A terc-amino effektus új alkalmazása: Naftazepin és naftazonin gyűrűrendszerek szintézise. Doktori értekezés. Földi Ágota Anna

A terc-amino effektus új alkalmazása: Naftazepin és naftazonin gyűrűrendszerek szintézise Doktori értekezés Földi Ágota Anna

Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola

Témavezető:

Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora

Hivatalos bírálók:

Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Szőke Éva egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Kálai Tamás egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Gergely András egyetemi docens, Ph.D.

Budapest 2010

1

TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK ..................................................................................................... 2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ............................................................................................. 4 BEVEZETÉS ........................................................................................................................ 5 1. IRODALMI ÁTTEKINTÉS............................................................................................ 6 1.1 A terc-amino effektus ..................................................................................................... 6 1.2. A 2-es típusú terc-amino effektus alkalmazása és vizsgálata..................................... 7 1.2.1. Az orto-vinil-terc-anilinek izomerizációjának feltételezett mechanizmusa .................. 7 1.2.2. Az aromás gyűrű hatása az átrendeződésre ................................................................. 9 1.2.3. A β,β-vinil elektronszívó csoportok szerepe ............................................................... 12 1.2.4. Az aminocsoport szerepe ............................................................................................ 15 1.2.4. Regio- és sztereokémiát befolyásoló hatások ............................................................. 17 1.2.5. Izomerizáció mikrohullámú besugárzással ................................................................ 26 1.3. A terc-amino effektus kiterjesztése heterociklusos analógokra .............................. 27 1.4. terc-Amino effektus naftalinszármazékok esetén ..................................................... 31 1.5. A kulcsszerepet játszó csoportok pozicionálása két külön gyűrűn ......................... 34 1.5.1. Kiterjesztés bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre ....................................... 34 1.5.2. Kiterjesztés trifenil- és bifenilpiridazinon gyűrűrendszerekre ................................... 37 1.6. Szerkezet – reaktivitás: a geometria szerepe ............................................................ 40 1.7. Biológiai kapcsolódási pontok .................................................................................... 44 2. CÉLKITŰZÉSEK .......................................................................................................... 47 3. MÓDSZEREK ................................................................................................................ 48 4. EREDMÉNYEK ............................................................................................................. 50 4.1. Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése ..................................................... 50 4.1.1. Új peri-diszubsztiuált naftalinszármazékok előállítása és analitikai jellemzése........ 50 4.1.2. Új naftazepin-származékok előállítása és analitikai jellemzése ................................ 53 4.1.3. Új 8-(2-N,N-Dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok előállítása és analitikai jellemzése ............................................................................................................... 57 4.1.4. Naftazonin-származék előállítása és analitikai jellemzése ........................................ 59 4.1.5. Aminometil-származékok előállítása és analitikai jellemzése .................................... 61 5. MEGBESZÉLÉS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK ........................................................... 68

2

5.1. A terc-amino effektus új típusa: N,N-Dialkil-8-vinilnaftalinamin származékok átrendeződése ............................................................................................................. 69 5.1.1. 8-Dialkilamino-1-naftalinaldehidek és Knoevenagel-kondenzációjuk ...................... 69 5.1.2. A terc-amnio effektus új típusa: Naftazepin-származékok ......................................... 72 5.1.3. A reakciókörülmények optimalizálása ....................................................................... 75 5.1.4. Az aminocsoport hatása az átrendeződésre ............................................................... 76 5.1.5. Az átrendeződés mechanizmusvizsgálata ................................................................... 78 5.2. A terc-amino effektus új kiterjesztése: 8-(2-N,N-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok átrendeződése ..................................................................................... 80 5.2.1. A terc-amino effektus vizsgálatához szükséges fenilnaftalin- modellvegyületek ........ 80 5.2.2. A terc-amnio effektus új kiterjesztése: Naftazonin-származékok előállítása.............. 88 5.3. Aminometil-naftazepin származékok ........................................................................ 90 ÖSSZEFOGLALÁS ........................................................................................................... 96 IRODALOMJEGYZÉK .................................................................................................... 97 FÜGGELÉK ..................................................................................................................... 107 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE ........................................................................... 114 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ......................................................................................... 115

3

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

AcOH AIBN BOC t-Bu n-BuOH n-BuLi DBU DEA DMBA DME DMF DMSO Et EtOH EtOAc ID k Me MeCN MeOH ó. p. Ph i-Pr (i-Pr)2EtN sz.h. Rt Rf t T THF SSAO δ ∆

ecetsav azo-bis-izobutironitril terc-butoxikarbonil terc-butil n-butanol n-butillítium 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én dietilamin 1,3-dimetil-babitursav 1,2-dimetoxietán N,N’-dimetil-formamid dimetil-szulfoxid etil etanol etil-acetát 1,3-indándion sebességi állandó metil acetonitril metanol óra perc fenil izopropil N,N-diisopropil-etilamin szobahőmérséklet retenciós idő retenciós faktor reakcióidő hőmérséklet tetrahidrofurán szemikarbazid szenzitív amin oxidáz kémiai eltolódás forralás

4

BEVEZETÉS Meth-Cohn és Suschitzky definíciója szerint a terc-amino effektus orto-szubsztituált tercier-anilinek izomerizációs gyűrűzárási reakciója.1 Típusait a képződő gyűrű tagszáma és a képződésük módja alapján különböztetjük meg.2,3 Az általunk is tanulmányozott 2. típus egyik fontos változatát Reinhoudt és munkatársai írták le először, amely orto-helyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek izomerizációjára vonatkozik. E típus esetében a β,β-vinil elektronszívó szubsztituensek jelenléte elengedhetetlen feltétele az átrendeződésnek. Az említett reakciótípust Intézetünkben terjesztettük ki biaril és triaril rendszerekre, olyan módon, hogy a kulcsfontosságú vinilcsoportot és terc-aminocsoportot egy molekulán belül, de két külön gyűrűn alakítottuk ki. A biaril rendszerek vagy közvetlenül kapcsolódtak egymáshoz,4 vagy egy aril gyűrűn keresztül5. A Disszertációm alapját képező munka e kutatásnak a folytatása.6

5

1. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 1.1 A terc-amino effektus A terc-amino effektus orto-szubsztituált terc-anilinek termikus átrendeződése, melynek révén az orto-szubsztituenstől függően különféle kondenzált gyűrűrendszerek képződnek. Az terc-amino effektus fogalmát először Meth-Cohn és Suschitzky alkalmazta 1972-ben.1 Az első ide sorolható reakciót Pinnow írta le 1895-ben.7 Meth-Cohn az 1996-ban megjelent összefoglaló közleményében a terc-amino effektus öt típusát különböztette meg a képződő gyűrű tagszáma és keletkezésének módja alapján (1.1 ábra).2 2003-ban Quintela további két típussal egészítette ki a korábbiakat (1.1. ábra).3

N

N

+

N

N

Y

Y

X Y 1. típus

N

X Y 2. típus

X Y

X

3. típus

4. típus

X 5. típus

O NH

N X Y

X Y 7. típus

6. típus

1.1. ábra: A terc-amino effektus típusai A terc-amino effektussal, mechanizmusának vizsgálatával és az azt alkalmazó szintézis utakkal számos - közöttük áttekintő - publikáció foglalkozik. Dolgozatomban csak a munkám szoros előzményének tekinthető eredményeket ismertetem. A következőkben bemutatom, hogy a 2. típusú terc-amino effektussal történő átrendeződésekben a vinilcsoportot tartalmazó terc-anilineknél és analógjainál fontos szerepet játszanak a reagáló kulcsszubsztituenseken kívül az őket hordozó aromás gyűrű, a reakció közege, sőt az alkalmazott felfűtési technikák (pl. termikus vagy mikrohullámú) is.

6

1.2. A 2-es típusú terc-amino effektus alkalmazása és vizsgálata 1.2.1. Az orto-vinil-terc-anilinek izomerizációjának feltételezett mechanizmusa

A 2. típusú átrendeződés során tercier anilinekből 6+6 gyűrűrendszerek képződnek (1.1. ábra). A feltételezett mechanizmus szerint az orto-vinil-terc-anilinek átrendeződésének első, sebesség meghatározó lépésében [1,5]-hidrogénvándorlás eredményeként egy dipoláris szerkezet (3) jön létre, mely második lépésben szén-szén kötés kialakulásával stabilizálódik (4a) (1.1. reakcióvázlat).8-14 A hidrogén vándorlása többféle mechanizmussal játszódhat le: legnagyobb valószínűséggel szigmatrop [1,5]-hidrogénvándorlás vagy közvetlen hidridion átadás történik.

NC

CN

NC

CN

6

H

5

4 3

H N

21

H

b

a

H

H

b

Δ a

H

N

1a

2 NC

CN

H H

[1,5]H

H

a

H

a

H

b

CN CN H

b

N

N

3

4a

Reakciókörülmények: n-BuOH, Δ, 2 óra, 82%. 1.1. reakcióvázlat: Az orto-vinil-terc-anilinek izomerizációjának feltételezett mechanizmusa A feltételezett mechanizmus tanulmányozásához kinetikai kísérleteket végeztek. Vizsgálták a vinilcsoport különböző elektronszívó csoportjainak, az aromás gyűrű 5-helyzetű szubsztituenseinek és a tercier aminocsoportoknak a reakciósebességi állandóra (k) gyakorolt hatását. A termikus izomerizációt deuterált DMSO-ban - és egy esetben toluolban, - adott hőmérsékleteken, meghatározott időközönként felvett 1H NMR spektroszkópiás mérésekkel monitorozták, és meghatározták a reakciósebességi állandókat.

7

A kinetikai mérések alapján a reakció 150-szer gyorsabban ment végbe a dipoláros DMSO-ban, mint az apoláros toluolban. Ez a jelentős oldószerhatás az átmeneti állapot polárosabb jellegére utal az alapállapotú vegyülethez képest.8 Az 1a pirrolidinszármazék esetén a reakció aktiválási paramétereit is meghatározták, és az alábbi értékeket kapták: ΔH# = 22,2 ± 0,4 kcal/mol, ΔS# = -12,0 ± 1,1 kcal/mol. Az alacsony aktiválási entalpiaérték meglepő, ha feltételezzük, hogy az aromaticitás reakció során átmenetileg felbomlik. Az 1a vegyület nem aromás 5 analógja n-butanolban forralva 48 óra alatt alakul át, szemben 1a két óra alatt történő gyűrűzárásával (1.1. és 1.2. reakcióvázlat).8,9

NC

CN CN CN

i N

N

5

6

Reakciókörülmények: (i) n-BuOH, Δ, 48 óra, 80%. 1.2. reakcióvázlat: A nem aromás analóg gyűrűzárása A sebességmeghatározó lépésben történő hidrogénvándorlás alátámasztására a 7 deuterált származék izomerizációjának reakciósebességi együtthatóját is meghatározták és kiszámolták a kinetikus izotópeffektust (1.3. reakcióvázlat, következő oldalon). A kinetikus izotópeffektus (kH/kD) nagysága 3,0 ± 0,3 (91,2 oC, DMSO-d6) alátámasztja, hogy a sebességmeghatározó lépésben egy szén-hidrogén, illetve szén-deutérium kötés hasad fel. A deuterált gyűrűzárt vegyület

1

H NMR és tömegspektroszkópiás vizsgálatával azt is

megállapították, hogy a gyűrűzárás során nem történik deutériumvesztés, ami a reakció intramolekuláris mechanizmusát igazolja.

8

NC

CN H D

N

H D D

i

CN CN D

N

D D

D D

7

8

Reakciókörülmények: (i) n-BuOH, Δ, 4 óra, 85%. 1.3. reakcióvázlat: A terc-amino effektus vizsgálata deuterált analóggal A fenti kísérleti eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a sebesség meghatározó lépésben hidrogénvándorlás történik, valószínű, hogy negatív töltésű hidrogén formájában. 1.2.2. Az aromás gyűrű hatása az átrendeződésre

A terc-amino effektus vizsgálatai során az aromás gyűrűn lévő szubsztiuensek hatására megváltozott az átrendeződés sebessége. 5-ös helyzetben az erősen elektronvonzó nitrocsoport (1d, 1.1 táblázat) hatására a reakció sebessége jelentősen csökken (k = 0,290 ± 0,030 10-4sec-1), ami az aromás rendszer és a pozitív töltésű nitrogén kölcsönhatásának fontosságát támasztja alá. Ellenkező esetben, ha az 5-ös helyzetben elektronvonzó induktív hatása mellett főként elektronküldő mezomer hatással rendelkező bróm (1e) található, az átmeneti állapot stabilitása megnő, és ezáltal az átrendeződés sebessége is (k = 8,100 ± 0,700 10-4sec-1; 1.4. reakcióvázlat, 1.1. táblázat).

9

R

1

Y A N R

2

R

A

X

1

A

Y

i

A N

R1 = H R2 = H

R

1a-g

X

2

4a-g

Reakciókörülmények: (i) n-BuOH, Δ, 1.1. táblázat. 1.4. reakcióvázlat: A terc-amino effektus vizsgálata

1.1. táblázat: 1a-g vegyületek izomerizációja 4a-g vegyületekké n-BuOH-ban és a reakciók sebességi állandói DMSO-d6-ban X

Y

A1

A2

1a

-

H

CN

CN

1b

-

H

CN

CO2Et

t (óra)

hozam (%)

T (oC) / k (10-4sec-1)

4a

2

82

90,4 / 8,500 ± 0,300

4b

6

69

90,7 / 0,060 ± 0,020 93,0* / 0,067 ± 0,005

1c

-

H

CO2Me

CO2Me

4c

22

67

89,0 / 0,078 ± 0,010

1d

-

NO2

CN

CN

4d

20

57

90,9 / 0,290 ± 0,030

1e

-

Br

CN

CN

4e

4

84

90,9 / 8,100 ± 0,700

1f

CH2

H

CN

CN

4f

2

78

90,3 / 4,900 ± 0,050

1g

O

H

CN

CN

4g

35

84

92,0 / 0,190 ± 0,050 *

toluol-d6

Az 1.2. reakcióvázlaton bemutatott nem aromás 5 analóg átrendeződésének sebessége is sokkal alacsonyabb, ami szintén az aromás rendszer befolyására utal. Ezt alátámasztja az is, ha összehasonlítjuk a π-elektronhiányos analógokon és a π-elektron feleslegű analógokon végzett átrendeződéseket is. A benzolgyűrű helyettesítése az elektronban szegényebb piridazinonnal jelentősen csökkentette a reaktivitást. Mátyus és munkatársai alkalmazták először a módszert diazinok körében,

és

állítottak

elő

tetrahidropirido[4,5-b]piridazin

gyűrűrendszert

(1.5.

reakcióvázlat).15-18,20-27 A szerzők 5-pirrolidino (X = -) illetve 5-morfolino (X = O) piridazin10

4-karbaldehideket vittek kondenzációs reakcióba malononitrillel, majd az így kapott megfelelő 9a és 9b vinilvegyületeket dimetil-szulfoxidban, 150 °C-on sikerült ciklizálni (1.5. reakcióvázlat, 1.2. táblázat).

O Me

NC

CN O CN Me

i

N N

CN

N

N R

N N R

X 9a-e

X 10a-e

Reakciókörülmények: (i) 1.2. táblázatban 1.5. reakcióvázlat: A dicianovinil-piridazinon származékok reakciói

1.2. táblázat: A dicianovinil-piridazinon származékok reakciói R 9a 9b 9c 9d 9e

X

oldószer / T (oC)

H CH2 DMSO / 150 H CH2O DMSO / 150 Ph CH2 DMF / 100 Ph CH2CH2 DMF / 100 Ph CH2O DMF / 100

t (óra) / hozam (%)

k (DMSO-d6, 10-4sec-1)

44 / 44% 39 / 35% 9 / 67% 3 / 47% 9 / 46%

150 oC / 0,63 ± 0,07 150 oC / 0,68 ± 0,02 100 oC / 2,57 ± 0,45 80 oC / 8,09 ± 0,08 100 oC / 2,30 ± 0,13

10a 10b 10c 10d 10e

Később megvizsgáltuk a 6-arilpiridazinon-származékok (9c-e) átrendeződését is, és azt tapasztaltuk, hogy az arilcsoport jelenléte gyorsítja az átrendeződés sebességét.20,21 Ez a hatás valószínűleg az arilcsoport sztérikus támogatásának köszönhető. A szerzők szerint a nagy térkitöltésű fenilcsoport csökkenti a tercier-aminocsoport konformációs szabadsági fokát, ezáltal kedvezően hat a vándorlásban résztvevő hidrogén helyzetére, és elősegíti a reakció lejátszódását, azaz mintegy sztérikus támaszként szolgál a tercier aminocsoport számára. A

π-elektron

felseleggel

rendelkező

5-terc-amino-1-fenil-3-metilpirazolon-4-

karbaldehidek és malonsavdinitril reakciójával nyert vinilszármazékok (11a-c) átrendeződése már az apoláros toulolban is lejátszódott (1.6. reakcióvázlat, 1.3. táblázat), szemben a piridazinon analógok átrendeződésével, ahol dipoláros DMSO-t vagy DMF-et alkalmaztak. Az átrendeződések során kapott pirazolino-kinolizin származékokban (12a-c) az egyik

11

nitrilcsoport minden esetben amidcsoporttá redukálódott. A szerzők nem találtak rá megfelelő magyarázatot, hogy miért.22

NC

CN Me

Me

i

N

N N

Ph

CN O

N Ph

N X

11a-c

NH2

N X

12a-c

Reakciókörülmények: (i) toluol, ZnCl2, Δ. 1.6. reakcióvázlat: A dicianovinil-csoportot tartalmazó pirazolszármazékok reakciói

1.3.táblázat: A dicianovinil-csoportot tartalmazó pirazolszármazékok reakciói X

t (óra) / termelés (%)

k (DMSO-d6)

11a

-

10 / 55%

-

11b

CH2

5 / 63%

-

11c

O

12 / 60%

-

1.2.3. A β,β-vinil elektronszívó csoportok szerepe Az orto-helyzetű X=Y szubsztituens az első példákban legalább egy heteroatomot tartalmazott, például nitrozo, nitro, azo, azometin, karbonil, tiokarbonil csoportokat.1 Azt a kezdeti feltételezést, hogy az átrendeződéshez elengedhetelen a heteroatom az X=Y csoportban, Reinhouldt és munkatársai döntötték meg.9,12 Felismerték, hogy a terc-amino effektus

olyan

orto-vinil-N,N-dialkilanilinek körében

is

izomerizációt

eredményez,

amelyekben a vinilcsoport β-helyzetében két erősen elektronszívó csoport kapcsolódik.9 A csak egy észtercsoportot tartalmazó 13 származék gyűrűzárását egyáltalán nem tudták megvalósítani (1.7. reakcióvázlat).

12

O

O

i

O

O

=

N

N

13

14

Reakciókörülmények: (i) n-BuOH, Δ, 10 nap vagy MeCN, ZnCl2, Δ, 3 nap. 1.7. reakcióvázlat: Egyetlen elektronszívó csoportot tartalmazó származék Más példák is alátámasztják hogy e típusban elektronszívó csoporttal a β-helyzetben kétszeresen szubsztituált vinilcsoport szükséges az izomerizációhoz. Az elektronszívó csoportok az átrendeződés során a vinilcsoport β-helyzetű szénatomján kialakuló negatív töltés delokalizációjához szükségesek. A vinilcsoport terminális szénatomját is magába foglaló gyűrűs elektronszívó csoportok alkalmazása (16a-e) felgyorsítja az izomerizációs reakciót és spirociklusos vegyületek (17a-e) előállítását teszi lehetővé (1.8. reakcióvázlat, 1.4. táblázat).16-21

A

CHO

N N R

15

i

H3C

X

O

O ii

N

H3C

R

X

16a-e

A B A O

N

N R

O

N N

N

N

A

O O

O H3C

B

X

17a-e

Reakciókörülmények: (i) 1,3-dimetilbarbitursav vagy Meldrum-sav, toluol, AcOH, piperidin, 25 °C, vagy 1,3-dimetilbarbitursav, EtOH, 25 °C; (ii) 33a-b: xilol, AlCl3, 150 °C vagy 33c, 33e:DMF, 110 °C. 1.8. reakcióvázlat: Spirociklusos származékok előállítása

13

1.4. táblázat: Reakcióidők és hozamok a 33a-e és 34a-e vegyületek esetén. t (óra) / hozam (%)

R

t (h) / hozam (%)

k (DMSO-d6, 10-4sec-1)

16a

H X = CH2O A = NMe B = C=O

0,75 / 75%

17a

8 / 45%

80 oC / 0,31 ± 0,05

16b

H X = CH2O A=O B = C(CH3)2

4,0 / 64%

17c

5 / 79%

-

16c

H X = CH2 A = NMe B = C=O

0,75 / 87%

17b

8 / 50%

93 oC / 0,63 ± 0,01

-*

17d

1 / 88%

-

1,0 / 86%

17e

3 / 40%

80 oC / 40,86 ± 8,81

-*

17f

1 / 82%

-

16d Ph X = CH2O A = NMe B = C=O* 16e

Ph X = CH2 A = NMe B = C=O

16f

X = CH2CH2 A = NMe B = C=O

16d, 16f-t nem tudták izolálni, 17d, 17f termék képződött egylombikos reakcióban.

*

Az Intézetben folyó kinetikai mérések során összehasonlítottuk az aciklusos (1.5. reakcióvázlat,

1.2.

táblázat)

és

ciklusos

(1.8.

reakcióvázlat,

vinilszubsztituenseknek hatását a gyűrűzárás sebességére.

20,21

1.4.

táblázat)

Megfigyeltük, hogy a

vinilcsoport terminális szénatomját pirimidintrion gyűrűben tartalmazó származékok gyűrűzárása jelentősen gyorsabb az aciklusos vinilcsoportot tartalmazókéhoz képest, és enyhébb körülmények között is lejátszódik, mint például a morfolinocsoportot tartalmazó 15 aldehid reakciója 1,3-dimetilbarbitursavval, a kondenzációs reakció enyhe körülményeinek ellenére, rövid idő alatt, közvetlenül a spirociklusos piridazino[4‟,5‟:5,6]pirido[2,1c][1,4]oxazin (17d) gyűrűrendszert eredményezte. Kinolinszármazékok

spirociklusos

származékainak

előállítását

Glukhavera

és

munkacsoportja is vizsgálta, meldrumsavat, barbitursavat és ciklohexán-1,3-diont hasonlítva

14

össze aktív metiléncsoportként a Knoevenagel-kondenzáció során.19 Ezek a származékok is jelentősen gyorsabban reagálnak a terc-amino effektus szerint, mint az aciklusos vinilcsoportot tartalmazó reagansek, így egylépésben, a vinilvegyület izolálása nélkül jutottak spirovegyületekhez.

1.2.4. Az aminocsoport szerepe A kinetikai vizsgálatok20,21 az aminocsoport szerepével kapcsolatban is érdekes információkkal szolgáltak. Az aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok (1a-g, 1.1. táblázat) gyűrűzárási reakciójának vizsgálata során a pirrolidingyűrű (1a: k = 8,500 ± 0,3 10-4sec-1, 90,4 oC, DMSO-d6) cseréje piperidinre (1f: k = 4,900 ± 0,05 10-4sec-1, 90,3 oC, DMSO-d6) lecsökkentette a reakció sebességét (1.1. táblázat). Ez azzal magyarázható, hogy a hattagú gyűrű nitrogénjének nemkötő elektronpárja kevésbé tud kölcsönhatásba kerülni a benzolgyűrű π-elektronrendszerével. Ezáltal az átmeneti állapot stabilitása kisebb, mert a nitrogénen kialakuló pozitív töltés delokalizációja csökken. A morfolingyűrűs 1g analóg esetén a gyűrűben lévő oxigénatom elektronvonzó hatására még tovább csökken a nitrogénatom nemkötő elektronpárjának a konjugációja, méginkább csökkentve az átmeneti állapot és a reakció sebességét (1g: k = 0,190 ± 0,05 10-4sec-1, 92 oC, DMSO-d6). Az aciklusos dimetilamino-csoport esetén a szén - nitrogén kötés körüli szabadabb rotáció miatt a nitrogén magányos elektronpárjának és az aromás gyűrű π-elektronrendszerének kölcsönhatása még kevésbé érvényesül (k = 1,76 ± 0,21 10-4sec-1, 120 oC, DMSO-d6 14). Aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok sebességi együtthatója: kpirrolidino > kpiperidino > kmorfolino >> kdimetilamino A ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok körében szintén a pirrolidingyűrűt tartalmazó gyűrűzárása megy végbe a legenyhébb körülmények között ( k = 4,900 ± 0,05 10-4sec-1, 90,3 oC, DMSO-d6). A morfolino- és a dimetilamino-csoport hatása azonban közel azonos a gyűrűzárás sebességére. A morfolinszármazék és a dimetilaminoszármazék aktiválási paraméterei is közel azonosak. Ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok sebességi együtthatója: kpirrolidino > kmorfolino ≈ kdimetilamino A piridazinszármazékok esetén megváltozik a fenti sorrend. Aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó piridazinszármazékok sebességi együtthatója (1.2.táblázat): kpiperidino > > kmorfolino ≈ kpirrolidino > kdimetilamino

15

A

piridazinon

vinilszármazékai

6-helyzetben esetében

hidrogént

ellentétes

tartalmazó

sorrend

dimetilbarbitursavval

figyelhető

meg

(1.4.

képzett

táblázat).

A

morfolinoszármazék valamivel gyorsabban ciklizál, és a reakció aktiválási entalpiája (ΔH# = 23,0 ± 0,645 kcal/mol, ΔS# = -13,9 ± 1,545 kcal/mol) is kisebb, mint a pirrolidinszármazék esetén. Ez a fordított irányú tendencia még szembetűnőbb a 6-helyzetben fenilcsoportot viselő vegyületeknél. A hattagú gyűrűs aminocsoportot tartalmazó 16d,f származékok már szobahőmérsékleten átrendeződtek. A 9b,d,e malononitril származékok (1.2. táblázat) esetében azonban – hasonlóan a benzolszármazékokhoz – érvényesül a morfolingyűrű lassító hatása a piperidinnel szemben. A pirrolidingyűrű hatását a hattagú gyűrűkkel összehasonlítva azt tapasztalták, hogy a malononitril származékok esetén a pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyület, hasonló sebességgel ciklizál, mint a morfolinszármazék. Ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó piridazinszármazékok sebességi együtthatója (1.4. táblázat):

kpiperidino ≈ kmorfolino > > kpirrolidino > kdimetilamino

A ciklusos vinilszubsztituens esetén a pirrolidinszármazék gyűrűzárása a lassabb. Bár a dimetilamino-csoportot tartalmazó vegyület azonos hőmérsékleten lassabban zár gyűrűt, mint a pirrolidinszármazék, a két vegyület ciklizációjának aktiválási entalpiája közel azonos, s a különbség abból ered, hogy az előbbi reakciójának entrópia tagja negatívabb. Az átmeneti állapotra vonatkozó Gibbs-féle állapotfüggvény (ΔG# = ΔH# - TΔS#) szerint a dimetilamino-származék gyűrűzárásának aktiválási szabadentalpiája 80 oC-on: ΔG# = 26,1 kcal/mol, míg a pirrolidino-származék esetén ΔG# = 24,7 kcal/mol. A különböző aminocsoportok hatása a reakciósebességi állandók nagyságára tehát nem egyszerűen csak elektronos okokra vezethető vissza, hanem a reakcióban résztvevő valamennyi csoport térbeli elrendeződése is befolyásolja a ciklizáció sebességét. Konformációsan rögzített analógokat is előállítottak Intézetünkben, az aminocsoport konformációs szabadságának az átrendeződésben betöltött szerepének vizsgálatához.23,24 Jelentős reaktivitáscsökkenést nem észleltek a referens vegyülethez képest (250 olvadékban 30 perc, 81%; 150 oC, DMSO, 6h, 54%).

16

o

C,

O H3C

N

O N

O O H3C

CH3

5

H3C 1

N

N

N

O O

O

N N

H3C

O CH3

H3C

5 1

N

CH3

N

O 5

N 1

N

O 16c

N

O O

O

N N

H3C

N O

18a

18b

1.2. ábra: Konformációsan rögzített analógok szerkezete Mindezt elektronos és szterikus okokkal magyarázták. Megállapították, hogy a trioxopirimidin oldallánc konformációs viselkedése nem befolyásolja a hidrogénvándorlást, az akceptor szénatom mindkét vándorló hidrogénatomot kedvező helyzetben tudja fogadni, függetlenül attól, hogy az NCH2-csoport öttagú, vagy hattagú gyűrűbe van foglalva. Mindezek arra engednek következtetni, hogy a hidrogénvándorlási tendenciára a C(1)H és C5 távolságok gyakorolnak befolyást; utóbbi távolságok viszont sokkal inkább az NCH2csoportot tartalmazó telített gyűrűk konformációs mozgásától függenek, mint a vinil szubsztituens helyzetétől. 1.2.4. Regio- és sztereokémiát befolyásoló hatások

Reinhoudt és munkacsoportja behatóan tanulmányozta a terc-amino effektuson alapuló gyűrűzáródási reakció regioszelektivitását pirrolo[1,2-a]kinolin és benzo[c]kinolizin gyűrűrendszerekhez vezető szintéziseik során.10,12,13 Aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületként malononitrilt reagáltattak tercier-aminocsoporttal orto-helyzetben szubsztituált benzaldehid, acetofenon és 4‟-metilbenzofenon származékokkal, amelyeket a megfelelő ortofluor vegyületekből kaptak nukleofil szubsztitúciós reakcióban.

17

R

O Y R

1

N R

2

A

Y

i

A N

Y=H X

1

A = CN

R

19

X

2

1

Reakciókörülmények: (i) malononitril, toluol, 25 oC. 1.9. reakcióvázlat: Regiokémia vizsgálatához szükséges származékok előállítása Az r-t származékok gyűrűzárásait a megfelelő 19 vegyületből malononitrillel készített vinilvegyület in situ melegítésével végezték. Az összes többi esetben az izolált 1 vinilvegyületeket n-butanolban forralták 1,5-3 órán át; a ciklizáció minden esetben végbement. A termékek szerkezeti- és sztereoizomériáját 1H NOE mérésekkel határozták meg. Amikor R1 és R2 is hidrogénatom volt, a tercier nitrogénatomot magába foglaló öt- és hattagú gyűrű (a: X = -, f: X = CH2) esetében a megfelelő

20 triciklusokat kapták a

reakcióban. Amikor R2 metil- (h és j) vagy etilcsoport (u) volt, R1 pedig továbbra is hidrogénatom (h esetében X = -, j és u esetében X = CH2), szintén csak a 20 típusú regioizomert tudták izolálni (20h, j és u).

18

1.5. táblázat: Reakcóidők és hozamok 20-25 regioizomerek képződése során

H

R

1

R

N

R

CN CN

1

H

H

20

N

2

R

1

1

H

N

H

H

X 2

R

24

23

a h i f j k l m n o p q r s t u v

R

H

N R

2

22

2

X

X R

R CN CN

H

CN CN

CN CN H

H

21 H

1

N

X R

1

H

N

X

R

CN CN

2

R

H

2

CN CN H X

25

X

R1

R2

CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

H H H H H H Me Me Me Me Me Me 4-CH3-Ph 4-CH3-Ph 4-CH3-Ph H Me

H Me CH2OCH3 H Me CH2OCH3 H Me CH2OCH3 H Me CH2OCH3 H Me CH2OCH3 Et Et

t (óra) 2 2 1,5 2 1,5 2,5 5 5 5 2 2 3 72 72 72 1,5 2,5

hozam (%) 20 21 22 82 85 46 19 17 78 79a 71 12 12 79 79 33 35 6 88 88 56 28 8 b 86 76b 13 9 b 16 41 15 a 80 86

a: A hozam 19j és 19u vegyületekből kiindulva; b: összhozam 20 és 23, 21 és 24, valamint 22 és 25 diasztereomer párok vonatkozásában.

19

Utóbbi szerkezet regioszelektív képződését elektronos okokra vezették vissza, ugyanis 20-hoz vezető út során tetraszubsztituált iminium kettőskötést tartalmazó intermedier képződésével kell számolnunk, míg 21 és 22 vegyületekhez triszubsztituált intermedieren keresztül juthatunk (1.11. ábra ). Az alkilcsoportok elektronküldő hatása jobban érvényesül a tetraszubsztituált intermedierben, így stabilabb lesz, mint a triszubsztituált intermedier.

NC

CN

NC

1

CN 1

R R2

R R2

N

N X

NC

CN R

X

NC

R

CN

1

R

N 2

20

1

21, 22

N X R

2

X

1.10. reakcióvázlat: 20-22 regioizomerek keletkezése Az eddig észlelt regioszelektivitás a metoximetil (R2 = CH2OCH3) szubsztituenst αhelyzetben tartalmazó (i és k) szubsztrátok gyűrűzárása során elvész. Termékként a ciklizáció során a hídfő helyzetbe kerülő α-szénatomon metoximetil szubsztituenst viselő 20 vegyület, és a hidrogénatomot viselő 21 és 22 diasztereomer vegyületpár keverékét kapták. A regioszelektivitás elvesztését a metoximetilcsoport nagy térkitöltése, és az éter oxigén elektronvonzó tulajdonsága okozhatja, amely kisebb stabilizáló képességhez vezet. Természetesen az eddigi esetekben, amikor R1 = H, a vándorló hidrogént befogadó szénatom nem válik kiralitáscentrummá, ezért 20-23, 21-24 és 22-25 diasztereomer párok között nem lehet különbséget tenni. A szerzők a gyűrűzárás sztereokémiájáról további információhoz az acetofenonszármazékok (R1 = Me) analóg reakcióinak vizsgálatával jutottak. Ilyen esetben két kiralitáscentrum alakul ki a ciklizációban; és a gyűrűzárásban résztvevő donor és az akceptor

20

szénatom relatív konfigurációja 1H NOE mérésekkel jól tanulmányozható. Amikor R2 = H, a tercier nitrogénatomot magába foglaló öt- és hattagú gyűrű (l: X = -, o: X = CH2) esetében egyaránt ismét a megfelelő 20l és o triciklusokhoz jutottak. 24m és p (R2 = Me) vinilvegyületek gyűrűzárása során szintén csak utóbbi sztereoizomer képződött. Továbbá ugyanilyen mértékű volt a reakció regioszelektivitása a 19u (R2 = Et) vegyületből kiinduló szintézisútnak is. Utóbbi termékek mindegyikénél a szerzők megállapították, hogy 20 szerkezet 23 diasztereomer párja egyik esetben sem képződött. A regioszelektivitás az α-metoximetil szubsztrátok (24n és q) esetében függetlenül a telített gyűrű tagszámától itt is elveszett. Az elvégzett 1H NOE mérések alapján a reakcióban 20, 21 és 22 sztereoizomerek keverékéhez jutottak, azonban 21 és 22 diasztereomerek (R1 = H) aránya jelentősen eltér a i és k analógoknál (R1 = Me) észlelt közel 1:1 aránytól. A hidrogénvándorlás során a vinilcsoport metil helyettesítője szterikus feszültséget okoz a kiindulási szerkezetekben, amely hatása pirrolidino- vagy piperidinocsoportot kikényszeríti az aromás rendszer síkjából. Ennek következményeként a két hidrogénatom vándorlási tendenciája eltérővé válik. A szerzők l-q vegyületek ciklizációja alapján azt a következtetést vonták le, hogy 20 szerkezetekben a vándorlásban résztvett hidrogénatom és a hídfő helyzetű szubsztituens, míg 21 és 22 szerkezetekben a vándorlásban résztvett hidrogénatom és a hídfő helyzetű, nem vándorolt hidrogénatom a molekula azonos oldalán, cisz helyzetben találhatók; továbbá a-q szubsztrátok mindegyikénél sztereokémiailag jól meghatározott módon zajlott le az izomerizációs reakció. Utóbbi megállapítás már nem állta meg a helyét a 4‟-metilbenzofenon származékokkal (R1 = 4-CH3C6H5) kapcsolatban, ugyanis már az r (R2 = H) származék gyűrűzárása során 20r és 23r (82:18 arányban) képződésével elvész a reakció diasztereoszelektivitása. Az m vegyület (R2 = Me) ciklizációja során 20s és 23s (98:2 arányban) mellett további két sztereoizomer, 21s és 22s is képződött, ekkor már a regioszelektivitás is csökkent. Végül a metoximetil 19t (R2 = CH2OCH3) n-butanolos forralása malononitrillel az összes lehetséges regio- és diasztereoizomert szolgáltatta a gyűrűzárás során: 20t-23t (95:5 arányban), 21t-24t (96:4 arányban) és 22t-25t (97:3 arányban). A hozamokat az 1.5. táblázatban foglaltam össze. A reakció regio- és sztereoszelektivitásának elvesztését az in situ képződő 24 vegyületekben szterikus okok miatt megváltozó rotamer egyensúllyal indokolták, ugyanis a vinilcsoportot az aromás gyűrűvel összekötő kötés körüli rotációval az eddig kedvezőbb A

21

rotamerből levezethető termékek mellett a B rotamerből kialakulók is megjelennek (1.15. ábra).

NC

CN R

R

1

CN

1

CN

20, 21, 22 N R

2

23, 24, 25

N X R

A rotamer

X

2

B rotamer

1.3. ábra: 1 vinilvegyületek Cα-vinil-Car kötés körüli forgatással levezethető két rotamere A szerzők eddigi kísérleteiben a királis szénatomot tartalmazó szubsztrátok mindegyike racém volt, ezért természetesen 20-25 vegyületek enantiomerjei is jelen voltak adott esetben a termékek között. A reakció mechanizmusára utaló, igen fontos adatok nyerhetők enantiomertiszta vegyületek ciklizációjából. Így a következő lépésben elvégezték a gyűrűzárásokat az optikailag aktív 1h, c és 1m, n vegyületekkel is (lásd az 1.6. táblázatot). Ekkor megkapták a megfelelő 20h, i, m és n, illetve 21i, n és 22i, n származékokat, amelyek enantiomertisztaságát királis shiftreagens

hozzáadásával

vizsgálva minden esetben 98% fölöttinek találták.

22

1

H NMR spektroszkópiával

1.6. táblázat: A termékek szerkezete az optikailag aktív szubsztrátokból kiinduló gyűrűzárások során

H

R

N

1

R

CN CN R

H

CN CN

2

H

H

N H

H

2

X -

R

1

CN CN H

N

R 21

20

h i m n

1

2

R 22

R1 H H Me Me

R2 Me CH2OCH3 Me CH2OCH3

R* S R S

*: 1 vegyületekre vonatkoztatva.

Származékképzést követő röntgendiffrakciós vizsgálatokkal 20n vegyület abszolút konfigurációját is meghatározták; megállapították, hogy a hídfő szénatom megőrizte konfigurációját a reakció során. 22n vegyület esetében a diffrakciós vizsgálatokkal nem tudták igazolni a vegyület abszolút konfigurációját, de azt igen, hogy a hídfő és a vándorló hidrogének azonos oldalon vannak. Ugyanezt igazolták NOE mérésekkel is. 21n esetében csak NOE méréseket végeztek, ebben a szerkezetben is azonos oldalon vannak a hidrogének. Ugyancsak NOE mérésekkel jellemezték a h, i és m termékeket. Túl azon, hogy a vándorlásban résztvevő hidrogénatom azonos térfélre kerül a donor szénatomon maradó szubsztituenssel, megállapították, hogy a ciklizáció az eddig leírt esetekben a vándorló hidrogént viselő eredeti sztereogén centrum konfigurációjának megőrzésével ment végbe. 20n képződését enantioszelektív (szuprafaciális) [1,5]-hidrogénvándorlást követő (a kialakult intermedierben a negatív töltésű szénatom arról az oldalról közelíti meg a hidrogéndonor szénatomot, amelyik oldalról a hidrogénatom távozott, ezt a konfiguráció retenciója támasztja alá) gyűrűzárást feltételezve vezetik le a szerzők. Az utóbbi lépés enantioszelektív voltát egy királis helikális dipoláris szerkezetű intermedierben megőrződő információval magyarázzák; ez az intermedier ugyanis nem alakul át a vinilcsoportot az aromás gyűrűvel összekötő kötés körüli rotációval a másik

23

intermedierbe, amelyből inverziós folyamat szerint lehetne levezetni 20n diasztereomerjét 23n-t. Optikailag aktív morfolinszármazékokkal is elvégezték a reakciót (1.7. táblázat). 1w vegyületből enantioszelektív reakcióban 20w triciklushoz jutottak (hozam: 75%, optikai tisztaság: ≥ 98%); 1x vegyület a diasztereoszelektivitás elvesztése mellett 20n és 23x vegyületté ciklizál (összhozam 90%, diasztereomerek aránya: 7:3). 1.7. táblázat: A termékek szerkezete a morfolinszármazékok gyűrűzárása esetében H

R

N

1

R

CN CN R

1

H

CN CN

2

R

N

X

X

20

w s

X O O

2

23

R1 H Me

R2 Et Et

R* R

*: 1 vegyületekre vonatkoztatva.

A szerzők egyik reakcióban képződő termék esetében sem igazolják megnyugtatóan a reakcióban érintett centrumok abszolút konfigurációját. Azok képződését az előbbi mechanizmussal vezetik le, miszerint az egyetlen hidrogénnek a vinilcsoport két térfelére (konformációs, illetve rotációs izomerek a kiindulási állapotban) való vándorlásával és az azt követő enantioszelektív gyűrűzárással képződnek. Tehát a diasztereoszelektivitás a hidrogénatom vándorlása során vész el. A szintén optikailag aktív, nyíltláncú 26a és b oxovegyületek és malononitril reakciójával képződő 27a és b vegyületek in situ gyűrűzárását is elvégezték, amikoris a benzil-helyzetű hidrogén regioszelektív vándorlásával levezethető termékeket kapták mindkét esetben. Az a származék esetében a reakció enantioszelektívnek is bizonyult, 28a (73%) képződött ≥ 98% optikai tisztaság mellett; a b vegyületnél 28b és 29b képződésével (összhozam 75%, diasztereomerek aránya: 3:1, optikai tisztaság: ≥ 98% mindkét vegyületre nézve) a diasztereoszelektivitás ismét elvész.

24

1.8. táblázat: A termékek szerkezete az optikailag tiszta 28 és 29 esetén R

O R

R

CN N

2

H

Ph

R

2

Ph

27

26 H R

1

N

1

R H

CN CN H Ph

N

28

a b

CN

1

N H

1

CN CN H Ph

29

R1 H Me

R2 Me Me

R* R

*: 26 vegyületekre vonatkoztatva.

Malonsav spiro-ciklusos analógjainak vizsgálatához, érdekes szerkezetű, centrális és axiális kiralitás elemet is tartalmazó spiro-policiklust, továbbá axiális kiralitással nem rendelkező analógját állítottak elő Mátyus és munkatársai (1.11. reakcióvázlat, 30, 31). A vegyületek sztereokémiai tulajdonságait HPLC-CD/UV módszerrel, továbbá röntgen diffrakcióval vizsgálták.18

25

R

R

O O O H3C

O

O O

N N

i

H3C

O O O

N N

N

N O

O O

31

30

Reakciókörülmények: (i) R = H, DMF, 140 oC, 5 óra; R = Ph, DMF, 100 oC, 6 óra. 1.11. reakcióvázlat: Spiro-ciklusos analógok izomerizációja 1.2.5. Izomerizáció mikrohullámú besugárzással Differenciál skenning kalorimetriával vizsgálták Intézetünkben az 5-morfolino-4vinilpiridazinon átrendeződésének termokémiáját,25 a reakciót kísérő entalpia változás experimentális meghatározásának céljából. A reakcióhőket szemiempirikus (PM3) DFT számításokkal is kiszámították. Az átrendeződések a benzol és piridazionon analógok esetén is magas hőmérsékletet igényeltek, és minden esetben exoterm folyamatok voltak. Mátyus és munkatársai mikrohullámú besugárzást alkalmazva valósították meg tetrahidrokinolin-gyűrűrendszerek előállítását terc-amino effektus révén (1.12. reakcióvázlat). Azonos hozamok mellett jelentősen lecsökkentették a reakcióidőket (1.12. reakcióvázlat, 1.9. táblázat). 26,27

26

1

H

A

Y

A

A

Y

W

2

A

N

N X

X

1a,f,g

4a,f,g

1.12. reakcióvázlat: Mikrohullámú besugárzással kiváltott átrendeződések.

1a

1.9. táblázat: A termikus és mikrohullámú úton végrehajtott gyűrűzárási reakciók összehasonlító táblázata 1 2 A ,A X Módszer Oldószer T t termék hozam (°C) (óra) (%) Δ n-BuOH 117 2 82 CN CH2 4a n-BuOH 200 0,05 84 W

1c

CO2Me

CH2

Δ W

n-BuOH n-BuOH

117 220

22 0,25

4c

67 73

1f

CN

CH2CH2

Δ W

n-BuOH n-BuOH

117 200

2 0,05

4f

78 80

1g

CN

CH2O

Δ W

n-BuOH n-BuOH

117 220

35 0,5

4g

84 96

1.3. A terc-amino effektus kiterjesztése heterociklusos analógokra Az előző fejezetekben részletesen bemutattam 2. típusú terc-amino effektus alkalmazását és vizsgálatát benzolszármazékok valamint piridazinon analógjaira is. Részletesen elemeztem a Mátyus és kutatócsoportja álatal végzett sokrétű munkát, közöttük (i) spirociklusos gyűrűrendszerek előállítását; (ii) a termikus átrendeződés vizsgálatát regioés

sztereokémiai

összehasonlításokat

szempontból, az

alap

valamint

gyűrű,

és

(iii) a

kinetikai

reagáló

mérések

során

kulcsszubsztituensek

történt

hatásának

szempontjából. A piridazinon analógok mellett piridin- és pirimidinszármazékokkal is találkozhatunk az irodalomban. Ezen a területen Quintela és munkatársai alkalmazták az átrendeződést.3,28-30 A 4-amino-3-vinilpiridin származékok átrendeződése során amennyiben a gyűrűs tercier-aminocsoport heteroatomot is tartalmazott, a várt 6-6-6 rendszer (33) mellett 6-7-5 27

típusú (34) triciklus is keletkezett (1.13. reakcióvázlat). Az eredményeket a magányos elektronpárral rendelkező heteroatom jelenlétével magyarázták, ami a szomszédcsoport hatás révén aktiválja a tercier-aminocsoport β-szénatomját is. A reakció során a heteroatom magányos elektonpárja, vetélkedve a karbanionnal, szintén támad az iminium kettőskötésen, és így egy második dipoláris intermedier (36) keletkezik, amelyben mind az α-, mind a βszénatom aktivált. A karbanion addíciójával az α-szénatomra szintén a várt 6-6-6 rendszer (33) keletkezik, míg ha a β-szénatomon támad, átrendeződéssel a 6-7-5 szerkezet (34) képződik.

NC

CN CN

CN N

CH3

N

CN

CN

N +

N

N

N X

X

X

32

33

NC

34

CN

N

NC

CN

N N

N X

35

X

36

1.13. reakcióvázlat: 6-7-5 gyűrűrendszer rendhagyó képződése Bai és munkatársai 7,8,9-triszubsztituált dihidropurin-származékokhoz jutottak 5amino-4-(N,N-diszubsztituált)-aminopirimidinek és aromás aldehidek reakciójával.32 A többlépéses átalakulás kulcslépése a terc-amino effektusnak megfelelő hidrogénvándorlás. A képződő új heterociklusos gyűrűrendszerek köre tovább bővíthető, attól függően, hogy a reagáló kulcsszubsztituenseket milyen alapgyűrűn helyezzük el.31-36 Ezt az elképzelést alkalmazva Bhuyan és munkatársai 6-tercier-amino-5-formiluracil származékokból barbitursavval reagáltatva pirido[2,3-d]pirimidin származékokat illetve, 6(tercier-amino)uracilból dimetil-acetiléndikarboxiláttal reagáltatva 5,6-dihidropirrolol[2,3d]pirimidineket állítottak elő. 32

28

Kondenzált alapgyűrűn is elhelyezhetőek a kulcsszubsztituensek, erre vonatkozó egyik példa

a

1,2-helyzetben

kondenzált

5H-kroméno[4,3-b]piridin-5-on-

és

6H-

benzo[h][1,6]naftiridin-5-on származékok (40) előállítása 4-klórkumarin-3-karbaldehidből (37) vagy az N-metil-2-kinolon analógjaiból (39) kiindulva (1.14. reakcióvázlat).37

Y CHO

R HN

+ X

O

R

37

2

1

COOC2H5

EtOH, sz.h.

CN

57-73%

+

38 1

a R +R2=(CH2)5 b R1+R2=(CH2)6 c R1+R2=(CH2)5

a Y=Cl X=O b Y=Cl X=NCH3 c Y=NR2 R R

2

R

1

R

N

CH3COOH

1

2

H CN

N

COOC2H5 H

CN X

O

COOC2H5

H

40-80 % X

39

O

40

a X=O

R1+R2=(CH2)5

a X=O

R1+R2=(CH2)5

b X=O

R1+R2=(CH2)6

b X=O

R1+R2=(CH2)6

c X=NCH3 R1+R2=(CH2)5

c X=NCH3 R1+R2=(CH2)5

1.14. reakcióvázlat: Kumarin- és 2-kinolon-származékok átrendeződése Érdekes megközelítése a terc-amino effektusnak, a Siedel munkacsoportja szerinti Brønsted-sav katalizált reakciók, ahol az [1,5]-hidrogénvándorlást követően hattagú gyűrűt kialakító átrendeződés (formálisan 2. típus) során aminálok (44) képződtek (1.15. reakcióvázlat).38,39

29

H CHO N

NH2-R H+

+

R H

R1 -H2O

N

R2

H

N

[1,5]H R1

N N

R1

43

42

-H+

+

N

R2

R2

41

R N

R R1 + R2 = -(CH2)nR1

n = 3,4,5

R = Ph, Bn, -C4H7

R2

44 1.15. reakcióvázlat: Aminálok Brønsted-sav katalizált előállítása A kiindulási orto-amino benzaldehidekből (41) és alifás vagy aromás aminokból első lépésként imínium-ion (42) képződik a sav hatására, majd hidrogénvándorlást követően alakul ki az új kötés. A terc-amino effektus alkalmazhatósági körének kiterjesztését katalizátorok alkalmazásával a Lewis-sav Gd(TOf)3 jelenlétében is vizsgálták tetrahidrokinolin származékok előállítása során. A katalizátor alkalmazásával a gyűrűzárást enyhe körülmények között (1c → 4c: n-BuOH, 22h, 65% hozam helyett: katalizátorral, MeCN, 15min, rt., 90-93% hozam) kivitelezték, ami tovább növelte a módszer szintetikus alkalmazhatóságát, főként olyan korábbi példákra, ahol a gyűrűzárás erélyesebb körülményeket igényelt.39 A katalizátorok alkalmazásával a tercier-aminocsoport helyett alkiléterek 2. típussal analóg átrendeződésére is lehetőség nyílt. McQuaid és munkatársai vizsgáltak nemrégiben orto-vinilaril-alkil-éterek (45) körében (1.16. reakcióvázlat) gyűrűzárási reakciókat Sc(OTf)3 katalizátor jelenlétében. Az éterek árendeződése a kívánt dihidrobenzopirán termékeket (48) eredményezte (1.16. reakcióvázlat).40

30

O O

R

R

MeO

H

+ LS

H

MeO

[1,5]H

OMe

OMe O O

O

O LS

45

LS: Lewis-sav

46

+

O

R

H -LS MeO

O

OMe -

O

O

H

LS

47

R CO2Me CO2Me

48

Reakciókörülmények: 10% Sc(OTf)3, CH2Cl2, 80 oC, 24 óra, 90% hozam. 1.16. reakcióvázlat: orto-Vinilaril alkil éterek terc-amino effektussal analóg gyűrűzárása

1.4. terc-Amino effektus naftalinszármazékok esetén Disszertációm naftalinszármazékok vizsgálatán alapszik, ezért a következő fejezetben bemutatom azt a néhány példát, amelyet a terc-amino effektus kapcsán említ az irodalom. Pozaharskii és munkatársai 2-vinil-, 1,8-bisz(dimetilamino)-2,7-bivinilnaftalinok esetén figyeltek meg egy terc-amino effektus szerinti átrendeződést, és benzo[h]kinolin- valamint kino[7,8:7‟,8‟]kinolin származékokat (50a-e) izoláltak. A 1.17. reakcióvázlaton az 1,8bis(dimetilamino)-2-vinilnaftalinokból végzett szintéziseket mutatom be.41

31

H3C H3C N

CH3

H3C

N CH3 CHO +

R

H3C

1

R

H3C N N

R

1

R

2

2

a R1=R2=CN

49 1

50a-e

O

2

b R +R =

CH3

O 1

c R =CN

CH3 2

R =CO2Et

d R1=CN R2=CO2Me

1.17. reakcióvázlat: terc-Amino effektus alkalmazása naftalinszármazékokon Egy másik érdekes átrendeződésben, egy egylépéses reakcióban diazocin-származékokat állítottak elő. Vilsmeier-reaktánssá (52) alakított dimetil-anilint reagáltattak 1-N-metilformamidonaftalinnal (51). A reakcióban benzo[b]nafto[1,2-f][1,5]diazocin származékok (53a-e) képződtek.42 A 2. típushoz hasonlóan itt is [1,5]-hidrogénvándorlást követően alakul ki az új C-C kötés, azzal a különbséggel, hogy a telítetlen szubsztituens (C=N) aromás rendszerrel kapcsolódik, így a mezoméria révén nagyobb tagszámú nyolctagú gyűrű (53) keletkezik (1.18. reakcióvázlat, 1.10. táblázat). A képződő gyűrű tagszáma miatt Meth-Cohn az újabb 3. típusú tercier-amino effektus közé sorolta az átrendeződést.

32

X Cl H3C

H3C

CH3

N

N

H

CHCl3

H3C

N

N

CH3

+ -H+ X

CHO

51

CHO

52

53a-e -H+

H H3C

N2 1 3 4 5

X

H3C

X N

CH2 N

N CH3

CH3

CHO

CHO

54a-e

55a-e

1.18. reakcióvázlat: Nyolctagú gyűrűrendszer képződése terc-amino effektussal

1.10. Táblázat: Reakcióidő és termelés az 51a-e vegyületek esetén. 51a 51b 51c 51d 51e X Me OMe F Cl Br t (óra) 12h 12h 12h 12h 12h hozam (%) 64% 43% 5% 45% 51% Peri-helyzetű dimetilamino csoportok között hidrogén átadást követő gyűrűzáródást (60) figyeltek meg protonszivacsok (56) vizsgálata során (1.19. reakcióvázlat). Az átrendeződés során a 2-es helyzetű szubsztiuensen sav hatására pozitív töltés jelent meg, ami hidridion átadásban akceptor (57) szerepet töltött be az átrendeződésben. 43

33

CH2 Me2N MeN

H

CH2 H Me2N MeN

OH R Ph

H3C Me2N

+

CH2 N+

R Ph

H+

56

H R Ph

57

58 R=H, Ph

H2C Me2N:

N+

+ Me2N

CH3 H

N

R Ph

Me

H R Ph

59

60

1.19. reakcióvázlat: Protonszivacsok peri-ciklizációja – hidridion átadás

1.5. A kulcsszerepet játszó csoportok pozicionálása két külön gyűrűn 1.5.1. Kiterjesztés bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre Az előzőekben már láthattuk, hogy a terc-amino effektus alkalmazásának kiterjesztése megvalósítható (i) az alapgyűrű változtatásával pl. heterociklusra; (iii) reakciókörülmények módosításával pl. μW technika; (ii) katalizátorok alkalmazásával. Azt is bemutattam, hogy nagyobb tagszámú gyűrű is kialakulhat egyes esetekben (1.18. reakcióvázlat). Az Intézetben folyó munka során a reakcióban közvetlenül résztvevő két funkcióscsoportot, a vinil- és terc-amino csoportot a biaril rendszerekre történő kiterjesztés során a két kapcsolódó arilgyűrűn helyezték el azok orto, orto’ helyzetében.4 Az előállítani kívánt orto, orto’ bifunkcionalizált biaril rendszerek szintézisét három lépésben oldották meg. Elsőként Suzuki-keresztkapcsolási reakciót alkalmaztak a két funkcionalizált arilrendszer (1.20.; 1.21. és 1.22. reakcióvázlat) összekapcsolására C-C kötéssel, ahol az egyik gyűrűn a tercier-amino- (62, 65, 68), a másik gyűrűn a formilcsoportot helyezték el (1.18. és 1.19. és 1.20. reakcióvázlat). Az izomerizációs reakciók vizsgálatához szükséges vinilvegyületeket (71, 74) az aldehidek (63, 69) Knoevenagel-kondenzációs reakciójával állították elő (1.23. reakcióvázlat). A vinilvegyületek helyett néhány esetben fenantridinium származékokat (66ab) izoláltak. A gyűrűs ikerionos szerkezeteket az 1H és

13

C NMR spektrumok alapján az α-

vinil hidrogén és szénatom jelének kémiai eltolódásával valamint röntgendiffrakciós mérésekkel támasztották alá.

34

O

Br i N

ii

R

H

R

N

N

R

R

61

R R

62a-b

63a-b

Reakciókörülmények: (i) i-Pr2EtN, toluol, 110 oC, 15 óra, 60a: Br(CH2)4Br, 60b: Br(CH2)5Br; (ii) 2-formilfenil-boronsav, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar, 48 óra. 1.20. reakcióvázlat: Bifenil- és fenilpiridazinon-aldehidek előllítása terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához O B(OH)2

i N

ii

CH3

N

CH3

H

CH3

CH3 N CH3

CH3

64

65

66

Reakciókörülmények: (i) 1. TMEDA, Et2O, n-BuLi, 8 óra, 2. B(OCH3)3, -70 oC, 24 óra, 3) H2O, 1 óra; (ii) 2-brómbenzaldehid, Pd[PPh3]4, 2 M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar, 48 óra. 1.21. reakcióvázlat: Bifenil- és fenilpiridazinon-aldehidek előllítása terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához

Cl O H3C

Cl Cl

N

N

67

R

i

O H3C

N N

R

O

1

2

ii

N

H O H3C

68a-c

N N

N

R

R

1

2

69a-c

1.22. reakcióvázlat: Bifenil- és fenilpiridazinon-aldehidek előllítása terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához Reakciókörülmények: (i) 66a: pirrolidin, 66b: piperidin, 66c: N,N-dimetilamin, etanol, víz, 100 oC, 2 óra; (ii) 2-brómbenzaldehid, Pd[PPh3]4, 2 M Na2CO3,DME, 110 °C, Ar, 48 óra.

35

A fenantridinium gyűrűjébe zárt α-vinil szénatomot tartalmazó indándion- és barbitursavszármazékok fokozott gyűrűzárási reaktivitását sztereoelektronos tényezőkkel magyarázták. Feltételezték, hogy a 71a-b vegyületekhez vezető reakciók szabadentalpiája kedvezőbb, az elektronszívó szubsztituenseket viselő vinilcsoport β-szénatomján képződő negatív töltés jelentősebben tud delokalizálódni. Hasonló jelenséget peri-helyzetben elektrofil- és nukleofilcsoportot tartalmazó naftalinszármazékokra is leírtak, erre a 1.6. fejezetben még visszatérek. A vinilvegyületek és fenantridíniumvegyületek átrendeződésének vizsgálatát DMSO-ban végezték el, ahol a megfelelő dibenzazocinokat (72a,b, 75a,b) állították elő jó hozamokkal (1.23. reakcióvázlat).

A

O

-

H N R

R

A

i

1

N

2

R

70

R

A A

ii

1

R N 2 R

2

71a,b

72a,b

A

O

A A

A H O

N R

H3C

N

N

73

1

R

2

1

i

N R

O H3C

N

2

R

1

N

ii

O H3C N

N

74a,b

N 1 R

75a,b

Reakciókörülmények: (i) 69a, 72a: ID, 69b, 72b: DMB, EtOH, 25 oC, 24 óra; (ii) DMSO, 110 oC, Ar, 48 óra. 1.23. reakcióvázlat: Fenantridinium-származékok és dibenzazocinok előllítása

36

R

2

E

R

.. N

Ar

R

H

E

E 1

N R

Ar

2

E E

E R

1

2

77B

H

E H R N R

1

2

78

E

Ar

N

Ar

R

76A

R

E E 1 R

1

2

Ar

N R

76C

2

79

1.24. reakcióvázlat: Dibenzazocinok képződésének feltételezett mechanizmusa Az izomerizáció lehetséges mechanizmusát a 1.24. reakcióvázlat mutatja be. A gyűrűzárás mechanizmusa valószínűleg kétlépéses. Az első, egyben sebességmeghatározó lépésben

egy

dipoláros

intermedier

(76C)

képződik

vagy

antarafaciális

[1,7]-

hidrogénvándorlás vagy egy – ennél valószínűbb – hidridanion átadás révén. Ezt követően történik gyűrűzárás a vinilcsoport β-vinil szénatomja és a tercier-aminocsoport α-szénatomja között.

A

gyűrűzárást

megelőzően

a

fenantridinium-származékok

feltehetőleg

vinilvegyületekké (76A) alakulnak egyensúlyi reakcióban, és ezután a fenti két lépésben dibenzazocin gyűrűrendszerré izomerizálódnak. 1.5.2. Kiterjesztés trifenil- és bifenilpiridazinon gyűrűrendszerekre A fenti munka folytatásaként a biaril rendszer két gyűrűjét egy fenilgyűrűn vagy piridazinon gyűrűn keresztül kapcsolták egymáshoz (80, 82).5

37

R

1

R

2

CN

CN CN

1.11. táblázat

R

CN

R

1

2

81a-c

80 R R

1

R

2

CN CN

N N

O

CN

1.11. táblázat

CN

82

O R

R

N N

R

1

2

83a-d

1.25. reakcióvázlat: Triaril vegyületek átrendeződése azecinszármazékokká A reagáló kulcsszubsztituensek ily módon történő pozícionálásával nagyobb tagszámú gyűrűrendszer (81, 83) képződését érték el (1.25. reakcióvázlat). Az átrendeződés kivitelezését mikrohullámú körülmények között valósították meg, általában közepes vagy alacsony hozamok mellett. Kompromisszumra kényszerültek a részleges konverzió és a termék dekompozíciója között (1.11. táblázat). Az első, egyben sebességmeghatározó lépésben egy dipoláros intermedier képződik vagy antarafaciális [1,9]-hidrogénvándorlás vagy egy közvetlen hidridanionátadás révén. Ezt követően történik gyűrűzárás a vinilcsoport és a β-vinil szénatomja és a terc-aminocsoport α-szénatomja között, tíztagú (82, 83) azecingyűrűrendszert kialakítva (1.25. reakcióvázlat).

38

1.11. táblázat: Reakciókörülmények és hozamok a 78 és 80 azecinszármazékok szintézise esetén R

78a

78b

78c

-

-

-

R1, R2

R1 = H, R2 = Me

R1 + R2 = (CH3)3

R1 + R2 = (CH3)4

T (oC)

t (perc)a

hozam (%) termék

vinilvegyület

200

150

-

85%

100

30

19%

50%

100

90

11%

6%

150

2

11%

2%

150

5

32%

20%

150

10

13%

2%

175

2

34%

3%

80a

Me

R1 = H, R2 = Me

200

150

-

83%

80b

Ph

R1 = H, R2 = Me

200

150

-

80%

100

180

20%

11%

125

10

16%

24%

150

1

14%

21%

150

5

24%

30%

175

5

44%

2%

175

10

18%

7%

200

1

51%

6%

80c

80d

a

Me

Me

R1 + R2 = (CH3)3

R1 + R2 = (CH3)4

Nyitott edényben kivitelezett reakciók 0,25 mmolból kiindulva, μW körülmények között, legfeljebb 200Watt teljesítmény mellett.

39

1.6. Szerkezet – reaktivitás: a geometria szerepe A 1.2.3. fejezetben bemutattam azt, hogy terc-amino csoport rotációjának szabadsága befolyásolja az átrendeződés sebességét. A rögzített terc-amino csoport esetén végzett kísérletek kapcsán tárgyaltam azt, hogy a hidrogénvándorlási tendenciára a C(1)H és C-5 távolságok gyakorolnak befolyást, valamint azt, hogy az utóbbi távolságok főként a NCH2csoportot tartalmazó telített gyűrűk konformációs mozgásától függenek. Sugimura és munkacsoportja megfigyelték, hogy a 2,4-dimetil-3,4-dihidro-2Hciklohepta[b][1,5]dioxocin-6(6aH)-on melegítés hatására átalakul [1,5]-hidrogénvándorlással. A hidrogén 6a helyzetből (84) kizárólag 9 helyzetbe vándorolt (85) (1.26. reakcióvázlat). Ez alapján kiemelték a szerzők a vándorló hidrogén és az azt fogadó szénatom távolságának (HC9: 2,847 Å) és konformációjának (H6a-C6a-C6=O: 120o) a kiemelkedő szerepét.44

Me

Me O

O 7

6a

H

Me

Me

O

O

i

6

6b

Me

O

Me O

O

O

8

O H

9

8

9

H

84

85 100%

86 0%

Reakciókörülmények: (i) [1,5]-hidrogénvándorlás, 80 oC, 1.26. reakcióvázlat: 84 vegyület átrendeződése melegítés hatására Egy másik esetben a geometriai elrendeződésnek köszönhetően térben egymáshoz közel kerülő szénatomok között (87) téren keresztül hidrogénvándorlás játszódott le (1.27. reakcióvázlat). Utóbbi kísérlet is arra utal, hogy a hidrogén átadásában résztvevő atomok, és geometriai elrendeződésük fontos szereppel bír. 45,46

40

Me N

CN

CN

H2O

H

Me

Me

Me N

CN

N H

N

Me

Me

N

CN

N

CN

CN

89

88

87

1.27 reakcióvázlat: Kedvező geometriai elrendeződés: hidrogénátadás téren át A terc-amino effektus első lépésében történő hidrogén átadás kapcsán is feltételezhető, hogy jelentős szereppel bír a vándorló hidrogén és az akceptor atomok távolsága valamint térbeli elrendeződése.

O Me

N

N

O O Me

6

Me O

O

Me

5

N

H 4 3 2 1

N

O

O N Me

N N

H

Me N

N

O

N

16c

17c

1.2. ábra: A vegyület geometriája fontos szerepet játszik a hidrogén átadásban A pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyületpár esetében röntgendiffrakciós vizsgálatokkal tanulmányozták a geometria gyűrűzárásban betöltött szerepét (1.2. ábra). Arra a következtetésre jutottak, hogy a megnövekedett reaktivitáshoz hozzájárul, hogy a 86 vinilvegyületben jelenlévő kötésszög és torziósszög torzulások által okozott sztérikus feszültség csökken a ciklizáció során, és a gyűrűzárt rendszer közelebb kerül a planáris szerkezethez. Ráadásul a vinilvegyületben az új kötés kialakításában résztvevő szénatomok (C1-C6, 1.2. ábra) közötti távolság mindössze 3,06 Å, ami a szénatom van der Waals rádiuszának (1,70 Å) kétszeresénél jóval kisebb. Ezenfelül a vándorló hidrogén is meglepően közel helyezkedik el az őt befogadó szénatomhoz (H1a-C5: 2,85 Å, illetve H1b-C5: 2,63 Å).13,14 A sztérikus feszültség csökkenése hajtóereje lehet az átrendeződésnek, ezért az minél nagyobb a vinilszármazékban, annál könnyebben játszódik le az átrendeződés. A piridazinonszármazékok körében a legszembetűnőbb különbséget a [5-(dimetilamino)-2-metil-3-oxo-2,341

dihidropiridazin-4-il]metlidénpropándinitril és az analóg dimetilbarbitursav-származék között tapasztalták. Míg utóbbi 100 oC-on néhány óra alatt átalakult a spirovegyületté, az aciklusos dicianovinilcsoportot tartalmazó párját még jóval magasabb hőmérsékleten sem sikerült ciklizálni. Az Intézetben szintetizált bifenilszármazékok (1.5.1. fejezet) esetén is érdekes távolságadatokra hívták fel a figyelmet a röntgendiffrakciós mérések eredményei, ugyanis a nitrogénatom és a karbonil szénatom a molekulán belül meglepően közel helyezkednek el (2,835 Å), azonos oldalára fordulva a bifenilrendszernek.4,47 Az általam szintetizált modellvegyületekkel összefüggésben lévő peri szubsztituált naftalinszármazékok esetén több esetben találkozhatunk az irodalomban az 1,8 helyzetben lévő csoportok távolságának és térbeli elrendeződésének vizsgálatával. A naftalingyűrűn lévő peri-helyzetű csoportok olyan közelségbe kényszerülnek egymással, hogy távolságuk van der Waals távolságaik összegénél kisebb érték lenne, ezért erős taszító kölcsönhatás alakul ki közöttük. A peri-kötések a röntgendiffrakciós analízisek alapján a naftalingyűrű síkjának ellentétes oldalán helyezkednek el, megnyújtva az 1‟-8‟ távolságot. A taszító hatásuk olyan erős lehet, hogy akár a naftalin váz szerkezetét is eltorzíthatják.48

42

1.12. táblázat: Az 1a, 66, 90-92 vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai

H

O

CN

H

N

N CN

1a CH3 H3C

N

H3C CH3

H3C

66

O2N H N

H3C

91

90

N

H

CH3

-

C

C

C

C d

C

N

92

dN-C

N

CH3

H3C

COPh

C

C

(Å)

d N–C

dχ-η

ΔC

ΔN

δN

δC

1a

2,926

1,427

0,030

0,173

0,162

-0,362

66

2,835

3,173

0,000

0,354

0,015

0,044

90

2,560

2,49

0,088

0,402

0,100

-0,110

91

1,639

2,334

0,037

0,476

0,018

0,096

92

2,444

2,472

0,000

0,369

0,206

-0,242

Nukleofil és elektrofil csoportok esetén épp az ellenkezőjét tapasztalták a fenti torzulásnak (91, 92).48-53 Röntgendiffrakciós vizsgálatok során érdekes, téren át ható elektronvonzó kölcsönhatást figyeltek meg Schweizer és munkatársai olyan esetekben, ahol a dimetilamino-csoporttal szemközt elektronhiányos alkenil- vagy karbonilcsoport található 8as helyzetben. A szerzők olyan geometriai paramétert kerestek, ami arányos összefüggésben van a csoportok között kialakuló kölcsönhatás nagyságával.54-64 A

kölcsöhatás

során

a

piramidális

szerkezetű

alkilamino-csoport

nemkötő

elektronpárját fordítja a szemközti elektronhiányos csoport felé. A szerzők – többek között - a nitrogénatom kiemelkedését az őt körülvevő atomok síkjából (ΔN) és a szemközti szénatom kiemelkedését (ΔC) az őt körülvevő atomok síkjából mérték meg. Ennek nagysága és a

43

kialakuló kölcsönhatás nagysága között kerestek összefüggést. A táblázat alapján láthatjuk a ΔN és ΔC távolságok növekedését, aminek értéke a két atom közötti növekvő kölcsönhatásra utal; valamint a N – Cα távolság csökkenését; és a peri-helyzetű atomok naftalingyűrű síkjára vetített távolságát (δN és δC ), amiből a gyűrűsíkhoz viszonyított torziósszögek csökkenésére is következtethetünk. Az N – Cα távolság egyes esetekben annyira lecsökken, hogy kémiai kötés alakul ki a peri-helyzetű csoportok között (91: 1,639 Å). Lyssenko és munkatársai a fenti vonzó kölcsönhatást egy olyan donor-akceptor kölcsönhatásnak tekintették, ahol a nitrogén nemkötő elektronpárja átlapol a szemközti szénatom LUMO pályájával.55,64 A peri-helyzetű csoportok között kialakuló kölcsönhatás fontos szerepet játszik a disszertációm alapját képező vizsgálatok szempontjából. A későbbikben bemutatandó átrendeződés során történő hidrogénvándorlásban a peri-helyzetű csoportok atomjainak távolsága és a geometriai elrendeződése kiemelkedő szereppel bír.

1.7. Biológiai kapcsolódási pontok Az aminoxidázokat két nagy csoportra oszthatjuk fel kofakoraik alapján. Az egyik csoportba a flavin-adenin-dinukleotid (FAD) kofaktorral működő monoamin-oxidázok (MAO A és MAO B) és poliamin-oxidázok (PAO) tartoznak. A második osztályt a réz alapú kofaktorokat használó diaminoxidázok (DAO), liziloxidázok (LO) és szemikarbazid-szenzitív aminoxidázok (SSAO) alkotják. A 2,4,5-trihidroxifenilalanin (TPQ) kofaktort tartalmazó SSAO enzimek arról a tulajdonságukról kapták a nevüket, hogy szemikarbaziddal gátolhatóak. Az SSAO enzimek különféle

emberi

szövetekben

találhatóak

meg,

közöttük

zsírszövetben,

tüdőben,

bélrendszerben, ízületi porcban, szem, vese és a pankreász szöveteiben valamint az érrendszer simaizmában és endotheliumában. Szolubilis SSAO aktivitás a szérumban is kimutatható. Az SSAO enzim három részből épül fel, egy rövid citoplazmába lógó láncból, egy transzmembrán részből és egy extracelluláris fejből.65-67 Az extracelluláris domén tartalmazza az enzim aktív centrumát. A szérum SSAO enzim génszekvenciáját és glikoprotein struktúráját azonosnak találták a vaszkuláris adhéziós protein-1 (VAP-1) szerkezetével.69 A VAP-1 szelektint nem igénylő multifunkcionális adhéziós molekula, mely a leukociták (elsősorban CD8+ limfociták és K sejtek) endothelhez való kitapadását segíti.69-72

44

NH2

NH2

NH2

HO

HO

NH2

HO

NH2

N

NH2

NH2

NH2 OCH3

N H

N H

OCH3

H2NO2S

NH2

O

O F

COOH

N F

F

COOH

N

N HN

N F

NH2

NH2

1.4. ábra: SSAO szubsztrát vegyületek Az SSAO fiziológiás és patofiziológiás szerepe még nem ismert minden részletében. Az SSAO enzim által katalizált oxidatív deamináció során monoamin vegyületekből ( pl. metilaminból, aminoacetonból) citotoxikus hatású aldehidek (pl. formaldehid, metilglioxál), valamint szabadgyök képző hidrogén-peroxid és ammónia keletkeznek. Az SSAO/VAP-1 enzimek fiziológiás működése (amin oxidáció termékei és sejt adhéziós tulajdonság) gyulladásos folyamatok kialakulásában vesz részt. Az utóbbi időben nagy figyelmet kap az enzim bizonyos krónikus kórképekkel összefüggésben, melyek hátterében krónikus gyulladásos folyamatok állnak. Ezek közé az egyre gyakoribb kórképek közé tartozik például a reumatoid artritisz (RA), a szklerózis multiplex (SM), asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD). 1-es és 2-es típusú cukorbetegek esetén, valamint krónikus pangásos szívelégtelenségben és krónikus májbetegségekben is emelkedett szérum SSAO aktivitást mutattak ki. Gyulladásos bőrbetegségekben, mint az atópiás ekcéma vagy pszoriázis esetén is egészséges bőrhöz viszonyítva emelkedett SSAO/VAP-1 enzim értékeket mértek. Feltételezések szerint a fokozott SSAO enzim aktivitás során keletkező toxikus reakciótermékek endothelkárosító hatása szerepet játszhat a krónikus érszövődmények kialakulásában. 73-86 Érdekes az SSAO jelenléte a zsírsejtekben, ahol egy inzulintól független glükóz transzportban játszik fontos szerepet. Az SSAO szubsztrátok az inzulinhoz hasonlóan

45

viselkednek. Fokozzák a zsírsejtek glükóz felvételét és csökkentik az izomsejtek glükóz rezisztenciáját. 87,88 Az SSAO/VAP-1 enzimre ható szubsztrátumok a diabétesz, míg az inhibitorok gyulladásos megbetegedések, vagy gyulladással kapcsolatos szövődmények kezelésében illetve megelőzésében kaphatnak szerepet.75,76

46

2. CÉLKITŰZÉSEK PhD munkámat 2005 szeptemberében kezdtem Mátyus professzor úr irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében. Munkám célja a terc-amino effektus új modellvegyületekkel történő tanulmányozása és alkalmazásának új szemléletű kiterjesztése volt. A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazását vizsgáltuk meg olyan új gyűrűrendszerekre: (i) ahol a vinil- és terc-aminocsoport egy kondenzált biaril rendszer peri-helyzetében foglal helyet; (ii) ahol a vinil- és terc-aminocsoport egy triaril rendszeren található, amelyben a három gyűrű közül kettő egymással kondenzált viszonyban van egymással.6 A terc-amino effektus vizsgálata során előállított új vegyületeket és származékait úgy választottuk, hogy szerkezetileg jól illeszkedjenek a Szerves Vegytani Intézetben jelenleg is folyó egyik gyógyszerkutatási területhez: szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSAO) szubsztrátumok és inhibitorok kutatásához. Munkám további célját képezte aminometil-származékok előálllítása a terc-amino effektus vizsgálatával nyert származékokból kiindulva, melyek szubsztrátumai vagy inhibitorai lehetnek.

47

az SSAO enzim

3. MÓDSZEREK A vegyületek előállításához a klasszikus preparatív szerves laboratóriumi technikákat és mikrohullámú reaktort is alkalmaztunk. A mikrohullámú besugárzással végrehajtott termikus izomerizációkat CEM-Discover MW készülékkel valósítottuk meg, 10 ml-es zárt küvettában, a hőmérséklet folyamatos ellenőrzése (infravörös detektálás) mellett. A reakciók követéséhez vékonyréteg vagy HPLC kromatográfiás módszert használtunk, az ehhez tartozó mérési körülményeket az egyes vegyületeknél ismertetem. Az anyagokat

átkristályosítással

vagy

flash

kromatográfiával

tisztítottuk,

szerkezetük

igazolásához a modern analitika módszereit alkalmaztuk az alábbiak szerint. A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata során előállított új vegyületeket az alábbi adatokkal jellemzem: szín, halmazállapot, retenciós faktor, olvadáspont, IR spektrum, 1

H NMR kémiai eltolódások, multiplicitások, csatolási állandók, integrált intenzitások,

13

C

NMR kémiai eltolódások, elemanalízis és/vagy nagyfelbontású tömegspektrometriai adatok. A mérésekhez használt eszközöket, azok paramétereit az alábbiakban adom meg. A vékonyréteg kromatográfiához szilikagél 60 F254 (Merck) lemezt használtunk. Az olvadáspontok meghatározása Büchi-540 készülékkel történt. Az IR spektrumokat káliumbromid pasztillában Perkin-Elmer 1600 FTIR berendezéssel vettük fel. Az NMR spektrumok felvétele Varian Mercury Plus (400 MHz vagy 600 MHz) készülékkel történt, az oldószer 2H jelét használtuk lock-ként és tetrametilszilánt (TMS) belső standardként (δ TMS = 0 ppm). A vegyületek NMR mérései során deuterált kloroformot (CDCl3) és dimetil-szulfoxidot (DMSO-d6) alkalmaztunk oldószerként. A DMSO-d6–ban felvett spektrumokat az oldószerek jellemző eltolódásaihoz kalibráltuk (DMSO-d6: 2,50 és 39,5 ppm,

1

H és

13

C NMR

eltolódások). Az alkalmazott oldószert minden esetben az adott vegyület jellemzésénél adom meg. Az asszignáláshoz 1H, 1

H,

13

13

C, DEPT illetve kétdimenziós 1H, 1H-COSY, 1H,

13

C-HSQC,

C-HMBC méréseket végeztünk 25 °C-on. A multiplicitás és jelalak megadására a

spektroszkópiában általánosan használt jelöléseket alkalmaztam: s: szingulett; d: dublett; t: triplett; m: multiplett és br: széles. Az NMR adatokat csak új vegyületek esetén adtam meg. Az általam előállított, irodalomban már ismert vegyületek esetén az általunk mért spektroszkópiai adatok összhangban voltak a szerkezetekkel vagy azonosak voltak a publikált adatokkal. A nagyfelbontású tömegspektrumok felvétele fordított geometriájú, kettős fókuszálású, VG-ZAB-2SEQ típusú tömegspektrométerrel történt, a vegyületek feloldása után, DHB mátrixban. Az ionforrás: FAB (fast atom bombardment - gyors atom bombázásos 48

ionizáció, Cs+ ágyúval, 30 kV ionenergiával, gyorsítás: 8 kV), a nagyfelbontásnál a felbontás R = 10000. A röntgendiffrakciós mérésekhez szükséges egykristályokat hexános oldatból (96a), nhexán – EtOAc elegyből (97c), vagy éteres oldatból (98a, 98c, 113a, 113b) lassú bepárlás révén nyertük. A méréseket Bruker Nonius gyártmányú MACH3 típusú négykörös egykristály röntgen diffraktométeren végeztük. Az adatgyűjtés szobahőmérsékleten történt, Mo sugárforrás, lambda = 0,71073 Å és grafit monokromátor alkalmazásával. Az adatokat XCAD4 vagy PROFIT programokkal dolgoztuk fel. A szerkezeteket direkt módszerrel SIR programcsomaggal határoztuk meg, amit SHELX97 programmal finomítottunk. A krisztallográfiai számításokhoz PLATON, az ábrák készítéséhez WINGX, ORTEP és PovRay programokat használtunk. A röntgendiffrakciós mérések eredményeit a függelékben adom meg a 6.4. táblázatban. A vegyületek tisztaságát Carlo Erba (1012 modell) készüléken meghatározott elemanalízis eredményekkel (C, H, N) és HPLC tisztasággal jellemeztük. A HPLC mérések JASCO LCNet II/ADC készüléken történtek JASCO MD-2010 Plus diódasoros UV detektálás mellett. Ahol nem adtam meg külön a kolonnát, ott Kromasil 100 C18 10 μm 25 x 0.4 kolonnát használtunk. Az oszlopkromatográfiás tisztítások során Kieselgel 60 (Aldrich, 0,040-0,063 mm szemcseméretű) szilikagélt használtunk. A szintézisek során felhasznált reagensek és oldószerek kereskedelmi forgalomban kaphatóak. A 94a89, 95a90, 108101, 1115, 65101, 119a102, 119b102 vegyületek az irodalomban ismertek, és az ott ismertetett módon állítottuk őket elő. A 94a-d6,89 95a-d6,90 122a-c103, 123a-c104 új vegyületeket a megadott irodalmi szintézisek módosításával állítottuk elő.

49

4. EREDMÉNYEK 4.1. Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése 4.1.1. Új peri-diszubsztiuált naftalinszármazékok előállítása és analitikai jellemzése 1-(Naftalin-1-il)pirrolidin (94b): 1-Naftalinamin (93) (6,00 g, 0.042 mol) toluolos (60 ml) oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtuk a reagens 1,4-dibrómbutánt (11,87 g, 0,055 mol) és az (i-Pr)2EtN (11,89 g, 0,092 mol) bázist. A reakcióelegyet 110 °C-on kevertettük 15 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakció végbemenetelét VRK-val monitoroztuk, eluensként CHCl3-ot használva. A kivált kristályokat üvegszűrőn kiszűrtük, és bepároltuk a szűrletről az oldószert. A nyers olajos terméket vákuumban desztilláltuk. A termék színtelen, bűzös olaj, NMR spektruma megegyezett az irodalmival.92 7,8 g, 95%, (Fp. 138 °C/3 mmHg, irodalmi91: 115-116 °C/0.1 mmHg). 1-Naftil-N,N-(2H6)dimetilamin (94a-d6): 45%; színtelen, bűzös olaj; Fp. 120 - 121 oC / 4 Hgmm; Rf = 0,81 (90% hexán / 10% EtOAc, ); IR: νmax= 776, 827, 895, 962, 1110, 1348, 1500, 3046, 3420 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 7,09 (1 H, dd, J1 = 7,4, J2 = 1,0 Hz, 2-CH), 7,37 (1 H, t, J

= 7,6 Hz, 3-CH), 7,41 – 7,52 (3 H, m, 4, 5, 6-CH), 7,80 (1 H, dd, J1 = 7,4, J2 = 2,3 Hz, 7-CH), 8,22 (1 H, dd, J1 = 8,3, J2 = 1,4 Hz, 8-CH); 13

C NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 114,5 (C4), 123,5 (C7), 124,8 (C2), 125,3 (C5), 125,9

(C6), 126,0 (C8), 128,5 (C3), 129,5 (8a), 135,5 (C5a), 151,5 (C1); HRMS számolt: C121H72H6N [M+H]+ 171,2383; Mért: 171,2382.

8-(Pirrolidin-1-il)-naftalin-1-karbaldehid (95b): 55 %; barna kristály; Op. 44 - 44,5 oC; Rf = 0,3 (CH2Cl2); IR: νmax= 776, 828, 890, 962, 1118, 1348, 1500, 1664, 2842, 2958, 3046, 3420 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 10,63 (1 H, s, 1-CHO); 7,88 (1 H, dd, J1 = 8,0, J2 = 1,0

Hz, 2-CH), 7,62 (1 H, dd, J1 = 8,0, J2 = 1,0 Hz, 4-CH), 7,54 (1 H, dd, J1 = 7,0, J2 = 1,4 Hz, 5-

50

CH), 7,42 - 7,51 (2 H, m, 3, 6-CH), 7,32 (1 H, dd, J1 = 7,4, J2 = 1,0 Hz, 7-CH), 3,45 - 2,65 (4 H, br., 2‟, 5‟-CH2), 1,96 (4 H, br., 3‟, 4‟-CH2); 13

C NMR (400 MHz, CDCl3): 192,2 (C1), 147,9 (C8), 137,9 (C4a), 135,5 (C1), 131,53 (C5),

130,8 (C8a), 127,6 (C4), 126,5 (C2), 125,4 (C6), 125,0 (C3), 118,9 (C7), 54,5 (C2‟,C5‟), 24,9 (C3‟,C4‟); Elemanalízis C15H15NO: számolt: C, 79,97, H, 6,71, N, 6,22; Mért: C, 79,77, H, 6,72, N, 6,14. 8-(2H6)Dimetilamino-naftalin-1-karbaldehid (95a-d6): 45%; sárga kristály; Op.: 85,7 - 86,1 oC; Rf = 0,3 (CH2Cl2); IR: νmax= 776, 828, 962, 1118, 1348, 1500, 1665, 2842, 3046, 3425 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 11,67 (1 H, s, CHO), 8,32 (1 H, dd, J1 = 7,8, J2 = 1,5 Hz,

4-CH), 8,65 (1 H, dd, J1 = 8,1, J2 = 1,0 Hz, 2-CH), 8,55 (1 H, dd, J1 = 6,9, J2 = 1,5 Hz, 5-CH), 8,53 - 8,46 (3 H, m, 3, 6-CH), 8,32 (1 H, dd, J1 = 7,4, J2 = 1,1 Hz, 4-CH); 13

C NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 192,0 (CHO), 150,9 (C8), 137,9 (C5), 135,7 (C4), 131,6

(C2), 129,9 (C1), 127,5 (C4a), 126,7 (C6), 125,6 (C3), 125,3 (C7), 118,7 (C8a); HRMS számolt: C131H72H6NO [M+H]+ 206,1452; Mért: 206,1456. A megfelelő naftalin-1-karbaldehid (90a, 90a-d6, 90c) (0,004 mol) etanolos oldatához (40 ml) malonsavdinitrilt (0,264 g, 0,004 mol, 92, 92-d6), vagy 1,3-dimetil-barbitursavat (625 mg, 4 mmol, 93a) vagy 1H-indán-1,3(2H)-diont (0,585 g, 0,004 mol 93b) adtunk. Néhány csepp piperidin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy 80 oC-on kevertettük a reakcióelegyet a következőkben megadott reakcióideig. A reakciókat minden esetben VRK-val követtük. A feldolgozást, és jellemzést lásd a következőkben.

{[(8-Dimetilamino-naftalin)-1-il]metilidén}propándinitril (92): Reakcióidő: 7 óra. A kivált kristályokat szűrtük, és etanollal mostuk. 91 %; sárga kristály; Op.: 161,3 - 161,7 oC; Rf = 0,77 (CH2Cl2);

51

1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 8,78 (1 H, s, CHC(CN)2), 7,95 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 4-

CH), 7,72 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 2-CH), 7,57 - 7,47 (4 H, m, 3, 5, 6-CH), 7,41 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 7-CH), 2,71 (6 H, s, CH3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 166,3 CHC(CN)2, 135,7 (C7a), 132,3 (C4) 130,7 (C4a),

129,1 (C7b,C1), 128,2 (C2), 127,8 (C5), 126,7 (C6), 126,5 (C3), 120,8 (C7), 115,2 (CN), 113,5 (CN), 75,5 CHC(CN)2 46,0 (N(CH3)2); Elemanalízis: C16H13N3 számított: C, 77,71, H, 5,30, N, 16,99; Mért: C, 77,79, H, 5,40, N, 16,90. {[(8-(2H6)Dimetilamino-naftalin)-1-il]metilidén}propándinitril (92-d6): Reakcióidő: 7 óra. A kivált kristályokat szűrtük, és etanollal mostuk. 98 %; sárga kristály; Op. 161,3-161,7 oC; Rf = 0,77 (CH2Cl2); 1

H NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 8,81 (1 H, s, CHC(CN)2, 7,95 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 4-CH),

7,72 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 2-CH), 7,57 - 7,47 (4 H, m, 3, 5, 6-CH), 7.41 (1 H, d, J = 7,9); 13

C NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 166,3 CHC(CN)2, 135,7 (C7a), 132,3 (C4) 130,7 (C4a),

129,1 (C7b, C1), 128,2 (C2), 127,8 (C5), 126,7 (C6), 126,5 (C3), 120,7 (C7), 115,2 (CN), 113,5 (CN), 75,5 CHC(CN)2; HRMS számolt: C161H72H6N3 [M+H]+ 254,1564; Mért: 254,1575.

1,3-Dimetil-2,6-dioxo-5-(1,1-dimetil-1,2-dihidrobenzo[cd]indolium-2-il)-1,2,3,6tetrahidropirimidin-4-olát (96a): Reakcióidő: 5 óra. A reakció során keletkezett csapadékot kiszűrtük, és etanollal mostuk. 97 %; rózsaszín kristály; Op.: 178 - 178,5 oC; Rf = 0,77 (CH2Cl2); IR νmax (KBr): 2954, 1674, 1608, 1468, 1424, 766, 676 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8,02 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 6-CH), 7,95 (1 H, d, J = 7,4

Hz, 8-CH), 7,87 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 5-CH), 7,73 (1 H, dd, J1 = 8,2, J2 = 7,4 Hz, 7-CH), 7,65 (1 H, dd, J1 = 8,2, J2 = 7,1 Hz, 4-CH), 7,16 (1 H, d, J = 7,1 Hz, 2a-CH), 7,08 (1 H, s, 2-CH), 3,33 (6 H, br., N(CH3)2), 3,22 (3 H, s, N1-CH3), 2,95 (3 H, s, N3-CH3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 164,6 (C-O-), 162,4 (C6=O), 152,8 (C2=O), 147,2

(C8a), 136,5 (C2a), 131,0 (C5a), 129,7 (C4), 128,1 (C8b), 127,6 (C7), 126,2 (C6), 123,1 (C5), 52

119,1 (C3), 113,9 (C8), 93,5 (C2), 77,8 (C5), 51,1 (N(CH3)2), 27,4 (N3-CH3), 26,7 (N1-CH3); Elemanalízis: C19H19N3O3 számolt: C, 67,64, H, 5,68, N, 12,45; Mért: C, 67,79,H, 5,77, N, 12,34. 1-Oxo-2-(1,1-dimetil-1,2-dihidrobenzo[cd]indolium-2-il)-1H-indén-3-olát (96b): Reakcióidő: 4 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyers olajos terméket flash kromatográfiával tisztítottuk (eluens: CH2Cl2 - n-hexán 1:1). 95 %; sárga kristály; Op.: 143,5 - 144 oC; Rf = 0,37 (CH2Cl2); IR νmax 3432, 2920, 1618, 1572, 1438, 1092, 1032, 670 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (1 H, d, J = 8,3 Hz, 6-CH), 7,97 (1 H, d, J = 8,5

Hz, 8-CH), 7,94 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-CH), 7,75 (1 H, dd, J1 = 8,5, J2 = 8,3 Hz, 7-CH), 7,68 (1 H, dd, J1 = 7,6, J2 = 7,0 Hz, 4-CH), 7,51 - 7,30 (4 H, br, indén-Ar-CH), 7,22 (1 H, d, J = 7,0 Hz, 3-CH), 6,81 (1 H, s, 2-CH), 3,28 (6 H, s, N(CH3)2); 13

C NMR (DMSO-d6) 190,9 (C=O), 189,7 (C-O-), 146,9 (C8a), 135,1 (C2a), 131,2 (C5a),

130,5 (C6‟), 129,6 (C4), 128,5 (C8b), 127,8 (C7), 126,3 (C5‟), 124,0 (C5), 120,7 (C4), 118,5 (C7‟, C4‟), 114,7 (C8), 93,7 (C2‟), 91,5 (C2), 51,1 (N(CH3)2); Elemanalízis C22H17NO2: számolt: C, 80,71, H, 5,23, N, 4,28; Mért: C, 80,37, H, 5,11, N, 4,19.

4.1.2. Új naftazepin-származékok előállítása és analitikai jellemzése

1,2,3,3a,4,5-Hexahidro-1’,3’-dimetil-2’H-spiro[pirrolo[1,2-b]nafto[1,8-bc]azepin-4,5’-pirimidin]-2’,4’,6’(1’H,3’H)-trion (98a): Reakcióidő: 4,5 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyersterméket etanolból kristályosítottuk át. 95%; fehér kristály; Op.: 210 - 210,5 oC; Rf = 0,50 (hexán – EtOAc, 70% - 30%); IR νmax 3042, 2962, 1742, 1664, 1576, 1452, 1382, 1262, 760 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 Hz, CDCl3) 7,67 (1 H, dm, J = 8,2 Hz, 8-CH), 7,37 - 7,26 Hz (3 H, m,

7, 9, 10-CH), 7,11 (1 H, d, J = 6,9 Hz, 6-CH), 6,76 (1 H, d, J = 7,4 Hz, 11-CH), 4,36 (1 H, d, 53

J = 13,6 Hz, 5x-CH2), 4,21 - 4,15 (1 H, m, 3a-CH), 3,60 - 3,52 (1 H, m, 1x-CH2), 3,43 (3 H, s, N3‟-CH3), 3,35 (3 H, s, N1‟-CH3), 3,29 - 3,18 (1 H, m, 1y-CH2,), 2,87 (1 H, d, J = 1,6 Hz, 5yCH2), 2,04 - 1,92 (3 H, m, 2,3x-CH2), 1,66 - 1,57 (1 H, m, 3y-CH2); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 170,8 (C4‟,C6‟), 151,9 (C2‟), 149,4 (C11a), 136,1

(C8a), 134,9 (C5a), 128,0 (C8), 127,7 (C6), 126,3 (C11b), 126,2 (C7,C10), 120,4 (C9), 108,3 (C11), 72,9 (C3a), 61,0 (C4), 51,0 (C1), 42,6 (C5), 29,7 (N3‟-CH3), 29,4 (N1‟-CH3), 29,2 (C3), 24,5 (C2); Elemanalízis: C21H21N3O3 számolt C, 69,41, H, 5,82, N, 11,56. Mért: C, 69,10, H, 5,82, N, 11,30.

1,2,3,3a,4,5-Hexahidro-2H-spiro[pirrolo[1,2-b]nafto[1,8-bc]azepin-4,2’-indén]-1,3(2H)dion (98b): Reakcióidő: 3 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyers olajos terméket flash kromatográfiával tisztítottuk (eluens: CH2Cl2 - n-hexán 1:1). 96%; aranyszínű kristály; Op.: 199 - 199,5 oC; Rf = 0,45 (hexán – EtOAc, 70% - 30%), 0,75 (CH2Cl2); IR νmax 3414, 2960, 1698, 1454, 1324, 1260, 1032, 770 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 Hz, CDCl3) 8,10 - 7,96 (2 H, m, 2„, 4‟-CH), 7,93 - 7,82 (2 H, m, 5‟, 6‟-

CH), 7,67 (1 H, d, J = 8,1 Hz, 8-CH), 7,39 - 7,22 (3 H, m, 7, 9, 10-CH), 6,98 (1 H, d, J = 6,8 Hz, 6-CH), 6,79 (1 H, d, J = 6,1 Hz, 11-CH), 4,15 (1 H, d, J = 13,4 Hz, 5x-CH2), 4,08 (1 H, d, J = 9,6 Hz, 3a-CH), 3,67 - 3,56 (1 H, m, 1x-CH2), 3,24 - 3,09 (1 H, m, 1y-CH2) 2,66 (1 H, d, J = 13,4 Hz, 5y-CH2), 2,30 - 2,12 (1 H, m, 2x-CH2), 1,97 - 1,72 (2 H, m, 2y, 3x-CH2), 1,40 - 1,27 (1 H, m, 3y-CH2). 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 203,6 (C3‟), 202,5 (C1‟), 150,2 (C11), 142,5 (C4‟),

142,5 (C3‟a), 142,1 (C7‟a), 141,7 (C7‟), 136,5 (C6‟, C5‟), 136,2 (C8a), 134,7 (C5a), 127,8 (C8), 127,4 (C6), 126,8 (C11a), 126,4 (C10), 126,1 (C7), 124,1 (C4‟), 123,8 (C7‟), 120,2 (C9), 108,6 (C11), 68,0 (C3a), 63,5 (C4), 51,1 (C1), 40,7 (C5), 29,5 (C3), 25,3 (C2); Elemanalízis: C24H19NO2 számolt: C, 81,56, H, 5,42, N, 3,96; Mért: C, 81,65, H, 5,39, N, 3,83. 1,2,3a,4,5-Hexahidro-4H-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-4,4-dikarbonitril (96c): Reakcióidő: 7 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyersterméket etanolból kristályosítottuk át. 98%; fehér kristály; 54

Op.: 110,5 - 111 oC; Rf = 0,76 (hexán – EtOAc, 70% - 30%); IR νmax 3424, 2956, 2828, 1580, 1388, 1358, 1306, 1150, 1042, 760, 708 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,74 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 8-CH), 7,43 - 7,30 (3 H, m,

7,9,10-CH), 7,26 (1 H, d, J = 6,9 Hz, 6-CH), 6,84 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 11-CH), 4,18 (1 H, d, J = 13,4 Hz, 5x-CH2), 3,91 - 3,84 (1 H, m, 3a-CH), 3,57 - 3,48 (1 H, m, 1x-CH2), 3,39 (1 H, d, J = 13,4, 5-CH2), 3,21 - 3,10 (1 H, m, 1y-CH2), 2,67 - 2,48 (1 H, m, 2x-CH2,), 2,31 - 2,11. (3 H, m, 2y, 3-CH2); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 148,7 (C11a), 136,1 (C8a), 129,5 (C5a, C8), 128,3 (C6),

127,1 (C11b), 126,8 (C7), 126,5 (C10), 121,8 (C9), 116,0 (CN), 110,0 (C11), 70,3 (C3a), 51,1 (C1), 43,5 (C4), 43,0 (C5), 30,2 (C3), 24,2 (C2); Elemanalízis C18H15N3 számolt: C, 79,10, H, 5,53, N, 15,37; Mért: C, 79,04, H, 5,39, N, 15,38. A vinilvegyület (92, 92-d6) vagy a Zwitterion-származék (96a,b) (1 mmol) DMSO-val (5 mL) készített oldatát hagyományos vagy mikrohullámú felfűtési technikát alkalmazva argon atmoszféra alatt kevertettük a 2.3. táblázatban megadott módon, és az ott leírt hozamokat kaptuk. A reakció lejátszódása után (amit VRK-val követtünk, eluens: EtOAc - nhexán, 1:1), az oldószert liofilizátorban, csökkentett nyomáson bepároltuk. A szilárd nyersterméket flash kromatográfiával tisztítottuk (eluens: EtOAc - n-hexán 30% - 70%). A szilárdfázisú reakciókra vonatkozó reakcióidőket és termeléseket szintén a 2.3. táblázat tartalmazza. A reakcióelegy feldolgozása ezekben az esetekben is flash kromatográfiával történt (eluens: EtOAc - n-hexán 30% - 70%).

1,1',3'-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2’H-spiro[nafto[1,8-bc]azepin-3,5'-pirimidin]2',4',6'(1'H,3'H)-trion (97a): 97%, rózsaszín kristály; Op.: 192,9 - 193,2 oC; Rf = 0,50 (hexán – EtOAc, 70% - 30%); IR νmax 3332, 3056, 2954, 2874, 1610, 1462, 1380, 1214, 1112, 1070, 1042, 954, 674 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6, 60 oC) 7,66 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 7-CH), 7,35 - 7,20 (3

H, m, 6, 8, 9-CH), 6,92 (1 H, d, J = 6,9 Hz, 5-CH), 6,83 (1 H, d, J = 7,1 Hz, 10-CH), 3,73 (4H, br., 2, 4-CH2), 3,34 (6 H, s, N1‟-CH3, N3‟-CH3), 3,14 (3 H, s, N1-CH3);

55

13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 152,3 (C10a), 152,1 (C2‟), 136,6 (C7a), 133,8 (C4a),

128,7 (C7), 127,9 (C5), 127,3 (C10b), 126,4 (C9), 126,1 (C6), 121,3 (C8), 110,0 (C10), 61,7 (C2), 59,3 (C3), 44,7 (C4), 41,4 (N1-CH3), 29,6 (N1‟-CH3, N3‟-CH3); Elemanalízis: C19H19N3O3 számolt: C, 67,64, H, 5,68, N, 12,46; Mért: C, 67,25, H, 5,58, N, 12,23.

1-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[nafto[1,8-bc]azepin-3,2'-indén]-1',3'-dion (94b): 98%; sárga kristály; Op.: 143,5 - 144 oC; Rf = 0,45 (hexán – EtOAc, 70% - 30%); IR νmax 3420, 3034, 2916, 2862, 2802, 1736, 1700, 1580, 1466, 1280, 1024, 770, 562 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 8,05 - 7,98 (2 H, m, 4‟, 7‟-CH), 7,90 - 7,84 (2 H, m, 5‟,

6‟-CH), 7,68 (1 H, d, J = 8,3 Hz, 8-CH), 7,38 - 7,26 (3 H, m, 6, 7, 9-CH), 7,00 (1 H, d, J = 7,1 Hz, 5-CH), 6,83 (1 H, d, J = 7,2 Hz, 10-CH), 3,50 (4 H, br., 2, 4-CH2), 3,17 (3 H, s, NCH3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 203,0 (C1‟,C3‟) 152,3 (C4‟,C7‟), 141,7 (C3‟a,C7‟a),

136,6 (C7a), 134,9 (C4a), 128,3 (C7), 127,8 (C5), 127,3 (C10b), 126,2 (C6, C9), 124,1 (C6‟, C5‟), 120,9 (C8), 109,6 (C10), 60,5 (C3), 60,3 (C2), 41,5 (N1-CH3), 40,5 (C4); Elemanalízis: C22H17NO2 számolt:C, 80,71, H, 5,23, N, 4,28; Mért: C, 80,37, H, 5,11, N, 4,19.

1-Metil-1,2-dihidronafto[1,8-bc]azepin-3,3(4H)-dikarbonitril (97c): 94 %; fehér kristály; Op.: 126,0 - 126,5 oC; Rf = 0,75 (hexán – EtOAc, 70% - 30%); IR νmax 3424, 3046, 2814, 2244, 1676, 1582, 826, 768 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 7,75 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 7-CH), 7,43 (1 H, d, J = 8,1

Hz, 8-CH), 7,32 - 7,40 (2 H, m, 6,9-CH), 7,28 (1 H, d, J = 6,8 Hz, 5-CH), 6,90 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 10-CH), 3,86 (2 H, br., 4-CH2), 3,83 (2 H, s, 2-CH2), 3,21 (3 H, s, NCH3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 150,5 (C10a), 136,5 (C7a), 130,0 (C7), 129,6 (C4a),

128,9 (C5), 127,1 (C10b), 126,6 (C6, C9), 122,5 (C8), 116,1 (CN, CN), 110,9 (C10), 64,7 (C2), 42,4 (C4), 41,8 (NCH3); Elemanalízis: C16H13N3 számolt:C, 77,71, H, 5,30, N, 16,99; Mért: C, 77,59, H, 5,27, N, 16,96.

56

1-(2H3)Metil-(2,2,4-2H3)-1,2-dihidronafto[1,8-bc]azepin-3,3(4H)-dikarbonitril (94c-d6): 98 %; fehér kristály; Op.: 126,0 - 126,5 oC; Rf = 0,75 (hexán – EtOAc, 70% - 30%); IR νmax 3424, 3046, 2814, 2244, 1676, 1582, 826, 768 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 7,79 (1 H, d, J = 8,3 Hz, 7-CH), 7,47 - 7,30 (4 H, m,

5, 7, 8, 9-CH), 6,95 (1 H, d, J = 7,3 Hz, 10-CH), 3,89 (1 H, s, 4-CH2); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 150,5 (C10a), 136,5 (C7a), 130,0 (C7), 129,6 (C4a),

128,9 (C5), 127,1 (C10b), 126,6 (C6, C9), 122,5 (C8), 116,1 (CN, CN), 110,9 (C10), 42,4 (C4); HRMS számolt: C161H72H6N3 [M+H]+ 254,1564; Mért: 254,1565.

4.1.3. Új 8-(2-N,N-Dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok előállítása és analitikai jellemzése 8-(2-Pirrolidin-1-il-fenil)nafatalin-1-karbaldehid (112a): A kiindulási 8-brómnaftalin-1-karbaldehid (1,18 g, 0,005 mol) DME-os oldatához (150 ml), argon atmoszféra alatt hozzáadtuk a Pd(PPh3)4-t (0,58 g, 0,005 mol,), majd 10 perc kevertetés után a reagens 2-(pirrolidin-1-il)-fenilboronsavat (1,43 g, 0,075 mol), végül a 0,2 M-os Na2CO3 oldatot (75 ml). A reakcióelegyet 90 °C-on kevertettük 1 órán át, és VRK-val követtük (eluens: n-hexán). A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtöttük, és jégre (100 g) öntöttük. Az elegyet Celliten szűrtük, és EtOAc-tal mostuk. A vizes fázist EtOAc-tal (3 x 100 ml) extraháltuk, és az összegyűjtött szerves fázisokat MgSO4-on szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos nyersterméket flash kromatográfiával tisztítottuk Al2O3-on (eluens: n-hexán). 70 %, sárga olaj; Rf = 0,66 (Al2O3, n-hexán); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 9,56 (1 H, s, CHO), 8,05 (1 H, d, J = 7,8 Hz, 4-CH), 7,88

(1 H, d, J = 8,4 Hz, 7-CH), 7,86 (1 H, d, J = 7,2 Hz, 2-CH, ), 7,63 (1 H, d, J = 6,6 Hz, 5-CH), 7,57 (1 H, t, J = 7,5 Hz, 6-CH), 7,52 (1 H, t, J = 7,2 Hz, 3-CH), 7,31 (1 H, t, J = 7,2 Hz, 4‟CH), 7,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 6‟-H), 6,88 (1 H, t, J = 7,2 Hz, 5‟-CH), 6,85 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 3‟-CH), 2,81 - 2,75 (2 H, m, 2”-CH2), 2,52 - 2,46 (2 H, m, 5”-CH2), 1,52 - 1,45 (4 H, m, 3”,4”-CH2);

57

13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3): 193,9 (CHO), 148,1 (C2‟), 140,1 (C8), 136,7 (C4a),

134,9 (C1), 134,7 (C4), 133,2 (C6‟), 131,4 (C1‟), 131,1 (C8a), 129,8 (C4‟), 128,7 (C7, C2), 126,6 (C6), 125,8 (C3), 119,3 (C5‟), 115,9 (C3‟), 50,7 (C2”,C5”), 25,9 (C3”, C4”). HRMS számolt: C21H19NO [M+H]+ 302,1545; Mért: 302,1548. 8-(2-(Dimetilamino)-fenil)naftalin-1-karbaldehid (112b): Az előállítása megegyezik a 112a vegyülettel, a reagens boronsav, ebben az esetben 2-(dimetilamino-1-il)-fenilboronsav. A reakcióidő 4 óra. 40 %; sárga kristály; Op.: 135,5 - 136,4 oC; Rf = 0,56 (Al2O3, n-hexán); 1

H NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 9,53 (1 H, s CHO), 8,06 (1 H, d, J = 8,1 Hz, 5-CH), 7,93

- 7,86 (2 H, m, 2, 4-CH), 7,65 - 7,58 (2 H, m, 3, 7-CH), 7,53 (1 H, t, J = 7,5 Hz, 6-CH), 7,40 – 7,31 (2 H, m, 5‟, 6‟-H), 7,07 (1 H, t, J = 7,4 Hz, 4‟-CH), 7,02 (1 H, d, J = 7, 4, 3‟-CH), 2,24 (6 H, s, N(CH3)2); 13

C NMR δ (ppm, 600 MHz, DMSO-d6) 193,5 (CH=O), 148,4 (C2‟), 138,5 (C8), 133,9 (C4a),

133,8 (C1‟), 134,6 (C4), 132,7 (C6‟), 131,2 (C7), 130,0 (C4‟), 129,8 (C1), 129,0 (C2), 128,9 (C8a), 128,5 (C5), 127,0 (C6), 125,8 (C3), 122,6 (C5‟), 118,9 (C3‟), 43,2 (N(CH3)2); Elemanalízis: C19H17NO számolt: C, 82,88, H, 6,22, N, 5,09; Mért: C, 82,48, H, 6,02, N, 5,10. A megfelelő 8-fenil-naftalin-1-karbaldehid (112a-b) (0,004 mol) etanolos oldatához (40 ml) adtuk a reagens malonsavdinitrilt (0,264 g, 0,004 mol). Néhány csepp piperidin jelenlétében szobahőmérsékleten kevertettük a reakcióelegyet (113a: 4 óra, 113b: 6 óra). A reakciókat VRK-val követtük (Al2O3, eluens: n-hexán). A keletkezett csapadékot kiszűrtük, és etanolból átkristályosítottuk. ([8-[(2-Pirrolidin-1-il)fenil]naftalin-1-il]metilidén)propándinitril (113a): 97%, narancssárga kristály; Op.: 170,7-171,4 oC; Rf = 0,66 (Al2O3, n-hexán); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8,26 - 8,18 (1 H, m, 4-CH), 8,05 (1 H, dd, J1 = 8,2, J2

= 1,3 Hz, 5-CH), 7,70 - 7,58 (5 H, m, 2, 3, 6, 7-CH, CH=C(CN)2), 7,34 (1 H, td, J1 = 7,9, J2 = 1,7 Hz, 4‟-CH), 7,14 (1 H, dd, J1 = 7,5, J2 = 1,7 Hz, 6‟-CH), 6,90 - 6,79 (2 H, m, 3‟,5‟-CH), 58

2,80 - 2,72 (2H, m, 2”, 5”-CH2), 2,43 - 2,34 (2 H, m, 2”, 5”-CH2), 1,56 - 1,41 (4 H, m, 3”,4”CH2); 13

C δ (ppm, 400 Hz, DMSO-d6) 165,1 (CH=C(CN)2), 147,8 (C2‟), 139,4 (C8), 133,7 (C6‟),

133,4 (C4), 133,2 (C4a), 130,3 (C1), 130,2 (C4‟), 130,1 (C8a), 130,1 (C7), 129,3 (C2), 128,3 (C5), 127,4 (C1‟), 126,6 (C6), 125,3 (C3), 117,3 (C5‟), 114,6 (C3‟), 113,6 (CN), 112,8 (CN), 81,4 (CH=C(CN)2), 49,9 (C2”, C5”), 24,5 (C3”,4”); Elemanalízis: C24H19N3 számolt: C, 82,49, H, 5,48, N, 12,03; Mért: C, 82,18, H, 5,30, N, 11,66.

([8-[2-(Dimetilamino)-fenil]naftalin-1-il]metilidén)propándinitril (113b): 97 %; narancssárga kristály; Op.: 149,5 - 149,2 oC; Rf = 0,51 (Al2O3, n-hexán); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8,23 (1 H, d, J = 8,1 Hz, 4-CH), 8,06 (1 H, d, J = 8,3

Hz, 5-CH), 7,73 - 7,60 (4 H, m, 2, 3, 6-CH, CH=C(CN)2), 7,56 (1 H, dd, J1 = 7,2, J2 = 1,2 Hz, 7-CH), 7,43 (1 H, t, J = 7,4 Hz, 4‟-H), 7,27 (1 H, dd, J1 = 7,4, J2 = 1,7 Hz, 6‟-CH), 7,12 (1 H, td, J1 = 7,4, J2 = 1,0 Hz, 5‟-CH), 7,08 (1 H, dd, J1 = 7,4, J2 = 0,9 Hz, 3‟-CH), 2,24 (6 H, s, N(CH3)2); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 164,4 (CH=C(CN)2), 151,1 (C2‟), 138,5 (C8), 133,9

(C4a), 133,8 (C1‟), 133,7 (C4), 133,0 (C6‟), 130,6 (C7), 130,3 (C4‟), 129,8 (C1), 129,4 (C2), 128,9 (C8a), 128,6 (C5), 127,0 (C6), 125,3 (C3), 121,4 (C5‟), 117,6 (C3‟),113,6 (CN), 112,9 (CN), 81,0 (CH=C(CN)2), 43,0 (N(CH3)2). Elemanalízis: C22H17N3: számolt C, 81,71, H, 5,30, N, 12,99. Mért: C, 81,46, H, 5,02, N, 12,98. 4.1.4. Naftazonin-származék előállítása és analitikai jellemzése A 113a vagy 113b vinilvegyületet (1 mmol) 10 ml [bmim]BF4-ben kevertettük argon atmoszféra alatt 190 oC-on. A reakciót HPLC-vel követtük nyomon. Miután a kiindulási vegyület csúcsa eltűnt a kromatogrammról a reakciót feldolgoztuk. A reakcióelegyhez vizet (50 ml) adtunk, és Et2O-rel extraháltuk (3 x 50 ml). Az összegyűjtött éteres fázisokat MgSO4on kevertettük, majd szűrtük, és bepároltuk az oldószert. A nyersterméket flash kromatogáfiával tisztítottuk (eluens: n-hexán – EtOAc, 95 - 5).

3,4,5,6-Hexahidro-1H-benzo[1,2-h]pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-ef]azonin (115): 59

Reakcióidő: 3 óra. Rt: 113a: 12,8 perc és 115: 13,4 perc. Kromasil 100 C18 10 μm 25 x 0,4 kolonnán végezve a mérést 1 ml / perc áramlás mellett 30% víz – acetonitril eluensben. 65 %, fehér kristály; Op.: 223,0-223,4 oC; Rf = 0,66 (Al2O3, n-hexán); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,95 (1 H, dd, J1 = 8,2, J2 = 1,1 Hz, 14-CH), 7,90 (1 H,

dd, J1 = 8,4, J2 =1,1 Hz, 13-CH), 7,54 - 7,47 (2 H, m, 12-, 15-CH), 7,43 - 7,31 (2 H, m, 8, 16CH), 7,17 (1 H, dd, J1 = 7,0, J2 =1,2 Hz, 11-CH), 7,13 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 7-CH), 6,92 (1 H, td, J1 = 7,5, J2 =1,0 Hz, 9-CH), 6,66 (1 H, dd, J1 = 1,6, J2 = 7,5 Hz, 10-CH), 4,43 (1 H, d, J = 14,5 Hz, 1x-CH2), 4,08 (1 H, t, J = 7,1 Hz, 2a-CH), 4,03 - 3,94 (1 H, m, 5x-CH2), 3,34 (1 H, t, J = 7,7 Hz, 5y-CH2), 3,16 (1 H, d, J = 14,5 Hz, 1y-CH2), 2,96 - 2,25 (3 H, m, 3, 4x-CH2), 1,78 - 1,65 (1 H, m, 4y-CH2). 13

C δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 144,3 (C6a), 139,1 (C10b), 135,1 (C13a), 134,8 (C10a),

133,1 (C16), 133,0 (C10), 132,4 (C16b), 131,7 (C11), 131,3 (C14), 129,9 (C13), 129,6 (C8), 129,1 (C16a), 126,4 (C12), 126,3 (C15), 121,5 (C9), 119,6 (C7), 116,1 (CN), 114,4 (CN), 59,8 (C2a), 52,2 (C5), 46,4 (C2), 41,3 (C1), 33,4 (C3), 24,6 (C4). HRMS számolt: C23H19N3 [M+H]+ 350,1657; Mért: 350,1670. N-Metil-8,9-dihidrobenzo[b]napfto[1,8-de]azepin (116): 65%; Fehér kristály; Op.: 115,5 - 116 oC; Rf = 0,55 (Al2O3, n-hexán); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,84 - 7,77 (2 H, m, 9, 10-CH), 7,70 (1 H, d, J = 7,7 Hz,

6-CH), 7,61 (1 H, d, J = 7,0 Hz, 6-CH), 7,61 (2 H, m, 8, 16-CH), 7,17 (1 H, dd, J1 = 7,0, J2 = 1,2 Hz, 11-CH), 7,13 (1 H, d, J = 7,9 Hz, 7-CH), 6,92 (1 H, td, J1 = 7,5, J2 = 1,0 Hz, 9-CH), 6,66 (1 H, dd, J1 = 7,5, J2 = 1,6, 10-CH), 4,43 (1 H, d, J = 14,5 Hz, 1x-CH2), 4,08 (1 H, t, J = 7,1 Hz, 2a-CH), 4,03 - 3,94 (1 H, m, 5x-CH2), 3,34 (1 H, t, J = 7,7 Hz, 5y-CH2), 3,16 (1 H, d, J = 14,5 Hz, 1y-CH2), 2,96 - 2,25 (3 H, m, 3, 4x-CH2), 1,78 - 1,65 (1 H, m, 4y-CH2); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 154,7 (2a-C), 138,4 (12a-C), 138,3 (6b-C), 133,6

(6a-C), 132,8 (6-C), 131,6 (7-C), 131,4 (12b-C), 129,2 (9-C), 129,0 (10-C), 128,6 (4-C), 126,5 (8-C), 125,6 (12-C), 125,3 (11-C), 122,8 (5-C), 114,6 (3-C), 66,4 (1-CH2), 41,8(NCH3); HRMS számolt: C23H19N3 [M+H]+ 245,3184; Mért: 245,3189.

60

4.1.5. Aminometil-származékok előállítása és analitikai jellemzése A kiindulási geminális dinitrilszármazék (5 mmol) toluolos oldatához (LiAlH4-ről frissen desztillált) argon atmoszféra alatt hozzáadtam a reagens tributil-ónhidridet (7,5 mmol) és 2,2‟azobisz(2-metilpropionitril)-t (0,5 mmol). A reakcóelegyet 24 órán át forraltam 110 oC-on. A toluolt bepároltam a reakcióelegyről, és az olajos maradékot flash kromatográfiával tisztítottam eluensként toluol - EtOAc, 95% - 5% elegyét alkalmazva.

1-Metil-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,8-bc]azepin-3-karbonitril (120a): 87 %; fehér kristály; Op.: 69 - 69,5 oC; Rf = 0,54 (n-hexán – EtOAc, 80% - 20%); IR νmax 3520, 3046, 2928, 2866, 2238, 1706, 1582, 1508, 1390, 1264, 1024, 826, 772 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,67 (1 H, dd, J1 = 8,2, J2 = 1,2 Hz, 7-CH), 7,39 - 7,26 (3

H, m, 6, 8, 9-CH), 7,17 (1 H, dd, J1 = 7,1, J2 = 0,6 Hz, 5-CH), 6,80 (1 H, dd, J1 = 7,1, J2 = 1,5 Hz, 10-CH), 3,60 - 3,45 (4 H, m, 2, 4-CH2), 3,33 - 3,26 (1 H, m, 3-CH), 3,08 (3 H, s, CH3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 152,1 (C10a), 136,6 (C4a), 134,2 (C7a), 128,6 (C7),

127,2 (C5), 126,4 (C6), 126,3 (C9), 122,4 (CN), 121,3 (C8), 109,7 (C10), 59,3 (C2), 41,8 (CH3), 37,4 (C4), 32,3 (C3); Elemanalízis: C15H14N2 számolt: C, 81,05, H, 6,35, N, 12,60; Mért: C, 80,79, H, 6,35, N, 12,56. Az enantiomereket Chiralcel AD 25 x 0.4 kolonnán HPLC-vel választottuk szét 10% i-PrOH – n-hexán eluenssel. A retenciós idők a két enantiomerre 1 ml / perc áramlás esetén 13,2 és 18,9 perc voltak. A kromatogramm a függelék 6.3. táblázatában látható. 1,2,3a,4,5-Hexahidro-4H-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-4-karbonitril (120b és 120c): A két diasztereomert flash koromatográfiával választottuk szét 10% EtOAc – n-hexán eluenssel. 120b-DS1: 41%; fehér kristály; Op.: 112,0-112,5 oC; Rf = 0,54 (n-hexán – EtOAc, 80% - 20%); IR νmax 3426, 3040, 2948, 2826, 2232, 1578, 1452, 1314, 1176, 1148, 816, 764 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 7,55 (1 H, dm, J = 8,2 Hz, 8-CH), 7,16 - 7,22 (3 H, m, 7,

9, 10-CH), 7,01 (1 H, d, J = 6,8 Hz, 6-CH), 6,69 - 6,62 (1 H, m, 11-CH), 3,73 (1 H, t, J = 12,7 Hz, 5α-CH2), 3,63 (1 H, tm, J = 7,1 Hz, 3a-CH), 3,39 (1 H, t, J = 7,7 Hz, 1y-CH2), 3,26 - 3,15 61

(1 H, m, 4-CH), 3,06 (1 H, dd, J1 = 12,7, J2 = 5,6 Hz, 5β-CH2), 3,02 - 2,91 (1 H, m, 1x-CH2), 2,56 - 2,40 (1 H, m, 2y-CH2), 1,89 - 2,04 (3 H, m, 2x, 3-CH2); 13

C NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 150,1 (C11a), 136,3 (C8a), 134,5 (C5a), 128,3 (C8),

126,7 (C10), 126,1 (C7), 121,6 (CN), 120,4 (C9), 108,8 (C11), 64,0 (C3a), 51,0 (C1), 39,1 (C4), 38,2 (C5), 30,6 (C3), 24,7 (C2); Elemanalízis: C17H16N2 számolt C, 82,22, H, 6,49, N, 11,28; Mért: C, 82,28, H, 6,22, N, 11,25. Az enantiomereket Chiralcel AD 25 x 0.4 kolonnán HPLC-vel választottuk szét 10% i-PrOH – n-hexán eluenssel. A retenciós idők a két enantiomerre 1 ml / perc áramlás esetén 6,6 (49,95%) és 7,3 (49,79%) perc voltak. A kromatogramm a függelék 6.3. táblázatában látható. 120c-DS2: 39 %; fehér kristály; Op.: 116,6-117,7 oC; Rf = 0,54 (n-hexán – EtOAc, 80% - 20%); IR νmax 3428, 2952, 2926, 2234, 1580, 1448, 1384, 1316, 1138, 820, 774, 754 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 600 MHz, CDCl3) 7,66 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 8-CH), 7,33 - 7,20 (4 H, m, 6, 7,

9, 10-CH), 6,70 (1 H, d, J = 7,1 Hz, 11-CH), 3,90 (1 H, dd, J1 = 13,8, J2 = 7,4 Hz, 5α-CH2), 3,70 - 3,65 (1 H, m, 3a-CH), 3,40 - 3,37 (1 H, m, 1y-CH2), 3,16 - 3,10 (1 H, m, 1x-CH2), 3,04 2,95 (2 H, m, 4-CH, 5β-CH2), 2,13 - 2,04 (3 H, m, 3y-CH2, 2-CH2), 1,96 - 1,87 (1 H, m, 3xCH2); 13

C NMR δ (ppm, 600 Hz, CDCl3) 149,3 (C11a), 136,2 (C8a), 133,7 (C5a), 128,2 (C8), 127,5

(C11b), 127,3 (C6), 126,4 (C7), 121,8 (CN), 120,7 (C9), 108,4 (C11), 66,3 (C3a), 50,9 (C1), 39,1 (C4), 37,0 (C5), 31,4 (C3), 24,4 (C2). Elemanalízis: C17H16N2 számolt: C, 82,22, H, 6,49, N, 11,28. Mért: C, 82,20, H, 6,15, N, 11,51. Az enantiomereket Chiralcel AS 25 x 0.4 kolonnán HPLC-vel választottuk szét 10 % i-PrOH – n-hexán eluenssel. A retenciós idők a két enantiomerre 1 ml / perc áramlás esetén 10,8 perc (50,14 %) és 16,3 perc (49,86 %) voltak. A kromatogramm a függelék 6.3. táblázatában látható. A kiindulási nitrilvegyület (120a-c) (2,6 mmol) metanolos (20ml) (Mg/I2-ról desztillált) oldatához 0 °C-on hozzáadtam a Boc2O (5,2 mmol)-t és az NiCl2 x 10 H2O-ot (1,0 mmol). Az NaBH4-et (36,7 mmol) 1 óra alatt adagoltam be kis részletekben, úgy, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradt. 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettem. 5 oC alatt 25%-os 62

ammóniaoldatot (15 ml) csepegtettem be, majd szobahőmérsékleten kevertettem az elegyet 1 órán át. Csapadék vált ki, amit szűrtem, és vízzel (2 x 20 ml) mostam. A csapadékot EtOAcban (50 ml) feloldottam és telített NaHCO3 oldattal (3 x 50 ml) extraháltam. A szerves fázist MgSO4-on szárítottam, majd bepároltam. Flash kromatográfiával tisztítottam, eluensként CH2Cl2-t használtam. terc-Butil-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,8-bc]azepin-3-il)metil]karbamát (123a): 62%;fehér kristály; Op.: 178,1-178,6 oC; Rf = 0,17 (n-hexán – EtOAc, 90% - 10%), 0,22 (CH2Cl2); IR νmax 3356, 2934, 2866, 2815, 1700, 1575, 1482, 1454, 1392, 1354, 1146, 1024, 1970, 776, 746 cm-1. 1

H δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,6 (1 H, dd, Hz, J2 = 8,2, J1 = 1,1Hz, 7-CH), 7,24 – 7,28 (3 H,

m, 6,8,9-CH), 7,09 (1 H, d, J = 7,0 Hz, 5-CH), 6,73 (1 H, d, J = 7,0 Hz, 10-CH), 4,7 (1 H, br., CH2NH), 3,29 (1 H, d, J = 6,2 Hz, 2-CH2y), 3,28 (1 H, d, J = 6,5 Hz, NHCH2x), 3,05 – 3,23 (3 H, m, 2y,4,4-CH2), 3,02 (3 H, s, NCH3), 2,99 (1 H, dd, J1 = 14,2, Hz, J2 = 5,3 Hz, 2x-CH2), 2,4 (1 H, m, 3-CH), 1,48 (9 H, s, C(CH3)3); 13

C δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 156,8 (C=O ), 153,0 (C10a ), 137,5 (C4a ), 136,6 (C7a ), 128,0

(C10b ), 127,4 (C7 ), 126,4 (C5 ), 126,2 (C9 ), 126,1 (C6 ), 120,5 (C8 ), 108,8 (C10 ), 80,1 (C (CH3)3), 60,0 (C2 ), 44,3 (CH2NH ), 42,6 (NCH3), 41,3 (C3 ), 38,3 (C4 ), 29,1 (C(CH3 )3); Elemanalízis C20H26N2O2: számolt C, 73,59, H, 8,03, N, 8,58, O, 9,80; Mért C 73,10, H, 8,20, 8,26.

terc-Butil-[(1,2,3a,4,5-hexahidro-4H-pirrolo[1,2-a]nafto-[1,8-bc]azepin-3-il)metil] karbamát (123b): 50%, Fehér kristály; Op.: 137,5 - 138,2; Rf = 0,14 (n-hexán – EtOAc, 90% - 10%), 0,22 (CH2Cl2); IR νmax 3356, 3266, 2934, 2866, 2810, 1700, 1576, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1146, 1024, 1970, 776, 746 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,57 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 10-CH), 7,28 - 7,10 (3 H, m, 7,

9, 10-CH), 7,09 (1 H, d, J = 6,8 Hz, 6-CH), 6,64 (1 H, dd, J1 = 7,2, Hz, J2 = 1,2 Hz, 11-CH), 4,78 (1 H, br., NH), 3,81 (1 H, td, J1 = 5,3, J2 = 1,4 Hz, 3a-CH), 3,60 (1 H, m, NHCH2y), 3,46 (1 H, td, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1-CH2y), 3,19 (2 H, m, 5-CH2y, NHCH2x), 3,02 (1 H, dd, J1 63

= 16,9 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1x-CH2), 2,92 (1 H, dd, J1 = 13,3, Hz, J2 = 6,0 Hz, 5x-CH2), 2,34 (1 H, m, 5-CH), 2,01 (2 H, m, 2, 3-CH2), 1,86 (1 H, m, 3-CH2), 1,43 (9 H, s, CH3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 156,9 (C=O), 151,3 (C11a), 138,0 (C5a*), 136,2 (C8a*),

127,9 (C11b), 127,0 (C8), 126,4 (C12), 126,0 (C7), 125,4 (C6), 119,4 (C11), 107,8 (C13), 80,1 (C(CH3)3), 66,1 (C3a), 51,8 (C1), 44,5 (C4), 42,8 (NHCH2), 39,6 (C5), 29,1 (C(CH3)3), 28,3 (C3), 25,7 (C2), *felcserélhető szénatomok; HPLC: Acetonitril 90% - víz 10%, Rt: 4,80 min, 100 %. Elemanalízis: C22H28N2O2 számolt C, 74,97, H, 8,01, N, 7,95, O, 9,08; Mért C 75,12, H, 7,78, 7,86.

terc-Butil-[(1,2,3a,4,5-hexahidro-4H-pirrolo[1,2-a]nafto-[1,8-bc]azepin-3-il)metil] karbamát (123c): 78%; fehér kristály; Op.: 185,2 - 186,1 oC. IR νmax 3356, 3266, 2934, 2866, 2810, 1700, 1576, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1146, 1024, 1970, 776, 746 cm-1; 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 7,57 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 7-CH), 7,31 - 7,20 (3 H, m, 6, 8,

9-CH), 7,06 (1 H, d, J = 6,9 Hz, 5-CH), 6,64 (1 H, dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 10-CH), 4,78 (1 H, br., CH2NH), 3,70 (1 H, dd, J1 = 13,4 Hz, J2 = 6,5 Hz, 5x-CH2), 3,37 (1 H, dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1-CH2), 3,18 (1 H, m, NHCH2y), 3,06 – 2,99 (3 H, m, 1-CH2y, 3a-CH, NHCH2x), 2,65 (1 H, d, J = 13,5 Hz, 5-CH2y), 2,12 (1 H, m, 4-CH), 2,10 – 2,01 (2 H, m, 2, 2CH2), 2,00 – 1,86 (2 H, m, 3, 3-CH2), 1,48 (9 H, s, C(CH3)3); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, CDCl3) 156,7 (C=O), 150,5 (C11a), 136,6 (C5a*), 136,3 (C8a*),

127,8 (C11b), 127,1 (C8), 126,6 (C6), 126,4 (C10), 126,1 (C7), 119,4 (C9), 107,7 (C11), 80,1 (C(CH3)3), 66,8 (C3a), 51,0 (C1), 47,6 (C4), 43,0 (CH2NH), 37,1 (C5), 31,5 (C3), 29,1 (C(CH3)3), 25,0 (C2); HPLC, Acetonitril 90% - víz 10%, Rt: 7,9 min, 100 %; Elemanalízis: C20H26N2O2, számolt C, 74,97, H, 8,01, N, 7,95, O, 9,08; Mért C 75,78, H, 8,23, 7,87. A 119a és 119b mononitrilszármazék (2 mmol) THF-es (LiAlH4-ről frissen desztillált) oldatához (20 ml) argon atmoszféra alatt 0 oC-on csepegtettem hozzá a THF / boránkomplexet (20 mmol). 3 óra forralás után jeges hűtés közben metanolt csepegtettem hozzá, majd félórán át forraltam. Csapadék vált ki, azt szűrtem, a szűrletet bepároltam és az olajos 64

nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens: MeOH – EtOAc, 60 - 40). A színtelen olajat EtOAc-ban oldottam és sósavas EtOAc-tal sósavas sóvá alakítottam.

1-(1,2,4,4a,5,6-Hexahidro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5-il)metánamin-hidroklorid (122a): 85%, fehér kristály; Op.: 180 oC bomlik; Rf = 0,10 (EtOAc – i-PrOH – NH3, 95% - 4% - 1%); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO) 9,00 (3 H, br., NH3+), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz, 9-CH),

7,02 (1 H, d, J = 7,3 Hz, 7-CH), 6,81 (1 H, d, J = 7,3 Hz, 10-CH), 6,71 (1 H, t, J = 6,7 Hz 8CH), 3,84 (1 H, dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 3,3 Hz, 4y-CH2 ), 3,83 (1 H, dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 3,1 Hz, 2y-CH2), 3,60 (1 H, td, J1 = 11,7 Hz, J2 = 2,5 Hz, CH2NH2), 3,53 (1 H, dd, J1 = 12,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 4x-CH2), 3,25 (1 H, t, J = 10,8 Hz, 2x-CH2), 2,84 (1 H, td, J1 = 12,1 Hz, J2 = 3,5 Hz, CH2NH2), 2,82 (1 H, m, 4a-CH), 2,75 (1 H, dd, J1 = 12,5 Hz, J2 = 5,3 Hz, 1y-CH2), 2,68 (1 H, dd, J1 = 12,7 Hz, J2 = 5,3 Hz, 6y-CH2), 2,61 (1 H, dd, J1 = 12,7 Hz, J2 = 7,8 Hz, 6xCH2), 2,56 (1 H, dd, J1 = 12,5 Hz, J2 = 7,8 Hz 1x-CH2), 2,04 (1 H, m, 5-CH); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 146,1 (C10a), 129,6(C9), 128,1 (C7), 124,4 (C6a),

119,3 (C8), 113,1 (C10), 70,0 (C2), 66,4 (C4), 58,2 (C5), 47,5 (C1), 44,8 (CH2-NH2), 34,6 (C5), 29,5 (C2); Elemanalízis: C13H20ClN3, számolt C, 61,53, H, 7,94, Cl, 13,97, N, 16,56; Mért: C, 61,33, H, 7,74, N, 16,46.

1-(1,2,4,4a,5,6-Hexahidro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5-il)metánamin-dihidroklorid (122b): 79%, fehér kristály; Op.: 180 oC-on elbomlik; Rf = 0,10 (EtOAc – i-PrOH – NH3, 95% - 4% - 1%); 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 9,00 (3H, br.s, NH3+), 7,10 (1H, t, J = 8,5 Hz, 9-CH),

7,01 (1H, d, J = 7,3 Hz, 7-CH), 6,78 (1H, d, J1 = 8,5 Hz, 10-CH), 6,72 (1H, t, J1 = 8,5 Hz, 8CH), 3,92 (1H, dm, J = 9,8 Hz, 4x-CH2), 3,80 (1H, dd, J1 = 11,0 Hz, J2 = 3,1, 4y-CH2), 3,73 – 3,54 (3H, m, 1y, 2x, 2y-CH2), 3,36 (1H, dt, J1 = 11,0 Hz, J2 = 3,1 Hz, 4a-CH), 3,04 - 2,61 (5H, m, 1x-, 6, -CH2, CH2NH2), 1,93 (1H, m, 5-CH); 13

C NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 130,8 (C10a), 127,7 (C6a), 123,2 (C9), 119,1 (C7),

113,6 (C8), 105,5 (C10), 69,4 (C2), 67,3 (C4), 58,5 (C5), 48,6 (C1), 41,7 (CH2-NH2), 37,9 (C5), 31,2 (C2); 65

Elemanalízis: C13H21Cl2N3, számolt C, 53,80, H, 7,29, Cl, 24,43, N, 14,48; Mért: C, 53,70, H, 7,20, N, 14,38. A BOC-aminok (400 mg) EtOAc-os (20 ml) oldatához hűtés közben EtOAc/HCl (0,6M, 10 ml) elegyét csepegtettem, és egy éjszakán át kevertettem. A fehér csapadékról dekantáltam a sósavas EtOAc-ot és EtOAc-tal, majd hexánnal mostam. A hexános oldatot leszűrtem, és a szűrőn hexánnal mostam a terméket. A fehér sót végül szárítószekrényben NaOH felett szárítottam vákuumban, szobahőmérsékleten egy éjszakán át.

1-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,8-bc]azepin-3-il)metánamin-dihidroklorid (124a): 80%; fehér kristály; Op.: 150 oC-on bomlik; Rf = 0,30 (EtOAc – i-PrOH – NH3, 95% - 4% - 1%); IR νmax 3506, 2934, 2866, 2815, 1575, 1482, 1454, 1392, 1354, 1146, 1970, 776, 746 cm-1. 1

H NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 10-CH), 7,31 - 7,20 (3 H, m,

7, 9, 10-CH), 7,09 (1 H, d, J = 6,9 Hz, 6-CH), 6,69 (1 H, dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 11-CH), 3,31 (1 H, dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 14,1 Hz, 1-CH2), 3,23 (1 H, dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 13,0 Hz, 3CH2), 3,00 (5 H, m, CH3, 1, 3-CH2), 2,85 (1 H, dd, J1 = 7,1 Hz, J2 =12,3 Hz, 14-CH2), 2,77 (1 H, dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 12,3 Hz, 14-CH2), 2,28 (1 H, m, 2-CH), 1,38 (2 H, br., NH2). 13

C δ(ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 153,4 (C12), 138,2 (C4), 136,7 (C8), 128,1 (C13), 127,2

(C7), 126,1 (C10), 126,1 (C6), 126,1 (C5), 120,1 (C9), 108,4 (C11), 60,5 (C1), 46,1 (C14), 44,3 (C2), 42,6 (CH3), 38,6 (C3). Elemanalízis: C15H20Cl2N2 számolt C, 60,21, H, 6,74, Cl, 23,70, N, 9,36; Mért: C, 60,04, H, 6,42, N, 9,04. 1-(1,2,3a,4,5-Hexahidro-4H-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-3-il)metánaminhidroklorid (124b): 80%; fehér kristály; Op.: 170 oC-on elbomlik; Rf = 0,35 (EtOAc – i-PrOH – NH3, 95% - 4% - 1%); IR νmax 3516, 3266, 2934, 2866, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1146, 1970, 776, 746 cm-1; 1

H NMR δ(ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8,32 (3 H, br., NH3+), 7,58 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 7-CH),

7,22 - 7,30 (3 H, m, 6, 8, 9-CH), 7,08 (1 H, d, J = 6,9 Hz, 5-CH), 6,64 (1 H, t, J = 4,4 Hz, 10CH), 3,64 (1 H, t, J = 6,0 Hz, 3a-CH), 3,36 (1 H, dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1x-CH2), 2,80 -

66

3,20 (5 H, m, 1y, 6x, 6y-CH2, NHCH2), 2,48 (1 H, m, 4-CH), 1,79 - 1,99 (4 H, m, 2x, 2y, 3x, 3yCH2); 13

C δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 150,1 (C11a), 136,4 (C5a), 135,2 (C8a), 126,8 (C11b),

126,3 (C8), 125,9 (C10), 125,4 (C7), 124,7 (C6), 118,5 (C9), 107,7 (C11), 65,0 (C3a), 50,8 (C1), 41,8 (C4), 40,4 (NH2CH2) 37,9 (C5), 27,0 (C3), 24,5 (C2); Elemanalízis: C17H22Cl2N2 számolt C, 62,77, H, 6,82, Cl, 21,80, N, 8,61; Mért: C, 62,55, H, 6,36, N, 8,42.

1-(1,2,3a,4,5-Hexahidro-4H-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-3-il)metánamindihidroklorid (124c): 81%; fehér kristály; Op.: 170 oC-on elbomlik; Rf = 0,35 (EtOAc – i-PrOH – NH3, 95% - 4% - 1%); IR νmax 3509, 3266, 2934, 2866, 1576, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1970, 776, 746 cm-1; 1

H δ (ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8,35 (3 H, br., NH3+), 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 8-CH), 7,37

(1 H, d, J = 6,5 Hz, 6-CH), 7,30 - 7,22 (3 H, m, 7, 9, 10-CH), 6,65 (1 H, t, J = 4,4 Hz, 11CH), 3,49 (1 H, dd, J1 = 6,2 Hz, J2 = 13,5 Hz, 5x-CH2), 3,31 (1 H, t, J = 4,8 Hz, 1x-CH2), 3,04 - 2,95 (2 H, m, 1y, 5y-CH2), 2,85 (1 H, dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 10,0 Hz 3x-CH), 2,67 (2 H, m, NH2CH2), 2,24 (1 H, m, 3y-CH), 1,99 (2 H, m, 2-CH2), 1,91 - 1,79 (2 H, m, 3-CH2); 13

C δ(ppm): 23,7 (C2), 30,1 (C3), 34,2 (C6), 44,1 (C5), 50,1 (C1), 65,8 (C4), 107,3 (C13),

118,5 (C11), 125,3 (C9), 125,8 (C12), 126,2 (C8), 126,3 (C10), 126,7 (C15), 134,9 (C7), 135,2 (C16), 149,4 (C14); Elemanalízis: C17H21ClN2, számolt C, 70,70 H, 7,33, Cl, 12,28, N, 9,70; Mért C, 70,35 H, 7,03, N, 9,29.

67

5. MEGBESZÉLÉS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

Amint azt az irodalmi áttekintés 1.5. fejezetében bemutattam, a vinilszubsztituens és terc-amino csoport pozícionálásával bővíthető a terc-amino effektus alkalmazása.4,5 Az Intézetünkben folyó kutatások során a bifenilszármazékok és azon piridazinon analógjai (1.5.1. fejezet), valamint trifenilszármazékok és azok piridazin analógjai (1.5.2. fejezet) esetén a terc-amino effektus számos esetben lejátszódott. Az én feladatom elsősorban a terc-amino effektus alkalmazásának kiterjesztése volt olyan gyűrűrendszerek esetén: i) ahol a vinil- és terc-aminocsoportot kondenzált biaril rendszer peri-helyzetében helyeztük el, ii) ahol a vinil- és terc-aminocsoportot olyan triaril rendszeren helyeztük el, ahol a három gyűrű közül kettő egymással kondenzált helyzetű.6 A kondenzált biarilrendszer legjobb modellje a naftalingyűrű, ennek megfelelően a 5.1.1-3. fejezetekben a peri-biszubsztituált naftalinszármazékok új típusú terc-amino effektus révén történő termikus ciklizációs reakciójával előállított orto- és peri-kondenzált vegyületeket ismertetem. A 5.1.2. fejezetben kitérek a különböző szintézis módszerek, a mikrohullámú és a hagyományos felfűtési technikák alkalmazásának összehasonlítására. Ezt követően a 5.1.4. fejezetben deuterált származékokkal a mechanizmus feltérképezése szempontjából elvégzett kinetikai vizsgálatokat tárgyalom. A 5.2 fejezetben áttérek a triaril rendszerek

tárgyalására,

ahol

modellként

8-(2-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalinokat

választottunk. Felismertük ugyanis, hogy a terc-amino átrendeződés ilyen esetekben is megvalósítható. Végül a 5.3. fejezetben a modellvegyületek átalakításával nyert aminometilnaftazepin-származékokat mutatom be, melyek feltételezett biológiai hatással rendelkeznek az SSAO enzimen.

68

5.1. A terc-amino effektus új típusa: N,N-Dialkil-8-vinilnaftalinamin származékok átrendeződése 5.1.1. 8-Dialkilamino-1-naftalinaldehidek és Knoevenagel-kondenzációjuk A

termikus

gyűrűzárás

vizsgálatához

szükséges

modell

vinilvegyületeket

háromlépéses szintézissel állítottuk elő. Naftilaminból (93) kiindulva dialkilaminonaftaldehideket

(95a-b)

dimetilamino- (95a) és

nyertünk (5.1. reakcióvázlat). pirrolidinocsoportot

sec-Amino-csoportként

(95b) választottunk, az

N,N-

aminocsoport

átrendeződési reakcióra gyakorolt hatásának vizsgálatához. A dialkilaminokból lítiumvegyületen keresztül jutottunk a dialkilamino-aldehidekhez (95a-b)

Az

dimetil-formamiddal.

egyes

helyzetben

heteroatommal

szubsztituált

naftalingyűrűn két helyzetben játszódhatna le az elektofil szubsztitúció ami, a 2- és 8szubsztituált

termék

képződéséhez

vezethetne.

A

nitrogénatom

irányítóhatásának

köszönhetően a lítiálás szelektíven peri-helyzetben játszódik le.89-92

R

NH2

1

N

R

2

i

93

O

R

1

N

R

2

ii

94a90

R1,R2: Me 1

95a89

90%

2

R1,R2: Me 1

94a-d6 R ,R : Me-d6 65% 94b91 R1+R2: (CH2)4 95%

55%

2

95a-d6 R ,R : Me-d6 45% 95c R1+R2: (CH2)4 55%

Reakciókörülmények: (i) 89a: (Me)2SO4, 89a-d6: (Me-d6)2SO4, H2O, NaOH, 25 oC, 4 óra; 89b: Br(CH2)4Br, (i-Pr)2EtN, toluol, 110 oC, 15 óra; (ii) a, n-BuLi, Et2O, -60 oC, 1 óra, 25 oC, 48 óra, b, DMF, -60 oC, 1 óra, c, MeOH -20 oC, 3 óra. 5.1. reakcióvázlat: 8-dimetilaminonaftalin-1-karbaldehidek előállítása

69

Az

aldehidekből

három

sorozat

vinilszármazékot

szintetizáltunk

aktív

metiléncsoportot tartalmazó reagensekkel (5.2. reakcióvázlat). CN Me

NC

N

Me

i O

Me

N

Me

9248 91% 92-d6 98% A

95a ii

-

-

Me

A

O A

Me

A

N

Me

96a 94% 96b 95%

-

O O

O

Me

N

Me N

a:

A

A

b:

N Me

O

Reakciókörülmények: (i) malononitril, piperidin, EtOH, 25

o

C, 7 óra; (ii) 93a: 1,3-

dimetilbarbitursav, piperidin, EtOH, 25 oC, 5 óra; 93b: 1H-indán-1,3(2H)-dion, piperidin, EtOH, 25 oC, 6 óra. 5.2. reakcióvázlat: 8-dimetilaminonaftalin-1-karbaldehidek Knoevenagel-kondenzációja Elsőként

malononitrilt

használtunk

a

Knoevenagel-kondenzációhoz

(5.2.

reakcióvázlat), és ebben az esetben a várt 92 vinilvegyület keletkezett kiváló hozammal. A reakciót 1,3-dimetilbarbitursavval (DMB), illetve 1H-indán-1,3(2H)-dionnal (ID) is elvégeztük, gyűrűbe foglalva a vinilcsoportok β-szénatomját (5.2. reakcióvázlat). Meglepő módon,

a

gyűrűs

reagensek

esetén

a

vinilszármazékok

helyett

96a-b

1,2-

dihidrobenzo[cd]indolium származékokat izoláltunk kiváló hozamokkal. A vegyületek szerkezete könnyen megkülönbözethető a vinilszármazékoktól NMR spektroszkópiai mérések alapján (5.1. táblázat). Az ikerionos szerkezetű vegyületek esetén az α-CH csoport szén és hidrogén kémiai eltolódása alacsonyabb tartomány felé tolódik el (92a: 8,81 ppm és 166,3 ppm, míg 93b: 6,81 ppm és 91,5 ppm), a vinilvegyületekéhez képest, ami a szénatom sp 2 hibridállapotának sp3 jellegűvé változását támasztja alá. A 93a vegyület szerkezetét 70

röntgendiffrakciós analízissel is igazoltuk. Az α-C - N távolság nagysága (1,630 Ǻ) egyértelműen alátámasztja a kovalens kémiai kötés létrejöttét (5.2. táblázat, 73. oldalon). Wallis

és

munkacsoportja

hasonló

jelenséget

vizsgált

peri-diszubsztituált

naftalinszármazékok esetén, ahol a nukleofil donor és elektronhiányos akceptor atomok közötti téren át ható kölcsönhatást röntgendiffrakciós mérésekkel azonosította. Egy esetben a 96a vegyület β-benzoil-β-nitrovinil-származékánál az NMR minta vizsgálata során leírta naftazepingyűrű kialakulását is, de az átrendeződés szintetikus értékét nem aknázta ki, és nem hozta összefüggésbe a terc-amino effektussal sem.90 A gyűrűs ikerionos vegyületek képződése egy új típusú terc-amino effektus eredménye. A vinilcsoport elektrofil α-szénatomja öttagú gyűrűt alakít ki a terc-amino nitrogénnel. Hasonló jelenség az 1.5.1. fejezetben bemutatott fenantridinium vegyületek kialakulása, ott hattagú gyűrű alakul ki. A DMB- és ID-vinilvegyületek (96a-b) malonsavszármazékokkal

(92)

szemben

mutatott

fokozott

gyűrűzárási

készsége

sztereoelektronos effektussal magyarázható. A nagyméretű csoportok térbeli zsúfoltsága miatt az elektrondonor és akceptor atomok közel kényszerülnek egymáshoz, elősegítve a kölcsönhatást. Az ikerionos (96a-b) termék geometriailag kedvező, és a negatív töltés nagy mértékű delokalizációja a gyűrűs elektronszívó szubsztituensen is elősegíti kialakulását.

71

5.1.2. A terc-amnio effektus új típusa: Naftazepin-származékok Munkánk további célja szerint a peri-vinil-N,N-dialkil-naftalinamin származékok és a dihidrobenzo[cd]indolium származékok naftazepin-származékokká történő izomerizációját vizsgáltuk. A 92 és 96a,b vegyületekből DMSO-ban melegítve rendre a 97a-c azepinszármazékok képződtek a terc-amino effektus révén (5.3. reakcióvázlat). A feltételezett mechanizmus (5.1.4. fejezet, 5.5. reakcióvázlat) szerint az átrendeződés első lépésében az alkilamino-csoport α-szénatomjáról egy hidrogénvándorlás történik a vinilcsoport β-szénatomjára.

2.3. táblázat

92

A A A

N

A

Me N

A

Me

A

Me

N

Me

Me

2.3. táblázat 97a-c

96a 94% 96b 95%

O A

Me N

a:

O O

A O

b:

N Me

c:

CN CN

O

5.3. reakcióvázlat: peri-Diszubsztituált naftalinszármazékok átrendeződése Az így kialakuló ikerionos szerkezetben az ellentétes töltésű szénatomok között alakul ki az új szén-szén kötés. A feltételezett mechanizmushoz a 96a és 96b vegyületek esetén az öttagú gyűrűnek először fel kell nyílnia ahhoz, hogy az átrendeződés végbemehessen. A 96b vegyület átrendeződését 1H NMR spektroszkópiával nyomon követve a vinil-proton jelének kiszélesedését és kémiai eltolódásának csökkenését figyeltük meg (6.2. táblázat, függelék), ami a 96b vegyület nyitott formájára utal (5.3. reakcióvázlat). Az anilin-származékokon lejátszódó terc-amino effektus során az analóg hidrogénvándorlás kapcsán kétféle lehetőséget vetettek fel, orto-faciális szigmotróp hidrogénvándorlást vagy direkt hidridion átadást. A naftalinszármazékok esetén a hidridion átadás valószínűsíthető.

72

A fenti mechanizmusnak megfelelően a hidridion átadásban szerepet játszó atomok (αC – α‟-C), és az új kötést kialakító atomok (α‟-C – β-C) távolsága kulcsszerepet játszik. A röntgendiffrakciós mérések alapján ezek a távolságok lerövidülnek (5.2. táblázat).

5.1. táblázat: A 92; 96a,b; 97a-c karakterisztikus 1H-, és 13C-NMR kémiai eltolódásai

C

A

H H C A A

N

2

R

A H C

H

A A

R

92: 8,81 / 166,3

R

1

N R

2

1

96a: 7,08 / 93,5

97a: 3,87 / 42,4

96b: 6,81 / 91,5

97b: 3,73 / 44,7 97c: 3,50 / 40,5

5.2. táblázat: Az 92, 93 vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai C

C

C

dN-C

C

d

C

N

N

C

-

C

(Å) 92

96a

97

d N – Cα

2,430

1,630

2,716

d Cα’ – Cα

3,125

2,563

2,524

d Cα’ – Cβ

3,361

2,938

1,563

3,064

2,719

-

ΔN

0,000

0,471

0,264

ΔC

0,369

0,394

-

δCα

-0,242

-0,158

-0,324

δN

0,206

0,164

0,229

d

α

α’ C –C H

δ: A N vagy C atom távolsága a naftalingyűrű síkjától.

73

Me

O

N

O

'

Me N

Me N O

NC

Me

96a

'

Me NC

NC

HN

Me

9248

CN N

Me

97c

5.1. ábra: A 96a, 92 és 97c vegyületek szerkezete röntgendiffrakciós mérések alapján

74

5.1.3. A reakciókörülmények optimalizálása A

vizsgált

reakciókörülményeket

a

5.3.

táblázatban

foglaltam

össze.

Az

izomerizációhoz a DMSO kiváló oldószernek bizonyult nemcsak a tradícionális, hanem mikrohullámú93 körülmények között is. Oldószer nélkül is lejátszódik azonban az izomerizáció. Utóbbi reakciót mikrohullámú felfűtéssel is megvalósítottuk. Korábbi saját eredményekkel ellentétben (1.3. fejezet) azt tapasztaltuk, hogy a vinilcsoport terminális szénatomját gyűrűben tartalmazó származékok ciklizációja nehezebben játszódik le, és 60 oCon a 93a származék átrendeződése nem is játszódik le 24 óra alatt (5.3. táblázat). Az indoliumszármazékok (96a,b) ikerionos szerkezete stabilis a kedvező geometriának és a nagyfokú delokalizációnak köszönhetően. Az öttagú ikerionos gyűrű felnyílása nagyobb energiát igényel.

5.3. táblázat: Reakciókörülmények hatása az átrendeződésre oldószer

hozam (%)

t (óra)

T (oC)

92 → 97c

DMSO

85

23,5

60

92 → 97c

DMSO

81

2,5

100

92 → 97c

DMSO

81

0,2

100*

92 → 97c

olvadékban

61

3,0

160

92 → 97c

olvadékban

80

0,3

162*

93a → 97a

DMSO

0

24,0

60

93a → 97a

DMSO

81

5,0

100

93a → 97a

DMSO

80

0,7

100*

93a → 97a

olvadékban

67

2,0

180

93a → 97a

olvadékban

60

0,7

180*

93b → 97b

DMSO

85

15,0

80

2 mmol / 10 ml DMSO, *mikrohullámú reaktorban (ChemDiscover) kivitelezett reakciók maximum teljesítmény 105 Watt

75

5.1.4. Az aminocsoport hatása az átrendeződésre A pirrolidinocsoportot tartalmazó aldehidek és aktív metilénvegyületek reakciója a kondenzációs reakció enyhe körülményei között már rövid idő alatt közvetlenül a 98a-c 1,2dihidronafto[1,8-bc]azepin származékokat eredményezte, nem tudtunk vinilszármazékokat izolálni. A várt átrendeződés már etanolban, szobahőmérsékleten is lejátszódott. A reakciókat az izomerizáció sebességének növelése céljából 80 oC-on is elvégeztük. A dimetilaminoszármazékokhoz képest fokozott reakciókészséget a pirrolidino-származékok esetén sztereoelektronos és geometriai hatásokkal értelmezhetjük.

A

A H

O

i

N

N

98a 87% 98b 84% 98c 97%

95c

O A

Me N

a:

O O

A O

b:

c:

CN CN

N Me

O

Reakciókörülmények: (i) 98a: 1,3-dimetilbarbitursav, piperidin, EtOH, 80 oC, 3 óra; 98b: 1Hindán-1,3(2H)-dion, piperidin, EtOH, 80 oC, 4,5 óra; 98c: malononitril, piperidin, EtOH, 80 o

C, 7 óra. 5.4. reakcióvázlat: A pirrolidinszármazékok átrendeződése. A közel síkalkatú pirrolidincsoport nitrogénatomjának (98b) nemkötő elektronpárja és

a naftalin π-rendszere között kölcsönhatás alakulhat ki. Ezt a kölcsönhatást csökkentené, ha a) ikerionos szerkezet, ha b) vinilszerkezet alakulna ki, mert mindkét esetben kifordulna a pirrolidingyűrű a naftalaingyűrű síkjából. A nagy térkitöltésű csoportok zsúfoltsága jelentős feszülést okozna. A nagy térkitöltésű csoportok olyan közel kerülnek egymáshoz, hogy a hidridion átadás könnyedén megvalósulhat, és az átrendeződéssel (5.3. reakcióvázlat) egy kedvezőbb geometriával rendelkező (98a-c) szerkezet jön létre.

76

5.4. táblázat: A 98a, 98c vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai C

C

C

dN-C

d

C

C

N

-

N

C

C

(Å) 98a

98c

2,740

2,817

2,533

2,515

d Cα’ – Cβ

1,564

1,560

d Cα – C α’H

-

-

ΔN

0,315

0,292

ΔC

-

-

δCα

-0,450

-0,562

δN

0,390

0,436

d N – Cα dC

α’

–C

α

δ: A N vagy C atom távolsága a naftalingyűrű síkjától.

O

Me N

Me

N

O '

O

N

98a

CN NC '

N

98c

5.2. ábra: A 98a és 98c vegyületek szerkezete röntgendiffrakciós mérések alapján

77

5.1.5. Az átrendeződés mechanizmusvizsgálata

A terc-amino effektus új típúsának mechanizmusát is vizsgáltuk. A feltételezett mechanizmus szerint az átrendeződés első lépésében az alkilamino-csoport α-szénatomjáról egy hidrogén vándorol át a vinilcsoport β-szénatomjára (5.5. reakcióvázlat). Az így kialakuló ikerionos szerkezetben az ellentétes töltésű szénatomok között alakul ki az új szén-szén kötés. Az anilinszármazékokon lejátszódó terc-amino effektus során az analóg hidrogénvándorlás kapcsán kétféle lehetőséget vettetek fel, orto-faciális szigmotróp hidrogénvándorlást vagy direkt hidridion átadást (1.2.2. fejezet). A naftalinszármazékok esetén a hidridion átadás valószínűsíthető, és ahhoz, hogy alátámasszuk ennek intramolekuláris megvalósulását deutériummal jelzett analógot (92-d6) állítottunk elő. A szintézis a nem deuterált analóg (92) szintézisével megegyező módon történt, az alkilezés során (Me-d6)2SO4-ot alkalmaztunk (5.1. reakcióvázlat, 5.2. reakcióvázlat).

D CN

1

NC

6 5

..

7

4

N

2 3

CD2

NC

CD3

CN

CD2 N

D

i

92-d6

NC D

CD3

CN D D N CD3

97c-d6 98%

99

Reakciókörülmények: (i) DMSO-d6, 100 oC, 4 óra. 5.5. reakcióvázlat: A deutériummal jelzett analóg átrendeződése A deutériumok

elhelyezkedésének

változása

és/vagy a molekula

esetleges

tömegváltozása érdekes információkat ígért. Az átrendeződés előtti és utáni vegyületből készített HRMS mérések igazolták, hogy nem történt deutérium-vesztés (<99,8 %) a molekulában sem aprotikus sem protikus dipoláros oldószerben vizsgálva az árendeződést. A 92 vegyület átrendeződését deutériummal jelzett protikus oldószerben vizsgálva sem történt deutérium

felvétel.

Ezek

az

eredmények

alátámasztják,

hogy

az

átrendeződés

intramolekuláris, az átrendeződés során nem történik sem hidrogén leadás, sem felvétel a reakció közegéből. Az átrendeződés kinetikáját összehasonlítottuk a 92 vegyület és 92-d6 deuterált analógja esetén, és kiszámoltuk a kinetikus izotópeffektus nagyságát. A vinilvegyület 78

termikus izomerizációját DMSO-d6-ban, 100

o

C-on 2,5 percenként felvett

1

H NMR

spektroszkópiás mérésekkel monitoroztuk (Függelék 6.1 táblázat). A kiindulási anyag vinilhelyzetű hidrogénatomjának 1H NMR jelét (8,89 ppm, DMSO-d6) használtuk fel a reakció követésére. Az átalakulás során ennek a jelnek a fogyását viszonyítottuk a termékben megjelenő 10-helyzetű hidrogén jeléhez (6,90 ppm, DMSO-d6). Ezek a jelek, sem az oldószer, sem pedig a vinil-helyzetű hidrogén jelével nem fednek át. A jelek egymáshoz viszonyított nagysága egyenesen arányos a kiindulási vegyület és a termék koncentrációjának hányadosával, így ha a megfelelő protonjelek integráljainak logaritmusát az idő függvényében ábrázoljuk, akkor elsőrendű reakció esetén egyenest kapunk. Az egyenes meredeksége a reakció sebességi együtthatója (k (sec-1)). A reakciót a kísérletek során legalább 80%-os átalakulásig követtük. A kinetikus izotópeffektus értéke (kH/kD = 2.5420/0.8920 = 2.8500) alátámasztja, hogy a sebesség meghatározó lépésében valóban deutérium vándorlás történik.

79

5.2. A terc-amino effektus új kiterjesztése: 8-(2-N,N-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok átrendeződése 5.2.1. A terc-amino effektus vizsgálatához szükséges fenilnaftalin- modellvegyületek

Az alábbi fejezetben szeretném bemutatni a modellvegyületek előállítását. Két aromás gyűrű összekapcsolására a Suzuki-kapcsolás ma már elterjedt módszernek számít. A kapcsolás megvalósítása azonban számos esetben még ma is kihívás. A katalizátorok, reakcióközegek folyamatos fejlesztése új megoldásokat kínál. A Suzuki-keresztkapcsolási reakciók94-98 során C-C kötés alakul ki katalizátor segítségével. A katalizátorok általában palládiumvegyületek, melyekhez legtöbbször valamilyen ligandum kapcsolódik. A ligandum stabilizálja a palládium komplexet, lehetővé téve, hogy a reakció homogén fázisban játszódjon le. A folyamat nyitó lépése egy szerves (halogén) vegyület (Ar1) oxidatív addíciója a 0 oxidációs állapotú palládiumra (5.3. ábra), melynek során fém-szén kötés alakul ki, és az átmenetifém oxidációs állapota +2-re nő. A kapcsolni kívánt másik molekularészlet (Ar2) - általában boronsav - transzmetalálással kerül az átmenetifémre, ezzel kialakítva a transz-diaril-fém komplexet. Ezt követően a transz-szerkezetű komplex ciszszármazékká izomerizálódik át. Az izomerizáció után térbelileg lehetővé válik, hogy az új kötést kialakító szénatomok közel kerüljenek egymáshoz, ha a komlex geometriája ezt lehetővé teszi. A reduktív elimináció során képződik a végtermék, illetve az aktív katalizátor regenerálódik (5.3. ábra). Az oxidatív addíciós lépés mechanizmusa az aromás nukleofil szubsztitúciós reakiókkal mutat hasonlóságot. Ezért az arilgyűrű és azok szubsztituensei hasonlóan befolyásolják a reakció kimenetelét, mint az aromás nukleofil szubsztitúció esetén.

80

PPh3

-PPh3

Ph3P Pd PPh3 PPh3

Ph3P

+PPh3

+PPh3

-

(18 e ) 1

2

1

Ar Br PPh3

reduktív elimináció

Pd(0)

oxidatív addíció

PPh3

PPh3

PPh3 (14 e-)

(16 e )

Ar Ar

1

Ar Pd(II) PPh3 Ar

Pd

PPh3

-

1

Pd

PPh3

-PPh3

PPh3

PPh3

Ar Pd(II) Br

2

PPh3 NaOH NaBr

1

PPh3

Ar Pd(II) Ar

1

2

PPh3

Ar Pd(II) OH PPh3

PPh3 -

Ar2B(OH)4

Ar2B(OH)2 + -OH

transzmetalláció

5.3. ábra: A Suzuki-keresztkapcsolási reakció mechanizmusa Az általunk előállítandó fenil-naftalin szerkezetet két építőelemre bonthatjuk, az 1,8szubsztituált naftalin- és az 1,2-szubsztituált fenilrészre (5.3. ábra). A naftalinrész és fenilrész összekapcsolása több úton képzelhető el, attól függően, hogy a reagáló csoportokat hogyan helyezzük el a két gyűrűn. A 5.5. ábrán bemutatom a lehetséges párosításokat. Először az A utat választottuk, tekintettel arra, hogy az orto-formil-fenilboronsav a kereskedelemben könnyen hozzáférhető, és a 8-jód-N,N-dimetilamino-naftalin is szelektíven előállítható 8-N,Ndimetilamino-naftalinból annak lítiumsóján keresztül.

81

R OHC

N

1

R

2

OHC

N R

X

R

2

N

R

CHO X

A

+

(HO)2B

N

R

+

R

1

B(OH)2

1

CHO B(OH)2 +

2

N C

R

2

N

CHO B

1

R

B(OH)2 2

2

1

CHO

R

R

D

+

R

1

X

X

5.5.ábra: Fenilnaftalin-származékok előállításának retroszintetikus analízise A két biarilvegyületen sztérikusan zsúfoltak a csoportok, ami nehézséget jelenthet a keresztkapcsolás kulcslépésében a katalizátor-komplex kialakulásában. Biarilvegyületeket palládium katalizált Suzuki reakcióban Miyaura és Suzuki állítottak elő.

98

Az aril-halogenidet benzolban forralták, tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium (Pd(PPh3)4)

és 2M nátrium-karbonát jelenlétében, így jutottak bifenilekhez. Wolfe sztérikusan zsúfolt biarilszármazékok (102) előállítását oldotta meg 2,3-dimetil-1-klórbenzilből kiindulva (100), Pd(OAc)2, KF és a 103, 104 (5.4. ábra) ligandok jelenlétében, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten (5.6. reakcióvázlat).99

82

HO

Cl H3C

B

CH3

OH CH3

CH3 H3C

i

CH3

+

100

101

102

Reakciókörülmények: (i) Pd(OAc)2, 59 vagy 60 ligand, KF, tetrahidrofurán, 25 °C (88-92%). 5.6. reakcióvázlat: Sztérikusan zsúfolt biarilvegyületek szintézise

CH3 CH3

P

P

103

104

5.4. ábra: Sztérikusan zsúfolt biaril rendszerek szintéziséhez alkalmazott ligandumok Az előzőekben említett körülményeket alkalmazva nem tudtuk a Suzuki-kapcsolást megvalósítani. A Wolfe munkájából bemutatott példa alapján a sztérikus kölcsönhatások önmagukban még nem elegendőek ahhoz, hogy megakadályozzák a reakciót. Valószínű, hogy a peri-helyzetű elektronban gazdag szubsztituens is meghatározó szerepet játszik a Suzukikapcsolás során. A nitrogénatom elektronküldő hatásával stabilizálhatja a katalizátorral kialakult komplexet, akadályozva ezzel a komplexből a halogénatom kilépését. Kocovsky és munkatársai hasonló megfigyelést írtak le a 8-bróm-1-naftilamin és acetamid-származékának

(5.7.

reakcióvázlat)

2-metoxi-naftalin-1-boronsavval

történő

kapcsolása során. A Suzuki-keresztkapcsolási reakciót ebben az esetben nem lehetett megvalósítani. Az izomer 2-metoxi-naftalin-3-boronsavval ugyanakkor az acetamidszármazék jó termeléssel (55 %) reagált. A két izomer boronsav közötti reaktivitásbeli különbséget az orto-szubsztituens sztérikus reaktivitáscsökkentő hatása okozza.100

83

Me

NHR

B(OH)2 O

+

=

Me

106

105a R: H 105b R: MeCO

5.7. reakcióvázlat: Az orto-szubsztituens sztérikus reaktivitást csökkentő hatása Az előbbieket összegezve arra a következtetésre jutottunk, hogy ha a mi esetünkben összegződik az orto-szubsztituens sztérikus reaktivitást csökkentő hatása a boronsavban, valamint a peri-helyzetű nitrogén Lewis bázicitásának reaktivitást csökkentő hatása, az A út (5.5. ábra) megvalósításának lehetősége lényegesen lecsökken. A második, B út esetén (5.5. ábra) hasonló okok miatt szintén nem valósítható meg a szintézis. Kocovsky és munkatársai előállították az 1-dimetilamino-naftalin-8-boronsavat is, amely nem reagált Suzuki-kapcsolási reakciókban. A reaktivitás hiánya a peri-helyzetű B - N kölcsönhatással értelmezhető, amit

11

B - NMR spektroszkópiával támasztottak alá. A

boronsav bór jelének kémiai eltolódása (δ = 10,56 ppm) jelentősen megnövekedett a kölcsönhatás miatt más boronsavakéhoz képest ( pl. PhB(OH)2 δ (B) = 2,36 ppm). Az előzőek alapján, peri-helyzetű szubsztituens Lewis bázicitásának csökkentése elősegíti a másik csoport reaktivitását. A peri-helyzetű csoportok elrendezésén ezért változtattunk. A C utat (5.5. ábra) választva a kisebb Lewis bázicitással rendelkező formilcsoportot

helyeztük

el

a

naftalingyűrűn,

és

a

megfelelő

orto-(sec-

amino)arilboronsavakkal reagáltattuk. A formilcsoport elektronszívó hatása is kedvező a reakció szempontjából. Tekintettel arra, hogy a C út sikeresnek bizonyult, a D út kivitelezését a doktori munkám során nem végeztem el. A C reakcióút során a kereskedelemben vásárolt (8-brómnaftalin-1-il)metanol (107) oxidációjával jutottunk a 8-brómnaftalin-1-aldehidhez (108) (5.8. reakcióvázlat)101 O

HO

Br

Br

i

107

108101 85%

Reakciókörülmények:(i) Me2S, N-klórszukcinimid, toluol, -25 oC, 2,5 óra, Et3N. 5.8. reakcióvázlat: 8-Brómnaftalin-1-aldehid előállítása 84

A Corey–Kim oxidáció során dimetilszulfidból N-klórszukcinimiddel képeztük az aktív reagenst. Ez deprotonálja az alkoholt, majd a trietil-amin hatására megkapjuk az aldehidet. A boronsavakat az irodalomból ismert eljárással4,5 állítottuk elő a megfelelő aminovegyületekből, BuLi-ot használva a deprotonáláshoz. A lítiumsóból trimetoxiboráttal képzett származékot hidrolizáltuk savas körülmények között (5.8. reakcióvázlat, 5.9. reakcióvázlat).

Br

N

i

N

ii

B(OH)2

109

1115 65%

110 85%

Reakciókörülmények: (i) Br(CH2)4Br, (i-Pr)2EtN, toluol, 110 °C, 15 óra; (ii) a, tetrahidrofurán, 2,5 M hexános n-BuLi, -78 oC, 1,5 óra; b, triizopropil-borát, -78 oC, 1 óra, 25 o

C 12 óra, c, 1M HCl, -70 oC, 0,5 óra, 0 oC, 0,5 óra. 5.9. reakcióvázlat: 2-(Pirrolidin-1-il)-fenilboronsav szintézise

Me N

Me

Me N

i

Me

B(OH)2 5

64

65 37 %

Reakciókörülmények: (i) 1. TMEDA / éter; 2. n-BuLi, 8 óra; 3. B(OCH3)3, -70 °C, 24 óra, Ar; 4. H2O, 1 óra. 5.10. reakcióvázlat: orto-(N,N-dimetilamino)fenilboronsav előállítása A 8-brómnaftalin-1-aldehiddel kiválóan végbement a kapcsolás az orto-(szekamino)arilboronsavakkal.

Enyhe

körülmények

mellett,

1,2-dimetoxietánban

forralva,

tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium katalizátor és 0,2 M nátrium-karbonát oldat jelenlétében, jó hozammal kaptuk a kívánt aldehideket. Az izomerizációs reakciók vizsgálatához szükséges vinilvegyületeket (115a,b) az aldehidek

(114a,b)

Knoevenagel-kondenzációs

reakciójával

állítottuk

elő

(5.10.

reakcióvázlat). Vizsgálataink kiindulópontjául a dicianometilén-származékokat választottuk.

85

CN O

O

Br

R

i

108

N

R

2

NC

1

N R

ii

112a R1+R2: (CH2)4 70% 112b R1,R2: CH3 40%

R

2

1

113a R1+R2: (CH2)4 95% 113b R1,R2: CH3 80%

Reakciókörülmények: (i) 112a: boronsav 111, Pd[PPh3]4, 0,2M Na2CO3, DME, 85 oC, 1 óra; 112b: boronsav 65, Pd[PPh3]4, 0,2M Na2CO3, DME, 85 oC, 4 óra; (ii) 113a: malononitril, piperidin, EtOH, 25 oC, 4 óra; 113b: malononitril, piperidin, EtOH, 25 oC, 6 óra. 5.11. reakcióvázlat: 8-(2-Dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin modellvegyületek előállítása A 5.1. fejezetben bemutattam, hogy a terc-amino effektus esetén a molekulák geometriája, és a kiemelt atomok távolságai fontos szereppel bírnak. A peri, orto’-helyzetben szubsztituált

vinilvegyületek

geometriájának

vizsgálata

céljából

röntgendiffrakciós

vizsgálatokat végeztünk. A vegyületek egykristály röntgendiffrakciós analízise során kiderült, hogy a pirrolidino- és vinilcsoport a naftalingyűrű síkjából kifordulva úgy helyezkedik el, hogy a naftalingyűrű síkjának azonos oldalára fordul, és a nitrogén nemkötő elektronpárját az -vinil szénatom felé fordítja (5.6. ábra, következő oldalon). A közöttük lévő távolság N – αC 113a: 3,368 Å, 113b: 3,312 Å (5.5. táblázat). A mérések eredményei alapján valószínűsíthető némi téren át ható gyenge vonzó kölcsönhatás a terc-aminocsoport nukleofil nitrogénatomja és az elektrofil -vinilszénatom között.

86

Térbeli elrendeződés (röntgen kép)

Szerkezet

NC '

113a

NC

''

N

''

N Me

NC '

113b

NC

Me

5.6. ábra: A 113a és 113b vegyületek szerkezete röntgendiffrakciós mérések alapján

5.5.: táblázat: A 113a, 113b vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai N

C

dN-C

d

C

C

-

C

C

C

C

C

(Å) 113a

113b

d N – Cα

3,368

3,312

d Cα’’ – Cα

2,818

2,844

d Cα’ – Cα

4,234

3,977

d Cα’ – Cβ

3,901

3,739

d Cα – C α’H

3,871

3,588

ΔN

0,179

0,361

ΔC

0,039

0,028

δCα

-0,277

-0,362

δN

0,167

0,258

δ: A N vagy C atom távolsága a naftalingyűrű síkjától.

87

5.2.2. A terc-amnio effektus új kiterjesztése: Naftazonin-származékok előállítása Munkánk további célja szerint a fenilnaftalin-származékok terc-amino effektus révén naftazoninná történő izomerizációs reakcióját vizsgáltuk. A vegyületek sem DMSO-ban melegítve, sem olvadékban mikrohullámú melegítéssel nem változtak, nem kaptuk meg a kívánt gyűrűrendszereket. A nagyméretű csoportok és a naftalin gyűrű merev szerkezete miatt az ikerionos átmeneti szerkezet kialakulásának aktiválási energiája nagyon magas lehet. A sebességmeghatározó lépésben történő hidrogén átadáshoz a csoportok rotációjára van szükség, ahhoz hogy a hidrogéndonor és akceptor atomok még közelebb kerülhessenek egymáshoz. Ezért oldószerként az átmeneti állapot energiájának csökkentése érdekében a DMSO-nál nagyobb polaritású és magas forráspontú [bmim]BF4 ionos folyadékot választottuk. A kereskedelemben könnyen hozzáférhető [bmim]BF4 a fenti tulajdonságok mellett vízzel elegyedik, de éterrel nem, így a feldolgozás során a termék egyszerűen kinyerhető belőle. A 113a vegyületből [bmim]BF4-ben melegítve 115 azoninszármazék képződött a tercier-amino effektus egy új típusa révén (5.12. reakcióvázlat). Az átrendeződést HPLC-vel követtük nyomon, és a kromatogrammok alapján 98%-os konverziót értünk el.

H

CN NC

..

8 7

4 6

3

N

1

NC NC

2

5

113a

H

N

N

a

CN CN

115 65%

114

Reakciókörülmények: (i) [bmim]BF4, 190 oC, 3 óra. 5.12. reakcióvázlat: Naftazonin gyűrű kialakítása új típusú terc-amino effektussal A peri-helyzetű csoportok rotáció során valószínűleg térben megközelítik egymást, és direkt hidridion átadás formájában valósul meg a sebességmeghatározó lépés. Az így kialakuló ikerionos szerkezetben az ellentétes töltésű szénatomok között alakul ki az új szénszén kötés, tíztagú gyűrűt alakítva ki.

88

Meglepő módon a 113b vegyület esetén más folyamat játszódik le hasonló körülmények között. HPLC-vel nyomonkövetve a reakciót a kiindulási vegyület mellett két másik csúcs jelent meg a kromatogrammon. 1,5 óránál feldolgoztuk a reakcióelegyet. A váratlan 116 naftazepin-származék mellett melléktermékként 7H-benz[de]antracén (117)

=

képződött (5.13. reakcióvázlat).

Me N

CN NC

N

Me

i +

Me

113b

116 65%

117 22%

Reakciókörülmények: (i) [bmim]BF4, 190 oC, 1,5 óra. 5.13. reakcióvázlat: Váratlan átrendeződés terc-amino effektus helyett Annak eldöntésére, hogy a 117 antracénszármazék közvetlenül a kiindulási vinilvegyületből vagy 116 naftazepinből képződött-e, megvizsgáltuk, hogyan viselkedik 116 a fentiekkel (5.13. reakcióvázlat, [bmim]BF4, 190 oC, 1,5 óra) azonos körülmények között. Tapasztalatunk szerint 116 stabil maradt, tehát nem intermedier a kiindulási anyag fenantridinné történő átalakulása során. A termékek a kiindulási vegyületektől jól megkülönböztethetőek voltak jellemző 1H NMR és

13

C NMR kémiai eltolódásaik alapján (5.6. táblázat). A vinilvegyületekre jellemző

vinilproton jele eltűnt, és 3 – 4 ppm körül jelentek meg az új CH2 csoport jelei.

89

5.6. táblázat: A 113a,b és 115, 116 vegyületek karakterisztikus 1H-, és 13C-NMR eltolódások

H C

H H C A A

A A

R

N R

2

1

113a: 7,64 / 165,1

115: 3,16 4,43 / 41,3

113b: 7,66 / 164,4

(116: 4,34 / 66,4)*

* A nemvárt 114 naftazepin 1-C atomja és ahhoz kapcsolódó hidrogének. Munkám ezen szakaszában a terc-amino effektus alkalmazásának két új típusát mutattam be: (i)

A

8-N,N-dialkilamino-nafatalin-1-karbaldehidek

kondenzációja

aktív

metiléncsoportot tartalmazó reagensekkel vagy közvetlenül, vagy az izolált vinilszármazék, vagy az izolált benzo[de]kinolin-származék átrendeződésével eredményezte a naftazepineket. A mechanizmus vizsgálatok alapján a naftazepin kialakulása intramolekuláris hidridanion transzferrel történik.; (ii) 8-(2-N,N-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalinok átrendeződését azoninszármazékká, ahol meglepő módon a 2-N,N-dimetilaminofenil-származék, naftazepin-származékká alakult át. A röntgendiffrakciós vizsgálatok eredményei érdekes téren át ható kölcsönhatásokra hívták fel a figyelmet. A következő fejezetben a fenti vegyületek átalakításával nyert biológiailag aktív vegyületek szintézisét szeretném bemutatni.

5.3. Aminometil-naftazepin származékok A Szerves Vegytani Intézetben folyó SSAO enzimre ható vegyületek kuatása során állítottuk elő 119a-b és 121a-c aminometil-származékokat (5.15. és 5.16. reakcióvázlat). Tributil-ónhidridet

alkalmazva

redukálószerként

megvalósítottuk

az

egyik

cianocsoport szelektív redukcióját (5.13. reakcióvázlat).102 A nitrilcsoportból redukcióval állítottuk elő az aminometil-származékokat.

90

Az aminometil-származékok között farmakológiai céllal kinolinszármazékokat (119ab) is előállítottunk. Ebben az esetben a 11g vegyület szintézise az irodalomban leírt módon történt, az orto-fluor-benzaldehidből kiindulva.

CN CHO

O

CHO

i

ii

CN

+ F

N H

N

N O

19g

118

O

1g

Reakciókörülmények: (i) K2CO3, DMF, 110 oC, 5 óra; (ii) CH2(CN)2, EtOH, 25 oC, 3 óra. 5.14. reakcióvázlat: 1g vegyület előállítása

CN CN

H CN H

i

N

N O

O

4g

119a102 51% 119b102 49%

Reakciókörülmények: (i) Tributil-ónhidrid, AIBN, toluol, 110 °C, Ar, 24 óra. 5.15. reakcióvázlat: Mononitril-származék előállítása A nitrilcsoport redukciója (5.15. és 5.16. reakcióvázlat) diasztereomer (119a,b és 120b,c) és enantiomer párokat eredményezett. Az izomer párok azonos arányban képződtek a reakciók során a nyers reakcióelegyből készített királis tölteten végzett HPLC mérések alapján. Királis töltetű oszlopokon vizsgálva az enantiomerek arányát is azonosnak találtuk (6.3. táblázat, függelék). A 120b,c vegyületek azepin gyűrűjének NMR vizsgálata során értékes információkhoz jutottunk a gyűrű konformációjáról. A Nukleáris Overhauser hatás egy konformáció függő kölcsönhatás, és a két diasztereomer esetén más-más hidrogének között mérhető. A NOESY mérések során szelektíven egy kiválasztott hidrogént gerjesztettünk, azt vizsgálva, hogy mely másik protonokkal mutat kölcsönhatást. Az egyik diasztereomer esetén (120b) a korreláció az 1-2 és 2-3β protonok között mutatkozott, míg a másik diasztereomer (120c) esetén 1-3β hidrogének között mérhető. Az NMR adatoknak megfelelőn a 120b esetében a domináns 91

konformer boríték, míg a 120c esetében kád alakú. A csatolási állandók értéke és a modell alapján kalkulált diéderes szögek is összhangban vannak (5.7. ábra).

CN NC

R

2

H NC

2

N R

1

97c R1: CH3, R2: H 98c R1+R2: (CH2)3

R

2

2

N R

i

1

120a R1: CH3, R2: H 86% 120b R1+R2: (CH2)3 41% 120c R1+R2: (CH2)3 39%

Reakciókörülmények: (i) Tributil-ónhidrid, AIBN, toluol, 110 °C, Ar, 24 óra. 5.16. reakcióvázlat: 120a-c mononitrtil-származék előállítása

92

120b

H H CN Hy Hx

5

4

N

6

120c H H CN Hy Hx

5 4 6

N

5.7. ábra: 120b-c vegyületek NOESY kísérlet konformáció meghatározásához

93

A monoitril-származékok redukcióját a kinolinszármazék esetén borán-THF komplexszel végeztük.103 Az aminból sósavsót képeztünk.

H

H

H CN H

i

N

H NH 2

N O

ii

H NH+ Cl3

N

O

O

121a 64% 121b 68%

119a 119b

122a 85% 122b 78%

Reakciókörülmények: (i) 1M BH3 / THF,·THF, 65 °C, 3 óra;(ii) 4M EtOAc - HCl, 0 °C, 2 óra. 5.17. reakcióvázlat: Aminometil-származékok előállítása I.

H NC

R

BOC

2

N R

1

i

120a R1: Me, R2: H 120b R1+R2: (CH2)3 120c R1+R2: (CH2)3

NH

-

H

R

+

Cl H3N

2

N R

H

1

123a R1: Me, R2: H 62% 123b R1+R2: (CH2)3 50% 123c R1+R2: (CH2)3 78%

R

2

N R

ii

1

124a R1: Me, R2: H 80% 124b R1+R2: (CH2)3 80% 124c R1+R2: (CH2)3 81%

Reakciókörülmények: (i) Di-t-butil-dikarbonát, NaBH4, NiCl2 x 10H2O, MeOH, 0 °C, 2 óra, 25 oC, 15 óra; (ii) 4M EtOAc-os HCl, 0 °C, 1 óra, majd 25 oC, 12 óra. 5.17. reakcióvázlat: Aminometil-származékok előállítása II. Azokban az esetekben, ahol az aminok stabilitása nem volt megfelelő, terc-butoxilkarbonilcsoporttal védtük az amint, és a sósavas sóját izoláltuk közvetlenül. A 123a-c bocaminok szintézisét (5.18. reakcióvázlat) 120a-c monociano-származékokból valósítottuk meg jó hozammokkal.104 A BOC-aminok (123a-c) tisztítása jól kivitelezhető oszlopkromatográfiásan. Sósavas hidrolízisük során közvetlenül az aminok sósavas sójához (124a-c) jutottunk (5.17. reakcióvázlat), míg a védőcsoport butanolra és szén-dioxidra esett szét.

94

Az így nyert aminokat in vitro vizsgálatokkal tesztelték humán SSAO enzimre. Referensként az enzim legjobb szubsztrátját, a benzilamint használták. A vegyületek közül kettő rendelkezik SSAO inhibitor aktivitással megalapozva a rokon származékaik vizsgálatát.

95

ÖSSZEFOGLALÁS Meth-Cohn és Suschitzky definíciója szerint a terc-amino effektus 2. típusa ortoszubsztituált tercier anilinek izomerizációs gyűrűzárási reakciója. Az említett reakció egyik típusát - ,amelyekben orto-helyzetben vinilcsoport van jelen - Intézetünkben terjesztettük ki heterociklusos analógok mellett, biaril és triaril rendszerekre olyan módon, hogy a kulcsfontosságú vinilcsoportot és terc-aminocsoportot egy molekulán belül, de két külön gyűrűn alakítottuk ki. A biaril rendszerek vagy közvetlenül kapcsolódnak egymáshoz, vagy egy aril gyűrűn keresztül. PhD munkám során, ennek a kutatásnak a folytatásaként, a terc-amino effektus naftalinszármazékra,

mint

orto-kondenzált

biaril

rendszerek

prototípusára

való

kiterjeszthetőségét vizsgáltam. Munkánk célja ezzel összhangban orto- és peri-kondenzált naftazepinek és naftazoninok szintézise volt peri-diszubsztituált naftalinokból kiindulva. Legfontosabb eredményeink az alábbiakban összegezhetőek. Megvalósítottuk naftalin-kondenzált azepinek és azoninok szintézisét a terc-amino effektus új változatával. Naftalin-1-aminból 8-N,N-dialkilaminonafatalin-1-karbaldehidet, míg 8-brómnaftalin-1-karbaldehidből

kiindulva

8-(2-N,N-dialkilaminofenil)-naftalin-1-

karbaldehidet állítottunk elő. Az aldehideket aktív metiléncsoportot tartalmazó reagensekkel reagáltattuk. A kondenzációs reakció közvetlenül,

vagy adott

esetben izolálható

vinilszármazék, illetve benzo[de]kinolin-származék átrendeződésével eredményezte a naftazepineket, illetve naftazonint. Mechanizmus-vizsgálataink alátámasztják az átrendeződés sebességmeghatározó lépésében történő intramolekuláris hidrogénvándorlást. Munkám további

céljaként

szemikarbazid-szenzitív

amin-oxidáz

enzim

(SSAO)

potenciális

szubsztrátumaiként aminometil-azepin származékokat álllítottunk elő a terc-amino effektus révén nyert diciano-származékokból kiindulva. E vegyületek közül kettő SSAO inhibitornak bizonyult, megalapozva rokon származékaik vizsgálatát. Az új vegyületek szerkezetét − spektroszkópiai mérések mellett − röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is igazoltuk, melyek érdekes nem-kötő kölcsönhatások azonosítását eredményezték.

96

IRODALOMJEGYZÉK 1.

Meth-Cohn, O., Suschitzky, H. Heterocycles by ring closure of ortho-substituted tanilines (The t-amino effect). Adv. Heterocycl. Chem. 14, 211-278 (1972).

2.

Meth-Cohn, O. Heterocycles by ring closure of ortho-substituted t-anilines (The tertamino effect). Adv. Heterocycl. Chem. 65, 1-37 (1996).

3.

Quintela, J. M. New aspects of the „tert-amino effect” on the synthesis of heterocycles. Recent Res. Dev. Org. Chem. 7, 259-278 (2003).

4.

Polonka-Bálint, Á., Saraceno, C., Ludányi, K., Bényei, A., Mátyus, P. Novel extensions of the tert-amino effect: Formation of phenanthridines and diarene-fused azocines from ortho-ortho′-functionalized biaryls. Synlett 2846-2850 (2008).

5.

Dunkel, P., Túrós, Gy., Bényei, A., Ludányi, K., Mátyus, P. Synthesis of novel fused azecine ring systems through application of the tert-amino effect. Tetrahedron 66, 2331-2339 (2010).

6.

Földi, Á. A., Ludányi, K., Bényei, A. Cs., Mátyus, P. tert-Amino effect in perisubstituted naphthalenes: Syntheses of naphthazepine and naphthazonine ring systems. Synlett 2109-2113 (2010).

7.

Pinnow, J. Über derivate des dimethyl-p-toluidins. Ber. Deut. Chem. Ges. 28, 30393045 (1895).

8.

Groenen, L. C., Verboom, W., Nijhuis, W. H. N., Reinhoudt, D. N., van Hummel, G. J., Feil D. The tertiary amino effect in heterocyclic synthesis: mechanistic and computational study of the formation of six-membered rings. Tetrahedron 44, 4637-4644 (1988).

9.

Verboom, W., Reinhoudt, D. N., Visser, R., Harkema, S. "tert-Amino effect" in heterocyclic synthesis. Formation of N-heterocycles by ring-closure reactions of substituted 2-vinyl-N,N-dialkylanilines. J. Org. Chem. 49, 269-276 (1984).

10.

Nijhuis, W. H. N., Verboom, W., Reinhoudt, D. N., Harkema, S. Self-reproduction of chirality in C-C bond formation via dipolar intermediates generated in situ by [1,5]hydrogen transfer. J. Am. Chem. Soc. 109, 3136-3138 (1987).

11.

Nijhuis, W. H. N., Verboom, W., Reinhoudt, D. N. A novel two-step synthesis of hexahydropyrazino[1,2-a]-quinolines. Synthesis 641-644 (1987).

12.

Nijhuis, W. H. N., Verboom, W., El-Fadl, A. A., Harkema, S., Reinhoudt, D. N. Stereochemical aspects of the "tert-amino effect". 1. Regioselectivity in the synthesis 97

of pyrrolo[1,2-a]quinolines and benzo[c]quinolizines. J. Org. Chem. 54, 199-209 (1989). 13.

Nijhuis, W. H. N., Verboom, W., El-Fadl, A. A., Van Hummel, G. J., Reinhoudt, D. N.

Stereochemical

aspects

of

the

"tert-amino

effect".

2.

Enantio-

and

diastereoselectivity in the synthesis of quinolines, pyrrolo[1,2-a]quinolines, and [1,4]oxazino[4,3-a]quinolines. J. Org. Chem. 54, 209-216 (1989). 14.

Verboom, W., Verboom, C., Eissink, I. M., Lammerink, B. H. M., Reinhoudt, D. N. Tert-amino effect in heterocyclic synthesis. Ring closure reactions of N,N-dialkyl-1,3-dien-1-amines. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 109, 481-484 (1990).

15.

Mátyus, P., Maes, B. U. W., Riedl, Zs., Hajós, G., Lemière, G. L. F., Tapolcsányi, P., Monsieurs, K., Éliás, O., Dommisse, R. A., Krajsovszky, G. New pathways towards pyridazino-fused ring systems. Synlett, 1123-1139 (2004).

16.

Mátyus, P., Éliás, O., Tapolcsányi, P., Polonka-Bálint, Á., Halász-Dajka, B. Ringclosure reactions of ortho-vinyl-tert-anilines and (di)aza-heterocyclic analogues via the tert-amino effect: Recent developments. Synthesis 2625-2639 (2006)

17.

Schwartz, A., Beke, Gy., Kövári, Z., Böcskey, Z., Farkas, Ö., Mátyus, P. Applications of tert-amino effect and a nitrone-olefin 1,3-dipolar cycloaddition reaction: Synthesis of novel angularly annelated diazino heterocycles. J. Mol. Struct. THEOCHEM 528, 49-57, (2000).

18.

Beke, Gy. Gergely, A., Szász, G., Szentesi, A., Nyitrai, J., Barabás, O., Harmath, V., Mátyus, P. Synthesis and stereochemistry of dispiro substituted pyridazines: Application of ellipticity-absorbance ratio spectra for proving enantiomeric relationship by HPLC-CD/UV detection. Chirality 14, 365-371, (2002).

19.

D'Yachenko, E. V., Glukhareva, T. V., Nikolaenko, E. F., Tkachev, A. V., Morzherin, Y. Y. tert-Amino effect in heterocyclic chemistry. Synthesis of hydrogenated spiro derivatives of quinolines. Russ. Chem. Bull. 53, 1240-1247 (2004).

20.

Dajka-Halász, B., Földi, Á. A., Ludányi, K., Mátyus, P. Study of tert-amino effect: The role of substituents in isomerization of 5-amino-4-vinyl-3(2H)-pyridazinones. Arkivoc 102-126 (2008).

21.

Dajka-Halász,

B.

Policiklusos

piridazinszármazékok

szintézise

szén-szén

kötéslétesítési reakciók alkalmazásával. A terc-amino effektus mechanizmusának vizsgálata. Doktori értekezés, Semmelweis Egyetem (2007).

98

22.

Prajapati, D., Borah, K. J. The tert-amino effect in heterocyclic chemistry: Synthesis of new fused pyrazolinoquinolizine and 1,4-oxazinopyrazoline derivatives. Beilstein J. Org. Chem. 3, No. 43 (2007).

23.

Éliás, O., Károlyházy, L., Horváth, G., Harmat, V., Mátyus, P. Novel ortho- and perifused pyridazine ring systems. J. Mol. Struct. THEOCHEM 666-667, 625-636 (2003).

24.

Éliás, O. Policiklusos diazinszármazékok szintézise. Doktori értekezés, Semmelweis Egyetem (2005).

25.

Károlyházy, L., Regdon Jr, G., Éliás, O., Beke, G., Tábi, T., Hódi, K., Erős, I., Mátyus, P. Thermochemical study on the ring closure reaction of 5-morpholino-4vinylpyridazinones by tert-amino effect. J. Mol. Struct. THEOCHEM 666-667, 667680 (2003).

26.

Kaval, N., Dehaen, W., Mátyus, P., Van Der Eycken, E. Convenient and rapid microwave-assisted synthesis of pyrido-fused ring systems applying the tert-amino effect. Green Chemistry 6, 125-127 (2004).

27.

Kaval, N., Halász-Dajka, B., Vo-Thanh, G., Dehaen, W., Van Der Eycken, J., Mátyus, P., Loupy, A., Van Der Eycken, E. An efficient microwave-assisted solvent-free synthesis of pyrido-fused ring systems applying the tert-amino effect. Tetrahedron 61, 9052-9057 (2005).

28.

Ojea, V., Peinador, C., Vilar, J., Quintela, J. M. Formation of new heterotetracyclic compounds by ring closure of 2-amino-3-vinylpyridines. Synthesis 152-157 (1993).

29.

Ojea, V., Muinelo, I., Figueroa, M. C., Ruiz, M., Quintela, J. M. Thermal isomerization of 4-amino-3-vinylpyridines: synthesis of fused 1,6-naphthyridines and unexpected new “tert-amino effect” cyclization to azepines. Synlett 622-624 (1995).

30.

Ojea, V., Peinador, C., Quintela, J. M. Synthesis of new heterotrocyclic compounds containing the [1,8]naphthyridine group by thermal isomerization of 2-dialkylamino3-vinylpyridines. Synthesis 798-802 (1992).

31.

Paramonov, I. V., Belyaev, N. A., Glukhareva, T. V., Volkov, A. S., Deeva, E. V. One-step synthesis of a novel heterocyclic system: Spiro[[1,4]thiazino[4, 3-a] quinoline-5,5′-pyrimidine]. Chem. Het. Compounds 42, 127-128 (2006).

32.

Che, X., Zheng, L., Dang, Q., Bai, X. Synthesis of 7,8,9-trisubstituted dihydropurine derivatives via a 'tert-amino effect' cyclization. Synlett 2373-2375 (2008).

33.

D'Yachenko, E. V., Glukhareva, T. V., Dyudya, L. V., Eltsov, O. V.,

99

Yury, Y. M. The tert-amino effect in heterocyclic chemistry. Synthesis of spiro heterocycles. Molecules 10, 1101-1108 (2005). 34.

Bhuyan, P. J., Lekhok, K. C., Sandhu, J. S. Studies on uracils: Synthesis of novel uracil analogues via 1,5- and 1,6-intramolecular cycloaddition reactions. J. Chem. Res. - Part S 502-503 (1998).

35.

Devi, I., Baruah, B., Bhuyan, P. J. α-Cyclisation of tertiary amines: Synthesis of some novel annelated quinolines via a three-component reaction under solvent-free conditions. Synlett, 2593-2596 (2006).

36.

Baruah, B., Bhuyan, P. J. Tertiary-amine effect: synthesis of some novel spirosubstituted pyrido[2,3-d]pyrimidines. Tetrahedron Lett. 50, 243-245 (2009).

37.

Ivanov, I. C., Glasnov, T. N., Belaj, F. tert-Amino effect at a coumarin and a 2quinolone system: Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. J. Het. Chem. 45, 177-180 (2008).

38.

Zhang, C., Murarka, S., Seidel, D. Facile formation of cyclic aminals through a Brønsted acid-promoted redox process. J. Org. Chem. 74, 419-422 (2009).

39.

Murarka, S., Zhang, C., Konieczynska, M. D., Seidel, D. Lewis acid catalyzed formation of tetrahydroquinolines via an intramolecular redox process. Org. Lett. 11, 129-132 (2009).

40.

McQuaid, K. M., Long, J. Z., Sames, D. C-H bond functionalization via hydride transfer: synthesis of dihydrobenzopyrans from ortho-vinylaryl akyl ethers. Org. Lett. 11, 2972-2975 (2009).

41.

Ryabtsova, O. Y., Pozharskii, A. F., Degtyarev, A. V., Ozeryanskii, V. A. Rearrangement of carbocations derived from 1,8-bis(dimethylamino)naphthyl- 2methanols

into

4-R-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydroperimidinium

salts.

Mendeleev

Commun., 313-316 (2006). 42.

Povalyakhina, M. A., Pozharskii, A. F., Dyablo, O. V., Ozeryanskii, V. A., Ryabtsova, O. V. tert-Amino effect in naphthalene proton sponges: a novel approach to benzo[h]quinoline and quino[7,8:7',8']quinoline derivatives. Mendeleev Commun. 20, 36-38 (2010).

43.

Cheng, Y., Meth-Cohn, O., Taylor, D. Vilsmeier formylation of tert-anilines: Dibenzo[b,f][1,5]diazocines and quinazolinium salts via the 't-amino effect'. J. Chem. Soc. - Perkin Trans. 1 1257-1262 (1998).

100

44.

Sugimura, T., Kohno, H., Nagano, S., Nishida, F., Tai, A. Rapid [1,5] hydrogen migration on 7-alkoxycarbonyltropilidenes under conformational regulation. Chem. Lett. 1143-1144 (1999).

45.

De Boeck, B., Jiang, S., Janousek, Z., Viehe, H. G. α-Cyclization of tertiary amines. Part 3. Captodative or push-pull enamines form pyrrolines, pyrrolizidines and their ring homologues with dimethyl acetylenedicarboxylate in a highly diastereoselective reaction. Tetrahedron 50, 7075-7092 (1994).

46.

De Boeck, B., Viehe, H. G. The intermediate of 'α-cyclisation of tertiary amines' as a vinyl-1,3- dipole. Tetrahedron 54, 513-520 (1998).

47.

O'Leary, J., Wallis, J. D. Interactions and reactions in some 2,2′-disubstituted biphenyls - An open or shut case. Org. Biomol. Chem. 7, 225-228 (2009).

48.

Schweizer, W. B., Procter, G., Kaftory, M., Dunitz, J. D. Structural studies of 1,8disubstituted naphthalenes as probes for nucleophile-electrophile interactions. Helv. Chim. Acta 61, 2783-2808 (1978).

49.

Bell, P. C., Wallis, J. D. Addition of nucleophiles to electron-deficient alkenes: Structural studies on the incipient reaction and the zwitterionic intermediate. Chem. Commun. 257-258 (1999).

50.

O'Leary, J., Wallis, J. D., Wood, M. L. 1,6-Interactions between dimethylamino and aldehyde groups in two biphenyl derivatives. Acta Crystallogr. Sect. C 57, 851-853 (2001).

51.

O'Leary, J., Bell, P. C., Wallis, J. D., Schweizer, W. B. Attractive and repulsive effects in the interactions between electron-rich and electron-deficient groups in perisubstituted naphthalenes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 133-139 (2001).

52.

O'Leary, J., Formosa, X., Skranc, W., Wallis, J. D. Structural studies of periinteractions and bond formation between electron-rich atomic centres and Nphenylcarboxamides or nitroalkenyl groups. Org. Biomol. Chem. 3, 3273-3283 (2005).

53.

Bell, P. C., Skranc, W., Formosa, X., O'Leary, J., Wallis, J. D. Interactions between alkynes and methoxy or dimethylamino groups in peri-naphthalene systems. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 878-886 (2002).

54.

Effenberger, F., Fischer, P., Schoeller, W. W., Stohrer, W. D. The donor strength of dialkylamino functions-A systematic study of δ/hmo π-electron density correlations in aminobenzenes. Tetrahedron 34, 2409-2417 (1978).

55.

Mezheritskii, V. V., Bezuglov, A. N., Minyaeva, L. G., Lysenko, K. A., Revinskii, Y. V., Milov, A. A. Structure of peri-hydroxy- and peri-methoxy-substituted aldehydes 101

and ketones according to spectral data and quantum-chemical calculations. Russ. J. Org. Chem. 46, 98-112 (2010). 56.

Schuster, I. I., Freyer, A. J., Rheingold, A. L. N- vs O-protonation and the transannular substituent interaction in 8-(dimethylamino)-1-acetonaphthone. J. Org. Chem. 65, 5752-5759 (2000).

57.

Crasto, C. J., Stevens, E. D. Non-bonded intra-molecular interactions in 1,8disubstituted naphthalenes with a cyano group as the electrophilic substituent. J. Mol. Struct. THEOCHEM 582, 77-84 (2002).

58.

Hodgson, D. R. W., Kirby, A. J., Feeder, N. The case of the missing acetylene. The mechanism of an intramolecular SN(V) reaction and a new route to lmethylbenzo[e]quinolines. J. Chem. Soc. - Perkin Trans. 1, 949-954 (1999).

59.

Kawai, H., Nagasu, T., Takeda, T., Fujiwara, K., Tsuji, T., Ohkita, M., Nishida, J. I., Suzuki, T. peri-Interaction between diarylmethyl and diarylmethylium units in 1,8disubstituted naphthalenes: Preference of localized structure for the C-H bridged carbocation. Tetrahedron Lett. 45, 4553-4558 (2004).

60.

Clayden, J., McCarthy, C., Helliwell, M. Bonded peri-interactions govern the rate of racemisation of atropisomeric 8-substituted 1-naphthamides. Chem. Commun., 20592060 (1999).

61.

Bell, P. C., Drameh, M., Hanly, N., Wallis, J. D. Interaction between a dimethylamino group and an electron-deficient alkene in ethyl (E)-2-cyano-3-(8-dimethylamino-1naphthyl)propenoate. Acta Crystallogr., Sect. C 56, 670-671 (2000).

62.

Crasto, C. J., Stevens, E. D. Use of electrostatic potentials to study non-bonded intramolecular interactions in 1,8-disubstituted naphthalenes with carbonyl groups as electrophilic substituents. J. Mol. Struct. THEOCHEM 454, 51-59 (1998).

63.

Gallucci, J. C., Hart, D. J., Young, D. G. J. Nucleophile-Electrophile Interactions in 1,8-Disubstituted Naphthalenes: Structures of Three 1-Naphthaldehydes and a 1Naphthyl Methyl Ketone. Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Science 54, 73-81 (1998).

64.

Lyssenko, K. A., Aldoshin, S. M., Antipin, M. Y. How applicable are geometrical criteria for analysis of the intramolecular N⋯C=O interaction in the peri-substituted naphthalene system. Mendeleev Commun. 14, 98-100 (2004).

65.

Jakobsson, E., Nilsson, J., Ogg, D., Kleywegt, G. J. Structure of human semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein-1. Acta Crystallogr., Sect. D 61, 1550-1562 (2005).

102

66.

Holt, A., Smith, D. J., Cendron, L., Zanotti, G., Rigo, A., Di Paolo, M. L. Multiple binding sites for substrates and modulators of semicarbazide-sensitive amine oxidases: Kinetic consequences. Mol. Pharmacol. 73, 525-538 (2008).

67.

Smith, D. J., Salmi, M., Bono, P., Hellman, J., Leu, T., Jalkanen, S. Cloning of vascular adhesion protein i reveals a novel multifunctional adhesion molecule. J. Exp. Med. 188, 17-27 (1998).

68.

Öhman, J., Jakobsson, E., Källström, U., Elmblad, A., Ansari, A., Kalderén, C., Robertson, E., Danielsson, E., Gustavsson, A. L., Váradi, A., Ekblom, J., Holmgren, E., Doverskog, M., Abrahmsén, L., Nilsson, J. Production of a truncated soluble human semicarbazide-sensitive amine oxidase mediated by a GST-fusion protein secreted from HEK293 cells. Protein Expression Purif. 46, 321-331 (2006).

69.

Bonaiuto, E., Lunelli, M., Scarpa, M., Vettor, R., Milan, G., Di Paolo, M. L. A structure-activity study to identify novel and efficient substrates of the human semicarbazide-sensitive amine oxidase/VAP-1 enzyme. Biochimie 92, 858-868 (2010).

70.

Yraola, F., Zorzano, A., Albericio, F., Royo, M. Structure-activity relationships of SSAO/VAP-1 arylalkylamine-based substrates. Chem. Med. Chem. 4, 495-503 (2009).

71.

Boomsma, F., Hut, H., Bhaggoe, U., Van Der Houwen, A., van Den Meiracker, A. Semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO): From cell to circulation. Med. Sci. Monitor 11 (2005).

72.

McGrath, A. P., Hilmer, K. M., Collyer, C. A., Shepard, E. M., Elmore, B. O., Brown, D. E., Dooley, D. M., Guss, J. M. Structure and inhibition of human diamine oxidase. Biochemistry 48, 9810-9822 (2009).

73.

Merinen, M., Irjala, H., Salmi, M., Jaakkola, I., Hänninen, A., Jalkanen, S. Vascular adhesion protein-1 is involved in both acute and chronic inflammation in the mouse. Am. J. Pathology 166, 793-800 (2005).

74.

Fülöp, F., Lázár, L., Szakonyi, Z., Pihlavisto, M., Alaranta, S., Vainio, P. J., Juhakoski, A., Marjamäki, A., Smith, D. J. Discovery of new anti-inflammatory agents. Pure App. Chem. 76, 965-972 (2004).

75.

Mátyus, P., Dajka-Halász, B., Földi, Á., Haider, N., Barlocco, D., Magyar, K. Semicarnazide-sensitive amine oxidase: Current status and perspectives. Curr. Med. Chem. 11, 1285-1298 (2004).

76.

Dunkel, P., Gelain, A., Barlocco, D., Haider, N., Gyires, K., Sperlágh, B., Magyar, K., Maccioni, E., Fadda, A., Mátyus, P. Semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular 103

adhesion protein 1: Recent developments concerning substrates and inhibitors of a promising therapeutic target. Curr. Med. Chem. 15, 1827-1839 (2008). 77.

Nemcsik, J., Szökő, É., Soltész, Zs., Fodor, E., Tóth, L., Egresits, J., Tábi, T., Magyar, K., Kiss, I. Alteration of serum semicarbazide-sensitive amine oxidase activity in chronic renal failure. J. Neural Transm. 114, 841-843 (2007).

78.

Carpéné, C., Bour, S., Visentin, V., Pellati, F., Benvenuti, S., Iglesias-Osma, M. C., García-Barrado, M. J., Valet, P. Amine oxidase substrates for impaired glucose tolerance correction. J. Physiol. Biochem. 61, 405-419 (2005).

79.

Iglesias-Osma, M. C., Bour, S., Garcia-Barrado, M. J., Visentin, V., Pastor, M. F., Testar, X., Marti, L., Enrique-Tarancon, G., Valet, P., Moratinos, J., Carpéné, C. Methylamine but not mafenide mimics insulin-like activity of the semicarbazide-sensitive amine oxidase-substrate benzylamine on glucose tolerance and on human adipocyte metabolism. Pharmacol. Res. 52, 475-484 (2005).

80.

Hernandez-Guillamon, M., Garcia-Bonilla, L., Solé, M., Sosti, V., Parés, M., Campos, M., Ortega-Aznar, A., Domínguez, C., Rubiera, M., Ribó, M., Quintana, M., Molina, C. A., Alvarez-Sabín, J., Rosell, A., Unzeta, M., Montaner, J. Plasma VAP-1/SSAO activity predicts intracranial hemorrhages and adverse neurological outcome after tissue plasminogen activator treatment in stroke. Stroke (2010).

81.

Nunes, S. F., Figueiredo, I. V., Soares, P. J., Costa, N. E., Lopes, M. C., Caramona, M. M. Semicarbazide-sensitive amine oxidase activity and total nitrite and nitrate concentrations in serum: Novel biochemical markers for type 2 diabetes. Acta Diabet. 46, 135-140 (2009).

82.

Smith, D. J., Vainio, P. J. Shoenfeld Eds., 2007 Vol. 1110; pp 382-388 (2007).

83.

O'Rourke, A. M., Wang, E. Y., Salter-Cid, L., Huang, L., Miller, A., Podar, E., Gao, H. F., Jones, D. S., Linnik, M. D. Benefit of inhibiting SSAO in relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neural Transm. 114, 845-849 (2007).

84.

McDonald, I. A., Foot, J., Yin, P., Flening, E., Van Dam, E. M. Semicarbazide Sensitive Amine Oxidase and Vascular Adhesion Protein-1: One Protein Being Validated as a Therapeutic Target for Inflammatory Diseases CH 15, 42 (ed J. E. Macor) 229-243 (2007).

85.

Madej, A., Reich, A., Orda, A., Szepietowski, J. C. Vascular adhesion protein-1 (VAP-1) is overexpressed in psoriatic patients. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 21, 72-78 (2007). 104

86.

Madej, A., Reich, A., Orda, A., Szepietowski, J. C. Expression of vascular adhesion protein-1 in atopic eczema. Inter. Archives Allergy and Immun. 139, 114-121 (2006).

87.

Nunes, S. F., Figueiredo, I. V., Pereira, J. S., Soares, P. J., Caramona, M. M., Callingham, B. Changes in the activities of semicarbazide-sensitive amine oxidase in inferior mesenteric artery segments and in serum of patients with type 2 diabetes. Acta Diabet. 47, 179-182 (2010).

88.

Iffiú-Soltész, Zs., Wanecq, E., Lomba, A., Portillo, M. P., Pellati, F., Szökő, É., Bour, S., Woodley, J., Milagro, F. I., Alfredo Martinez, J., Valet, P., Carpéné, C. Chronic benzylamine administration in the drinking water improves glucose tolerance, reduces body weight gain and circulating cholesterol in high-fat diet-fed mice. Pharmacol. Res. 61, 355-363 (2010).

89.

Clayden, J., Frampton, C. S., McCarthy, C., Westlund, N. Perilithiation and the synthesis of 8-substituted-1-naphthamides. Tetrahedron 55, 14161-14184 (1999).

90.

Kirby, A. J., Percy, J. M. Synthesis of 8-substituted 1-naphthylamine derivatives. Exceptional reactivity of the substituents. Tetrahedron 44, 6903-6910 (1988).

91.

Germuth, F. G. Employment of pyridine as catalyst in production of dimetil-alphanaphthilamine. J. Am. Chem. Soc. 1929, 51, 1555–1557.

92.

Alder, R. W.; Bryce, M. R.; Goode, N. C. Kinetic and equilibrium protonation of some alkylated 1,8-diamino-naphthalene monocations to form dications: carbon versus nitrogen protonation. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 477-484 (1982).

93.

Kappe, C. O. Controlled microwave heating in modern organic synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 43, 6250-6284 (2004).

94.

Fairlamb, I. J. S. Palladium catalysis in synthesis: where next? Tetrahedron 61, 96619662 (2005).

95.

Fitton,

P.,

Rick,

E.

A.

The

addition

of

aryl

halides

to

tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0). J. Organomet. Chem. 28, 287-291 (1971). 96.

Littke, A. F., Fu, G. C. Palladium-catalyzed coupling reactions of aryl chlorides. Angew. Chem. Int. Ed. 41, 4176-4211 (2002).

97.

Timári, G. Keresztkapcsolási reakciók gyógyszerkémiai alkalmazásai. Magyar Kémiai Folyóirat 111, 177-184 (2005).

98.

Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chem. Rev. 95, 2457-2483 (1995).

99.

Wolfe, J. P., Singer, R. A., Yang, B. H., Buchwald, S. L. Highly active palladium catalysts for Suzuki coupling reactions. J. Am. Chem. Soc. 121, 9550-9561 (1999). 105

100.

Yskocil, S., Meca, L., Tislerova, I., Cisarova, I. Polasek, M., Harutyunyan, S. R., Belokon, Y. N., Stead, R. M. J., Farrugia, L., Lockhart, S. C., Mitchell, W. L., Kocovsky, P. 2,8'-Disubstituted-1,1'-Binaphthyls: A New Pattern in Chiral Ligands. Chem. Eu. J. 8, 4633-4648 (2002).

101.

Bailey, R. J., Card, P. J., Shechter, H. Chemistry of 8-substituted 1naphthylmethylenes and 2-substituted benzylidenes. A simple entry to 1Hcyclobuta[de]naphthalenes. J. Am. Chem. Soc. 105, 6096-6103 (1983).

102.

Gerlach, U. Synthesis of tricycliy cyano-substituted tetrahydroquinolines by radical decyanation of geminal dinitriles. Tetrahedron Lett. 36, 5159-5162 (1995).

103.

Gallardo-Godoy, A., Hernandez, M., Sanz, E., Synthesis of 4-methyl-thio-phenylpropylamine and the evaluation of its interaction with different amine oxidases. Bioorg. Med. Chem. 12, 273-279 (2004).

104.

Caddick, S., Judd, D. B., Lewis, A. K. Williams, M. R. V. A generic approach for the catalytic reduction of nitriles. Tetrahedron 59, 5417-5423 (2003).

105.

Altomare, A., Cascarano, G., Giacovazzo, C., Guagliardi, A. Completion and refinement of crystal structures with SIR92. J. Appl. Crystallogr. 26, 343-350 (1993).

106.

Sheldrick, G. M. Programs for Crystal Structure Analysis (Release 97-2)., Institüt für Anorganische; Chemie der Universität, T., D-3400 Göttingen, Germany, 1998.

107.

Sheldrick, G. M. SHELXL-97, Universität Göttingen, Germany 1997.

108.

Farrugia, L. J. WINGX-97 system, University of Glasgow, U.K. 1996.

109.

Spek, A. L. PLATON: An integrated tool for the analysis of the results of single crystal structure determination. Acta Crystallogr. A46, C-34. (1993).

110.

A röntgendiffrakciós adatok elérhetőek a Cambridge Data Bank-ban (Union Road, Cambridge

CB2

1EZ,

UK;

fax:

+44(1223)336033

or

ccdc.cam.ac.uk.): A 6.4. táblázatban megadott hivatkozások alatt.

106

e-mail:

deposit@

FÜGGELÉK 6.1. táblázat: Kinetika méréseknél alkalmazott NMR spektrumok 92-d6 → 95c-d6 t=5 perc

92-d6 → 95c-d6 t=155 perc

92 → 95c t=5 perc

92 → 95c t=155 perc

107

6.2. táblázat: 96b ikerionos vegyület gyűrűjének felnyílása DMSO-d6-oldatban tízfokonként emelve a hőmérsékletet 50 oC-ról 100 oC-ra. Az α-vinilproton kémiai eltolódásának változása 6,9 ppm-ről (50 oC) indulva egészen 7,2 ppm-ig (100 oC).

100 oC 90 oC

80 oC 70 oC

60 oC 50 oC

108

6.3. táblázat: Enantiomerek királis töltetű kolonnán történő elválasztása

H H H

CN H

H N CH3

120a

H H CN Hy Hx

5 6

4

N

120b

109

H H CN Hy Hx

5 4 6

N

120c

110

6.4. táblázat: RÖNTGENDIFFRAKCIÓS ADATOK Az adatokat Bruker-Nonius MACH3 négykörös egykristály diffraktométeren vagy térdetektoros Rigaku R-AXIS RAPID-S vagy multiwire detektoros Bruker-Siemens GADDS diffraktométeren gyűjtöttük, Mo Kα illetve Cu Kα sugárzással. Az adatgyűjtésre és az elemi cella adataira, illetve a finomításra vonatkozó adatokat az 5.1. táblázatban tüntetjük fel. A szerkezetet SIR-92 program105 segítségével határoztuk meg, amiket az F2 értékek felhasználásával SHELX-97 programmal107 finomítottunk. Az ábrákat WINGX-97 program108 segítségével készítettük. A hidrogén atomokat általában geometriai pozícióba helyeztük, kivéve az –OH és –NH hidrogéneket, ezek megtalálhatóak voltak a elektronsűrűség különbségi térképen. A nem hidrogén atomokat anizotróp módon finomítottuk. A krisztallográfiai számításokhoz a PLATON programot109 használtuk. A 6.4. táblázat a vizsgált vegyületeket és a krisztallográfiai adatokat mutatja be.

111

Vegyület

CCDC-777044 96a O

Me N

Me

NC

O N

Me

Összegképlet Molekulatömeg Kristályrendszer Tércsoport (No) Elemi cella paraméterek a (Å) b (Å) c (Å) α (o)  (o) γ (o) V (Å3) Z A kristály mérete (mm) Diffraktométer Sugárzás, λ (Å)

6.4. táblázat: RÖNTGENDIFFRAKCIÓS ADATOK CCDC-777045 CCDC-777046 CCDC-777047 CCDC-777048 97c 98a 113a 113a

Me

CN

CN

Me N

O

Me

CN

N O

N

N

N

O

CCDC-777049 1131b

CN

N Me

CN CN

N

O

Me

CN

N

Me

C19H19N3O3 337,37 tiklin P-1

C16H13N3 247,29 monoklin C2/c

C18H15N3 273,33 monoklin P21/n

C21H21N3O3 363,41 monoklin P21

C24H19N3 349,42 triklin P-1

C22H17N3

8,3618(10) 8,6896(10) 12,3036(10) 88.47(1) 84.99(1) 65,26(1) 808,78(15) 2 0,37 x 0,3 x 0,22

17,640(5) 8,698(2) 17,749(5) 90 108,14(1) 90 2588,2(12) 8 0,30 x 0,22 x 0,12 RIGAKU 0,7107

10,4336(10) 8,6377(10) 16,287(10) 90 102,87(1) 90 1431,0(2) 4 0,35 x 0,3 x 0,25 MACH3 0,7107

9,104(2) 7,481(3) 13,577(3) 90 104,21(1) 90 896,3(5) 2 0,35 x 0,3 x 0,25 MACH3 0,7107

8,7615(10) 10,7178(10) 11,3843(10) 91,26(1) 109,75(1) 109,68(1) 936,22(16) 2 0,4 x 0,3 x ,026

9,6597(10)

MACH3 0,7107

112

MACH3 0,7107

323.39 triklin P-1 (2)

10,2689(10) 10,6661(10) 63,45(1) 68,38(1) 82,25(1) 879,29(15) 2 0,34 x 0,3 x 0,22 MACH3 0,7107

A kristály színe és alakja Dcalc (g cm-3) Extinkció, μ / mm-1 o max ( ) Bomlás (%) Észlelt reflexiók száma [I>2.00σ(I)] Független reflexiók száma Paraméterek száma Maradó hiba: R1(F) / wR2(F2) Jósági tényező Max./Min. csúcs a végső különbségi elektronsűrűség térképen / e Å –3

színtelen, tömb

színtelen, tömb

1,385 0,1

1,269 0,08

1,269 0,08

rózsaszín, prizma 1,347 0,09

25,5 4 2400

26,4 0 1848

25,5 1 1857

25,5 2 1329

25,3 0 2592

2969

2996

2588

2644

1799

3670

3495

230

173

190

246

244

228

0.060 / 0,178

0,053 / 0,110

0,062 / 0,176

0,065 / 0,178

0,044 / 0,131

0.068 / 0,197

1,04 0,32 / -0,30

1,03 0,18 / -0,20

1,02 0,18 / -0,24

1,05 0,24 / -0,26

1,05 0,15 / -0,15

1,05

113

vörös, prizma

színtelen, tömb

1,24 0,07

1,221

25,3

0,07

9

SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE (az értekezés témájában)

1.

Földi, Á. A., Ludányi, K., Bényei, A. Cs., Mátyus, P. tert-Amino effect in perisubstituted naphthalenes: Syntheses of naphthazepine and naphthazonine ring systems. Synlett 2109-2113 (2010). (IF: (2009) 2,718)

2.

Dajka-Halász, B., Földi, Á. A., Ludányi, K., Mátyus, P. Study of tert-amino effect: The role of substituents in isomerization of 5-amino-4-vinyl-3(2H)pyridazinones. Arkivoc 102-126 (2008). (IF: 1,377)

3.

Mátyus, P., Dajka-Halász, B., Földi, Á., Haider, N., Barlocco, D., Magyar, K. Semicarnazide-sensitive amine oxidase: Current status and perspectives. Curr. Med. Chem. 11, 1285-1298 (2004). (IF: 4,382)

114

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Hálás köszönetemet fejezem ki Mátyus Péter intézetigazgató egyetemi tanárnak, hogy doktori munkámat irányította, és hasznos szakmai tanácsaival segítette. Továbbá szeretném megköszönni a disszertációm elkészítéséhez nyújtott segítségét. Köszönöm az Országos Tudományos Kutatási Alapprogram (OTKA; K73389), az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT-508/2006) és a Semmelweis Egyetem Doktori Iskolájának munkám elvégzéséhez nyújtott anyagi támogatását. Megköszönöm továbbá a disszertáció témájához kapcsolódó valamennyi közlemény társszerzőjének segítségét. Köszönettel tartozom Dr. Gáti Tamásnak az NMR spektrumok felvételéért és kiértékeléséért. Köszönetet mondok Dr. Tétényi Péternek az infravörös, Dr. Ludányi Krisztinának a tömegspektrometriai mérésekért. Szeretném megköszönni Dr. Bényei Attilának és prof. Czugler Mátyásnak a röntgendiffrakciós mérésekben nyújtott segítségüket. Az elemanalízisek mérését Karácsony Józsefnénak köszönöm meg. A biológiai mérések elvégzését köszönöm Dr. Iffiú-Soltész Zsuzsának. Továbbá szeretném megköszönni valamennyi Kollégámnak, hogy türelmesen segítettek doktori munkám során. Köszönöm Szüleimnek, hogy lehetőséget adtak arra, hogy kedvem szerint válasszak magamnak hivatást. A családomnak köszönöm, hogy szeretetük, türelmük és bíztatásuk fáradhatatlanul kitartott minden percben.

115