1998; Roth, 1998; Mehra et al., 2006). V této souvislosti je nutno podotknout, že značná část uživatelů marihuany jsou zároveň kuřáci tabáku (Leatherdale et al., 2006). Užívání marihuany má široké rozmezí efektů také na alveolární makrofágy, což jsou hlavní imunitní buňky v distálních částech plic. Jedná se zde o potlačení fagocytózy, inhibici ničení baktérií a nádorových buněk a redukci tvorby prozánětlivých cytokinů (Baldwin et al., 1997). Více informací viz v části věnované imunitě.

116

2.3. Rakovina (nejen) plic Ačkoliv epidemiologické studie poskytují ve vztahu mezi rakovinou plic a kouřením marihuany nekonzistentní závěry, je pravděpodobné, že kouření marihuany bude, obdobně jako kouření tabáku, spojeno se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny (Hall et al., 2005; Mehra et al., 2006). Je zřejmé, že marihuana zde může hrát multifaktoriální roli. Hlavním faktorem je přítomnost polycyklických aromatických uhlovodíků v kouři (Roth et al., 2002). Expozice kouři z marihuany je ovšem spojena také s externím přísunem a in situ stimulací tvorby škodlivých volných kyslíkových radikálů. Toto zvýšení oxidačního stresu je závislé na dávce a délce expozice (Sarafian et al., 1999). Zvýšený oxidativní stres se může podílet na spuštění vlastní kancerogeneze a to pravděpodobně cestou oxidativního poškození DNA (Štípek, 2000). Již zmíněné cytomorfologické, histopatologické a molekulární alterace mohou vést k maligní transformaci. Poškození funkce alveolárních makrofágů pak může způsobit nedostatečný záchyt vznikajících nádorových buněk, což může vést k neomezené buněčné proliferaci. Tyto mechanismy (a možná řada dalších) mohou hrát roli při vývoji rakoviny v respiračním systému. Kouření je sice nejpravděpodobnější příčinou rakoviny plic, ale může způsobovat i rakovinu ostatních oblastí dlouhodobě silně exponovaných kancerogenům z kouře, jako jsou ústa, jazyk, nosohltan, mandle, nosní epitel, hrtan, jícen atd. Bylo popsáno několik případů naznačujících vztah mezi kouřením konopí a rakovinou těchto částí těla. Některé z těchto případů zahrnují mladé pacienty, kteří byli silnými kuřáky marihuany, aniž by kouřili tabák či pili alkohol (Hall et al., 2005; Ashton, 1999).

3. Vliv na imunitní systém První předpoklady o možnosti ovlivnění imunitního systému kouřením marihuany vycházely z podobnosti tabákového a konopného




kouře a z poznatku, že tabákový kouř potlačuje humorální i buněčnou imunitu (Hall et al., 2001). Později byly objeveny na imunitních buňkách kanabinoidní receptory. Různé experimentální modely využívaly k studiu jak kuřáků marihuany, experimentálních zvířat vystavených kouři z marihuany nebo různými cestami aplikované kanabinoidy, tak in vitro modely za využití kultur imunitních buněk (Klein et al., 1998). Doposud však bylo provedeno jen málo epidemiologických studií sledujících vliv silného užívání marihuany na imunitní systém. Vzhledem k neexistenci jednoznačného průkazu teoretických a modelových výsledků v reálné populaci nelze vliv na imunitní systém člověka považovat za objasněný (Hall et al., 2001). Významnost studií provedených na zvířatech nebo na lidských či zvířecích buněčných kulturách je limitována použitými dávkami THC (Hall et al., 2001). Imunitní buňky jsou relativně odolné k většině účinků kanabinoidů. Dávky potřebné k ovlivnění imunitních buněk jsou několikanásobně či řádově vyšší (in vitro více než 5 mg/kg) než dávky působící psychoaktivně (0,05 mg/kg) a i po překročení těchto dávek se účinky jeví jako malé a totálně reverzibilní (Klein et al., 1998). Na druhou stranu může být imunomodulační efekt produkován i nepsychoaktivními kanabinoidy. Vzhledem k velkému množství kanabinoidních efektů, na které vzniká tolerance, by nebylo překvapením, kdyby tolerance vznikala i na imunologické efekty (WHO, 1997). V tomto ohledu je nutné brát v úvahu také bifázický účinek kanabinoidů na některé funkce v závislosti na dávce (Grotenhermen, 2004b). Protože ovlivnění imunitního systému se může projevovat inhibicí i stimulací funkcí imunitních buněk, jsou kanabinoidy považovány za imunomodulátory. Změna v účinku závisí na experimentálních faktorech, jako jsou koncentrace látky, čas expozice a typ analyzované buněčné funkce (Klein et al.,


1998). In vitro studie ukazují na různé úrovně ovlivnění imunitního systému. 3.1. Kanabinoidní receptory na imunitních buňkách V roce 1993 byl objeven specifický receptor pro kanabinoidy na makrofázích a později i na dalších imunitních buňkách. Přirozená funkce kanabinoidních receptorů na imunitních buňkách však není doposud přesně známa (Ministry of Public Health of Belgium, 2002; Joy et al., 1999). Gen CB2 receptoru, který se neuplatňuje v mozku, je obzvláště hojný v imunitní tkáni s expresí 10–100x větší než gen CB1 receptoru. Ve slezině a mandlích je obsah CB2 mRNA stejný jako CB1 mRNA v mozku. V mandlích se CB2 receptory zdají být omezeny na oblasti bohaté na B lymfocyty. Obsah CB2 mRNA v imunitních buňkách klesá v tomto pořadí: B lymfocyty > NK buňky > monocyty (makrofágy) > polymorfonukleární neutrofily > T lymfocyty (Joy et al., 1999). Imunitní buňky ovšem neobsahují pouze CB2, ale v menší míře také CB1 receptory. Hladina CB1 genové aktivity je normálně nízká v klidných imunitních buňkách, zvyšuje se ale s buněčnou aktivací. Proto by CB1 receptory mohly hrát roli po stimulaci imunitní reakce, skutečný fyziologický význam nicméně zatím zůstává utajen (Joy et al., 1999). Existují studie, podle nichž leukocyty z periferní krve kuřáků marihuany vykazují vyšší výskyt CB1 a CB2 mRNA (Roth et al., 2002). Navíc řada kanabinoidních efektů pozorovaných v imunitním systému, obzvláště při vysokých koncentracích kanabinoidů, má tendenci být zprostředkována skrze mechanismy nezávislé na CB1 a CB2 (Joy et al., 1999; Grotenhermen, 2004b). 3.2. T a B lymfocyty Lymfocyty jsou složkou získané (specifické) imunity organismu. Na povrchu mají recepto-

117

ry schopné rozeznat specifické antigeny buď přímo, nebo po prezentaci jinými buňkami (např. makrofágy). T lymfocyty jsou představitelé buněčné imunity a rozdělují se do několika typů. Ve vztahu ke kanabinoidům jsou důležité zejména pomocné T lymfocyty (Th), které mají regulační úlohu v imunitní odpovědi. B lymfocyty jsou představitelé humorální imunity, po navázání na antigen produkují specifické protilátky (Schreiber et al., 1998). THC, 11‑OH‑THC, kanabinol i endokanabinoidy mohou tlumit normální proliferaci T lymfocytů po expozici antigenům. Tento efekt je variabilní a závisí na experimentálních podmínkách, jako jsou použitá dávka, použitý antigen nebo délka expozice. Všeobecně platí, že nižší dávky kanabinoidů proliferaci zvyšují, zatímco vyšší dávky ji tlumí. Dávky, které byly ve studiích na zvířatech účinné pro utlumení proliferace, byly vyšší než 5 mg/kg. To jsou ve srovnání s psychoaktivní dávkou pro člověka, pohybující se okolo 0,05 mg/kg, dávky velmi vysoké (Joy et al., 1999).

u zánětů se silnou Th1 reakcí (např. u roztroušené sklerózy, Crohnovy choroby či artritidy) (Grotenhermen, 2004a). Na druhou stranu existuje hypotéza, že regulatorní efekt THC na poměr Th1/Th2 může narušit protinádorovou imunitu a podpořit tak růst nádorů. Byl popsán experiment s pokusnými zvířaty (myši), kterým byl implantován kožní nádor a poté jim bylo intraperitoneálně aplikováno THC 4 dny v týdnu. Tyto myši vykazovaly po 5–6 týdnech větší zvětšení nádoru než myši z kontrolní skupiny, kterým nebylo THC aplikováno (Roth et al., 2002).

THC vykazuje imunomodulační působení na imunitní odpověď T lymfocytů zřejmě přes CB2 receptory. Je utlumena proliferace T lymfocytů a změněn poměr Th1/Th2 cytokinů tak, že je inhibována prozánětlivá reakce Th1 (produkce IFN‑γ, IL-2), zatímco protizánětlivá reakce Th2 je zachována (Grotenhermen, 2004a). V této souvislosti je však nutno podotknout, že schopností ovlivnit poměr Th1/Th2 ve prospěch Th2 odpovědi jsou známy i kortikosteroidy, jejichž uvolňování mohou kanabinoidy ovlivnit zásahem do osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (ovlivnění CB1 receptorů v hypotalamu vede ke zvýšení sekrece kortikoliberinu) (Murphy et al., 1998; Roth et al., 2002).

3.3. Makrofágy Makrofágy se podílejí na přirozené (nespecifické) i získané (specifické) imunitě. Zodpovídají za ochranu proti infekčním mikroorganismům, inhalovaným cizím částicím a rakovinným buňkám. Podílejí se na fagocytóze cizorodých částic a následné prezentaci antigenu, jakož i produkci řady biologicky aktivních látek. Alveolární makrofágy hrají klíčovou roli v distálních dýchacích cestách (Barbers et al., 1987; Klein et al., 1998; Schreiber et al., 1998). Vzhledem k jejich schopnosti fagocytózy cizorodých částic se v alveolárních makrofázích hromadí velké množství dehtových částic, které obsahuje značné koncentrace kanabinoidů (Roth et al., 2002). Ve srovnání s nekuřáky byly popsány u dlouhodobých kuřáků marihuany alveolární makrofágy 2x větší a u kuřáků tabáku i marihuany dokonce 4x větší (Barbers et al., 1987). Kuřáci marihuany mají rovněž ve srovnání s nekuřáky větší počet těchto makrofágů (Roth et al.,

Není jasné, do jaké míry jsou tyto efekty důležité u lidí – ať již po stránce negativní (následky zneužívání), nebo pozitivní (možné terapeutické využití). Tyto efekty však mohou vysvětlovat, proč je THC terapeuticky účinné

118

U pokusných zvířat bylo zjištěno, že proliferace B lymfocytů může být inhibována nižšími dávkami než proliferace T lymfocytů (Joy et al., 1999), dokonce bylo popsáno i trvalé ovlivnění odpovědi B lymfocytů u myší. Tyto efekty však doposud nebyly prokázány u lidí. Několik studií zabývajících se ovlivněním B lymfocytů u lidí ukazuje na ovlivnění v mezích normy (Hall et al., 2001).




2002). Oproti nekuřákům ovšem vykazují alveolární makrofágy výrazné snížení aktivity. Makrofágy získané bronchiální laváží z plic kuřáků marihuany vykazovaly signifikantně nižší fagocytickou aktivitu nejen oproti nekuřákům, ale i oproti kuřákům tabáku (Barbers et al., 1987, Baldwin et al., 1997). Navíc uvolňují alveolární makrofágy řadu cytokinů, čímž modulují funkce nejen imunitních buněk ve svém okolí. Bylo potvrzeno, že alveolární makrofágy kuřáků marihuany nejsou schopné produkovat potřebné množství prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α atd.), přičemž si uchovávají schopnost sekrece protizánětlivého cytokinu (TNF-α), což může mít podstatný vliv na plicní obranyschopnost (Baldwin et al., 1997). 3.4. NK buňky NK buňky jsou lymfocyty nadané přirozenou cytotoxicitou. Útočí na buňky napadené virem, buňky nádorové, bakterie, parazity atd. (Trojan et al., 2006). V polovině 80. let se objevila první práce popisující snížení aktivity NK buněk ze sleziny krys po podání THC (Patel et al., 1985). Podle následných studií ovlivňuje aktivitu NK buněk negativně jak opakované podávání relativně nízkých dávek THC, tak jednorázové podání vysoké dávky (40 mg/kg). Zvířata, která dostávala denně injekce THC (3 mg/ kg), měla aktivitu těchto buněk sníženu o 25 až 50 % (Klein et al., 1998). THC může také potlačit cytolytickou aktivitu NK buněk v buněčné kultuře. 11-OH-THC se v této souvislosti jeví ještě silnější než THC (Joy et al., 1999). Takový efekt nicméně zatím stále nebyl u člověka in vivo prokázán. NK buňky se po aktivaci IL-2 začnou aktivně dělit a vznikají více potentní lymfokinem aktivované zabijácké buňky (LAK), které jsou důležitou součástí přirozené imunity. Kanabinoidy zřejmě tlumí proliferaci a cytolytickou aktivitu LAK buněk cestou narušení komunikace prostřednictvím IL-2 (Klein et al., 1998).


3.5. Produkce cytokinů Cytokiny jsou proteiny produkované imunitními buňkami a jsou velmi důležité v regulaci imunitních reakcí. Když se uvolní z produkující buňky, mohou ovlivnit další (nejen imunitní) buňky, které se s nimi dostanou do kontaktu. Jsou tak důležitou součástí přirozené imunity a pomáhají kontrolovat rezistenci mikrobů během rané fáze infekce (Joy et al., 1999; Klein et al., 1998). Různé kanabinoidy, stejně jako různé endokanabinoidy, zřejmě ovlivňují cytokinovou odpověď přes receptorový i na receptoru nezávislý mechanismus (Klein et al., 2000). Bylo popsáno, že kanabinoidy modulují produkci interferonů při virových infekcích. V lidských buněčných kulturách se po nízkých dávkách THC nebo kanabidiolu (CBD) zvýšila produkce interferonů, zatímco po vysokých dávkách se jejich produkce snížila (Joy et al., 1999). Jak již bylo uvedeno v části věnované T lymfocytům, kanabinoidy mění poměr Th1/Th2 cytokinů tak, že je inhibována prozánětlivá reakce zprostředkovaná Th1 cytokiny (IFN‑α, IL‑2), jež pomáhají aktivovat buňkami zprostředkovanou imunitu a stimulují NK buňky, které ničí patogenní mikroorganismy v těle (Joy et al., 1999). Jak již bylo uvedeno, NK buňky vykazují po ovlivnění THC snížení aktivity. V tomto kontextu je důležité, že NK buňky jsou významným producentem IFN-γ (Klein et al., 1998). Rovněž u alveolárních makrofágů, které produkují celou řadu cytokinů, je potlačena sekrece prozánětlivých cytokinů (např. TNF‑α, IL‑1, IL‑6), zatímco sekrece protizánětlivých cytokinů (TNF-α) zůstává zachována. Tyto látky produkované makrofágy v alveolách jsou důležitými regulátory funkce ostatních buněk v plicích, včetně buněk epitelu, endotelu, neutrofilů, eosinofilů a lymfocytů. TNF-α a IL-6 regulují adhezi molekul na cévní endotel a stimulují funkce neutrofilů a lymfocytů. Mimoto kouření marihuany snižuje produkci GM-CSF, který stimuluje růst a dozrávání antigenprezentujících dendritických buněk a aktivuje další fagocyty (Baldwin et al., 1997; Joy et al., 1999; Klein et al., 2000).

119

3.6. Efekt na odolnost vůči infekci Zdravotní riziko kouření marihuany je ve vztahu ke zvýšené vnímavosti k nemocem stále nejasné (Klein et al., 1998). Studie na zvířatech ukazují, že velmi vysoké dávky snižují odolnost vůči infekci. Dávky zodpovídající za snížení imunity pozorované u zvířat jsou však řádově vyšší než dávky užívané lidmi. Existuje malý počet studií naznačujících, že užívání konopí může oslabit imunitu. Tyto studie ovšem nebyly opakovány s větším počtem subjektů, a tak je jejich výpovědní hodnota diskutabilní. Pokud teoretické předpoklady a modelové poznatky podrobíme testu „reálného světa,“ dospějeme k popisu situace, kdy je konopí v západním světě poměrně hojně užíváno již přes 40 let a dosud nebyla popsána jediná epidemie infekčních onemocnění mezi silnými uživateli konopí. To činí teorii, že kouření konopí způsobuje vážnější poškození imunitního systému uživatelů, značně nepravděpodobnou (Hall et al., 2001).

4. Vliv na kardiovaskulární systém Endogenní kanabinoidní systém pravděpodobně hraje určitou roli v kontrole tlaku krve (Grotenhermen, 2004a). Nejzřetelnějšími kardiovaskulárními účinky po kouření marihuany jsou periferní vazodilatace a tachykardie (Hillard, 2000). Zvýšení srdeční frekvence je závislé na koncentraci THC v krvi a subjektivně je spojováno se stavem „high“. Zvýšení srdeční frekvence vede ke zvýšení srdečního výdeje, ale míra efektu zvýšení tlaku krve je závislá na periferní cévní rezistenci. Konopím navozené zvýšení srdeční frekvence může zvýšit srdeční výdej až o 30 %, nicméně změna klidového tlaku krve se vzhledem k periferní vazodilataci zvýší jen o 10 % (Huestis et al., 1992; WHO, 1997; Hillard, 2000). Zvýšení srdečního rytmu je nejvíce patrné u občasných uživatelů konopí. Tolerance k účinkům na kardiovaskulární systém se v laboratorních studiích objevuje již po 24

120

hodinách (podání 2–3 orálních dávek THC nebo extraktu z konopí). Po vzniku tolerance může i velké množství konopí vykazovat jen malý efekt na srdce (Joy et al., 1999). U chronických kuřáků marihuany je častá hypotenze nejen ortostatická (Batkai et al., 2004; Joy et al., 1999). Je nepravděpodobné, že by občasné kouření marihuany mohlo vést u zdravých mladých jedinců k rozvoji srdečních chorob. Většina uživatelů konopí ho přestane užívat okolo 20. roku života (Hall et al., 2001). Řada studií podporuje předpověď, že se nepříznivé kardiovaskulární efekty mohou objevit u menšiny chronických uživatelů konopí, kteří kouří marihuanu až do 40 nebo 50 let, tedy věku, který je pro srdeční choroby nejrizikovější. Bylo zjištěno, že riziko myokardiálního infarktu je hodinu po kouření marihuany 5x vyšší. Poté riziko rychle klesá spolu s klesající koncentrací THC a oxidu uhelnatého v krvi (Mittleman et al., 2001). Efekty konopí na kardiovaskulární systém mohou být nebezpečné pro pacienty s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, cerebrovaskulárními chorobami a koronární aterosklerózou (WHO, 1997). Jak již bylo uvedeno, může THC vyvolávat tachykardii se zvýšením srdečního výkonu a práce, což znamená i zvýšení nároků srdce na kyslík (Grotenhermen, 2004a). Kouř z konopí obsahuje stejné množství oxidu uhelnatého jako kouř z tabáku, ovšem delší zadržení dechu a hlubší inhalace u kuřáků marihuany vede oproti standardnímu kouření tabákových cigaret asi k pětinásobnému zvýšení množství karboxyhemoglobinu v krvi, což dále snižuje množství kyslíku, který je k dispozici (Ashton, 1999). Pacienti s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční či cerebrovaskulárními chorobami proto mohou po požití konopí zažít srdeční arytmie, hrudní bolest až infarkt. Pacienti s cerebrovaskulárními chorobami jsou naproti tomu ohroženi výskytem




mozkové mrtvice z důvodu změny tlaku krve (Hall et al., 2001). Je známo několik případů úmrtí po kouření marihuany na selhání kardiovaskulárního systému, tyto případy však nikdy nebyly popsány u zdravých jedinců, nýbrž jen u osob s koronárními srdečními chorobami, pro které znamená riziko zvýšení srdečního pulzu nebo výkyvy tlaku krve z jakýchkoliv příčin (Grotenhermen, 2004a).

5. Reprodukční systém a těhotenství Jelikož mají lidé funkční endogenní kanabinoidní systém v celém pohlavním systému, mohlo by kouření marihuany mít vliv i na reprodukční funkce. Během minulých let vznikla řada studií dokazujících, že kanabinoidy mohou působit negativně na reprodukční funkce pokusných zvířat. U obou pohlaví je sekrece pohlavních hormonů kontrolována hypotalamem uvolňujícím v pulzech gonadoliberin (GnRH), ten se dostává do hypofýzy, která produkuje tzv. gonadotropiny – folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH). FSH a LH ovlivňují sekreci vlastních pohlavních hormonů – testosteronu u mužů a estradiolu a progesteronu u žen. Tyto hormony poté zpětně ovlivňují hypotalamus a hypofýzu (Brown et al., 2002). Kanabinoidní receptory CB1 se nalézají v hypotalamu i hypofýze a mohou se tak účastnit regulace produkce pohlavních hormonů (Hall et al., 2001). 5.1. Mužský reprodukční systém LH ve varlatech stimuluje produkci testosteronu Leydigovými buňkami. FSH stimuluje Sertoliho buňky varlat, které jsou důležité pro spermatogenezi (Schreiber et al., 1998). Mužský reprodukční systém má kompletní enzymatický aparát pro syntézu a odbourávání endokanabinoidů. Kanabinoidní receptory jsou na vlastních reprodukčních orgánech i spermiích. Přítomnost kanabinoidních receptorů na spermiích naznačuje možnost


přirozené role endokanabinoidů v modulaci funkce spermií při fertilizaci (Rossato et al., 2005; Joy et al., 1999). V pokusech na zvířatech se, na rozdíl od studií na lidech, dostavují poměrně konzistentní výsledky. Samci vystavení vysokým dávkám THC vykazují sníženou hladinu testosteronu, opožděné dozrávání spermií, redukci počtu spermií, snížení jejich pohyblivosti a zvýšení výskytu abnormálních spermií. Je pravděpodobné, že se jedná jak o přímý efekt na pohlavní orgány a spermie, tak o nepřímé působení na hypotalamus (Hall et al., 2001). Snížení hladiny testosteronu a gonadotropinů po akutním podání THC je zřejmě zapříčiněno inhibicí uvolnění GnRH z hypotalamu. Efekt chronické expozice je mnohem menší než po jednorázové dávce THC, což je pravděpodobně zapříčiněno vznikem tolerance (Brown et al., 2002). Studie popisující vliv na reprodukční hormony u mužů poskytují na první pohled rozporuplné výsledky, které by mohly odrážet rozdíly v experimentálních procesech (mj. použité dávky) a možný vliv předchozí expozice konopí (vznik tolerance) u testovaných subjektů (Mendelson et al., 1974; Brown et al., 2002; WHO, 1997). Všeobecně jsou výsledky studií na lidech relativně konzistentně vysvětlitelné hypotézou, že THC inhibuje sekreci LH u krátkodobých či občasných kuřáků marihuany, nikoliv však u kuřáků habituálních. Dlouhodobé užívání skutečně vede k toleranci na inhibiční efekt THC na produkci LH (Joy et al., 1999). U chronických uživatelů byla popsána na dávce závislá oligospermie. Snížení koncentrace spermatu dosahovalo 58 % u chronických uživatelů kouřících vysoké dávky, aniž by byla snížena hladina LH. Tato oligospermie byla reverzibilní a koncentrace spermií se obnovila po 5 až 6 týdnech od posledního podání marihuany (Brown et al., 2002).

121

Aktivace CB1 receptoru na spermiích inhibuje jak pohyblivost spermií, tak akrosomální reakci. Účinky jsou závislé na podané dávce. Je pravděpodobné, že habituální kuřáci marihuany budou mít zvýšené koncentrace kanabinoidů v biologických tekutinách, které jsou v přímém styku se spermiemi, s možným negativním vlivem na fertilitu (Rossato et al., 2005; Whan et al., 2006). 5.2. Ženský reprodukční systém Funkce reprodukčního systému ženy mají výrazný cyklický charakter, který je dán hormonální souhrou mezi hypotalamem, hypofýzou, vaječníky a dělohou. Vzhledem k popsanému ovlivnění osy hypotalamus-hypofýza-gonády kanabinoidy tak lze předpokládat interakci s ženskými pohlavními orgány na několika úrovních. FSH ve vaječnících stimuluje zrání folikulu. LH je nutný pro dozrání folikulu a ovulaci – prasknutí folikulu, uvolnění vajíčka a změnu folikulu v žluté tělísko. Žluté tělísko produkuje především progesteron, který připravuje děložní sliznici na přijetí oplodněného vajíčka (Schreiber et al., 1998). Studie na zvířatech jsou ve své většině založeny na akutním nebo krátkodobém podávání THC. Výsledky jsou pak pozorovány pouze několik hodin nebo popřípadě jeden ovulační cyklus (Joy et al., 1999). THC v těchto studiích zřetelně interferuje s hormonální osou hypotalamus-hypofýza-gonády, u nepregnantních samic oddaluje říji a ovulaci (Hall et al., 2001). Studie konzistentně ukazují, že injekce THC má za následek na dávce závislé snížení sérového LH (Joy et al., 1999). Mimo snížení normální cirkulační hladiny LH, THC rovněž inhibuje vzrůstaní LH a FSH, což má za následek vynechání ovulace u pokusných zvířat (WHO, 1997). Na tento účinek se při pravidelném podávání THC vyvíjí tolerance. Po injekci THC bylo zaznamenáno snížení hladiny LH u opic o 50–80 %, což vedlo k anovulaci. Nicméně po 3–4 měsících chronického

122

podávání došlo u těchto opic k obnovení ovulace (Brown et al., 2002). Je tedy zřejmé, že konopí může ovlivňovat ženské pohlavní funkce, ale vzhledem k vysokým dávkám používaných u pokusných zvířat není jasné, do jaké míry se tak skutečně děje u lidí (Hall et al., 2001). Studie naznačují, že hormonální odpověď na expozici konopí závisí na stádiu menstruačního cyklu. Když byly hodnoceny akutní efekty kouření marihuany na plazmatické koncentrace LH, prolaktinu a pohlavních hormonů v průběhu menstruačního cyklu mezi dospělými ženami, bylo nalezeno snížení plazmatických hladin LH a prolaktinu během luteální fáze, avšak žádný efekt ve fázi folikulární (WHO, 1997; Brown et al., 2002). Zřejmě právě z tohoto důvodu mívají kuřačky konopí kratší menstruační cyklus a zvýšené množství anovulačních cyklů. Na druhou stranu nebyly u chronických kuřaček konopí nalezeny žádné změny v cirkulujících hladinách LH, FSH a prolaktinu oproti nekuřačkám (WHO, 1997; Hall et al., 2001). 5.3. Těhotenství Z předešlých informací lze vyvozovat, že THC může interferovat s oplodněním a implantací vajíčka (Joy et al., 1999). Všechny látky prostupující hematoencefalitickou bariérou (tzn. i látky působící centrálně, jako např. THC) mohou projít také bariérou placentární, a tedy vstoupit do krevního oběhu plodu (Lüllmann et al., 2002). Plazmatické koncentrace THC v plodu jsou závislé na způsobu aplikace THC matce. Po perorální aplikaci THC matkou dosahují plazmatické koncentrace THC v krvi plodu velmi nízkých hodnot – přibližně 1/10 plazmatické koncentrace v těle matky, zatímco při aplikaci inhalační dosahují až 1/3 hodnot plazmatické koncentrace v těle matky (Ministry of Public Health of Belgium, 2002). Také z těchto důvodů je stále věnována značná pozornost možnému




vlivu užívání marihuany matkou během těhotenství na potomka. Téměř všechny vývojové studie provedené v minulosti na zvířatech zkoumaly pouze vliv čistého THC a poskytovaly informace o množství THC, které se aktuálně dostalo do placenty a plodu. Naproti tomu lidské reprodukční studie typicky zkoumaly efekty kouření konopí s blíže nespecifikovaným obsahem THC, což komplikuje interpretaci výzkumu účinků konopí na prenatální a postnatální vývoj (WHO, 1997). Epidemiologické studie prevalence a efektu užívání konopných drog v těhotenství vykazují různé závěry, za což může mnoho faktorů – ztížený sběr pravdivých údajů, malé množství subjektů, vzorky jsou selektivně předpojaté k uživatelům drog, možné spolupůsobení jiných teratogenů (alkohol, tabák), socioekonomické faktory aj. (Hall et al., 2001; Holister, 1986; WHO, 1997). Nehledě na tyto problémy existuje poměrně jasná shoda, že užívání konopí během těhotenství narušuje vývoj plodu zřejmě stejným mechanismem jako cigaretový kouř – tedy zvýšeným obsahem oxidu uhelnatého v krvi matky, jenž vede k hypoxii plodu (Ashton, 1999). Novorozenci matek, které kouřily marihuanu nebo tabák během těhotenství, vykazují statisticky významné zvýšení počtu mutací oproti novorozencům nekuřaček (Joy et al., 1999). Ve studii s 12 424 ženami, ze kterých bylo 1 246 kuřaček marihuany, se užívání marihuany projevilo zkrácením délky těhotenství, snížením porodní hmotnosti a délky novorozence, jakož i vyšším výskytem malformací (Holister, 1986). Naproti tomu z nejlépe kontrolovaných studií vyplynul konzistentní nález, že užívání konopí během těhotenství (zejména ve třetím trimestru) je spojeno pouze s mírným snížením porodní hmotnosti a délky novorozence. Rozdíl ve váze je menší než u dětí kuřaček tabáku, jež jsou oproti dětem nekuřaček (tabáku i marihuany) lehčí v průměru o 200 g (Hall et al., 2001; Fried, 2001;


Ministry of Public Health of Belgium, 2002). Vztah mezi užíváním marihuany a vrozenými vadami je nejasný. Epidemiologické studie nezjišťují zvýšení jakéhokoliv rizika vrozených abnormalit mezi dětmi narozenými ženám užívajícím konopí během těhotenství (Hall et al., 2001). Limitovaný počet studií na lidech ovšem neposkytuje jednoznačný výsledek o možnosti zvýšení porodních defektů u dětí kuřaček marihuany (WHO, 1997). V každém případě platí, že obdobně jako tabákový kouř obsahuje i kouř z marihuany řadu látek riskantních pro vývoj plodu, a proto se doporučuje vyhýbat se mu nejen během těhotenství, ale i před jeho počátkem (Joy et al., 1999). Existují studie nasvědčující, že by malé děti, jejichž matky kouřily konopí během těhotenství, mohly vykazovat mírné behaviorální a vývojové odlišnosti během prvních několika měsíců po porodu a možná i déle. Tyto účinky, pokud tedy vůbec existují, jsou však velmi pravděpodobně významně nižší než srovnatelné negativní účinky užívání alkoholu či kouření tabáku během těhotenství (Hall et al., 2001). 5.4. Kojení Akutní podání THC (resp. kouření marihuany) vede ke snížení plazmatické koncentrace prolaktinu, a tedy i k snížení produkce mateřského mléka (Ashton, 1999; Schreiber et al., 1998). Chronické uživatelky konopí však paradoxně mohou vykazovat zvýšení plazmatické koncentrace prolaktinu, která může vést až k samovolnému odtoku mléka (Ashton, 1999). Velmi důležitou informací je, že THC přechází do mateřského mléka, kde je jeho koncentrace kvůli jeho lipofilitě 8,4x větší než v krevní plazmě matky (Ministry of Public Health of Belgium, 2002). Kontakt na prvního autora: Pavel Krmenčík Ústav přírodních léčiv FF VFU Brno e-mail: [email protected]

123

Literatura Ashton, C. A. (1999). Adverse effects of cannabis and cannabinoids. British Journal of Anaesthesia, 83(4), 637–649. 2 Azorlosa, J. L., Greenwald, M. K., & Stitzer, M. L. (1995). Marijuana smoking: Effects of varying puff volumes and breatholding duration. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(2), 560–569. Baldwin, G. C., Tashkin, D. P., Buckley, D. 3 M., Park A. N., Dubinett S. M., & Roth M. D. (1997). Marijuana and cocaine impair alveolar macrophage function and cytokine production. American Journal of Respiratory and Critical Care, 156(5), 1606–1613. 4 Barbers, R. G., Gong, H. Jr, Tashkin, D. P., Oishi, J., & Wallace, J. M. (1987). Differential examination of bronchoalveolar lavage cells in tobacco cigarette and marijuana smokers. American Review of Respiratory Disease, 135(6), 1271–1275. 5 Barsky, S. H., Roth, M. D., Kleerup, E. C., Simmons, M., & Tashkin, D. P. (1998). Histopathologic and Molecular Alterations in Bronchial Epithelium in Habitual Smokers of Marijuana, Cocaine, and/or Tobacco. Journal of the National Cancer Institute, 90(16), 1198–1205. 6 Brown, T. T., & Dobs, A. S. (2002). Endocrine effects of marijuana. Journal of Clinical Pharmacology, 42(11 Suppl.), 90–96. 7 Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., et al. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 258, 1946–1949. 8 Doblin, R. (1994). The MAPS/California NORMAL marijuana waterpipe/vaporiser study. Newsletter Multidisciplinary Assoc Psychedelic Studies, 5, 19–22. 9 Fligiel, S. E., Roth, M. D., Kleerup, E. C., Barsky, S. H., Simmons, M. S., & Tashkin, D. P. (1997). Tracheobronchial histopathology in habitual smokers of cocaine, marijuana, and/or tobacco. Chest, 112(2), 319–26. 10 Fried, P. A., & Smith, A. M. (2001). A literature review of the consequences of 1

124

prenatal marihuana exposure. An emerging theme of a deficiency in aspects of executive function. Neurotoxicology and Teratology, 23(1), 1–11. Grotenhermen, F. (2004a). Clinical 11 Pharmacodynamics of Cannabinoids. Journal of Cannabis Therapeutics: Studies in Endogenous, Herbal, and Synthetic Cannabinoids official journal of the International Association for Cannabis as Medicine, 4(1), 29–78. 12 Grotenhermen, F. (2004b). Pharmacology of Cannabinoids. Neuroendocrinology Letters, 25(1/2), 14–23. 13 Hall, W., Degenhardt, L., & Lynskey, M. (2001). The health and psychological effects of cannabis use. Canberra: National Drug and Alcohol Research Centre. 14 Hall, W., Christie, M., & Currow, D. (2005). Cannabinoids and cancer: causation, remediation, and palliation. The Lancet Oncology, 6(1), 35–42. 15 Hillard C. J. (2000). Endocannabinoids and Vascular Function. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 294(1), 27–32. 16 Holister, L. E. (1986). Health aspects of cannabis. Pharmacological Reviews, 38, 1–20. 17 Huestis, M. A., Sampson, A. H., Holicky, B. J., Henningheld, J. E., & Cone, E. J. (1992). Characterization of the absorption phase of marijuana smoking. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 52, 31–41. 18 Joy, J. E., Watson, S. J. Jr., & Benson J. A. Jr. (Eds.) (1999). Marijuana and medicine : assessing the science base. Washington, D.C.: National Academy Press. 19 Klein, T. W., Friedman, H., & Specter, S. (1998). Marijuana, immunity and infection. Journal of Neuroimmunology, 83, 102–115. 20 Klein, T. W., Lane, B., Newton, C. A., & Friedman, H. (2000). The Cannabinoid System and Cytokine Network. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N. Y.), 225(1), 1–8.




Krmenčík, P. (2008). Somatická rizika spojená s užíváním konopných drog. In: Miovský M. et al. (2008). Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium. Grada Publishing. In print. 22 Leatherdale, S. T., Ahmed, R., & Kaiserman, M. (2006). Marijuana use by tobacco smokers and nonsmokers: who is smoking what? Canadian Medical Association journal, 174(10), 1399. 23 Lüllmann, H., Mohr, K., & Wehling, M. (2002). Farmakologie a toxikologie. Praha: Grada Publishing. 24 Matthias, P., Tashkin, D. P., MarquesMagallanes, J. A., Wilkins, J. N., & Simmons, M. S. (1997) Effects of varying marijuana potency on deposition of tar and ∆9-THC in the lung during smoking. Pharmacology, biochemistry and behavior, 58(4), 1145–1150. 25 Mehra, R., Moore, B. A., Crothers, K., Tetrault, J., & Fiellin, D. A. (2006). The Association Between Marijuana Smoking and Lung Cancer. Archives of internal medicine, 166(13), 1359–1367. Melamede, R. (2005). Cannabis and toba26 cco smoke are not equally carcinogenic. Harm Reduction Journal, 2:21. 27 Mendelson, J., Kuehnle, J., Ellingboe, J., & Barbor, T. (1974). Plasma testosterone levels befor during a after chrins marijuana smoking. The New England journal of medicine, 291(20), 1051–1055. 28 Ministry of Public Health of Belgium. (2002). Cannabis 2002 Report. Technical Report of the International Scientific Conference Brussels, Belgium, 25/2/2002. Brussels: Ministry of Public Health of Belgium. 29 Mittleman, M. A., Lewis, R. A., Maclure, M., Sherwood, J. B., & Miller, J. E. (2001). Triggering Myocardial Infarction by Marijuana. Circulation, 103, 2805–9. 30 Murphy, L. L. , Munoz, R. M. , Adrian, B. A., & Villanúa, M. A. (1998). Function of Cannabinoid Receptors in the Neuroendocrine Regulation of Hormone Secretion. Neurobiology of Disease, 5, 432–446. 21


Patel, V., Borysenko, M., Kumar, M. S. A., & Millard, W. J. (1985). Effects of acute and subchronic Δ9‑tetrahydrocannabinol administration on the plasma catecholamine, β‑endorphin, and corticosterone levels and splenic natural killer cell activity in rats. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine, 180, 400–404. 32 Roth, M. D., Arora, A., Barsky, S. H., Kleerup, E. C., Simmons, M., & Tashkin, D. P. (1998). Airway inflammation in young marijuana and tobacco smokers. American journal of respiratory and critical care medicine, 157, 928–937. 33 Roth, M. D., Baldwin, G. C., & Tashkin, D. P. (2002). Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol on human immune function and host defense. Chemistry and Physics of Lipids, 121(1–2), 229–39. 34 Rossato, M., Popa, F. I., Ferigo, M., Clari, G., & Foresta, C. (2005). Human Sperm Express Cannabinoid Receptor CB1 which Activation Inhibits Motility, Acrosome Reaction and Mitochondrial Function. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(2), 984–991. 35 Sarafian, T. A., Magallanes, J. A. M., Shau, H., Tashkin, D., & Roth, M. D. (1999). Oxidative Stress Produced by Marijuana Smoke An Adverse Effect Enhanced by Cannabinoids. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 20(6), 1286–1293. 36 Schreiber, M. (Ed.) (1998). Funkční somatologie. Jinočany: 1998. 37 Simmons, M. S., & Tashkin, D. P. (1995). The Relationship of Tabacco and Marijuana Smoking Charakteristics. Life Sciences, 56, 2185–2191. Štípek, S. (Ed.) (2000). Antioxidanty a vol38 né radikály ve zdraví a v nemoci. Praha: Grada Publishing. Tashkin, D. P., Coulson, A. H., Clark, V. A., 39 Simmons, M., Bourque, L. B., Duann, S. et al. (1987). Respiratory symptoms and lung function in habitual heavy smokers of marijuana alone, smokers of marijuana and tobacco, smokers of tobacco alone, and nonsmokers. The American review of respiratory dinase, 135(1), 209–16. 31

125

Literatura 40

Tashkin, D. P. (1999). Effects of Marijuana on the Lung and its Defenses against Infection and Cancer. School Psychology International, 20(1), 23–37. 41 Trojan, S., Langmeier, M. (Eds.) (2006). Slovníček lékařské fyziologie. Praha: Galén. Whan, B. L., West, M. C. L., McClure, N., & 42 Lewis, S. E. M. (2006). Effects of delta-9-tetrahydrocanabinol, the primary psychoactive cannabinoid in marijuana, on human sperm function. Fertility and Sterility, 85(3), 653–660. 43 WHO. (1997). Programme on Substance Abuse. Cannabis: A Health Perspective and Research Agenda. Geneva: Division of Mental Health and Prevention of Substance Abuse, World Health Organization.


126

abstract Pavel Krmenčík, MA Citation:

Recommend Documents