A veleszületett (természetes) immunrendszer • PAMPs = pathogen-associated molecular patterns • PRRs = pattern recognition receptors • A fajspecifikus szignálok hiányának felismerése
Eukariota sejtmembrán
Az emlős sejtmembrán jellemző alkotórésze a sziálsav (N-acetil neuraminsav)
A Gram+ sejtfal peptidoglikánt (mureint) és teicholsavat tartalmaz
A Gram- sejtfalat lipopoliszacharid (endotoxin) borítja
A csillók és flagellák baktérium-specifikus struktúrák
A gomba (pl. candida) sejtfal alapvető összetevője a mannóz
Essentials of Glycobiology Second Edition
Chapter 21, Figure 1
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció
A komplementrendszer fő alkotórészei: A vérben jelenlevő inaktív fehérjék, amelyek kaszkádszerűen aktiválhatják egymást Az őket szabályozó oldható és membránkötött fehérjék
Spontán aktiváció (sziálsav hiánya)
Lektin út (mannóz jelenéte)
Decay Activating Factor (DAF) gátlás
C3 -> C3b
Gyulladáskeltő peptidek (C3a)
Fagocitózis (opszonizáció)
Membránpórus (MAC)
CD59 (MIRL) gátlás
A komplement-aktiváció „alternatív” útja A C3 molekula spontán hidrolízise („tickover”) egy reaktív tioészter-csoportot tár fel, ezután a C3b fragment OH csoportot tartalmazó molekulákkal létesít észterkötést. Ezt a folyamatot részben gátolja a sejtfelszíni sziálsav.
A megkötött C3b fragment részt vesz a C3 konvertáz kialakításában, ami további C3b fragmenteket állít elő - pozitív visszacsatolás. A C3 konvertáz disszociációját idézi elő a DAF (Decay Activating Factor) membránfehérje - minden DAF-ot nem hordozó (testidegen) sejt elpusztul a C3 spontán aktiválódása következtében.
A C3b lerakódás a teljes komplement-kaszkád aktiválódásához és ezzel MAC (membrane attack complex) membráncsatorna képződéséhez vezet
A komplement-aktiváció lektin úja A mannózköző lektin (mannose binding lectin, MBL) olyan szénhidrátokat ismer fel, amelyek emlős sejteken nem fordulnak elő.
A komplementrendszer valódi komplexitása...
A komplementrendszer mai komplexitását génduplikációk hozták létre
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek
Az NK sejtek gátló és aktiváló receptorokkal rendelkeznek A gátló receptorok (KIR) MHC-I molekulák meglétét ellenőrzik. Az NK sejtek egyik funkciója az, hogy elpusztítsák azokat a sejteket amelyek (pl. vírusfertőzés miatt) elveszítették sejtfelszíni MHC molekuláikat. Az aktiváló receptorok (KAR) különféle target molekulákat ismernek fel, amelyek egy része valamennyi sejtünkön megtalálható.
MHC-I
KIR
gá tlá s
TARGET
?
KAR
NK
Az NK sejtfelszíni receptorok sokfélék és redundánsak. Humán NK receptorok, a teljesség igénye nélkül:
12 killer activatory receptor (KAR) 14 killer inhibitory receptor (KIR) 5 aktiváló FcR 1 gátló FcR 10 további, kevéssé karakterizált potenciális receptor további molekulacsaládokból
Az NK sejt öl és továbbáll - kiss of death Citotoxikus granulumok: perforin (a MAC-kal rokon membránpórus) granzyme (az apoptózist beíndító szerin proteáz) Sejfelszíni molekulák: a tumor nekrózis faktor (TNF) molekulacsalád tagjai Egyéb, kevéssé ismert mediátorok: ATP…
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek MakrofágokDendritikus sejtek
Mecsnyikov rajzai anthraxbacillusokat faló béka fehérvérsejtekről (a,b) és szálkát támadó tengerisün falósejtekről (c,d) (1893)
fagoszóma endocitózis
fago-lizoszóma
lizoszóma
MHC-II
a maradványok eltávolítása antigénprezentáció
killing/emésztés
A makrofágok aktivációját anti-mikrobiális peptidek felszabadulása kísérheti
A makrofágok főbb PRR csaladjai: - Mannóz-receptorok - Scavenger receptorok - TOLL-like receptorok
A scavenger receptorok konzervált patogén sejtfelszíni struktúrákat ismernek fel.
A fagocitózisban számos kis affinitású receptor játszik szerepet. A fagocitózist gyulladásos mediátorok, citotoxikus anyagok, szabad gyökök és NO termelődése kísérheti. De nem szükségszerűen! Ehhez DANGER szignálok is kellenek - PRR
Janeway és Medzhitov
TOLL molekulacsalád -Drosophila morfogenezis -Drosophila antimikrobiális válasz -Emlős patogén-felismerés
A TOLL receptor a Drosophilában a hát-hasi asszimmetria kialkulásában játszik szerepet
Fonalas gombával fertőzött TOLL deficiens drosophila
A TLR-ek által észlelt „danger”szignálokat azok a sejtek is „veszik” akik közvetlenül nem érintkeznek a patogénnel – erre szolgálnak a gyulladásos citokinek (IL-1).
Emlős defenzinek: kis, kationos antimikrobiális peptidek három intramolekuláris kénhiddal Típus
Méret Sejttípus (aminosav)
29-35
38-42
18
Hatás
neutrofil antibakteriális makrofág antivirális kemotaktikus makrofág-aktiváló hízósejt-aktiváló epitél antibakteriális kemotaktikus hízósejt-aktiváló antibakteriális
Drosophila antimikrobiális peptidek
Curr Opin Immunol 15:12, 2003
Mitől toxin az endotoxin (LPS)?
Az immunglobulin (antitest) molekula két részből áll
Atigén-felismerő rész - génátrendeződéssel jön létre, egyedi
Fc-rész – egy konzervált adapter szerkezet, amit a veleszületett immunrendszer ismer fel
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció
Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út
NK sejtek MakrofágokDendritikus sejtek
ellenanyag
B sejtek
Spontán aktiváció (sziálsav hiánya)
Lektin út (mannóz jelenéte)
Decay Activating Factor (DAF) gátlás
C3 -> C3b
Gyulladáskeltő peptidek (C3a)
Fagocitózis (opszonizáció)
Ellenanyag (adaptív immunválasz)
Membránpórus (MAC)
CD59 (MIRL) gátlás
Az MBL-hez nagyon hasonló szerkezetű C1 faktor új szerzemény - komplement-fixáló ellenanyagokhoz (pl. IgM) kötődik, így terjeszti ki a természets immunválasz specificitását új targetekre.
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek
Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC
MakrofágokDendritikus sejtek
ellenanyag
B sejtek
ADCC = antibody dependent cellular cytotoxicity Az NK sejtek Fc receptorukkal a targethez kötődött IgG-t ismerik fel, majd a “szokott módon” pusztítják el a targetet.
NK sejt
FcR (CD16) IgG
targetsejt
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek MakrofágokDendritikus sejtek
Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC
opszonizáció
ellenanyag
B sejtek
Opszonizáció makrofág receptor
a kapcsolat erőssége
PRR + PRR komplement-receptor
++
PRR Fc receptor
++
PRR Komplement-receptor Fc receptor
++++
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció NK sejtek MakrofágokDendritikus sejtek
Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC
opszonizáció
ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ ellenanyag
B sejtek
