Aanwijzingen voor miliaire tuberculose: welke diagnostiek en wanneer behandelen?

Klinische lessen

Aanwijzingen voor miliaire tuberculose: welke diagnostiek en wanneer behandelen? j.c.verhave, h.g.sprenger, l.h.van essen, w.e.monteban, g.p.m.mannes en r.van altena Dames en Heren, Vanaf de jaren zestig van de vorige eeuw komt de infectieziekte tuberculose in Nederland weinig voor. Na het beschikbaar komen van tuberculostatica in de jaren vijftig daalde de jaarlijkse incidentie binnen enkele jaren met een factor 6.1 Vanaf het op gang komen van de instroom van asielzoekers stagneert de daling van de incidentiecijfers (tabel 1). De huidige risicogroepen voor tuberculose (dat wil zeggen de groepen met een incidentie van > 50 per 100.000 per jaar) in Nederland zijn: asielzoekers, immigranten uit landen met hoge tuberculoseincidentie, gedetineerden, mensen met tuberculose in de voorgeschiedenis, dak- en thuislozen, illegale hier verblijvende personen, drugs- en alcoholverslaafden. Er is mondiaal een toename van het aantal tuberculosepatiënten, vooral in gebieden met een hoge HIV-incidentie. Per jaar zijn er 8-10 miljoen nieuwe patiënten en sterven er 2 miljoen mensen aan tuberculose. Eenderde van de wereldbevolking is met de tuberkelbacterie geïnfecteerd.2 Tuberculose is in Nederland geen volksziekte meer; een longarts stelt ongeveer 2 maal per jaar deze diagnose.3 Door de afname van de kennis van en de ervaring met dit ziektebeeld kunnen onnodige besmettingsrisico’s, morbiditeit en mortaliteit ontstaan.4 Jaarlijks overlijden meer dan 100 tuberculosepatiënten in ons land (30 aan alleen deze ziekte en 70 aan deze ziekte en een nevenaandoening) (zie tabel 1). Tuberculose uit zich meestal in de longen. Eenderde van de patiënten heeft een extrapulmonale vorm3 en 2,2% heeft miliaire tuberculose, gemiddeld betreft dat laatste in Nederland 34 patiënten per jaar, volgens opgave van de Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose. De gouden standaard bij de diagnose is een positieve kweek van Mycobacterium tuberculosis. Bij miliaire tu-

Academisch Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Groningen. Mw.J.C.Verhave, co-assistent (tevens: Beatrixoord, tbc-afdeling, Haren); H.G.Sprenger, internist-infectioloog; dr.L.H.van Essen, internist. Martini Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Groningen. Mw.W.E.Monteban, assistent-geneeskundige. Leyenburg Ziekenhuis, afd. Longziekten, Den Haag. G.P.M.Mannes, longarts. Beatrixoord, tbc-afdeling, Postbus 30.002, 9750 RA Haren. R.van Altena, longarts en consulent klinische tuberculose Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose (KNCV). Correspondentieadres: R.van Altena ([email protected]).

Zie ook de artikelen op bl. 1165, 1187 en 1196.

berculose is de kans op het vinden van een positieve kweek minder groot dan bij pulmonale tuberculose. Bij 20% van de hierdoor getroffen patiënten heeft de tuberculose een fatale afloop.5 Hierom is het van belang op de hoogte te zijn van het ziektebeeld, van de diagnostiek en van de behandeling. Wij laten u dit zien aan de hand van 3 patiënten. Patiënt A, een 21-jarige Somalische man, werd in het ziekenhuis opgenomen wegens ‘onwelwording’ met sinds enkele dagen pijn in de maagstreek, braken en een waterdunne ontlasting zonder bloed- of slijmbijmenging. Zijn eetlust was langere tijd slecht. Hij hoestte met opgeven van wit sputum. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een cachectische man met een lichaamsgewicht van 40,5 kg bij een lengte van 1,76 m, een lichaamstemperatuur van 39,1°C, een bloeddruk van 117/63 mmHg en een regulaire pols van 156 slagen/min. De lever was 4 vingers onder de ribbenboog palpabel. Laboratoriumuitslagen toonden een microcytaire anemie, trombopenie en leverfunctiestoornissen (tusssen haakjes referentiewaarden): alkalische fosfatase (AF): 370 U/l (13-120); γ-glutamyltransferase (γGT): 80 U/l (0-65); aspartaataminotransferase (ASAT): 72 U/l (0-40); alanineaminotransferase (ALAT): 30 U/l (0-30). De HIV-test had een negatieve uitslag. In de differentiaaldiagnose werd gedacht aan tuberculose, infectieuze gastro-enteritis en aan tropische infecties met aanwijzingen voor een sepsis met diffuse intravasale stolling. Bloedkweken waren negatief. Bij Ziehl-Neelsen-kleuring van sputum en feces werden geen zuurvaste staafjes gevonden. De thoraxfoto werd als normaal beoordeeld (figuur 1). CT van het abdomen bevestigde de hepatomegalie, maar toonde geen andere afwijkingen. Feceskweken gaven geen groei van Salmonella, Shigella, Yersinia of Campylobacter en er werden geen wormeieren of protozoaire cysten in de feces gezien. Een coloscopie gaf een atypisch beeld met in het coecum aften en elders in het colon enkele submuceuze zwellinkjes. Biopten hiervan lieten bij histologisch onderzoek geen afwijkingen zien. In het cristabiopt werden enkele niet-necrotiserende granulomen gezien met een matige lymfocytose zonder aanwijzingen voor een maligniteit. Ziehl-Neelsen-kleuring en PCR-onderzoek op het M. tuberculosis-complex hadden een negatieve uitslag. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 22 juni;146(25)

1161

TABEL 1. Tuberculose in Nederland, 1950-1999: beloop van de incidentie en de sterfte*

jaar

aantal incidentie percentage patiënten naar land van jaarpatiën- (per herkomst lijkse ten 100 000 sterfte† per jaar) Neder- nietSoma- Ma- Turland Neder- lië rokko kije land

1950 1968 1988 1995 1996 1997 1998 1999

16 108 3 166 1 326 1 619 1 678 1 486 1 341 1 535

159,0 25,0 9,0 10,5 10,8 9,5 8,6 9,7

. . 72 44 48 44 40 39

. . 28 56 52 56 60 61

. . . 24,7 23,1 25,7 22,1 22,8

. . . 18,1 17,8 15,6 17,5 13,4

. . . 9,8 8,2 9,1 6,8 7,3

1 922 197 151 138 137‡ 111‡ 173‡ §

*Bron: Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose. †Bron: Centraal Bureau voor de Statistiek. ‡Inclusief gecombineerde infectie met HIV en tuberculose. §Nog geen cijfers bekend.

Patiënt werd zieker, toenemend angstig en begon gedragsafwijkingen te vertonen. Hij weigerde verdere diagnostiek en behandeling. Overwogen werd om hem niet-toerekeningsvatbaar te laten verklaren om zo dwangbehandeling met tuberculostatica te kunnen starten, maar reeds na zeer korte tijd kwam hij te overlijden. Obductie werd niet toegestaan. Een week na het overlijden, dat was inmiddels een maand nadat op de dag van opname sputum in kweek was gezet, bleek dat de Löwenstein-kweek positief was voor het M. tuberculosis-complex. Patiënt B is een 57-jarige man afkomstig uit India en 25 jaar woonachtig in Nederland. Sinds een jaar had hij

figuur 1. Thoraxfoto bij opname van patiënt A, zonder duidelijke tekenen van miliaire tuberculose. 1162

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 22 juni;146(25)

klachten van vermoeidheid, gewichtsverlies, een nietproductieve hoest, dunne ontlasting en koorts. De voorgeschiedenis vermeldde een Billroth-I-maagresectie en, naar later bekend werd, een onbehandelde lymfekliertuberculose toen hij 36 jaar was. Bij onderzoek zagen wij een zieke man met een lichaamsgewicht van 50 kg bij een lengte van 1,81 m, een bloeddruk van 130/80 mmHg en een pols van 110 slagen/min. De lever was vergroot (met echografie bevestigd) en over de longen waren basale crepitaties hoorbaar. Laboratoriumonderzoek toonde afwijkende leverfunctiewaarden: AF: 250 U/l; γGT: 153 U/l; ASAT: 96 U/l; ALAT: 65 U/l. De thoraxfoto liet een miliair beeld zien (figuur 2). Zuurvaste staafjes werden niet gevonden in urine, bloed, liquor, bronchusspoelsel of cristabiopt. Bij bronchoscopie werden geen afwijkingen gevonden. PCR op M. tuberculosis-complex van diverse materialen (bronchusspoelsel, beenmerg en liquor) had een negatieve uitslag. Leverbiopsie wilde patiënt niet ondergaan. Gezien de sterke aanwijzingen voor miliaire tuberculose werd op proef tuberculostatische therapie ingezet. Daarop knapte patiënt goed op. Na 3 weken werd de PCR op M. tuberculosis-complex van het beginnend kweekresultaat van bronchusspoelsel, urine en cristabiopt positief. Patiënt C was een 53-jarige man afkomstig uit India, hij verbleef reeds 20 jaar illegaal in Nederland. Opname volgde nadat hij thuis was gevonden in slechte lichamelijke toestand; hierbij was anamnese niet mogelijk. Zijn voorgeschiedenis was onbekend. Lichamelijk onderzoek toonde een verwaarloosde en traag reagerende man, met een bloeddruk van 136/77 mmHg, een pols van 102 slagen/min, een lichaamsgewicht van 53,4 kg bij een lengte van 1,72 m en een temperatuur van 38°C. Over alle longvelden waren fijne crepitaties hoorbaar. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Laboratoriumonderzoek liet alleen een hoge lactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit in het serum zien. De thoraxfoto toonde dubbelzijdige fijne nodulaire afwijkingen. Het sputum liet Ziehl-Neelsen-positieve staafjes zien, maar liquor en urine waren bij dat onderzoek negatief. Behandeling met tuberculostatica werd ingesteld. Feceskweken toonden geen groei van Salmonella, Shigella, Yersinia of Campylobacter, evenmin werden wormeieren of protozoaire cysten gezien. De neurologische beoordeling liet geen focale neurologische uitval zien en CT van het cerebrum toonde alleen corticale atrofie. Een tuberculeuze meningitis leek de neuroloog onwaarschijnlijk, maar niet uitgesloten. Sputum- en liquorkweken lieten na een maand een mycobacterie van het M. tuberculosis-complex zien. Tijdens opname maakte patiënt in de linker hemisfeer een beroerte door met als gevolg hemiparese, verminderd bewustzijn en afasie. Aangezien slikken vanaf dat moment moeizaam was en patiënt in een katabole voedingstoestand verkeerde, werd een maagsonde geplaatst. Vrij plotseling overleed patiënt in een algeheel slechte lichamelijke toestand na de doorgemaakte uitgebreide beroerte, met miliaire tuberculose en een

figuur 2. Thoraxfoto bij opname van patiënt B met diffuus over beide longen een uitgebreid fijnvlekkig beeld.

respiratoire insufficiëntie. Voor obductie werd geen toestemming verkregen. Miliair komt van het Latijnse woord ‘milium’, dat gierst betekent en duidt op de gierstkorrelachtige noduli die in de longen, maar ook in andere organen kunnen worden gevonden. Miliaire tuberculose ontstaat door hematogene verspreiding van tuberkelbacillen door het lichaam, meestal vanuit een tuberculeuze lymfeklier die tegen een bloedvat ligt en hierin is gaan fistelen. Derhalve kunnen alle organen door tuberculose zijn aangedaan, hetgeen van belang is bij de kliniek en de diagnostiek. Miliaire tuberculose komt van oudsher voornamelijk bij kinderen voor omdat bij hen de cellulaire immuniteit nog niet volledig is ontwikkeld. Echter, na het op de markt komen van tuberculostatica zijn het in de westerse landen de volwassenen die vaker miliaire tuberculose krijgen, meestal als gevolg van een reactivatie van een in de jeugd opgelopen tuberculose. Sinds de uitbraak van de HIV-pandemie in de jaren tachtig van de afgelopen eeuw en de immunosuppressieve therapieën is er een nieuwe groep ontstaan van mensen met een verlaagde cellulaire immuniteit en daardoor een verhoogde kans op reactivatie van tuberculose en op ziekte door exogene reïnfectie. De prevalentie van miliaire tuberculose heeft nu een bifasische curve met een piek op jongvolwassen en op oudere leeftijd.5 Kliniek. De kliniek is ‘aspecifiek’ en kan andere ziektebeelden nabootsen zoals maligniteit, sarcoïdose of vasculitis. De verschijnselen kunnen zich voordoen als een acuut ziektebeeld, gevolgd door een periode met weinig tot geen ziekteverschijnselen. Dit sluimerende beloop kan dagen tot maanden duren, maar de patiënt kan ook

in korte tijd overlijden. De symptomen bestaan vooral uit malaise, koorts, gewichtsverlies, meningeale prikkelingsverschijnselen en koude rillingen. Koorts is echter afwezig bij 20% van de patiënten.6 De helft van de patiënten hoest en is kortademig5 met een enkele keer in korte tijd een respiratoire insufficiëntie. Hepatomegalie wordt gevonden bij meer dan eenderde van de patiënten. Ook kunnen er lymfadenopathie, splenomegalie, ascites of huidafwijkingen gevonden worden.7 Tabel 2 geeft een overzicht van de diagnostiek bij aanwijzingen voor miliaire tuberculose. Laboratoriumafwijkingen passend bij anemie, leukocytose, pancytopenie en diffuse intravasale stolling kunnen optreden. Overweeg de patiënt te testen (met diens toestemming) op HIV. De incidentie van miliaire tuberculose is namelijk hoger bij HIV-positiviteit.5 Bij een actieve tuberculose kan de huidreactie van Mantoux negatief zijn, ook bij patiënten zonder immuunstoornis. Dit ziet men bij circa 20% van de patiënten, bijvoorbeeld bij een slechte voedingstoestand of een ernstig verlopend ziektebeeld. Tuberculose moet dus niet uit de differentiaaldiagnose verdwijnen bij een negatieve mantouxuitslag.6 Bij de beschreven patiënten was de mantouxtest niet bruikbaar aangezien zij in het land van herkomst vaccinatie met BCG (van: Bacille Calmette-Guérin) hadden gekregen met hierdoor een te verwachten positieve reactie van Mantoux.8 Specifieke kleuringen, PCR en kweek. Wanneer u miliaire tuberculose vermoedt, luidt ons advies diverse lichaamsvloeistoffen en weefselbiopten meerdere malen op 3 verschillende manieren te onderzoeken: als eerste een microscopisch auramine- en Ziehl-Neelsen-onderzoek om zuurvaste staafjes aan te tonen, ten tweede een Löwenstein-kweek voor het kweken van de mycobacteriën en ten derde een PCR op het M. tuberculosis-complex. De gevoeligheid van de PCR ligt tussen die van de Ziehl-Neelsen-kleuring en van de kweek in.9 PCR heeft dus bij aanwijzingen voor tuberculose een toegevoegde waarde, vooral omdat de uitslag binnen 1 dag bekend kan zijn. Ziehl-Neelsen-onderzoek, waarvan ook binnen 1 dag een uitslag bekend is, is relatief ongevoelig bij TABEL

2. Diagnostiek bij aanwijzingen voor miliaire tuber-

culose laboratoriumonderzoek, overweeg een HIV-test tuberculinehuidtest (reactie van Mantoux) auramine- en Ziehl-Neelsen-kleuring, PCR en Löwensteinkweek van diverse te verkrijgen lichaamsvloeistoffen en weefsels, zoals: sputum, ascitesvocht, bloed, liquor, urine, nuchtere maaginhoud, feces, abcesmateriaal, lymfeklier, spoelsel verkregen via bronchoalveolaire lavage, biopten van beenmerg, long, lever; tevens histologisch onderzoek van verkregen weefsels beeldvormend onderzoek thoraxröntgenfoto; bij ontbreken van afwijkingen of bij een niet typisch miliair beeld: hoge-resolutie-CT van de thorax echografie van het abdomen met aandacht voor klieren, hepatosplenomegalie, granulomen in de lever fundoscopie

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 22 juni;146(25)

1163

miliaire tuberculose. Tuberculosekweken laten lang op zich wachten aangezien mycobacteriën langzaam groeien. De kweek is, afhankelijk van het aantal bacteriën in het monster, in gemiddeld 2 weken positief. Eenderde van de patiënten met miliaire tuberculose maakt klinisch een meningitis door. Een lumbaalpunctie is geïndiceerd bij hoofdpijn of tekenen van meningeale prikkeling. Bij histologisch onderzoek van verschillende weefsels (beenmerg, long en lever) kunnen eveneens zuurvaste staafjes worden gevonden naast granulomateuze ontstekingen met necrose (verkazing).5 Het orgaan met de grootste kans op het vinden van granulomen is de lever.10 Granulomen zijn niet specifiek voor tuberculose, maar in combinatie met andere aanwijzingen die duiden op tuberculose, versterken ze het vermoeden. Radiologie. Het is een misvatting te menen dat de miliaire noduli, indien histologisch aanwezig, obligaat op de thoraxfoto te zien zijn. Grzybowski vond al in 1954 bij obductie van kinderen die overleden waren aan miliaire tuberculose, miliaire tuberkels in de longen die ook bij retrospectief onderzoek op de thoraxfoto niet te zien waren.11 Slechts iets meer dan de helft van de patiënten met miliaire tuberculose heeft een miliair beeld op de thoraxfoto, dat wil zeggen noduli met een diameter van 1-3 mm over alle longvelden. Thoraxfoto’s die aanvankelijk schoon zijn, kunnen na enkele weken worden gevolgd door foto’s die manifeste noduli vertonen.5 CT met hoge resolutie zou bij een negatieve thoraxfoto uitkomst kunnen bieden. Beginnende miliaire beelden, subtiele infiltraten en lymfadenopathie kunnen daarmee ontdekt worden. Fundoscopieonderzoek kan van aanvullende waarde zijn wegens de mogelijkheid van choroïdale tuberkels. Bij volwassenen, maar vooral bij kinderen met miliaire tuberculose zijn deze choroïdale tuberkels te vinden; ze zijn een sterke aanwijzing voor miliaire tuberculose.l0 Tuberculostatica. Men dient speciaal aan miliaire tuberculose te denken bij prodromale verschijnselen die weken duren, en zeker bij patiënten uit de risicogroepen.5 Omdat bij aanwijzingen voor een miliaire tuberculose de diagnose vaak niet snel kan worden gesteld, dient men in verband met de ernst van het ziektebeeld direct (proef)behandeling in te zetten. Dit geldt zeker bij aanwijzingen voor meningitis tuberculosa. Tuberculostatica hebben in de eerste behandelweken geen negatieve invloed op de kweekresultaten.12 Onze 3 patiënten waren weken tot een jaar ziek en zaten in een risicogroep voor tuberculose. In de differentiaaldiagnostiek is aan tuberculose gedacht bij patiënt A, echter, tuberculostatische proeftherapie volgde niet. Bovendien werd het ziektebeloop gecompliceerd door gedragsveranderingen. Bij patiënt B ontstond het vermoeden van een miliaire tuberculose aan de hand van de kliniek en de thoraxfoto. Hoewel aanvankelijk de diagnose niet kon worden bevestigd, werd toch met een proefbehandeling gestart, waarop patiënt klinisch verbeterde. Na enkele weken kwam de bacteriële bevestiging van de diagnose. Patiënt C had een bewezen miliaire tuberculose en kreeg een adequate therapie, maar 1164

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 22 juni;146(25)

deze casus illustreert dat de ziekte, zeker in combinatie met comorbiditeit, desondanks letaal kan verlopen. Dames en Heren, de besproken patiënten laten op verschillende manieren de problematiek rondom miliaire tuberculose zien: een aspecifiek ziektebeeld en niet altijd met zekerheid te diagnosticeren. De diagnostiek geeft in veel gevallen niet meteen bevestiging van het vermoeden en moet daarom zeer breed uitgevoerd worden. U dient tuberculose vooral in gedachten te houden bij patiënten uit de risicogroepen. Bij aanwijzingen voor een miliaire tuberculose (evenals bij vermoeden van een meningitis tuberculosa) moet u niet aarzelen met het starten van therapie, aangezien hierdoor de morbiditeit en de mortaliteit worden verkleind. De diagnose kan later bevestigd worden door het bekend worden van positieve kweekuitslagen of ze kan worden ondersteund door het herstel van de patiënt. N.Kalisvaart, stafmedewerker surveillance van de Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, stelde de recentste incidentiecijfers van tuberculose ter beschikking. abstract Signs of miliary tuberculosis: which diagnostic tests and when to treat? – Three patients, men aged 21, 57 and 53 years, presented with variable non-specific symptoms such as general malaise, weight loss, elevated temperature, abdominal pain, cough, pulmonary crepitations and elevated liver enzymes. Diffuse fine nodular infiltration was seen on chest radiography in the last two cases. The first patient refused to be tentatively treated with tuberculostatics and died. Mycobacterium tuberculosis complex grew on Löwenstein medium a week later. The two other patients received tuberculostatic treatment. The second patient recovered, while the third patient suffered a cerebrovascular accident on top of emaciation and respiratory insufficiency and died. In the Netherlands, currently more than one hundred patients with tuberculosis disease die each year. The disease is mostly seen in people from the high-risk groups for tuberculosis such as asylum seekers and immigrants. Even after extensive diagnostic procedures it can be difficult to obtain rapid bacteriological confirmation. When miliary tuberculosis is suspected it is important to carry out the complete range of tests (Ziehl Neelsen microscopy, PCR, Löwenstein cultivation) and to start therapy immediately and not to await the results of the diagnostic tests. However, in many cases this may still be too late, with an estimated mortality of 20%.

1

2

3 4

5

literatuur Oosterbaan IJN. De daling van morbiditeit en mortaliteit bij alle vormen van tuberculose in de jaren 1949-’55. Tegen de Tuberculose 1956;52:48. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. WHO Global Surveillance and Monitoring Project. JAMA 1999;282:677-86. Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot Bestrijding der Tuberculose (KNCV). Index tuberculose. Den Haag: KNCV; 1997. Vries G de, Valk PDLPM van der, Bok H, Severin WPJ. Preventie van ziekenhuisinfectie met Mycobacterium tuberculosis. Tegen de Tuberculose 2000;96:93-6. Rom WN, Garay SM. Tuberculosis. Londen: Little, Brown; 1996. p. 493-511.

6 7 8

9

Paull AE, O’Reilly MA, Stanley PA. Disseminated tuberculosis: still a diagnostic challenge. Med J Aust 1999;170:482-5. Bobrowitz ID. Active tuberculosis undiagnosed until autopsy. Am J Med 1982;72:650-8. Veen J. Nogmaals de BCG-controverse: geen aanleiding tot vaccinatie in de Nederlandse gezondheidszorg. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2032-5. Bennedsen J, Thomsen VO, Pfyffer GE, Funke G, Feldmann K, Beneke A, et al. Utility of PCR in diagnosing pulmonary tuberculosis. J Clin Microbiol 1996;34:1407-11.

10 11 12

Davies PDO. Clinical tuberculosis. Londen: Chapman & Hall; 1998. p. 156-9. Grzybowski S. Radiology in childhood tuberculosis. Tubercle 1954; May:113-7. Clancy LJ, Kelly P, O’Reilly L, Byrne C, Costello E. The pathogenicity of Mycobacterium tuberculosis during chemotherapy. Eur Respir J 1990;3:399-402. Aanvaard op 7 september 2001

Commentaren

De behandeling van chronische ontstekingsziekten met monoklonale antistoffen tegen tumornecrosisfactor: bijwerkingen, contra-indicaties en voorzorgen r.h.w.m.derksen en j.w.j.bijlsma Ontwikkelingen in de moderne biotechnologie hebben het mogelijk gemaakt dat monoklonale antistoffen (MoAb’s) kunnen worden gebruikt als (onderdeel van de) behandeling van patiënten. Toepassingen vindt men in de hemato-oncologie, de transplantatiegeneeskunde en bij diverse aandoeningen waarin immuunziekte een rol speelt. Voorbeelden van deze laatste groep zijn reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, lupus erythematodes disseminatus (SLE), de ziekte van Crohn, multiple sclerose en systemische vasculitis. In tegenstelling tot conventionele immuunsuppressie, biedt therapie met MoAb’s de mogelijkheid om zeer specifiek te interfereren met bepaalde cellen of inflammatoire processen. Het is te verwachten dat in de nabije toekomst immuunmodulatie met MoAb’s bij reumatoïde artritis, ook met combinaties van MoAb’s met verschillende aangrijpingspunten, steeds vaker zal worden toegepast.1 Het artikel van Vonkeman et al. in dit tijdschriftnummer beschrijft een fataal verloop van tuberculose bij een patiënt met reumatoïde artritis die behandeld werd met een chimere antistof tegen tumornecrosisfactor α (TNFα).2 Deze waarneming vormt een goede aanleiding om aandacht te schenken aan het bestaan van verschillen tussen de diverse MoAb’s en aan met MoAb’s (in het bijzonder de TNFα-neutraliserende MoAb’s) verbandhoudende bijwerkingen. ontwikkeling van en verschillen in moab’s Hét kenmerk van een MoAb is dat deze een vaststaande structuur heeft (qua isotype en allotype) en één specificiteit (idiotype). Zoals weergegeven in de figuur, bestaat de basisstructuur van een immuunglobuline (Ig) uit 2 Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Reumatologie & Klinische Immunologie, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht. Dr.R.H.W.M.Derksen, internist; prof.dr.J.W.J.Bijlsma, reumatoloog. Correspondentieadres: prof.dr.J.W.J.Bijlsma ([email protected]).

Zie ook de artikelen op bl. 1161, 1187 en 1196.

identieke zware en 2 identieke, kleinere, lichte ketens. Deze polypeptideketens hebben variabele en constante delen. De volledige lichte keten en een deel van de zware keten vormen het Fab-fragment (van ‘fragment antigen binding’) waarbinnen de variabele delen VH en VL en de constante delen CH1 en CL te onderscheiden zijn (figuur). Het Fc-fragment (van ‘fragment crystallizable’) bestaat uit de CH2- en CH3-domeinen van de zware keten. Deze zijn bepalend voor onder andere het vermogen tot activatie van het complementsysteem en interactie met Fc-receptoren op cellen zoals macrofagen en leukocyten. De constante delen van de zware ketens (CH1, CH2 en CH3) bepalen het isotype, ofwel de Ig-klasse en daarmee de functie van het immuunglobuline in de immuunrespons. Men onderscheidt de klassen IgA, IgD, IgE, IgG en IgM op grond van de zware ketens α, δ, ε, γ en µ. Binnen IgA zijn 2 subklassen (IgA1 en IgA2 met als zware keten α1, respectievelijk α2) te onderscheiden en binnen IgG 4 subklassen (IgG1-4 met als zware keten γ1, γ2, γ3, en γ4), welke functioneel verschillen. De lichte keten heeft slechts 2 isotypen of klassen (κ en λ). Er zijn geen functionele verschillen tussen antistoffen met een κ- of λketen; één immuunglobuline heeft altijd óf κ óf λ, nooit beide. Er kunnen tussen individuen genetische verschillen (polymorfisme) bestaan in de constante delen van de zware keten van een immuunglobuline met een bepaald isotype. Men spreekt van verschillen in allotype. De specificiteit van het immuunglobuline (het idiotype) is vastgelegd in de aminozuurvolgorde van de variabele delen. Met name 3 korte polypeptidesegmenten op ieder VH- en VL-segment, de zogenaamde hypervariabele delen (complementaire determinerende regio’s), bepalen de directe interactie met een antigeen epitoop. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 22 juni;146(25)

1165