4.
ÉVFOLYAM,
JOURNAL
1.
OF
SZÁM
–
2008.
FEBRUÁR
CLINICAL ONCOLOGY
E R E D E T I
K Ö Z L E M É N Y
A többgócú betegség jelentôsége in situ ductalis carcinomában: emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek között talált kimenetelek Eileen Rakovitch, Jean-Philippe Pignol, Wedad Hanna, Steven Narod, Jacqueline Spayne, Sharon Nofech-Mozes, Carole Chartier és Lawrence Paszat Departments of Radiation Oncology and Pathology, Toronto-Sunnybrook Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre; Centre for Research in Women’s Health, Women’s College Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Közlésre benyújtva: 2007. március 6-án; elfogadva: 2007. augusztus 7-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2007. november 5-én jelent meg a www.jco.org honlapon. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Eileen Rakovitch, MD, MSc, FRCPC, Toronto-Sunnybrook Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, 2075 Bayview Avenue, Toronto, Ontario, Canada M4N 3M5; e-mail:
[email protected]. © 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2535-5591/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.11.4686
Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés Sokan félnek attól, hogy nagy lesz a helyi kiújulás kockázata, ha a többgócú in situ ductalis carcinomában (DCIS, ductal carcinoma in situ; egy kvadránsra korlátozódó elváltozás) szenvedô nôket emlômegtartó mûtéttel kezelik, ezért ilyenkor gyakran inkább mastectomiát végeznek. Vizsgálatunk célja, hogy felmérjük a többgócú betegség jelentôségét és értékeljük a kimenetelt a multifokális DCIS-ben szenvedô, emlômegtartó mûtéttel kezelt nôk között. Betegek és módszerek Az 1982 és 2000 között DCIS miatt emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek kórlapjait néztük át. A többgócú kórfolyamat és egyéb prognosztikai tényezôk hatását a helyi kiújulás gyakoriságára többváltozós elemzésekkel értékeltük. Eredmények Az áttekintett 615 DCIS-eset közül 310-ben (41%) egyedül emlômegtartó mûtét, 305-ben (40%) pedig sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtét történt (többgócú: n = 260, nem többgócú: n = 314, adat ismeretlen: n = 31). Többváltozós elemzés során összefüggést találtunk a helyi kiújulás kockázata és az alábbiak között: többgócú betegség (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 1,80; 95% CI, 1,15–2,80; p = 0,01), sugárkezelés (HR = 0,46; 95% CI, 0,29–0,74; p = 0,001), 4 mm-es vagy ennél keskenyebb sebészeti szél (HR = 1,74; 95% CI, 1,03 – 2,92; p = 0,04) és magas nukleáris grade (HR = 1,65; 95% CI, 1,02 – 2,65; p = 0,04). A multifokális kórfolyamat káros hatása csak azokban a betegekben jelentkezett, akik nem részesültek sugárkezelésben; a 10 éves, helyi recidívamentes túlélés 59% volt a többgócú és 80% az egygócú betegségben szenvedô nôk között (p = 0,02). Az emlômegtartó mûtéttel és kiegészítô besugárzással kezelt betegek csoportjában a 10 éves, helyi kiújulásmentes túlélésben nem mutatkozott különbség (80%, illetve 87%; p = 0,35). Nem találtunk összefüggést a többgócú betegség és az invazív recidíva kialakulása között. Következtetések A többgócú betegség a helyi kiújulás fontos elôrejelzôje azokban az esetekben, amelyekben a DCIS kezelése egyedül emlômegtartó mûtéttel történik; adjuváns sugárkezelés alkalmazásával azonban csökkenteni lehet a recidívák gyakoriságát. J Clin Oncol 25: 5591-5596. © 2007 American Society of Clinical Oncology
BEVEZETÉS
Az in situ ductalis carcinoma (DCIS) az emlôrák nem invazív fajtája, amelynek jellegzetessége, hogy a malignus epithelialis sejtek csak az emlô kis ductusaiban vannak jelen.1 A mammográfiás szûrôvizsgálatok-
nak az utóbbi két évtizedben bekövetkezett elterjedése oda vezetett, hogy a DCIS elôfordulási gyakorisága meredeken emelkedett, és napjainkban a DCIS teszi ki a mammográfiás szûréssel felfedezett összes emlôrák 20–40%-át.2 A DCIS prognózisa nagyon jó, a 10 éves túlélési arány több
31
Rakovitch és mtsai
mint 95%.3–5 A kezelés célja a teljes elváltozás épben történô eltávolítása (negatív reszekciós széllel), a recidíva (in situ vagy invazív) kockázatának minimálisra csökkentése, illetve a további mûtéti, hormon- és kemoterápia elkerülése (invazív kiújulás esetén). A mammográfiás szûrôvizsgálatok korszaka elôtt a DCIS kezelése döntôen emlôeltávolítással történt, mert a diagnózis felállításának idején a DCIS általában kiterjedt volt és gyakran az emlô legnagyobb részét érintette.1 A mammográfiás szûrôvizsgálatok elterjedése azt eredményezte, hogy sokkal kisebb méret mellett derül fény a betegségre.6 Napjainkban a legtöbb DCIS-esetet emlômegtartó mûtéttel lehet kezelni, és ilyenkor a kozmetikai eredmények is jók. A DCIS-ben szenvedô nôknek körülbelül egyharmadában azonban mastectomia történik,7,8 és lehetséges, hogy egyes esetekben felesleges az emlô eltávolítása. Az Ontario Breast Screening Program keretében nemrégiben azt vizsgáltuk, hogy milyen tényezôk jelenléte esetén kezelik a DCIS-ben szenvedô betegeket emlôeltávolítással, illetve emlômegtartó mûtéttel.8 A mastectomia legerôsebb prediktora a többgócú DCIS jelenléte volt. Többváltozós elemzés során azt találtuk, hogy a többgócú DCIS-ben szenvedô nôk csoportjában háromszor akkora volt a valószínûsége annak, hogy emlôeltávolító mûtétet fognak végezni, mint az egygócú betegséget hordozó nôk körében (esélyarány = 3,5; 95% CI, 1,7–7,1; p = 0,0005). Mindazonáltal nem egyértelmû, hogy az emlômegtartó mûtéttel kezelt nôk között a többgócú betegség valóban a kiújulás független elôrejelzôje-e, és ha igen, akkor milyen mértékben. Nem bizonyított tehát, hogy a többgócú DCIS minden esetében mastectomiát kell végezni. Vizsgálatunk célja, hogy értékeljük a lokális recidíva kialakulásának kockázatát azon nôk között, akiknek többgócú DCIS betegségét emlômegtartó mûtéttel kezelték, valamint hogy megállapítsuk, a többgócú kórfolyamat a helyi kiújulás független kockázati tényezôjének tekinthetô-e vagy sem. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek
Átnéztük valamennyi beteg kórlapját, akiket mikroinvázióval járó vagy anélküli DCIS miatt utaltak 1982–2000 között egy regionális rákközpontba. Az emlôeltávolítással kezelt betegeket (n = 145) kizártuk a vizsgálatból, az emlômegtartó mûtéten átesett betegek (n = 615) dokumentációját pedig ismételten áttanulmányoztuk. Összegyûjtöttük a betegek életkorára, a jellemzô kórszövettani tulajdonságokra és az alkalmazott kezelésekre vonatkozó kiindulási adatokat. Hónalji nyirokcsomó-eltávolítás a 615 beteg 9,8%-ánál (60 nô) történt, tamoxifen-kezelésben 6%-uk (41 beteg) részesült. Megnéztük a kórlapokban, hogy bekövetkezett-e recidíva. A háziorvostól vagy a sebésztôl kértünk tájékoztatást azokról a betegekrôl, akik az utolsó 12 hónapban nem jelentek meg a rákközpontban.
32
Sugárkezelés
Azokban az esetekben, ahol radioterápia történt, a teljes emlôt besugarazták, tangenciális opponáló sugárnyalábokkal. A besugárzásban részesült betegek többsége (n = 230; 76%) 50 Gy adagot kapott, 25 frakcióban, melyet 5 héten át, naponta szolgáltattak ki. Negyven betegnek (13%) 40 Gy-t adtak, 16 frakcióban, a fennmaradó 35 beteget (11%) más dózisfrakcionálási séma szerint kezelték. Öt beteg 10 Gy boost-adagot kapott, öt frakcióban. Regionális nyirokcsomóbesugárzásra egyik esetben sem került sor. Kórszövettan
Valamennyi DCIS-eset összes diagnosztikus metszetét és blokkját bekértük a kivizsgáló kórháztól. Felülvizsgálatukat, standardizált kritériumok alapján, négy emlôszakértô patológus egyike végezte el. Nem tapintható elváltozások esetében a teljes mintából 0,5 cm-es sorozatmetszeteket (esetenként átlagosan 30 blokkot) készítettek. Röntgenfelvételek segítségével azonosították a mintákban található meszes gócokat, a kóros szerkezetû területeket, valamint a reszekciós széleket, és értékelték az ezekbôl készített metszeteket. Tapintható, makroszkóposan azonosítható elváltozások esetében metszetek készültek a daganat és a reszekciós határ közötti távolság megítélése céljából. Összesítve, esetenként átlagosan 12 blokkot vizsgáltunk meg. Kilencvenhat esetben nem kaptuk meg az eredeti kivizsgálást végzô kórházból a szövettani metszeteket, ezekben az esetekben az eredeti kórszövettani lelet adatait vettük figyelembe. A daganat centiméterben kifejezett méretét folyamatos változóként értékeltük. A nukleáris grade meghatározásához a Holland-féle osztályozást használtuk,9 és ennek megfelelôen alacsony, közepes vagy magas differenciáltságot állapítottunk meg. Azokat a léziókat, amelyekben többféle nukleáris grade is jelen volt, az észlelt legmagasabb fokozatnak megfelelôen soroltuk be. Comedonecrosist véleményeztünk a DCIS bármelyik fajtájában, ha a nekrotikus törmelék középpontjában magszétesést (karyorrhexis) találtunk. Mikroinvázióról beszéltünk, ha 1 mm-es vagy ennél kisebb kiterjedésû invazív carcinoma állt fenn. A reszekciós szél státusát pozitívnak tekintettük, ha a festékkel jelölt vagy kauterizált szélében DCIS volt jelen, és negatívnak, ha a jelölt szélben nem tudtuk kimutatni daganatsejteket. A DCIS tökéletes eltávolítása érdekében idônként a sebészeti üreg ismételt kimetszésére vagy kiegészítô emlôeltávolításra kerül sor. A sebészeti szél végleges állapota az utolsó mûtéti minta reszekciós szélének státusára vonatkozik. A negatív reszekciós szegély szélessége a DCIS és a specimen széle közötti legkisebb távolságot jelenti. A reszekciós szegély szélességének a helyi recidíva kialakulására kifejtett hatását folyamatos változóként elemeztük (1, 3 és 4 mm-es küszöbértékek mellett). A legszorosabb összefüggést a 4 mm-es küszöbértéknél találtuk ebben a betegcsoportban. A reszekciós szegély szélességének osztályozása az alábbiak szerint történt: 4 mm-nél kisebb, 5–9 mm között, 10 mm-nél nagyobb vagy ismeretlen.
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
A többgócú betegség jelentôsége in situ ductalis carcinomában
3. táblázat. Betegek jellemzôi (n = 615) Emlômegtartó mûtét önmagában (n = 310) Jellemzô Életkor, év Átlagérték Mediánérték Tartomány Megjelenés Klinikai tünetek Mammográfia Nem ismert Daganat mérete, cm Átlagérték Mediánérték Tartomány Nincs adat Comedonecrosis Van Nincs Nincs adat Nukleáris szöveti stádium (grade) Kis Közepes Nagy Nincs adat Többgócú betegség Van Nincs Nincs adat Mikroinvázió Van Nincs Reszekciós szél végleges státusa Negatív Pozitív Nincs adat A negatív szegély szélessége, mm <4 >4 Nincs adat
Betegek száma
%
Betegek száma
%
p-érték 0,06
57,2 56 25–93 84 116 110
55,4 54 23–81 27 37 35
74 189 42
24 62 14
0,42 < 0,001 0,06
1,00 0,8 0,03–5,5
1,23 1,0 0,1–8,0
101
33
62
20
169 104 37
55 34 12
196 82 27
64 27 9
0,01 0,07
50 104 97 59
16 34 31 19
36 115 131 23
13 38 43 8
0,12 0,28 0,002
117 177 16
38 57 5
153 137 15
50 45 5
0,0019 0,0025
6 304
2 98
20 285
7 93
0,99 0,23
255 29 26
82 9 8
263 17 25
86 6 8
0,17 0,07
156 67 58
50 22 19
143 88 57
47 29 19
0,11 0,07
A többgócú betegség azt jelenti, hogy azonos ductus-rendszeren belül a DCIS több gócban mutatkozik. Noha a szakirodalomban a multifokális kórfolyamat meghatározásának több változata is szerepel, mi Sikand és munkatársai10 definícióját használtuk, mert egyértelmû és könnyen reprodukálható. Eszerint a többgócú betegség kórszövettani jellemzôje a következô: az emlô egyetlen kvadránsára lokalizálódó, egynél több körülírt DCIS-góc jelenléte, amelyeket legalább 5 mm-es ép szövet választ el egymástól.10 A többgócú DCIS eseteiben a legnagyobb góc méretét vettük figyelembe. Azokat a hiányzó kórszövettani adatokat, amelyeket a kórszövettani revízió nem tudott megadni, vagy amelyeket az eredeti kórszövettani lelet nem tartalmazott, „nincs adat” kóddal jelöltük. Az összes kezelést és kimenetelt ellenôriztük oly módon, hogy átnéztük a kórszövettani leleteket és a mûtéti leírásokat.
www.jco.org
Emlômegtartó mûtét és sugárkezelés (n = 305)
Statisztikai elemzés
Leíró elemzést végeztünk, és a kategorikus változók arányos különbségeit x2-teszt, a folyamatos változók különbségeinek átlagértékét t-próba segítségével vizsgáltuk. A prognosztikai tényezôk tanulmányozása céljából egyváltozós és többváltozós túlélési elemzéseket végeztünk, ehhez a Coxféle arányos kockázati modellt használtuk. A modell segítségével értékeltük a beteg és a daganat jellemzôi (daganat mérete, nukleáris grade, comedonecrosis, többgócú betegség, illetve mikroinvázió jelenléte, szél státusa és a reszekciós szegély szélessége) közötti összefüggéseket, valamint a kimenetelt (vagyis a helyi kiújulást). Mivel a nukleáris grade és a comedonecrosis korrelációt mutatott (p < 0,0001), ezeket nem vittük be a modellbe egyidejûleg. Az egyedül emlômegtartó kezelésben részesült, illetve a sugárkezeléssel kiegészí-
33
Rakovitch és mtsai
2. táblázat. A helyi recidívák egyváltozós elemzése Változó Életkor (folytonos) Sugárkezelés Daganat mérete (folytonos) Comedonecrosis Elôrehaladott nukleáris stádium (grade) Többgócú betegség Mikroinvázió Reszekciós szegély szélessége < 4 mm/pozitív szél > 4 mm/nincs adat Szerkezeti alcsoport Szolid Cribriform/papilláris Mikropapilláris
Kockázati arány
95% CI
p-érték
0,99 0,48 1,13 1,70
0,97–1,01 0,30–0,75 0,88–1,46 1,02–2,85
0,36 0,002 0,34 0,04
1,46 1,46 0,91
0,93–2,31 0,97–2,21 0,34–2,50
0,10 0,07 0,86
1,89 1,00
1,20–2,98 –
0,006
1,40 1,23 1,00
0,50–3,93 0,43–3,56 –
0,52 0,70
tett emlômegtartó mûtéten átesett betegek log (-log SF) görbéinek összehasonlításával ellenôriztük a Cox-féle arányos kockázati modell megállapításait. A helyi recidívát úgy határoztuk meg, mint legalább 6 hónappal a DCIS diagnózisának felállítása után jelentkezô invazív vagy DCIS-kiújulást az azonos oldali emlôben. A vizsgálat lezárása az utolsó követési vizit idején történt. Azokat a betegeket, akiket nem tudtunk követni, az utolsó vizit idején zártuk ki. EREDMÉNYEK
volt az egyedül emlômegtartó mûtéttel, és 93% a sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek között. A biztosítási statisztikák alapján a 10 éves lokális recidívamentes túlélés 72%-nak, illetve 82%-nak, míg az 5 éves invazív helyi kiújulásmentes túlélés 95%-nak, illetve 99%nak bizonyult. A biztosítási statisztikai 10 éves invazív helyi kiújulásmentes túlélés 85% volt az egyedül emlômegtartó mûtéttel és 92% a sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek között. A helyi kiújulás megjelenéséig eltelt idô mediánértéke önmagában végzett emlômegtartó mûtét után 4,2 (0,3–16,7) évnek, sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtétet követôen 3,0 (0,6–8,7) évnek adódott. A helyi kiújulás elôrejelzôi
Egyváltozós elemzés. Egyváltozós elemzés során, emlômegtartó mûtét után szignifikáns összefüggés mutatkozott a lokális recidíva (DCIS vagy invazív rák) és az alábbi tényezôk között: sugárkezelés (kockázati arány [HR] = 0,48; 95% CI, 0,30–0,75; p = 0,002), comedonecrosis jelenléte (HR = 1,70; 95% CI, 1,02–2,85; p = 0,04) és 4 mm-es vagy ennél keskenyebb reszekciós szél (HR = 1,89; 95% CI, 1,20–2,98; p = 0,006). Többgócú betegség fennállása esetén a helyi kiújulás kockázata növekvô tendenciát mutatott (HR = 1,46; 95% CI, 0,97–2,21; p = 0,07; 2. táblázat). Invazív recidíva kialakulásával a következô tényezôk mutattak összefüggést: sugárkezelés (HR = 0,27; 95% CI, 0,1–0,6; p = 0,003) és pozitív vagy keskeny (< 4 mm) reszekciós szél (HR = 2,5; 95% CI, 1,2–5,6; p = 0,02).
Betegek
Hétszázhatvan DCIS-beteget utaltak egy regionális rákközpontba 1982 és 2000 között; 145 nôt (19%) mastectomiával kezeltek, ôket kizártuk az elemzésbôl. A fennmaradó 615 eset alkalmas volt a vizsgálatban való részvételre. Egyedül emlômegtartó mûtét történt 310 esetben (50%), 305 nô (50%) pedig az emlômegtartó mûtéten kívül sugárkezelésben is részesült. A betegek és a kórszövettan jellemzôit az 1. táblázatban tüntetjük fel. Az életkor mediánértéke 56 (25–93) év volt a kizárólag emlômegtartó mûtéttel, és 54 (23–81) év a sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek csoportjában. A követési idô mediánértéke önmagában alkalmazott emlômegtartó mûtét esetén 6,9 (0,06–19,6) évnek, az emlômegtartó mûtét mellett sugárkezelésben is részesült betegek körében 4,9 (0,06–17,6) évnek adódott (p < 0,01). Kimenetelek
Az egyedül emlômegtartó mûtéti kezelésben részesült betegek közül 65-nél (21%) alakult ki helyi kiújulás (31 DCIS és 30 invazív rák). A sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtéttel kezelt nôk közül 26-nál (9%) jelentkezett lokális recidíva (19 DCIS és hat invazív rák). A biztosítási statisztikák alapján az 5 éves helyi kiújulásmentes túlélés 85%
34
3. táblázat. A helyi recidívák többváltozós elemzése Változó Összes beteg Sugárkezelés Nukleáris stádium (grade) Magas Alacsony/közepes Többgócú betegség Reszekciós szegély szélessége < 4 mm/pozitív szél > 4 mm/nincs adat Negatív reszekciós széllel jellemzett esetek Sugárkezelés Nukleáris stádium (grade) Magas v. alacsony/közepes Nincs adat Többgócú betegség Reszekciós szegély szélessége < 4 mm > 4 mm/nincs adat
Kockázati arány
95% CI
p-érték
0,46
0,29–0,74
0,001
1,65 1,00 1,80
1,02–2,65 – 1,15–2,80
0,04
1,74 1,00
1,03–2,92 –
0,04
0,50
0,30–0,83
0,008
1,82 2,14 1,97
1,09–3,03 1,09–4,20 1,23–3,15
0,021 0,027 0,005
1,76 1,00
1,03–2,99 –
0,038
0,01
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
100
100
90
90
Helyi kiújulásmentes túlélés (%)
Helyi kiújulásmentes túlélés (%)
A többgócú betegség jelentôsége in situ ductalis carcinomában
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Egygócú betegség Többgócú betegség
2
4
6
8
10
12
80 70 60 50 40 30 20 10 0
14
Egygócú betegség Többgócú betegség
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Idô (év)
Idô (év) 1. ábra. Helyi kiújulásmentes túlélés többgócú és egygócú in situ ductalis carcinomában szenvedô, egyedül emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek között.
2. ábra. Helyi kiújulásmentes túlélés többgócú és egygócú in situ ductalis carcinomában szenvedô, emlômegtartó mûtéttel és besugárzással kezelt betegek között.
Többváltozós elemzés. Többváltozós elemzés során azt találtuk, hogy a többgócú kórfolyamat a helyi kiújulás (DCIS vagy invazív rák) legerôsebb elôrejelzôje (HR = 1,8; 95% CI, 1,2–2,8; p = 0,01; 3. táblázat). Egyéb prediktív tényezôk az alábbiak voltak: sugárkezelés (HR = 0,46; 95% CI, 0,29–0,74; p = 0,001), 4 mm-es vagy ennél keskenyebb reszekciós szél (HR = 1,7; 95% CI, 1,0–2,9; p = 0,04) és elôrehaladott nukleáris stádium (HR = 1,6; 95% CI, 1,0–2,7; p = 0,04). A többgócú betegség abban az alcsoportban is a helyi kiújulás szignifikáns elôrejelzôjének bizonyult, ahol a reszekciós szélek negatívnak mutatkoztak (HR = 1,97; 95% CI, 1,23–3,15; p = 0,005; 3. táblázat). Az életkor nem volt a helyi kiújulás statisztikailag szignifikáns prediktora, noha csak 31, 40 évnél fiatalabb korban diagnosztizált esetet találtunk (közülük 16-ban csak emlômegtartó mûtét történt, 15-ben pedig emlômegtartó mûtét és besugárzás). A vizsgálat statisztikai ereje ezért nem volt elég ahhoz, hogy szignifikáns különbséget mutasson ki az eltérô kezelési módok között a fiatal nôk körében.
A többgócú kórfolyamat hatása
A daganat 270 esetben többgócú, 314 esetben egygócú volt (31 esetben nem közölték ezt az adatot). A többgócú DCIS-ben szenvedô 270 beteg közül 44-nél (16,3%) alakult ki helyi recidíva, míg az egygócú DCIS 314 esete közül 42ben (13,4%) (p = 0,25). A többgócú betegség káros hatása azonban csak abban az alcsoportban jelentkezett, ahol a betegeket egyedül emlômegtartó mûtéttel kezelték (vagyis besugárzásban nem részesültek). A biztosítási statisztika szerint az 5 éves helyi kiújulásmentes túlélés többgócú betegségben 82%-nak, míg egygócú kórfolyamatban 87%-nak adódott (p = 0,35). Tízéves követés során ugyanakkor azonban a recidívamentes túlélés aránya szignifikánsan kisebb (59%) volt a többgócú, mint az egygócú (80%) daganatok esetében (p = 0,02; 1. ábra). Ezzel szemben, a besugárzásban részesült betegek között a többgócú kórfolyamatnak nem volt szignifikáns hatása. Az 5 éves helyi kiújulásmentes túlélés többgócú daganatoknál 92%, egygócú DCIS eseteiben 94% volt (p = 0,4), a 10 éves túlélés pedig 81%-nak, illetve 84%-nak adódott (p = 0,4; 2. ábra).
4. táblázat. A többgócú betegség hatása a helyi kiújulásra Emlômegtartó mûtét önmagában
Emlômegtartó mûtét és sugárkezelés %
% Biztosítási statisztika szerinti túlélés Helyi kiújulásmentes túlélés 5 éves 10 éves DCIS helyi kiújulásmentes túlélés 5 éves 10 éves Invazív helyi kiújulásmentes túlélés 5 éves 10 éves
Többgócú DCIS
Egygócú DCIS
p-érték
Többgócú DCIS
Egygócú DCIS
p-érték
82 59
87 80
0,35 0,02
92 81
94 84
0,41 0,40
88 81
92 91
0,37 0,08
93 89
96 91
0,28 0,35
93 78
96 89
0,41 0,18
99 90
99 93
0,90 0,64
Rövidítés: DCIS: in situ ductalis carcinoma.
www.jco.org
35
Rakovitch és mtsai
Nem igazolódott szignifikáns összefüggés a többgócú betegség és invazív emlôrák kialakulása között (4. táblázat). DCIS és mikroinvázió állt fenn 26 esetben (közülük 6-ot emlômegtartó mûtéttel, 20-at pedig emlômegtartó mûtéttel és besugárzással kezeltek). A betegek kis száma miatt a csoporton belül nem választottuk külön a tiszta DCIS-ben, illetve a mikroinvázióban is szenvedô nôket. MEGBESZÉLÉS
Eredményeink azt jelzik, hogy a többgócú kórfolyamat a helyi kiújulás független elôrejelzôje olyan DCIS-betegek között, akiknek kezelése egyedül emlômegtartó mûtéttel történt. Ez nem jelenti azt, hogy többgócú betegség fennállása esetén minden esetben mastectomiát kell végezni; amennyiben a reszekciós szélek negatívak voltak, sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtéttel is jó kiújulási arányokat lehetett elérni. Korábbi vizsgálatokban arról számoltak be, hogy az indexlézió eltávolítása után reziduális betegség igazolódott a mastectomiás mintákban, és valószínûleg emiatt hajlanak az orvosok arra, hogy többgócú DCIS fennállása esetén teljes emlôeltávolítást javasoljanak.1,11,12 A szakemberek attól tartanak, hogy a reziduális betegség elkerülhetetlenül helyi recidívához vezet.13 Egy tanulmányban például, amelyben 60 DCIS-beteg vett részt 1980 és 1987 között, 11 esetben (18%) találtak két vagy több, egymástól 5 mm-nél nagyobb távolságban elhelyezkedô daganatos gócot.14 Egy 1980 és 1982 között 32 DCIS-beteg bevonásával lefolytatott másik vizsgálatban – amelyben a daganatok fele 4 cm-nél nagyobb volt – egy esetben a látható elváltozástól 4 cm-nél nagyobb távolságban is kimutattak DCIS-gócokat.11 E kutatásokat azonban a mammográfiás szûrôvizsgálatok elterjedése elôtti korszakban végezték, és talán nem jellemzik a mai betegpopulációt, amikor is többségében mammográfia során derül fény a DCIS jelenlétére. A mi vizsgálatunkban mastectomiára kerültek azok a betegek, akiknél kiterjedt DCIS igazolódott. Bevettünk olyan betegeket, akiket emlômegtartó mûtétre választottak ki, és a mûtét után derült ki, hogy betegségük többgócú. Az ilyen betegek számára a sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtét a mastectomia megfelelô alternatívája lehet. Korábbi klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy sugárkezeléssel kiegészített emlômegtartó mûtéttel még reziduális betegség fennállása esetén is kiváló kiújulási arány érhetô el.4,15–18 Ennek alapján felvetôdik, hogy nem minden rejtett reziduális elváltozás vezet helyi kiújuláshoz, és a mûtét után alkalmazott sugárkezelés eredményesen kontrollálja a reziduális betegséget. Azt találtuk, hogy a többgócú kórfolyamat csak azon betegeknél mutatkozott a helyi kiújulás kockázati tényezôjének, akik nem részesültek adjuváns sugárkezelésben.
36
Napjainkban a többgócú betegség pontos meghatározása nem egységes, és ez bizonyos mértékig megmagyarázhatja, miért nem értjük jobban a jelentôségét. A következô definíciók láttak napvilágot: 5 cm-nél nagyobb területen elhelyezkedô kis daganatgócok11; a DCIS nem egybefüggô megjelenési formája, amelyben legalább két daganatgócot 4 cm-nél kisebb ép szövet választ el egymástól14; daganat jelenléte az indexlézióval azonos vagy ahhoz közeli kvadránsban19; egynél több daganatgóc, amelyeket legalább 5 mm-es ép szövet választ el egymástól.10 A DCIS-sel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányok és kohorszvizsgálatok többségében nem foglalkoztak rutinszerûen a többgócú folyamat értékelésével.20 A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B17 jelû tanulmányában nem nyert bizonyítást, hogy a többgócú betegség a kiújulás független elôrejelzôje lenne, noha igazolták összefüggését a pozitív reszekciós szélek jelenlétével.21 Többen leírták már, hogy ha a reszekciós szélek negatívak, akkor a helyi kiújulás kockázata kisebb. Tapasztalataink szerint szignifikánsan kisebb a helyi kiújulás kockázata azokban az esetekben, ahol a reszekciós szél meghaladja a 4 mm-t. Ez nem jelenti azt, hogy minden beteg esetében legalább 4 mmes szélnek kell lennie, és további vizsgálatok segíthetnek az optimális szegély meghatározásában. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy DCIS miatt végzett emlômegtartó mûtét után a többgócú betegséget a helyi kiújulás független kockázati tényezôjének találtuk. A többgócú DCIS eseteinek jelentôs hányadában mód nyílik ugyanakkor az emlô megtartására. A kiújulás esélyének visszaszorításához az elváltozást daganatmentes széllel kell eltávolítani, és szükség van adjuváns sugárkezelésre is. A mastectomia olyan betegek számára tartható fenn, akik multicentrikus (az emlô több kvadránsában jelen lévô) DCIS-ben szenvednek, illetve az emlô teljes mûtéti eltávolítása (negatív reszekciós széllel) nem végezhetô el elfogadható kozmetikai eredménnyel. Eredményeink megerôsítéséhez további vizsgálatokra van szükség. SZERZÔI NYILATKOZAT A POTENCIÁLIS ÉRDEKELLENTÉTRÔL
A szerzôk kijelentik, hogy a cikkben foglalt megállapításokhoz pénzügyi érdekük nem fûzôdik. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Eileen Rakovitch A kéziratot elkészítette: Eileen Rakovitch, Jean-Philippe Pignol, Steven Narod A kézirat végsô jóváhagyása: Jean-Philippe Pignol, Wedad Hanna, Steven Narod, Jacqueline Spayne, Sharon NofechMozes, Carole Chartier, Lawrence Paszat
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
A többgócú betegség jelentôsége in situ ductalis carcinomában
HIVATKOZÁSOK 1. Holland R, Hendriks JH, Vebeek AL, et al: Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 335:519-522, 1990 2. Ernster VL, Ballard-Barbash R, Barlow WE, et al: Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography. J Natl Cancer Inst 94:1546-1554, 2002 3. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al: Breastconserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: Ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III Trial 10853–A study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24:3381-3387, 2006 4. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: Randomised controlled trial. Lancet 362:95-102, 2003 5. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: An update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. Semin Oncol 28:400-418, 2001 6. Lagios MD: Duct carcinoma in situ: Biological implications for clinical practice. Semin Oncol 23:6-11, 1996 (suppl)
7. Baxter NN, Virnig BA, Durham SB, et al: Trends in the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst 96:443-448, 2004 8. Rakovitch E, Pignol JP, Hanna W, et al: The management of ductal carcinoma in situ of the breast: A screened population-based analysis. Breast Cancer Res Treat 101:335-347, 2007 9. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al: Ductal carcinoma in situ: A proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11:167-180, 1994 10. Sikand K, Lee AH, Pinder SE, et al: Sections of the nipple and quadrants in mastectomy specimens for carcinoma are of limited value. J Clin Pathol 58:543-545, 2005 11. Holland R, Veling SH, Mravunac M, et al: Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast carcinomas Implications for clinical trials of breastconserving surgery. Cancer 56:979-990, 1985 12. Rosen PP, Fracchia AA, Urban JA, et al: “Residual” mammary carcinoma following simulated partial mastectomy. Cancer 35:739-747, 1975 13. Sanders ME, Schuyler PA, Dupont WD, et al: The natural history of low-grade ductal carcinoma in situ of the breast in women treated by biopsy only revealed over 30 years of long-term follow-up. Cancer 103:2481-2484, 2005 14. Faverly DR, Burgers L, Bult P, et al: Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma in situ: Clinical implications. Semin Diagn Pathol 11:193-198, 1994 15. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Lumpectomy and radiation therapy for the treat-
ment of intraductal breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16:441-452, 1998 16. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332:907-911, 1995 17. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomised phase III trial 10853: EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355:528-533, 2000 18. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227-1232, 2002 19. Fisher ER, Sass R, Fisher B, et al: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (protocol 6): II, Relation of local breast recurrence to multicentricity. Cancer 57:1717-1724, 1986 20. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, et al: Risk factors for recurrence and metastasis after breastconserving therapy for ductal carcinoma-insitu: Analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10853. J Clin Oncol 19: 2263-2271, 2001 21. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol
■ ■ ■
www.jco.org
37
