A thrombotikus micorangiopathiák diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései

A thrombotikus micorangiopathiák diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései

Prohászka Zoltán, Szilágyi Ágnes, Réti Marienn, Reusz György Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Föv. Önk. Szt. László Kh. Apheresis részleg [email protected]

Gyermeknefrológiai Konferencia Balatonalmádi 2010, november 12.

Klinikai gyanú: hányás, hasmenés, anaemia, thrombocytopaenia, veseelégtelenség, neurológiai tünetek

Klinikai diagnózis: Thrombotycus microangiopathia (TMA) •

Haemolyticus anaemia (Htk<30%) – – – – – – – –

LDH↑ (>450 U/l) indirekt Bi ↑, vizelet ubg ↑ haptoglobin↓ szabad haemoglobin ↑ fragmentocyták, schistocyták reticulocytosis Coombs negatív Egyéb okok kizárása

• • •

Thrombocyta szám ↓ (<150 109/l) Veseelégtelenség: HUS Neurológiai tünetek: TTP

•

Thromboticus microangiopathia (TMA):

www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/rcdjpegs/rcd Slide thanks to Dr. Kline Bolton, UVA.

– Olyan veselaesio, amelyben a glomerulusokban és a kis arteriolákban thrombusok vannak

Curtesy of Diana Krapman

A thromboticus microangiopathiak klasszifikációja molekuláris etiológia szerint 1: Ismert etiológia 1.1 Fertőzéses

D+HUS

P-HUS

A: Shiga- és verocytotoxin (shiga-like toxin) termelő baktériumok okozta fertőzések (enterohaemorrhagiás Escherichia coli törzsek, Shigella dysenteriae 1-es típus, Citrobacter B: Neuraminidázt termelő Streptococcus pneumonae okozta fertőzések

1.2 A komplement regulációs folyamatok károsodása

A: A komplement reguláció zavara genetikai eltérések miatt aHUS B: Szerzett komplement regulációs zavarok, pl. H-faktor ellenes autoantitest

1.3 A von Willebrand faktor hasító proteáz (ADAMTS13) károsodása

TTP

A: Az ADAMTS13 zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett ADAMTS13 zavar autoantitest miatt

1.4 Károsodott cobalamin-C metabolizmus 1.5 Kinin indukált formák

Gyógyszer vagy táplálék

Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431. alapján

A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése

Vörösvértest

Trombocita

Endothel bélés

A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Klasszikus, vagy D+HUS

Enteropatogén E. coli infekció (EHEC törzs, H8O157)

Verocitotoxin v. Shiga-like toxin Stx1 és Stx2

Citotoxikushatás Endothel bélés

A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Pneumococcus, vagy P-HUS

Invazív S. pneumoniae fertőzés

Neuraminidáz szekréció

T antigén-expozíció

Endothel bélés

A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Komplement regulációs zavar, vagy aHUS (D-HUS) iC3b

H faktor I faktor

C3b

Spontán aktiváció

C3

Endothel bélés

A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése: Komplement regulációs zavar, vagy aHUS (D-HUS) iC3b

H faktor I faktor

C3b

Spontán aktiváció

H faktor vagy I faktor funkcióvesztéses mutációja vagy anti-H faktor autoantitest

C3 vagy B faktor funkciónyeréses mutációja

C3

C3 konszumpció

C3a C5a TCC

Endothel bélés

A trombotikus mikroangiopátiák pathogenezisének áttekintése Trombotikus trombocitopéniás purpura (TTP, Moschcowitz sy)

Érett VWF dimerek, stb

ADAMTS13

Éretlen ULVWF

Y

Gátló autoantitestek vagy ADAMTS13 mutáció

Endothel bélés

Klinikai diagnózis: HUS

Klinikai kép

Hasmenés vagy véres hasmenés a HUS-t megelőző két hétben ÉS

Invazív S. pneumoniae fertőzés (konfirmált vagy gyanú) pl. pneumonia, meningitis, empyema, sepsis.

Hasmenés hiánya az anamnézisben VAGY Hasmenés a megelőző két hétben és valamely a következők közül:

Életkor >6 hónap ÉS

•Életkor <6 hónap •Bizonytalan kezdet, több napos panaszok •HUS relapszus/ gyanú korábbi HUS epizódra •Korábbi ismeretlen etiológiájú anémia •Post-transzplantációs HUS (bármely szerv) •Aszinkron családi halmozódás

a, EHEC endémiás terület b, S. dysenteriae 1 endémiás terület

Elsővonalbeli diagnózis

Megerősítő vizsgálati eredmény

D+HUS

P-HUS

Nagy valószínűséggel az EHEC/S. dysenteriae infekció az egyetlen kórok

Nagy valószínűséggel a Pneumococcus által termelt neuraminidáz az egyetlen kórok

•Kórokozó identifikálás •Stx2 toxin kimutatása •IgM anti-O157 LPS antitest jelenléte

•T aktiváció (direkt Coombs és autokontroll pozitivitás) •Neuraminidáz aktivitás jelenléte a plazmában

aHUS Komplementregulációs zavar a legvalószínűbb. Alternatív vagy többes kórok, így EHEC is előfordulhat.

Részletes kivizsgálás indokolt, ld. 2. lépés

Elsővonalbeli diagnózis: Nem D+HUS, nem P-HUS

Javasolt vizsgálatok

•Komplement C3 •Alternatív-összkomplement •H-faktor, B-faktor és Ifaktor szint meghatározás •H-faktor ellenes autoantitest meghatározás •MCP-expresszió vizsgálata •Mutációanalízis (CFH, CFI, CD46, CFB, C3, THBD) •Rizikóhaplotípusok meghatározása (CFH, CD46) •Gén-kópiaszám meghatározás (CFHR1-3)

Második-vonalbeli diagnózis

Atípusos HUS (Gasser szindróma)


•Alacsony C3, ALT, FH, FB vagy FI szint •Mutáció kb. 60%ban azonosítható

Atípusos HUS, autoimmun

•Anti-HF autoantitest pozitivitás •CFHR1-3 homozigóta deléció a beteg kb. 90%ában kimutatható

Szekunder formák vizsgálata

•ADAMTS13 aktivitás meghatározása •ADAMTS13 gátló autoantitestek meghatározása •ADAMTS13 mutációanalízis

(alapbetegség, kiváltó ok keresése)

TTP, autoimmun (Moschcowitz szindróma)

TTP, (UpshawSchulman szindróma)

•Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) •Gátló antitestek jelenléte

•Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) •Gátló antitestek hiánya •ADAMTS13 mutáció

HUS/TTP, mint alapbetegség szövődménye

•Egyszerre lehet jelen alacsony komplement faktor szint (C3, FH) és csökkent ADAMTS13 aktivitás (5-50%) •Gátló antitest nem jellemző

Elsővonalbeli diagnózis: Nem D+HUS, nem P-HUS

Javasolt vizsgálatok

•Komplement C3 •Alternatív-összkomplement •H-faktor, B-faktor és Ifaktor szint meghatározás •H-faktor ellenes autoantitest meghatározás •MCP-expresszió vizsgálata •Mutációanalízis (CFH, CFI, CD46, CFB, C3, THBD) •Rizikóhaplotípusok meghatározása (CFH, CD46) •Gén-kópiaszám meghatározás (CFHR1-3)







Szekunder formák vizsgálata

•ADAMTS13 aktivitás meghatározása •ADAMTS13 gátló autoantitestek meghatározása •ADAMTS13 mutációanalízis

(alapbetegség, kiváltó ok keresése 1. táblázatnak megfelelően)


TTP, (UpshawSchulman szindróma)


•Súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás (<5%) •Gátló antitestek hiánya •ADAMTS13 mutáció


•Egyszerre lehet jelen alacsony komplement faktor szint (C3, FH) és csökkent ADAMTS13 aktivitás (5-50%) •Gátló antitest nem jellemző




•

Pontmutációk


•

– (CFH, CFI, MCP, BF, C3, TMB2)

• •

Rizikó haplotípusok Védő haplotípusok •

• Nem-homológ génátrendeződés miatt kópiaszám eltérések az RCA klaszterben (1q32) – CFHR1-3 deléció • IgG autoantitest keletkezik a HF ellen



Gátló autoantitestek keletkezése az ADAMTS13 ellen ismeretlen okból és mechanizmussal Újabban HLAkapcsoltságot írtak le (DR B1.11)

3

Komplement C3 (g/L)




2

1

0,7 g/L 0 U aH

se

S

v US H c

ag

y

c se

P TT HE

P. LL

P TT

125

WIE-Alternatív összaktivitás (%)


TMA-s betegek (TTP, sec TTP, aHUS, sec HUS, HELLP) n=70

100 75

70%

50 25 0 US aH

y ag v S HU c se

cT se

TP

, LP L HE

P TT

TMA-s betegek (TTP, sec TTP, aHUS, sec HUS, HELLP) n=70


ADAMTS13 aktivitás (%)

150


100

50

0 ub ub zió zió sh sh ss ss i i t t m m ku ku , re , re ,a ,a P P P P TT TT TT TT m m e e n n

7%

Klinikai diagnózis: HUS

Elsővonalbeli diagnózis

D+HUS

P-HUS

Azonnali, empirikus kezelés (első 24 órán belül)

•Szupportív terápia Plazmacsere csak kivételes esetekben (ld szöveg)

•Infekció kezelése + Plazmacsere (?) Szubsztitúció: albumin

Kivételek, empirikus kezelés leállítása: ld. a szövegben! Mintavétel diagnosztikai célra kezelés előtt!

•Egyéb kezelésekkel kapcsolatban: ld. (8, 28)

•Egyéb kezelésekkel kapcsolatban: ld. (10-12)


Célzott, a molekuláris etiológiának megfelelően választott kezelés

Atípusos HUS

•Plazmacsere folytatása (kivéve: MCP mutáció) •Klinikai értékelés •Fenntartó kezelés FFP szubsztitúció remisszió esetén


TTP, autoimmun

•Plazmacsere folytatása •Immunszuppresszív és/vagy B-sejt gátló kezelés indítása •Klinikai értékelés •Szükség esetén remisszióban fenntartó FFP szubsztitúció

aHUS

•Plazmacsere: 24 órán belül Volumen: 60-75 ml/kg/alkalom Szubsztitúció: FFP Napi 1-szer: 5 napon át Heti 5-ször: 2 héten át Het 3-szor: 2 héten át •Egyéb kezelésekkel kapcsolatban: ld. (2, 5)

TTP, UpshawSchulman szindróma

•FFP szubsztitúció


•Alapbetegség, kiváltó ok kezelése. Plazmacsere indokolt lehet, ha az alapbetegség sikerrel kezelhető.

Személyre szabott, célzott terápia atípusos HUS-ban •

•

A 2009-es transzplantációs protokoll ajánlása szerint aHUS talaján kialakult krónikus veseelégtelenség esetén végzett transzplantáció előtt szükséges a molekuláris genetikai diagnosztika (mutáció analízis) Szóló vese TX megengedhető, ha – – –

•

Nincs jelen CFH, CFI, CFB vagy C3 mutáció MCP mutáció van jelen Anti-H faktor antitest van jelen

Kombinált máj-vese TX indokolt, ha – – –

CFH vagy CFI mutáció van jelen Korábban HUS rekurrencia fordult elő szóló vese TX után <10% szérum FH szint

•

Célzott biológiai terápia aHUS-ban: eculizumab (Soliris, Alexion)

Eculizumab: humanizált egér anti-C5 mAb

•

További célzott terápiás lehetőségek aHUS-ban: – Faktorpótlás (TT30=CR2-fH) – Human anti-C5 minibody – TA106 Fab (anti-CFB)

Személyre szabott, célzott terápia atípusos HUS-ban •

•

A 2009-es transzplantációs protokoll ajánlása szerint aHUS talaján kialakult krónikus veseelégtelenség esetén végzett transzplantáció előtt szükséges a molekuláris genetikai diagnosztika (mutáció analízis) Szóló vese TX megengedhető, ha – – –

•

Nincs jelen CFH, CFI, CFB vagy C3 mutáció MCP mutáció van jelen Anti-H faktor antitest van jelen

Kombinált máj-vese TX indokolt, ha – – –

CFH vagy CFI mutáció van jelen Korábban HUS rekurrencia fordult elő szóló vese TX után <10% szérum FH szint

• • •

•

Célzott biológiai terápia aHUS-ban: eculizumab (Soliris, Alexion) Anti-C5 monoklonális antitest, amely gátolja a terminális reakcióút aktiválódását Jelenleg aHUS-ban „off-label” használatban van, a klinikai adatok folyamatos megjelenésével várható, hogy engedélyezésre kerül A szóló vese TX ismét megjelenik, mint lehetséges opció – – –

Kifejezetten intenzív peritranszplantációs plazmakezelés Tartós plazma szubsztitúció (faktorpótlás?), intenzifikálva rekurrencia esetén Esetleges kilökődés uralása eculizumabbal (mikor hagyható abba?)

Dialízis program (Alacsony életminőség, várható élettartam ~20-30 év)

Ismert mutációt hordozó, tartós veseelégtelenségben szenvedő aHUS beteg

Szóló vese TX Tüneti kezelés, alacsony mortalitási rizikó, de magas későbbi kilökődés veszély Célzott kezelés (plazma és/vagy eculizumab, oki kezelés) Jó életminőség, magas költség

Kombinált máj-vese TX Oki kezelés, magas mortalitási rizikó, kilökődés veszélyéről nincs adat ma, jó életminőség, alacsony költség

• •

aHUS mutációs adatbázis: http://www.fh-hus.org/ TTP adatbázis: http://www.ttpdatabase.org/

• • • • •

www.kutlab.hu Dóczy Andrásné, Márta 57211 (Komplement) Szigeti Antalné, Ili 20-825-0699 (ADAMTS13) Szilágyi Ágnes, genetikai meghatározások 20-8250961, [email protected] Prohászka Zoltán 20-8250962, 57379, [email protected]

• •

Orvosi Hetilap: 2008 Július 6;149(27):1251-61. Hipertónia és Nefrológia, 2010. október

A thrombotikus micorangiopathiák diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései

Recommend Documents