A szív-‐ és érrendszeri megbetegedések magyarországi epidemiológiája Populációs kardiovaszkuláris vizsgálatoktól a személyre szabott kardiológiáig A Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központjának stratégiai terve
2011
Készítették: Dr. Soós Pál Dr. Szelid Zsolt Dr. Bagyura Zsolt Dr. Merkely Béla és a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ munkatársai
Tartalomjegyzék TARTALOMJEGYZÉK
2
1
4
1.1
HELYZETELEMZÉS HÁTTÉR
4
1.1.1 KARDIOVASZKULÁRIS MEGBETEGEDÉSEK GYAKORISÁGA EURÓPÁBAN ÉS MAGYARORSZÁGON
4
1.1.2 A MYOCARDIALIS INFARKTUS ELLÁTÁSA
6
1.1.3 A SZÍVELÉGTELENSÉG EPIDEMIOLÓGIÁJA
7
1.1.4 SZEMÉLYRE SZABOTT MEDICINA
8
1.2
9
2
JOGSZABÁLYI HÁTTÉR STRATÉGIAI KUTATÁSI TERV
10
2.1
KUTATÁS ÉS FEJLESZTÉS
10
2.2
EGYÜTTMŰKÖDÉSEK
11
2.3
OKTATÁS, EGÉSZ ÉLETEN ÁT TARTÓ TANULÁS
12
2.4
SWOT ELEMZÉS
12
2.5
MARKETING KOMMUNIKÁCIÓS TERV
13
2.6
TÁRSADALMI HASZNOSSÁG
14
3
BUDAKALÁSZ EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLAT
15
3.1
HÁTTÉR
15
3.2
HAZAI HELYZET
16
3.3
CÉLOK
16
3.4
MŰKÖDÉS
17
3.5
KIVITELEZÉS, ÜTEMTERV
19
4
A MYOCARDIALIS INFARKTUS EPIDEMIOLÓGIÁJA ÉS KORSZERŰ
TERÁPIÁJA
22
4.1
22
INFARKTUS REGISZTER
4.1.1 HÁTTÉR
22
4.1.2 HAZAI HELYZET
22
4.1.3 MŰKÖDÉS
23
4.1.4 JÖVŐKÉP - AZ INFARKTUS REGISZTER PROGRAM KITERJESZTÉSE ORSZÁGOS 24
SZINTRE
2
4.2
TUDOMÁNYOS VIZSGÁLAT AZ INHALÁCIÓS NITROGÉN OXID KEZELÉS
ALKALMAZÁSÁRÓL AKUT ST ELEVÁCIÓS MYOCARDIÁLIS INFARKTUSBAN
24
4.2.1 HÁTTÉR
24
4.2.2 MŰKÖDÉS
25
4.2.3 VÁRHATÓ EREDMÉNYEK
26
4.3
MYOCARDIUM ISZKÉMIA ÉS INFARKTUS PROGNÓZISÁNAK ÉS KEZELÉSÉNEK
GENETIKAI TÉNYEZŐI
27
4.3.1 HÁTTÉR
27
4.3.2 MŰKÖDÉS
28
4.3.3 VÁRHATÓ EREDMÉNYEK
29
5
30
A SZÍVELÉGTELENSÉG MAGYARORSZÁGI EPIDEMIOLÓGIÁJA
5.1
HÁTTÉR
30
5.2
MŰKÖDÉS
30
5.3
VÁRHATÓ EREDMÉNYEK
31
6
SZEMÉLYRE SZABOTT KARDIOLÓGIA
32
6.1
HÁTTÉR
32
6.2
HAZAI HELYZET
33
6.3
MŰKÖDÉS – TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK
33
6.3.1 SZÍVINFARKTUS ÉS STROKE RIZIKÓBECSLÉS
33
6.3.2 GENETIKAI VARIANCIÁK ÉS A GYÓGYSZEREK HATÁSA
34
6.4
38
7
VÁRHATÓ EREDMÉNYEK JÖVŐKÉP
39
3
1 Helyzetelemzés
1.1 Háttér 1.1.1 Kardiovaszkuláris
megbetegedések
gyakorisága
Európában
és
Magyarországon A szív és érrendszeri megbetegedések és az általuk okozott halálozás legfontosabb
kockázati
tényezői
a
magasvérnyomás-betegség,
a
cukorbetegség, a zsíranyagcsere- betegség, az elhízás, a dohányzás és az alkoholizmus, valamint az egészségtelen táplálkozás, és a mozgásszegény életmód.
Emellett
azonban
számos
tényező
szerepet
játszhat
a
kialakulásukban, pl. a genetikai faktorok. A szív és érrendszeri betegségek a szívben (koszorúér-betegség, szívinfarktus, szívelégtelenség), az agyban (átmeneti agyi keringési zavar, szélütés, stroke), a perifériás érrendszerben (érszűkületek) és a vesében (krónikus vesebetegség, veseelégtelenség) okoznak elsősorban károsodást. Az alábbi ábrák a szív- és érrendszeri betegségek gyakoriságát mutatják a magyar lakosság körében.
Halálozások a gyakoribb halálokok szerint hörgrossz év
heveny
egyéb
szív-
ischaemiá
daga-
izom
s szív-
natok
elhalás
betegség
össze indulatú -sen
agyérbetegsé g
hurut, tüdőtágulat és
máj-
motoros-
beteg-
jármű
ségek
balesetek
szándékos önártalom
asztma
Férfiak 2006
67 851
17 614
4 929
11 536
6 416
2 887
3 867
1 069
1 861
63 752
13 669
3 848
14 597
8 120
1 940
1 615
311
599
31 283
8 777
26 133
14 536
4 827
5 482
1 380
2 460
Nők 2006
Össze sen 2006
131 603
4
A várható élettartamnak Magyarországon tapasztalható meghosszabbodása 1993 és 2009 között meghaladja az Európai Unió legfejlettebb országainak átlagos élettartam növekedését. A 2009. évi 74,1 éves várható élettartam azonban még mindig 6,2 évvel alacsonyabb az EU-15-ök átlagánál. A hazánkéhoz
hasonló
fejlődés
tapasztalható
például
Csehországban,
Lengyelországban, de a többi volt kelet-európai országban is. A szív- és érrendszeri betegségek okozta halandóság csökkenése legalább két és fél évvel járul hozzá a várható élettartam ötéves meghosszabbodásához, melyben a megelőző és a gyógyító medicina együttesen meghatározó szerepet játszik. A magasvérnyomás-betegség, a cukorbetegség és a diszlipidémiák korszerű kezelése, a már kialakult szívkoszorúér-betegségek, pangásos szívelégtelenség, ritmuszavarok és agyérbetegségek gyógyszeres terápiája jelentősen csökkentette a halandóságot. A leglátványosabb eredményt valószínűleg az intervenciós kardiológiának, illetve a hatékony, egész országra kiterjedő katéteres sürgősségi ellátásnak köszönhetjük. Miközben a népesség öregedett, a heveny szívizomelhalásban meghaltak száma az 1993. évi 15 ezerről 2009-re 7800-ra csökkent. Ez egymagában 5
közel
negyven
százalékát
teszi
ki
az
összhalálozás
húszezres
csökkenésének. A kiemelkedően jó eredmények ellenére azonban a hazai szív-érrendszeri halandóság több mint kétszerese az EU-15-ök átlagának. 1.1.2 A myocardialis infarktus ellátása A mortalitási adatok megfeleződése részben a hazai korszerű kardiológiai ellátás továbbfejlődésének köszönhető. Magyarországon 17 olyan kardiológiai központ működik, amely a hét minden napján, napi 24 órában fogadja a betegeket és képes a minden igényt kielégítő ellátásukra. Ezekben a központokban évente 18 ezer szívkatéteres műtétet végeznek, ebből 12 ezer akut, vagyis azonnal végrehajtandó beavatkozás, míg a fennmaradó 6 ezer előre tervezhető. A magyar szakemberek az elméleti és az invaziv beavatkozások során szerzett gyakorlati tudása Európai Uniós szinten is kiemelkedő. Az elmúlt 16 évben a heveny szívizom infarktus, a szívritmuszavar és a szívelégtelenség kezelésében
visszafordíthatatlan
fejlődés
következett
be
hazánkban,
ugyanakkor 31 élenjáró ország közül hazánk a hatodik-hetedik helyen áll az intervenciós
kardiológiai
ellátás
tekintetében.
A
magyar
kardiológia
folyamatos előrelépését jól példázza a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Kardiológiai Központja, amely európai szinten is kiemelkedő eredményeket ért el az utóbbi években. A központ vezetésével végzett regionális ellátásra „Budapesti modell”-ként hivatkoznak a nemzetközi kardiológiai életben. A halálozási statisztikák releváns csökkenése a szakellátás tökéletesítése mellett annak is köszönhető, hogy a betegek a korábbinál lényegesen gyorsabban kerülnek kórházba, és így még időben el tudják rajtuk végezni az életmentő beavatkozást. Ennek ellenére még van hova fejlődni a halálozások visszaszorítását és ennek lehetséges módjairól történő tájékoztatást illetően. A szívizom infarktus kor szerinti megoszlása változó. A fiatalokat tekintve csökkenő tendenciát mutat, azonban a negyvenes korosztálynál pregnánsan jelen van. Eközben sajnos emelkedik a nők aránya a megbetegedettek körében. 6-8 évvel később kapnak ugyan szívinfarktust, de az ebből származó hospitalizáció és halálozás aránya az gyengébbik nemnél sajnos érezhetően magasabb.
6
1.1.3 A szívelégtelenség epidemiológiája A szívelégtelenség igen gyakori betegség, mely jelentős népegészségügyi problémát okoz az iparilag fejlett országokban. Míg a koszorúér betegség és a stroke miatti halálozás ezekben az országokban az elmúlt évtizedekben csökkent,
addig
a
krónikus
szívelégtelenség
prevalenciája
drámaian
növekedett. A betegség előfordulása az európai átlagpopulációban 0,4%-02% között van, azonban szoros összefüggést mutat az életkorral, 85 év felett akár több mint 10% is lehet, az élethossz prevalenciája pedig a 20%-ot is elérheti. A
szívelégtelenség
előfordulásának
gyakoriságáról
hazai
megbízható
epidemiológiai adatokkal nem rendelkezünk. Európai adatok alapján az évente diagnosztizált új esetek száma átlagosan 15/1000 főre tehető, mely a 85 évnél idősebbek esetén akár 44 eset/1000 főt is jelenthet. A szívelégtelen betegek átlagos életkora 74 év, a pervalencia növekedésében tapasztalt megugrást részben a populáció elöregedése magyarázhatja. Európában jelenleg körülbelül 10 millió diagnosztizált beteg érintett és legalább ennyi a tünetmentes bal kamra diszfunkcióval élő esetek száma, akiknél a betegség az elkövetkezendő 1-5 évben várhatóan kialakul. A szívelégtelenség kezelésében az elmúlt évtizedben bekövetkezett jelentős fejlődés ellenére a betegség mortalitása ma is igen magas, eléri vagy meg is haladja egyes rosszindulatú daganatos betegségekét. A szívelégtelenséghez köthető hospitalizáció az 1980-1999 közötti megugrást követően az elmúlt években stagnált, azonban a kórházban kezelt betegek harmadánál egy éven belül újabb kórházi kezelés válik szükségessé. A gyógyszeres terápiában az elmúlt évtizedekben elért fejlődés ellenére (ACE-gátlók, angiotenzin receptor blokkolók, béta-blokkolók, aldoszteronantagonisták) a szívelégtelenség még mindig rossz prognózisú betegség; 5 éves mortalitása megközelíti az 50%-ot. A halálozás túlnyomó többségét szívelégtelen betegeknél a szívritmuszavarok által okozott hirtelen szívhalál és a progresszív szívelégtelenség okozza, az összmortalitás a rosszabb funkcionális
stádiumokban
exponenciálisan
nő.
Jellegzetesen
magyar
sajátosság, hogy a szívelégtelenséghez vezető kórképeken belül az iszkémiás szívbetegség az európai átlaghoz képest még jelentősebben jelenik meg.
7
1.1.4 Személyre szabott medicina A terápiás beavatkozások szisztematikus elemzése megbízható statisztikai módszerekkel kimutatja, hogy az adott betegpopulációban átlagosan, egy adott kezeléstől mekkora eredmény és milyen mellékhatás gyakoriság várható. A hatás mértékét és megbízhatóságát statisztikai fogalmakkal írták le, ezen eredmények alapján születtek a napjainkban használt, általánosan elfogadott bizonyítékokon alapuló klinikai irányelvek. Várhatóan megszűnhet az egységes terápiás elvek dominanciása, és a jövőben a genomiális varianciák fogják az optimális kezelési stratégiát meghatározni. Ma
már
sok
esetben
rendelkezésüre
állnak
a
digitalizált
orvosi
dokumentációkból álló adatbázisok, számos monogénes betegségben tudjuk azonosítani a genetikai hibát, de csak néhány kórképben rendelkezünk megbízható szérum biomarkerrel, a képalkotó technológiák csak bizonyos méretű patológiás elváltozások detektálására alkalmasak, és csak mindössze néhány betegség asszociált molekuláris mechanizmust tudnak pontosan kimutatni. A jelen laboratóriumi orvosi technológia képtelen a komplex molekuláris hálózatok változásait értelmezni és a chronikus betegségekben már a korai stádiumban nagy specificitással és sensitivitással rendelkező patognomikus biomarkereket azonosítani. A klinikusi szemlélet még a medicina számos területén a tapasztalatokon alapuló orvoslás elveit követi és nem elemzi elég körültekintően az egyén genomikai tulajdonságait és az azt befolyásoló epigenetikai (környezeti) tényezőket. A személyre szabott orvoslás bevezetése és alkalmazása a klinikai munkában túl a közvetlen terápiás eredményeken, hosszútávon elősegíti a preventív szemlélet kialakulását az orvosok és a lakosság körében, hozzájárul a modern kutatásszervezési és irányítási szemlélet erősítéséhez, a kutatói utánpótlás neveléséhez, erősödnek, dinamikusabbá válnak és kibővülnek a kutatásfejlesztésre irányuló intézményi és vállalati kapcsolatok, hozzájárulva ezzel a régió versenyképességéhez. Korunk biomedicinális szemléletének legfontosabb eleme, a multi- és transzdiszciplinaritás, azaz az egyes biológiai folyamatok rendszerben, hálózatban, mintázatban való szemlélete. Erre lehetőséget ad az a hihetelen iramban fejlődő technológia,
8
amely
nagy
teljesítőképessége
révén
hatalmas
tömegű
genomikai,
proteomikai és legújabban metabolomikai adatot szolgáltat.
1.2 Jogszabályi háttér Az Európai Tanács Miniszteri Bizottságának az embereken végzett orvosi kutatatás alapelveiről szóló ajánlása, valamint az orvosbiológiai kutatásokra vonatkozó szabályok, melyek a 30/1998. (VI.24) NM és 31/1998. (VI.24) NM rendeletben találhatók (NK 1998. 12 sz.). A genetikai adatok védelmét és a biobank
működési
rendjét
a
XXI/2008
2008.
évi
XXI.
Törvény
a
humángenetikai adatok védelméről, a humángenetikai vizsgálatok és kutatások,
valamint
a
biobankok
működésének
2008.VII.11. i EüM rendelet szabályozza.
9
szabályairól
és
az
2 Stratégiai kutatási terv
2.1 Kutatás és fejlesztés A projektben tervezett kutatómunka szakmai lépései a következők: •
A kutatás szakmai előkészítése: a kutatások szakmai tervezése, stratégiák és szakmai részcélok felállítása o Kardiolvaszkuláris stratégiai terv kidolgozása o Irodalom és adatgyűjtés: a kutatási folyamatot irodalom és adatgyűjtés előzi meg, mely az ismeretanyagokat rendszerezi, erre építve az operatív kutatási tervet, valamint háttéranyagot biztosít a kutatói munka folyamán. o Kutatási protokollok etikai engedélyezése: bizonyos esetekben – kutatási témától függően- a kutatói munka megkezdéséhez etikai engedélyeztetésre van szükség, ennek hiányában nem lehet megkezdeni a kutatást
•
Új mintagyűjtési és mintatárolási módszerek megtervezése: olyan tudományos kutatásban alkalmazott eljárások kidolgozása, melyek feladata az egyes szakmai részcélok elérése, illeszkedve a szakmai stratégiába. o Megfelelő biztonságú és tároló képességű biobank szolgáltatás megtervezése és adaptálása a Városmajori Biobankhoz o Nagybetegszámú vizsgálatok során alkalmazható mintagyűjtési és egyedi mintatárolási rendszer kidolgozása
•
Kutatás: kutatási tevékenység, melyre a projekt épül. A kutatási szaktevékenységek a következőek: o Klinikai alapkutatás o Populációs vizsgálatok o Statisztikai elemzések o Szív CT vizsgálatok o Biológiai minták gyűjtése o Genetikai vizsgálatok o Immunológiai vizsgálatok
10
o A komplement rendszer vizsgálata o Thrombocytafunkció vizsgálata Populációs vizsgálataink céljai: •
bevezetendő új eljárások
•
szükségletek felmérése a lakosság regionális eloszlására vonatkozóan
•
hatása a kórházi ellátás volumenére és természetére
•
hatása a magas értékű diagnosztikai eljárások költségeire
•
költség-hatékonysága
a
bevezethetőség
és
fenntarthatóság
alátámasztása szempontjából •
szakmai irányelvek kidolgozása az eljárások gyakorlati alkalmazására az országos bevezetés előkészítésének részeként
•
minőségbiztosítási szempontok kidolgozása az eljárások eredményes és hatékony alkalmazása érdekében, különös tekintettel a betegutak megtervezésére és az ellátás koordinálására
•
az országos szintű ellátás szükséges kapacitásának és allokációjának kidolgozása
2.2 Együttműködések A tudományos kutatómunka hazai nemzetközi együttműködéseken alapul. •
A Budakalász Epidemiológiai Vizsgálat legfontosabb együttműködő partnere a TÁRKI Társadalomkutató Intézet, ami a nagy-elemszámú populációs vizsgálat statisztikai és társadalomtudományos elemzése révén
kiemelt
kooperációs
jelentőségű.
A
vizsgálatot
mellett
támogatják a regionális szakellátásban résztvevő intézmények is és társadalmi szervezetek is. •
Az infarktus regiszterben a magyarországi infarktus-ellátást végző kórházak reprezentatív jelenléte kiemelendő, melyek eredményei egy összefoglaló képet mutatnak az ellátás országos színvonaláról. A rendszer tagjaként, a Kardiológiai Központ eredményei az összesített országos eredmények tükrében elemezhetők.
11
•
Az inhalációs nitrogén oxid kezelés nemzetközi vizsgálat keretében zajlik, ahol belga és lengyel központokkal kooperálva veszünk részt a tudományos kutatási projektben.
•
A szívelégtelenség epidemiológiai vizsgálatát a Semmelweis Egyetem Egészségügyi Menedzsment Központjával közösen végezzük.
2.3 Oktatás, egész életen át tartó tanulás A rangos hazai nemzetközi kutatói team munkájában való részvétel lehetősége ösztönzőleg hat nemcsak a projektben közvetlenül résztvevőkre, de a tágabban értelmezett érintettek körére is (egyetemi oktatók, hallgatók), elsősorban a kutatói teamekben való sikeres részvételhez szükséges készségek, képességek, tudás elsajátítására való ösztönzéssel. A projekt a rendelkezésre álló eszközökkel hozzájárul az oktatási rendszeren belüli esélyegyenlőség megteremtéséhez a jelentős létszámú női kutató bevonásával; kommunikációs eszközökkel törekszik a kutatói életpálya vonzóbbá tételére a kutatói utánpótlás biztosítása érdekében.
2.4 SWOT elemzés A projekt erősségei közé tartozik, hogy a projekt megvalósításában részt vevő személyek mindegyike a feladatának megfelelő szakmai ismerettel rendelkezik, ezzel együtt számos szakember hazai és nemzetközi szakmai elismerésnek örvend. A projekt sikerességének egyik kulcseleme megfelelő szakemberek részvétele a projektben. További erősség, hogy a koncepció szakmailag megalapozott, kellő részletességgel kidolgozott, egységes egészet alkot, mely alapjául a magyar népesség valós szükségletei szolgálnak. A projekt erőssége továbbá, hogy Magyarországon jelenleg nem működik hasonló kutatóhálózat, mely a kardiovaszkuláris betegségek epidemiológiai és egyén szintű vizsgálatát tűzte ki célul, így a meglévő humán és anyagi erőforrások nem aprózódnak fel. A Semmelweis Egyetemnek hagyományosan nagyon jó sajtó kapcsolatai vannak, mind elektronikus, mind az írott sajtó területén. 12
A projekt céljai összhangban vannak a hazai és az európai uniós stratégiai és operatív célkitűzésekkel, így előnyt szerezve a projekt megvalósítása során. A projekt gyengeségei közé tartozik, hogy megvalósításban a munkacsoport tagjain túl több mint ötven szakember vesz részt, ezért a projekt szakmai koordinációja jelentős feladatot jelent, ezzel együtt pedig a döntéshozó és reagáló képesség is csökken. Mivel a projekt az epidemiológiai vizsgálatokon túl egyén szintű kutatási tevékenységre irányul, így annak jellegéből fakadóan a kutatási program kevésbé tervezhető. Az szakmai megvalósítást ugyanis befolyásolhatja a kutatási eredmény, amiről előzetesen nincsen teljes körű információ, így az azzal való kalkulációt is megnehezíti. A projekt számára lehetőséget jelent, hogy a projekt és annak céljai, tekintettel arra, hogy népegészségügyi problémákhoz kapcsolódik, élvezi a szakma és a társadalom bizalmát. A projekt fenntarthatósága esetében ez nagyon fontos A projekt esetében a legfőbb veszélyt az jelenti, hogy ha a projekt nem kapja meg a megfelelő támogatást, így annak hiányában megvalósítása nem lenne lehetséges. További veszélyt jelent, hogy a projekt keretein belül lefolytatni kívánt infrastruktúra kiépítése kését szenved, ami a projekt szakmai munkájának a csúszását eredményezné. A jogszabály jelentős változásának lehetősége is veszélyt jelent a projekt számára, hiszen egy esetleges új jogszabályi
környezethez
való
adaptáció
akár
a
szakmai
munka
eredményességét is befolyásolhatja.
2.5 Marketing kommunikációs terv A marketing kommunikációs üzenetnek széles célcsoporthoz kell eljutnia, mely célcsoportok jellemzői markánsan eltérnek egymástól, valamint az egyes szegmentumoknak a projekt eredményi eltérő hasznosságot jelent. A projekt kardiovaszkuláris kutatói tevékenységre épül, mely olyan speciális kommunikációs környezetet eredményez. A projekt közvetlen outputjai nem kapcsolódnak
közvetlenül
a
versenypiacokhoz,
valamint
a
kutatási
eredmények nem definiálhatóak pontosan előre, így a kommunikációs
13
üzenetek elsősorban a projekt létrejöttéből fakadó lehetőségeket és az ezekből fakadó előnyöket emeli ki a célcsoportok számára. A projekt közvetlen célcsoportjának szánt kommunikációs üzenetben a kardiovaszkuláris kutatómunka megvalósulását és annak eredményeit emeljük ki, mely rendkívül fontos lehet a hasonló, de akár egyéb területen tevékenykedő kutatók és szakemberek számára. A kutatás eredményei alapjául szolgálhatnak az egyéb alapkutatási és alkalmazott kutatási projektekhez.
2.6 Társadalmi hasznosság A lakosság egészségtudatosságának növelése: projektünk eredményei alapján hatékonyabb prevenciós programot lehet kidolgozni a szív- és érrendszeri betegségekkel kapcsolatban, így hozzájárulva a megelőzéshez és az egészség megőrzéséhez. Tovább a projekt segít felhívni a figyelmet a társadalmi egészségtudatos magatartás fontosságára. Orvostudomány
fejlődése:
A
projekt
tudományos
eredményeinek
továbbhasznosulása a gyógyászat és megelőzés területén idővel megjelenik társadalmi szinten. Területi kiegyenlítődés: Veszélyeztetett célcsoportok életesélyeinek növelése, elmaradott régiók foglalkoztatottsági mutatóinak emelkedése, a projekt eredményeképp csökken a betegségben eltöltött idő, mely mind a páciensek, mind
a
munkáltatók,
mind
az
ország
teljes
lakosságának
(társadalombiztosítás) gazdasági helyzetét javítja, s hozzájárul a területi különbségek kiegyenlítéséhez. Versenyképesség növelése: A projekt hozzájárul a régió és Magyarország versenyképességének javításához.
14
3 Budakalász Epidemiológiai Vizsgálat
3.1 Háttér A kardiovaszkuláris betegségek a fejlett társadalmakban, így hazánkban is vezetik a mortalitási és morbiditási statisztikákat. A betegség mortalitása azonban a fejlett országokban az utóbbi években csökkenést mutat, amelynek fő okai között a pontos rizikóbecslés és a prevenciós stratégiák bevezetése szerepel. A kardiovaszkuláris rizikó becslésére a klinikai gyakorlatban hosszú ideje a Framingham score-t alkalmazzuk. Ennek alapját az 1948-ban indult Framingham (Massachusetts) kisváros 5.209 felnőtt (3060 éves kor között) lakosának kardiovaszkuláris felmérése adja, amely alapvető válaszokat adott a szív- és érrendszeri betegségek, a magas vérnyomás
és
atherosclerosis
epidemiológiájáról
és
prevenciós
lehetőségeiről. A Framingham-féle rizikóbecslés a kor, a nem, az össz-, valamint HDL koleszterin szint, a dohányzás és a vérnyomás alapján becsüli az egyén 10 éves kardiovaszkuláris morbiditását és mortalitását. A stroke-on, vagy tranziens iszkémiás eseményt elszenvedettek, a revaszkularizáción átesett
betegek,
a
2-es
típusú
diabetes
mellitusban
szenvedők,
a
vesebetegek, a perifériás, vagy cerebrális érbetegek, a hasi aorta aneurizmával élők, valamint a familiáris hiperkoleszteriémiás betegekben a rizikóbecslés nem alkalmazható, mivel ők eleve a magas rizikójú csoportba sorolandóak. Az eredetileg fehérbőrű amerikaiakon végzett vizsgálat legfontosabb kritikája azonban az, hogy a rizikóbecslésben jellemzően alábecsüli a nők rizikóját, a triglicerid, valamint a metabolikus szindróma rizikót fokozó szerepét. A magasabb kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező akut coronária szindrómás betegek ismételt kardiovaszkuláris eseményére a GRACE rizikóbecslés alkalmazandó, amely a kor, a pulzusszám, a szisztolés tenzió, a szérum kreatinin értéke, a Killip osztályba sorolás alapján, valamint a felvételkor észlelt keringés megállás, emelkedett markerek és az ST szakasz eltérése szerint számol. A betegség primer prevenciója szempontjából a megfelelő fizikai aktivitás, az étrend változtatása, a sófogyasztás csökkentése, a túlsúly mérséklése, a
15
dohányzás elhagyása mellett bizonyos igazolt kardiovaszkuláris eltérések mellett a – korábban szekunder prevencióként alkalmazott- gyógyszeres és eszközös kezeléseknek is lehet szerepük. A Framingham vizsgálat tervezése során fontos szempont volt a lakosság minél szélesebb körű hatékony megszólítása és az önkéntes vizsgálati részvételre buzdítás. A kornak megfelelő népszerűsítési eszközök (rendezvények, plakátok, rádió) mellett az eredeti vizsgálati tervben a legfontosabb szerepe a „szóbeli” reklámnak jutott, amikor az egyént a szomszédok, barátok, illetve a vele kapcsolatba kerülők szólították meg.
3.2 Hazai helyzet A prevenciós szemlélet erősítése a kardiovaszkuláris szempontból igen erősen érintett közép- és kelet-európai országokban, köztük hazánkban is a közegészségügy alapvető eleme. A Framingham vizsgálathoz hasonló longitudinális epidemiológiai vizsgálatot éveken keresztül végeztek a nyugatausztráliai Busselton-ban. Magyarországon 2008-ban Hódmezővásárhelyen 1027 reprezentatív lakos bevonásával kérdőíves egészségfelmérést végeztek (Hódmezőváráshelyi
Lakossági
Egészségfelmérés,
HODEF),
amely
elsősorban a krónikus betegségek és rizikófaktorok (pl. dohányzás) előfordulási
gyakoriságát,
valamint
a
lakosság
és
az
egészségügyi
intézményrendszer kapcsolatát vette célba. Web-alapú kérdőív lehetőséget kínál az Országos Lakossági Egészségfelmérés (OLEF), amely az Országos Szakfelügyeleti Módszertani Központ égisze alatt zajlik. Tudomásunk szerint a Framingham study-hoz hasonlóan, adott város lakosságát felmérő prospektív
populációs
kérdőíves
és
eszközös
vizsgálatokon
alapuló
kardiovaszkuláris felmérést ezidáig Közép-kelet Európában nem végeztek.
3.3 Célok Budakalász város a Közép-Magyarország régióban, Pest megyében, a Szentendrei kistérségben fekszik. 2001. február 1-én a népszámlálási lakónépesség lélekszáma 9.476 volt, ebből a 20 éves életkor feletti lakosság létszáma kb. 8.000 fő. Az önkormányzat azzal a kéréssel kereste fel a 16
Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központját (SEKK), hogy a városban részletes kardiovaszkuláris felmérést végezzen és annak ismeretében járuljon hozzá az egészségügyi közállapotok javulásához. Klinikánk örömmel fogadta el az önkormányzat egyedülálló kezdeményezését. A tervezett vizsgálat egyközpontú. A Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ és a Magyar Kardiológusok Társasága profiljának megfelelően a vizsgálatban a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást kívánjuk elemezni társadalmi-gazdasági, kulturális kontextusban.
A
vizsgálat
célja
a
kardiovaszkuláris
morbiditás
(megbetegedés) és mortalitás (halálozás) elemzése társadalmi, gazdasági valamint kulturális kontextusban. Ezek az elemzések adják majd az alapokat a
következő
évek,
évtizedek
során
végrehajtandó
teendők
meghatározásához, melyek vonatkoznak mind az életmód megváltoztatására, mind pedig a szükséges orvosi beavatkozások szervezett elvégzésére.
3.4 Működés A vizsgálat kapcsán személyes kikérdezés alapján demográfiai adatok, illetve orvosi vizsgálat kapcsán biológiai adatok kerülnek rögzítésre. Vérvételt követően biológiai minták (vér,- plazma és DNS) vizsgálata és tárolása folytatólagosan történik. A demográfiai és biológiai adatok, valamint a biológiai minták elemzéséből összefoglaló orvosi vélemény készül, melyet kizárólag a vizsgált személy számára állítunk ki, és lezárt borítékban juttatjuk el számára. Az összes betegadat és minta ezt követően a személyi adatoktól elkülönítve, kódolt módon, egyedi azonosítóval bekerül a Semmelweis Egyetem Biobank Hálózatához tartozó Városmajori Biobankba (továbbiakban Városmajori Biobank illetve Biobank). A Városmajori Biobank adatai egy elektronikus meghatározott
adatbázisban szintű
tárolódnak,
hozzáférést
kapnak
melyhez a
jelszóval
projektben
védett,
dolgozók.
A
vizsgálatba bevont személyek mindegyike, illetve ehhez kapcsolódóan minden egyes minta egyedi azonosító kódot kap, és az adatbázisban tárolt adatok ehhez az egyedi azonosítóhoz kapcsolódnak. Ezt követően az egyes esetekhez tartozó azonosítók csak Városmajori Biobank Szakmai Ellenőrző Bizottságának engedélyével párosíthatók újra egy a személyes adatokat és 17
az
egyedi
azonosítókat
tartalmazó
tartalmazó,
különálló
adatbázis
segítségével. Így külső (illetéktelen) felhasználó számára egy-egy adatsor értelmezhetetlen és felhasználhatatlan lesz. Az egyedi azonosító kódhoz tartozó adatok, mellyel a beteg személye egyértelműen megadható (név, születési hely és dátum, klinikai törzsszám, TAJ, személyi igazolvány szám, stb.) az adatbázisból nem elérhetőek, attól elkülönítve kerülnek tárolásra. A személyes adatokhoz való hozzáférést csak az intézményi vezető, a program szakmai vezetője és koordinátora kap, és csak ők jogosultak a klinikai adatok feltöltésére, módosítására, valamint a személyre szóló leletek kiadására. A vizsgálat elvégzése teljes egészében a Helsinki Deklaráció (módosítva Tokióban, Velencében majd Hong-Kongban) alapelveinek megfelelően és annak szellemében történik. Tekintettel kell lenni az Európai Tanács Miniszteri Bizottságának az embereken végzett orvosi kutatatás alapelveiről szóló ajánlására, amit tájékoztatóban tett közzé, valamint az ivarsejtekkel és embriókkal való rendelkezésre és az orvosbiológiai kutatásokra vonatkozó szabályokra, melyek a 30/1998. (VI.24) NM és 31/1998. (VI.24) NM rendeletben találhatók (NK 1998. 12 sz.). A vizsgálatot végzők az ajánlást elfogadják, a vizsgálatot annak megfelelően végzik. •
A beteg vagy hozzátartozójának megfelelő tájékoztatása a kezelőorvos által az egyéb rutin diagnosztikus eljárásokhoz hasonlóan történik
•
Beleegyező Nyilatkozat a betegtől vagy képviselőjétől A genetikai mintavétel előtt – függetlenül a genetikai adat kezelésének céljától – a rendelkezésre jogosult részletes tájékoztatáson alapuló, írásban rögzített beleegyezése szükséges. A XXI/2008 EüM törvény által előírtaknak megfelelő módon előkészített Beleegyező Nyilatkozat a mellékletben található.
•
Titkosság A mintából származó információ nem közölhető a beteg után érdeklődő hozzátartozóval, baráttal csak az adott egyénnel, vagy azokkal a személyekkel, akiket az egyén írásban megjelöl. A titkosság nem abszolút. Meghalt egyén esetén az elhunyt hozzátartozója kaphat információt.
•
Külföldre szállítás
18
Kutatási célból külföldre minta csak anonimizáltan szállítható, azaz a genetikai minta a mintát szolgáltató személyre vonatkozó összes személyazonosító alkalmatlanná
adat
tételét
Magyarországon
személyazonosításra
követően.
hatályos
A
vagy
külföldi
annál
irreverzibilisen
országnak
szigorúbb
legalább
adatvédelmi
szabályozással kell rendelkeznie.
3.5 Kivitelezés, ütemterv •
A programban való együttműködést a Semmelweis Egyetem rektora, a Semmelweis Semmelweis
Egyetem
Kardiológiai
Egyetem
Központjának
Egészségtudományi
igazgatója,
és
A
Sportorvosi
Tanszékének Igazagatója, Budakalász Polgármestere, a TÁRKI vezérigazgatója és a Magyar Kardiológusok Társaságának elnöke illetve az Aritmia Kutatás Gyógyítás Alapítvány kuratoriumi elnökne írásban rögzítették. A vizsgálat anyagi fedezetés a fenti intézmények / tagok biztosítják az Együttműködési Szerződés értelmében. •
A felkérés és szerződések aláírását követően a SEKK tudományos bizottságot hozott létre a közösségi alapú (community based) megelőzés, gyógyítás és gondozás megszervezésére. A „BEV” projekt vezetője dr. Merkely Béla egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ igazgatója és a Magyar Kardiológusok Társasága elnöke, a vizsgálat szakmai vezetője pedig dr. Józan Péter egyetemi magántanár,
a
Magyar
Tudományos
Akadémia
Demográfiai
Bizottságának elnöke. •
A vizsgálat forgatókönyve szerint meg kell állapítani a népesség egészségi állapotát, úgy ahogy az o a kérdezéses alapon történő felvétel (Health Interview SurveyHIS); o az orvosi vizsgálaton alapuló felvétel (Health Examination Survey – HES); o és a halálozási viszonyok elemzésével leírható.
•
A lakossági kérdőíves vizsgálat, vagyis a „Health Interview Survey” (HIS,
1.
melléklet)
során
az 19
Európai
Parlament
és
Tanács
1338/2008/EK rendelete alapján hazánkban is elvégzett európai egészségfelmérési kérdőívének (ELEF 2009) módosított változatát vesszük alapul. o A HIS első lépése során reprezentatív mintavételen alapuló felmérést végzünk, amelyhez előzetesen megállapítjuk a minták elemszámát. A HIS megcélzott teljes elemszáma a 20. életévet betöltött budakalászi lakosság. Első lépésben azonban területi munka során a lakosság maximum 5%-ánál, a kor, nem és lakókörnyezet alapján a teljes lakosságot reprezentáló lakosokat otthonukban kérdező biztos felkeresi és elvégzik a HIS-t. A minták részvételi egysége a háztartás és a vizsgálatban való részvétel önkéntes. A HIS lebonyolításában fontos a helyi önkormányzat és a helyi egészségügyi hálózat (családorvosok, védőnők,
asszisztensek,
önkéntesek)
aktív
részvételére,
amelyet a SEKK kutatói által tartott rendszeres tréningek előznek meg. A tréningeket követően azonban kérdéseikkel rendszeresen megkereshetik a szakmai kerekasztalt. o A HIS második lépéseként a 20. életévet betöltött budakalászi teljes lakosságot célozzuk meg, az Önkormányzat által a vizsgálat számára biztosított helységben. Azon lakosok, akik a reprezentatív
lakossági
mintában
már
előzetesen
megválaszolták a HIS-t, a második lépésben elvégzett vizsgálat során csak eszközös vizsgálat történik, akik pedig nem vettek részt a reprezentatív HIS-ben, az Önkormányzat által biztosított helységben kerül sor a HIS elvégzésére. •
A „Health Examination Survey” (HES) a teljes 20. életévét betöltött budakalászi lakosságot célozza meg. A HES-ben való részvétel alapfeltétele a beleegyező nyilatkozat aláírása. A vizsgálati protokoll a 2. számú mellékletben található. A HES két részből áll, a HIS-ban szereplő
kérdív
kitöltéséből,
illetve
az
orvosi
vizsgálatból.
A
kardiovaszkuláris vizsgálat során, amelyre az önkormányzat által biztosított helységben kerül sor, figyelembe kell venni a rizikófaktorként megjelenő népbetegségeket (pl. elhízás, magasvérnyomás-betegség, a cukorbetegség, életmód abúzusok), amelyek specialisták bevonását 20
teszik szükségessé. Az egyén a HES komplettálását és az eredmények összegzését követően orvosi összefoglaló véleményt kap, amelyben egyértelmű leírásra kerül, hogy az elvégzett vizsgálat alapján felmerül-e szív- és érrendszeri betegség gyanúja, szükséges-e további diagnosztika, vagy terápia miatt orvoshoz fordulás. Az egyén leleteit névre szólóan kizárólag az adott egyén kaphatja meg. •
A vizsgálat longitudinális, amelynek első fázisa a ténymegállapítás. A résztvevő személyek felkészítését és a közvélemény tájékoztatását követően a HES lebonyolítását 2011-2012. években tervezzük, ennek időtartama azonban a személyi és dologi/pénzügyi feltételektől is függ. A rendszeres szűrő és újraszűrő vizsgálatok hozzájárulnak a lakosság egészségügyi állapotának javulásához valamint alapot teremtenek a lakosság körében hosszú távú betegség-megelőző tevékenységhez.
•
A
BEV-hez
hasonló,
adott
kisváros
teljes
felnőtt
lakosságát
eszközösen vizsgáló átfogó vizsgálatot ezidáig még nem végeztek Magyarországon. Budakalász a kardiovaszkuláris betegség közösségi laboratóriumává fejlődhet, amelyet célszerű integrálni a hasonló külföldi
vizsgálatok
családjába.
A
hosszútávra
tervezett
szűrővizsgálatoz más egészségügyi társaságok illetve ellátó intézetek is csatlakozhatnak a későbbiekben, ezzel is hozzájárulva egy nemzeti együttműködéshez az egészség-megelőzés területén. •
A vizsgálat során a populáció alcsoportjait egymáshoz, illetve az egész populációból nyert adatokhoz hasonlítjuk. A vizsgálat során nyert adatokból leíró statisztikát készítünk, illetve a longitudinális vizsgálati adatokból
önkontrollos
számításokat
végzünk.
A
statisztikai
vizsgálatokat SPSS programmal, statisztikus bevonásával végezzük.
21
4 A myocardialis infarktus epidemiológiája és korszerű terápiája
4.1 Infarktus Regiszter 4.1.1 Háttér Az 1970-es években az Egészségügyi Világszervezet kezdeményezésére számos országban Infarktus Regiszterek jöttek létre és több országban némi változtatással jelenleg is működnek. A standardizált diagnosztikus kritériumok alapján végzett felmérés lehetővé tette a prehospitalis, a hospitális és a késői időszak adatainak elemzését, és számos
népegészségügyi
változáshoz
vezetett.
Az
szempontból elmúlt
is
években
fontos
ellátás-szervezési
megváltoztak
a
betegség
diagnosztikus kritériumai, optimális kezelés stratégiája. Legutóbb 2007-ben publikálták az európai és amerikai kardiológus társaságok (ESC és az ACC/AHA) közös ajánlását a szívinfarktus diagnózisának egységesítése céljából. A jelenleg használatban lévő Betegségek Nemzetközi Osztályozása (BNO) nem tükrözi az ellátás szempontjából élesen elkülönülő infarktus formákat (ST elevációval járó un. STEMI és nem ST elevációval járó myocardialis infarktus (NSTEMI), igy a kórházi statisztikák nem alkalmasak az ellátás legfontosabb kérdéseinek leírására, amelyeknek mind gazdasági, mind szakmai-tudományos szempontból fontos jelentőségük van. 4.1.2 Hazai helyzet A myocardialis infarktus ellátása alapvetően megváltozott az elmúlt években. A STEMI miatt kezelt betegek primer perkután intervenciója (PPCI) - nagy esetszámú randomizált vizsgálatok adatai alapján- néhány százalékkal tovább javította a betegek korai és késői prognózisát. Magyarországon jelenleg több régióban az STEMI miatt kezelt betegek szervezett katéter terápiás kezelése megvalósult. Sajnálatos, hogy jelenleg nincs olyan működő magyarországi adatbázis amelyik adatokkal rendelkezne a szívinfarktus különböző formáinak (ST
22
elevációval járó ill. nem ST elevációs forma) előfordulási gyakoriságáról, az ellátás jellemzőiről és a késői prognózisról. Az ellátási rendszer valódi hatékonyságát csak a prehospitalis, hospitalis és a posthospitalis időszak jellemző adatainak megismerésével tudjuk mérni, amelynek
egyetlen
lehetséges
módja
a
standardizált
diagnosztikus
kritériumokat alkalmazó, a betegség teljes spektrumát lefedő, populációs szinten működő Infarktus Regiszter. 4.1.3 Működés Az Infarktus Regiszter első lépésben a főváros öt kerületében működik. Nyilvántartásba vesz minden infarktus miatt kezelt, vagy infarktus miatt hirtelen meghalt beteget, aki az említett területen lakik. Vizsgálja a betegek ellátásának fontosabb adatait és a nyilvántartásba vett betegek prognózisát a rohamot követő időszakban, legalább 1 évig. Az együttműködő fővárosi kardiológiai centrumok: •
Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet
•
Fővárosi Önkormányzat Bajcsy-Zsilinszky Kórház
•
Fővárosi Önkormányzat Szent János Kórháza és Észak-budai Egyesített Kórházai
Ezen centrumok kardiológiai osztályai látják el a programban érintett populáció szívbetegeit, kivéve a STEMI miatt invazív ellátóhelyre szállított betegeket. A STEMI ellátásban résztvevő hemodinamikai centrumok: •
Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ
•
Állami Egészségügyi Központ
•
Budai Irgalmasrendi Kórház
•
Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet
Az infarktus regiszter működése révén az alábbi adatok megismerése válik lehetségessé: •
A myocardialis infarktus incidenciája
•
A prehospitalis halálozás
•
A kórházba került infarktusos betegek megoszlása (STEMI, NSTEMI) 23
•
Az ellátás formája diagnosztikus kategóriánként (katéterterápia, thrombolysis, stb.)
•
Katéterterápia a kórházi kezelés időszakában (rescue PCI)
•
Kórházi halálozás
•
Távozáskor alkalmazott gyógyszeres kezelés (mint az ellátás egyik minőségi indikátora)
•
Az infarktus miatt kezelt betegek 1 éves prognózisa
A Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központja a Közép-Magyarországi régió vezető centrumaként támogatja az Infarktus Regiszter működését és folyamatosan szolgáltatja betegellátási adatait. 4.1.4 Jövőkép -‐ Az Infarktus Regiszter Program kiterjesztése országos szintre A program eredményes működése esetén 2 év alatt egy országos kórházi regiszterré fejleszthető, és azokon a területeken, ahol az ischaemiás szívbetegség halálozása ezt indokolja, időszakonként a myocardialis infarktus prehospitalis regisztrációja is bevezethető. A prehospitális időszak célzott vizsgálata segíti az ellátás szervezését, és adatokat szolgáltathat az ellátás hiányosságaival kapcsolatban. A program végső célja egy országos, online működő betegségregiszter kialakítása,
amely
számos
országban
a
fontosabb
betegségek
vonatkozásában működik.
4.2 Tudományos
vizsgálat
az
inhalációs
nitrogén
oxid
kezelés
alkalmazásáról akut ST elevációs myocardiális infarktusban 4.2.1 Háttér Az
iszkémiás
myocardium
reperfúziós
kezelése
perkután
coronária
intervenciót, bypass műtétet, vagy szívtranszplantációt követően paradox módon a myocardium sérüléséhez és károsodott bal kamra funkcióhoz is vezethet.
Ennek
oka
elsősorban
a
reaktív
oxigén
gyökök
fokozott
felszabadulása, a thrombocyta aggregáció, a komplement aktiváció, a szívizomban történő növekvő kálcium felszabadulás, valamint a szívizom
24
apoptosis. A reperfúziót követően a szívizom szöveti áramlása az epikardiális keringés helyreállását követően sem teljesen megfelelő. A mikrovaszkuláris obstrukció tehát az iszkémia-reperfúziós károsodás egyik legfontosabb eleme, amely jelentős mértékben hátráltatja a bal kamra szisztolés funkció javulását és ezáltal rontja a kezelés hatékonyságát. Kísérletes körülmények között alkalmazott antineutrofil antitest, valamint alacsony betegszámon elvégzett adenozin és nicorandil kezelés mérsékelte a reperfúziós károsodás mértékét, nagyobb klinikai vizsgálatok azonban a mai napig nem igazoltak effektív
kezelést
a
mikrovaszkuláris
obstrukció
és
következményes
sejtpusztulás kivédésére. A nitrogén oxid (NO) az iszkémia-reperfúziós károsodás számos lépését képes modulálni, így a vazomotor tónust, az thrombocyta aktivációt, a a thrombocyta és leukocyta endothelhez történő kapcsolódását,
immun
és
gyulladásos
válaszreakciókat,
valamint
az
apoptózist. Alacsony dózisú NO-donor adagolása kutyákban átmeneti coronária okklúzió során gátolta a leukocyta akkumulációt és csökkentette a myocardium nekrózis mértékét. Ezzel ellentétben transzdermálisan adagolt glycerin trinitrát akut szívizom infaktusban szenvedő betegekben nem javította sem a szisztolés bal kamrafunkciót, sem pedig a túlélést8. Akut myocardiális infarktusban az NO-donorok szisztémás adásának legfontosabb mellékhatása a fokozott hypotónia hajlam. A belégzéses nitrogén oxid (iNO) kezelés pulmonális nyomás csökkentő hatásáról rengeteg információ áll rendelkezésre és a módszer a gyermekkori és felnőtt pulmonális hypertónia kezelésének hatékony eszköze. Gyermekkori akut tüdőtrauma és akut respiratórikus distressz szindrómában, valamint tüdőtranszplantációt követő graftelégtelenség megelőzésére is hatékonyan alkalmazzák.
A
kezelés
hatásának
monitorozása
során
a
plazma
methemoglobin meghatározása fontos paramétere. 4.2.2 Működés Az ST-elevációs infarktusos beteg érkezését követően az EKG eltérés és a panasz együttes fennállása esetében randomizálható a vizsgálatba. Ekkor a szívkatéteres laboratóriumban vérvétel történik, amelyből methemoglobin meghatározására kerül sor.
25
A vérvételt követően, az intervenció előtt ≥10 perccel, arcmaszk segítségével azonnal elindításra kerül az inhalációs gáz kezelés (aktív csoport: nitrogén oxid 50% oxigénnel, kontroll csoport: N2 50% oxigénnel, nyomás: 80ppm). A sikeres intervenciót követően folytatódik, összesen 6 órán keresztül a belégzéses kezelés és a gáz nyomását a kezelési időszak végén gyorsan csökkenő mértékben csökkentjük le, majd abbahagyjuk az adagolását (40ppm 5 percig, 20ppm 2 percig, 10ppm 2 percig). A beteget a kezelés alatt és azt követően a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ klinikai protokolljának megfelelően 72 órán át megfigyeljük és szövődménymentes alapbetegség és sikeres kezelést követően további kezelés céljából emittáljuk. A beteg ellátása során az egyéb gyógyszeres és eszközös kezelést a vizsgálat nem befolyásolja. A beavatkozást követő 48-72 órát követően az infaktus pontos kiterjedésének vizsgálata céljából szív mágneses rezonancia (cMRI) vizsgálatot végzünk. Az utánkövetési időszakban a betegnél 4 hónappal később (±2 hét) a fizikális vizsgálat és szükséges noninvazív tesztek elvégzését követően ismételten cMRI vizsgálatot végzünk. A cMRI vizsgálat kiértékelésére a leuveni egyetemel közösen kerül sor. 4.2.3 Várható eredmények Egyre több adat áll rendelkezésre arról, hogy az inhalált NO kezelésnek szisztémás keringésre is van hatása. A brachiális artéria áramlása 80 partikulum per millió (ppm) belégzése során fokozódik, valamint egér myocardium iszkémia-reperfúziós modellben csökken az infarktus mérete. Egy két évvel ezelőtti preklinikai vizsgálatban az inhalált nitrogén oxid kezelés csökkentette az infarktus méretét sertés modellben, szisztémás hypotenzió nélkül. A hasonló körülmények között adott vénás nitroglycerin infúzió azonban a reperfúzió során jelentős mértékben csökkentette a szisztémás tenziót. A Leuveni Katolikus Egyetemen elmúlt két évben vizsgálták a belégzéses NO kezelés szisztémás hemodinamikai hatását pulmonális hypertóniában nem szenvedő, egészséges egyénekben. Az egészséges személyekben a 6 órán át tartó kezelés nem okozott hypotenziót és egyéb káros mellékhatást sem észleltek. Ennek megfelelően a leuveni munkacsoport etikai engedélyt kapott
26
a iNO kezelési indikációját növelő vizsgálatra, akut myocardiális infarktus során történő alkalmazásra. A vizsgálatban a tervek szerint a leuveni, a budapesti és a krakkói egyetemek Kardiológiai Klinikái vesznek részt, a tervezett teljes beteglétszám: 200 fő. A vizsgálat során követő 24 hónapban 150 beteg bevonását tervezzük. A vizsgálati eredmények, az EKG, a coronarogrammok, az echocardiográfiás, valamint
szív
MRI
eredmények
kiértékelése
a
Leuveni
Egyetem
munkatársaival közösen történik. A vizsgálat költségeit a Leuveni Egyetem fedezi.
4.3 Myocardium iszkémia és infarktus prognózisának és kezelésének genetikai tényezői 4.3.1 Háttér A coronária betegség, a myocardium iszkémia és infarktus multifaktoriális kórképek, kialakulásuk hátterében részben jól körülhatárolható rizikófaktorok állnak, így a cukorbetegség, a zsíranyagcsere zavarai, az elhízás, a magasvérnyomás betegség, valamint a pszichés stressz. Régi megfigyelés, hogy a coronária betegség és infarktus gyakran családi halmozódást mutat. Az ischaemiás szívbetegség genomi vizsgálatai és kutatásai a DNS mutációk és varianciák myocardiális infarktussal és ischaemiával (genotípus-fenotípus vizsgálatok) való összefüggéseit vizsgálják, valamint újabban adott genomi eltérések gyógyszerekre való hatását elemzik (farmakogenomika). A genetikai diagnosztika végső célja, hogy -elsősorban magas kockázatú egyénekbenvérvétel alapján az egyénben és családtagjaiban prognosztizálni tudjuk a coronária betegség kialakulását és azzal egyidőben lehetőség legyen az adekvát gyógyszeres kezelés kialakítására. A myocardium ischaemia és infarktus hátterében álló genetikai tényezők nagyrészt genomi varianciák. Genomi varianciának (polymorfizmusnak) nevezzük a DNS azon pozicióit, ahol kettõ, vagy több különbözõ bázis található meg a populációban 1%-nál nagyobb gyakorisággal. Ezek önmagukban nem okoznak betegséget, bizonyos esetekben azonban hajlamosíthatnak betegségre és befolyásolhatják adott gyógyszerek hatását.
27
Ez utóbbi fontos szempont lehet az egyénre szabott gyógyszeres kezelésben. A myocardiális infarktus és ischaemia genomi összefüggéseit elsősorban infarktusos
betegekben
elvégzett
teljes
genom-variancia
vizsgálatok
eredményeiből ismerjük, melyek a genom aminosav sorrendjének varianciái és klinikai fenotípus egymással összefüggő szabályszerűségeit vizsgálják (linkage-analysis). A genotipizáláshoz szükséges DNS-t perifériás vér leukocytákból nyerjük. Egyes polymorfizmusok konkrét gyógyszerek hatékonyságának vizsgálatában is segítségünkre lehetnek. A szívelégtelenségben és posztinfarktusos betegekben fontos szerepet játszó béta receptorok polymorfizmusai és a receptor antagonista kezelés összefüggéseit több tanulmány is vizsgálta. Szívelégtelenségben a béta adrenerg receptor 1 Gly389 és a Ser49 variánsai vizsgált betegpopulációban rendelkezõ egyéneknek más variánsokhoz képest a hasonló hemodinamikai hatás eléréséhez nagyobb béta blokkoló dózisú kezelés szükséges. 4.3.2 Működés •
Iszkémiás
szívbetegségben,
betegekben végzünk
és
SNP
alacsony
myocardiális
infarktusban
kardiovaszkuláris
genotipizálást.
A
beteg
rizikójú
szenvedő
egyénekben
populációban
észlelt
allélfrekvenciát összevetjük az egészséges populációéval, valamint vizsgáljuk
az
kezelésének
egyes
allélok
hatékonyságára.
szerepét Három
a
betegek
betegcsoport
gyógyszeres bevonását
végezzük a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központjában: stabil angina pectorisban szenvedő betegek, •
instabil angina pectorisban szenvedő betegek (necroenzim emelkedés nélkül),
•
48 órán belül akut myocardiális infarktust elszenvedett betegek.
A molekuláris vizsgálatok együttműködés keretében történnek a Semmelweis Egyetem III.sz Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratóriumával és a Leuveni Katolikus Egyetem Vesalius Kutatóközpontjával együtt.
28
4.3.3 Várható eredmények Kutatásunk során myocardium iszkémiában és infarktusban szenvedő betegekben vizsgálunk releváns SNP-k allélfrekvenciáit és azokat összevetjük a magyarországi egészséges populáció allaélfrekvenciájával. A vizsgálatban résztvevők 5 éves utánkövetése során meghatározzuk a vizsgált SNP-k betegség
kialakulására
vonatkozó
prognosztikai
jelentőségét
és
farmakogenomikai jelentőségét. A vizsgálat megkezdésétől kezdve 3 éven át folyamatosan gyűjtjük a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ betegeit, valamint alacsony kardiovaszkuláris rizikójú egyének adatait, és vérmintát. A bevonást követően 7-14 nap között, 6 hónappal később, majd 5 éven át évenként végzünk kontroll vizsgálatot a protokoll alapján. Panasz esetén természetesen késedelem nélküli kontrollt végzünk.
29
5 A szívelégtelenség magyarországi epidemiológiája
5.1 Háttér A szívelégtelenség súlyos betegség, amely megfelelő kezelés nélkül fokozatosan romlik és végül halálhoz vezet. A betegség felismerését követő 5 éven belül a halálozás eléri vagy meg is haladhatja a rákos betegségek halálozását. A súlyosabb stádiumban a betegek életminősége nagymértékben megromlik, egyre nehezebben tudják napi tevékenységüket ellátni. A folyamatos progressziót mutató szívelégtelenség jelentős népegészségügyi problémát okoz az iparilag fejlett országokban. A betegség előfordulása az európai átlagpopulációban 0,4-2% között van és szoros összefüggést mutat az életkorral: 85 év felett akár több mint 10% is lehet, az élethossz prevalencia pedig a 20%-ot is elérheti. A kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség magyarországi előfordulására vonatkozó átfogó adatok nem állnak rendelkezésre. A morbiditási és mortalitási adatok hosszú távú és regionális
eloszlást
leíró
eredményei
alapjait
képezhetik
későbbi
népegészségügyi stratégiai terveknek és intervencióknak.
5.2 Működés Retrospektív adatelemzésen alapuló kutatómunkánk során országos adatok összesítésével vizsgáljuk a szívelégtelenség incidenciáját és halálozási mutatóját. A szívelégtelenség incidenciáját hivatalos kórházi adminisztrációs adatok alapján
elemezzük.
A
mortalitási
mutatók
számításához
anyakönyvi
nyilvántartások adatait vesszük figyelembe. További adatforrás az OEP fekvőbeteg állománya 2000-tól kezdődően. Vizsgálatunkban a klinikailag szívelégtelenség diagnózisát leíró kódokat szerepeltettük: •
hypertensive szívbetegség szívelégtelenséggel (I11.),
•
dilatatív cardiolmyopathia (I42.0),
•
pangásos szívelégtelenség (I50.),
•
cardiogen shock (R57.0).
30
Elemezzük
a
szívelégtelenség
előfordulását
fődiagnózisként,
mellékdiagnózisként, valamint annak függvényében, hogy a beteg aktív vagy nem-aktív ágyon volt kezelve. Lakóhely szerinti eloszlást kalkulálunk a regionális jellemzők összevetésére.
5.3 Várható eredmények A szívelégtelenség epidemiológiai jellemzésére a hivatalos adminisztrációs adatok hosszú távon alkalmazhatóak. Várható eredményeink alapján a szívelégtelenség
magyarországi
előfordulása
közelíti
az
európai
átlagpopuláció vizsgálata során számított értékeket. Tekintettel arra, hogy a szívelégtelenség kórházi ellátása jelentős népegészségügyi problémát jelent, a betegség előfordulásáról alkotott pontos kép elengedhetetlen a közép és hosszú távú népegészségügyi stratégiai tervezése kapcsán. A betegség regionális előfordulásának ismeretében a területi ellátás optimálisabban szervezhető, mind az ellátandó betegek számát, mind azok súlyosságát figyelembe véve.
31
6 Személyre szabott kardiológia
6.1 Háttér A szív- és érrendszeri megbetegedések a halálozás több, mint felét teszik ki hazánkban. A klasszikus rizikófaktorok megismerése és az azok alapján kidolgozott rizikóbecslés a gyakorló orvos számára fontos támpontot nyújtanak a beteg kezelésére. Nem véletlen, hogy bizonyos rizikóbecslő kalkulátorok ma már web-alapú hozzáférést is lehetővé tesznek és a rendelőben lévő egyén néhány jól megmérhető paraméterének begépelése után a képernyőn azonnal megjelenik az egyén rizikója. A rizikóbecslés azonban ma már jelentősen különbözik az évekkel korábbi becslésektől, hiszen újabb a különböző betegcsoportokat megcélzó és a nagy, populációs vizsgálatok során újabb biomarkerek mutatnak szoros összefüggést a hirtelen szívhalál, szívinfarktus, vagy éppen stroke rizikójával. Az új biomarker vizsgálatok egyik igen érdekes és újabban a szív- és érbeteg egyének kezelésében is sok új információt jelentő markerek a genetikai varianciák és azok kombinációja. A genomi varianciák önmagukban nem okoznak betegséget, azonban bizonyos esetekben jelentősen fokozzák az egyén érbetegségre, vagy ritmuszavarra való hajlamát és ezért a különböző lokalizációjú
érkatasztrófák
(szívinfarktus,
stroke),
ritmuszavarok
prognosztizálását is jelentősen segíthetik. A genetikai varianciák továbbá befolyásolhatják
bizonyos
gyógyszerek
hatékonyságát
és
esetleges
toxicitását. A „Human Genom Project” és a „HapMap Project” befejezését követően tehát a kutatók és klinikusok olyan gén-katalógust kaptak a kezükbe,
amellyel
genotípus
és
fenotípus
összefüggést
elemző
kardiovaszkuláris klinikai vizsgálatokat indíthattak Ennek eredményeként az elmúlt években több ezer, klinikailag jól karakterizált egyén genotípus vizsgálatára került sor.
32
6.2 Hazai helyzet Hazánkban is az iszkémiás megbetegedések közül első sorban iszkémiás és vérzéses stroke genetikai összefüggését ugyancsak széles körben vizsgálják. Az iszkémiás stroke rizikójával elsőként olyan variancia összefüggését igazolták (PITX2), amely a pitvarfibrillációval is összefügg. Ez a két betegség szoros kapcsolatát tekintve nem is olyan meglepő. A vérzéses stroke egyik legfontosabb okának, az intracraniális aneurysma rizikójával kapcsolatban is több genetikai lókuszt írtak le. Ezek közül az egyik egyben a szívinfarktus rizikóját is befolyásolja (CDKN2A-CDKN2B), másik lókusz varianciái pedig preklinikai vizsgálatokban is összefüggést mutatott különféle vaszkuláris abnormalitásokkal. Az iszkémiás stroke rizikójával kapcsolatban újabban egy, az idegsejtek sérülésekor aktiválódó, adhéziós molekulát kódoló gén, a ninjurin2 (NINJ2) varianciája is összefügg. Mára hazánkban is elérhetővé váltak olyan tesztek, amelyek releváns módon jelzik az egyén genetikai rizikóját szívinfarktusra, stroke-ra, 2-es típusú cukorbetegség kialakulására, illetve pitvarfibrillációra. Mivel ezek a tesztek jelenleg az egészségbiztosító által nem finanszírozott módon kerülnek forgalomba, azok szakmai kontrollját jelenleg egyik „hatóság” sem ellenőrzi igazán.
6.3 Működés – terápiás lehetőségek 6.3.1 Szívinfarktus és stroke rizikóbecslés A koronáriabetegség és az infarktus genetikai rizikóját számos kontinensről származó beteg és egészséges egyénben vizsgálták. Mindezek alapján igazolódott, hogy az etnikum szerepe nagyon fontos tényező egy adott genetikai variancia betegséggel való összefüggésében. Az első eredmények például, amelyek japán populációból származtak, az európai lakosságban megbuktak és nem mutattak összefüggést a betegség rizikójával. Az áttörést 2007 jelentette, amikor a Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) 17.000 mintán 500.000 genetikai varianciát elemzett és egyértelműek azonosított egy olyan genomi helyet (a 9p21 lókuszt), amelynek varianciái az európai népességben is egyértelmű rizikót jelentenek a szívinfarktus és
33
coronária revaszkularizáció előfordulásával. Ezt követően ezen lókuszban bizonyos varianciák szoros összefüggését is kimutatták a korai szívinfarktus (50 év alatti férfiak és 60 év alatti nők) rizikójával is. A klasszikus rizikófaktorok és a genetikai rizikó érdekes további sajátossága, hogy a 9p21es lókusz nemcsak a szívinfarktus kockázatával, hanem a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával is összefüggést mutat. Német populációs vizsgálat során (German MI Family Study)
két másik genetikai lókuszt is
azonosítottak a szívinfarktus rizikófaktoraként (2q36.3 és 6q25.1), amelyeket azonban nagyobb lélekszámú vizsgálatok (MIGen) nem erősítettek meg. A MIGen vizsgálat azonban több, az európai populációkban is igazolt lókuszt azonosított, így a CELSR2-PSRC1-SORT1, az LDLR-LDL receptor és a proprotein konvertáz subtilizin/ kexin 9 (PCSK9) lókuszokat, amelyek szoros összefüggést mutatnak az LDL koleszterin szinttel, továbbá a chemokine C-XC motif ligand 12 (CXCL12), a melanoma inhibítor aktivátor 3 (MIA3), a foszfatáz és aktin regulátor (PHACTR1), a WD domén 12 (WD12), a CDKN2A-CDKN2B és a SLC5A3-MRPS6-KCNE2 lókuszokat. Az utóbbi 6 lókusz egyértelmű összefüggést mutat a szívinfarktus kockázatával. Az eddig igazoltan szív-és érrendszeri kockázatot befolyásoló genetikai varianciák az európai, valamint egyes más populációkban (ázsiai, afroamerikai)
meggyőző összefüggést mutatnak a szívinfarktus és a stroke
rizikójával, valamint egyes más, ugyancsak rizikót befolyásoló kórképekkel (pl.
zsíranyagcsere
zavarai,
pitvarfibrilláció).
A
betegség
tényleges
manifesztációja azonban természetesen a klasszikus rizikófaktorokkal együtt értelmezhető pontosan, a genetikai rizikóbecslés a klasszikus rizikókhoz képes jelenleg additív. Szerepe van azonban abban, hogy a rizikót fokozó genetikai variancia megléte esetében felhívja a figyelmet a fokozott prevenció szükségességére. 6.3.2 Genetikai varianciák és a gyógyszerek hatása A gyógyszeres kezelés hatása az egyén kezelése során nem fejtik ki a kívánt és megfelelő hatást. A genetikai varianciák és a kardiovaszkuláris kezelés összefüggéseit, esetleges hatásmódosítást, mellékhatások megjelenését, vagy éppen toxicitás kialakulását számos populációs és klinikai vizsgálatban tesztelték.
34
6.3.2.1 A statin kezelés, mint első példa A statinokkal lezejlott klinikai vizsgálatok nem csak a plazma koleszterin szint csökkenést, hanem jelentős kardioprotektív hatás is leírtak. Ezek a tények ma már széles körben ismertek és a statinok több generációját vitték sikeresen a gyógyszerpiacra. A gyógyszer hatása azonban jelentős mértékű egyének közötti varianciát mutat és ezért számos esetben a kezelés ellenére nem megfelelő a hatás. Ez idáig számos (több, mint 40) gén varianciáit hozták összefüggésbe a klinikai végpontok (infarktus, szívhalál, plazma koleszterin szint) közti egyéni különbségekért. A koleszterol-észter-transzfer-fehérje (CETP) gén varianciái, főként a TaqIB variáns, a statin kezelés hatékonyságát az eddigi vizsgálatok alapján befolyásolja és a REGRESS vizsgálat a variancia
10-éves
mortalitással
való
összefüggését
is
igazolta.
Az
apolipoprotein E (APOE) variánsai ugyancsak befolyásolják a statin kezelést. A kinezin-típusú fehérje 6 (KIF6) gén varianciája az eddigi vizsgálatok alapján összefüggést mutat a kardiovaszkuláris rizikóval statin kezelés mellett és rádaásul ez nincs egyértelműen összefüggésben a statin kezelés koleszterin csökkentő hatásával. A statinok legsúlyosabb mellékhatása a myopáthia kialakulásával kapcsolatosan is leírtak két varianciát, amelyek a polypeptide organic anion transporter P1B1 (OATP1B1) fehérjét kódoló SLCO1B1 génben helyezkednek el. 6.3.2.2 A clopidogrel rezisztencia A vérlemezke aktivitás gátlása a jelenlegi kardiovaszkuláris kezelés egyik legfontosabb eleme. A különböző kezelési stratégiák során az egyéni biológiai hatásbeli különbségek igen jelentősek. A hatás elmaradása a legtöbb esetben klinikai végpontok alapján érzékelhető (szívhalál, szívinfarktus, ismételt revaszkularizáció). A genetikai varianciák jelentős szerepet játszanak az antithrombotikus kezelés egyéni varianciáiban.
A clopidogrel rezisztencia
perkután coronária intervenciót követően gyakori (kb. 17-21%). Az orális prodrug intesztinális felszívódását az ABCB1 gén által kódolt P-GP fehérje szabályozza. A felszívódott molekula nagy része hidrolízisen esik át, amely nem aktív metabolit és csupán az összmennyiség 15%-a oxidálódik két lépésben a májban (cytochrome (CYP) 450) és ezáltal válik aktív metabolittá. Az aktív metabolit kötődik irreverzibilisen a vérlemezke P2Y12 ADP
35
receptorához
és
gátolja
a
vérlemezke
aggregációt.
A
clopigogrel
rezisztenciáért több genetikai variancia összefüggését is leírták. A leginkább bizonyított ezek közül a májban mindkét metabolikus lépésben részt vevő CYP2C19 gén *2 allél variáns, amely megléte esetében az enzim inaktivizálódik és ezáltal csökkent a clopidogrel hatása. A CYP2C19 *3, *4 és *5 allél clopidogrel hatást mérséklő összefüggését is leírták, azonban ezek allél frekvenciája kisebb. A clopidogrel hatását a CYP2C19 gén varianciáink kívül az intesztinális felszívódásért felelős transzporter fehérje genetikai varianciái is befolyásolják. Az ABCB1 gén 3435C/T variancia befolyásolja a Pglycoprotein transzporter expresszióját. A TT homozigóták esetében a clopidogrel aktív metabolit koncentrációja, azonos orális dózis esetében, 2-4szer alacsonyabb a C allélt hordozókhoz képest. A clopidogrel a prasugrel és a ticagrelor thrombocita funkciót gátló hatásában is fontos szerepet játszó P2Y12 ADP receptor 34 C/T varianciája perifériás betegekben clopidogrel kezelés mellett jelentőseb befolyásolja a cerebrovaszkuláris események előfordulását. Ugyancsak befolyásolhatja a vérlemezke gátlás hatékonyságát a GP Ia gén 807 C/T varianciája. A T allélt hordozókban clopidogrel kezelés mellett
magasabb
a
thrombotikus
szövődmény
esélye,
mint
CC
homozigótákban. Ez utóbbi hatást kettős thrombocita aggregáció gátlás (aszpirin+ clopidogrel) mellett is megfigyelték. A prasugrel és a ticagrelor hatását eddig ismert genetikai varianciák nem befolyásolták. A klinikailag igen fontos clopidogrel rezisztenciával kapcsolatos genetikai tesztek jelenleg már megjelentek hazánkban és nagy segítséget nyújthatnak a kezelőorvos számára. Az óceánon túl már napi gyakorlat – genetikai teszttel megkezdett anticoaguláns kezelés A warfarin metabolizmusában elsődleges szerepet játszó CYP2C9 génjének varianciái befolyásolják a gyógyszer effektív dózisát. A *2 allélt hordozók esetében a teljes populációhoz képest 20%-al kevesebb warfarin adása szükséges a hatékony anticoaguláns kezelés eléréséhez. Meta-analízis vizsgálatok azt mutatták, hogy a *2 és a *3 allél homozigóták esetében a populációhoz képest 36 és 78.1%-al csökkent a warfarin dózisa az effektív kezelés során. Ugyancsak összefüggést mutat az anticoaguláns kezelés hatékonyságával a K vitamin epoxid reduktáz komplex 1-es alegység 36
(VKORC1) gén több varianciája. A hazánkban leggyakrabban használatos acenocoumarolra mindkét gén varianciái hatással vannak. Újabban, az Egyesült Államokban az FDA (US Food and Drug Administration) warfarin kezelés mellett ajánlja a genotipizálás elvégzését és annak figyelembe vételét a kezelés megkezdésekor. 6.3.2.3 Béta blokkolók és ACE gátlók Az iszkémiás szívbetegség és szívelégtelenség kezelésében számos klinikai evidenciával rendelkező béta blokkolók receptorának genetikai varianciái is befolyásolják a kezelés hatását, sőt bizonyos vizsgálatok összefüggést találtak a hirtelen szívhalál rizikóval. Az 1-es típusú béta adrenerg receptor (ADRB 1) 389 kodon variancia összefügg a diasztolés tenzióval és nyugalmi pulzusszámmal. Egyre több klinikai adat jelenik meg a béta receptor blokkoló kezelés és a receptor polymorphizmusok közti összefüggésekről. Metoprolol kezelés
esetén
az
Arg
(389)
homozigóták
diasztolés
vérnyomása
hatékonyabban csökken, és coronáriabetegség esetén az anginás panaszok mérséklésére
alacsonyabb
dózisú
metoprololt
igényelnek,
mint
a
heterozygóta, vagy Gly homozigóta betegek. Szívelégtelen betegekben a receptor antagonista kezelés túlélést javító hatása döntően a 389Arg homozigóta genotípus esetében érvényesült, ezt a hatást azonban a MERITHT vizsgálatban nem igazolták. A Cardiovascular Health Study-ban igazolódott, hogy a 2-es típusú ADRB Gln(27) allél jelenléte szignifikánsan növeli a hirtelen szívhalál gyakoriságát. Az angiotenzin konvertáló enzim klasszikus és sokat vizsgált varianciája az inszercéciós/ deléciós polymorfizmus, amely összefügg a plazma ACE koncentrációjával. Az utóbbi években elvégzett nagy vizsgálatokban azonban a variancia klinikai végpontokkal nem mutatott összefüggést (pl. GenHAT és a PROGRESS vizsgálato). A Perindopril Genetic Association vizsgálat (PERGENE) adatai hozhatnak áttörő eredményt a személyre szabott ACE gátló kezelésben. A vizsgálat első eredményei azt mutatják, hogy az angiotenzinogén AGTR1 gén két polymorfizmusa és a bradykinin I típusú receptor egyik polymorfizmus jelenléte esetében 4.2 éves után követésnél perindopril kezelés mellett akár 6.3-10.4%-kal csökken a kardiovaszkuláris események előfordulása.
37
6.4 Várható eredmények Az egyén szív-és érrendszeri kockázat becslése jelenleg leginkább a klasszikus rizikófaktorok alapján történik, habár az elmúlt években számos új, elsősorban laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható biomarker szerepe igazolódott. Azon genetikai varianciák, amelyek önmagukban nem okoznak betegséget, azonban fokozzák az egyén kardiovaszkuláris kockázatát, egyre fontosabb szerepet kapnak az egyénre szabott rizikóbecslésben. Ma már léteznek olyan vizsgálati protokollok, amelyekkel a klasszikus rizikóbecslés mellett pontosítható az egyéni rizikóbecslés. A genetikai varianciák befolyásolhatják mellékhatásainak
a
gyógyszeres kialakulását
kezelés is.
hatékonyságát
Mindezen
és
nemkívánatos
esetleges hatások
természetesen a kezelés során szoros követés mellett részben kivédhetőek ugyan, azonban a genetikai diagnosztika lehetőséget teremt arra, hogy ne az egyén kárán, hanem előrelátó módon alakítsuk ki a kezelést. A személyre szabott medicina célja a kardiovaszkuláris gyógyászatban tehát egyértelműen a jelenleg érvényben lévő guideline-ok pontosítása.
38
7 Jövőkép Vázolt projektjeink esetében jó esély mutatkozik arra, hogy az elért tudományos eredmények közvetlenül vagy közvetve idővel átkerülhetnek a gyakorlati klinikai alkalmazás, a prevenció és az egészségpolitikai stratégiaalkotás területeire. Az innovációs törvény megfelelő kereteket teremt az egyetemek számára a K+F tevékenység eredményeinek kereskedelmi jellegű hasznosítására. A projekten belüli együttműködések (mind a kutatókat, mind az egyes szervezeteket beleértve) nem kizárólag jelen program végrehajtására jönnek létre,
hanem
hosszabb
–
rövidebb
múltra
tekintenek
vissza.
Az
együttműködések megalapozottsága nemcsak a projekt precíz szakmai kivitelezésének a garanciája, de a szakmai kapcsolatok hosszú távú stabilitását is biztosítja. A projekt alapjául szolgáló kutatói hálózat a fenntartási időszak kezdetére jelentősen kibővül és alapvető kapcsolati rendszere megszilárdul. Ez fogja megteremteni a lehetőséget a további terjeszkedésre és a hálózati struktúra több irányú kiépítésére. A projekt képzési struktúrája hozzájárul a jövő kutatónemzedékének kineveléséhez. A projekt számára lehetőséget jelent, hogy a projekt és annak céljai, tekintettel arra, hogy népegészségügyi problémákhoz kapcsolódik, élvezi a társadalom bizalmát. A projekt fenntarthatósága esetében ez nagyon fontos tényező lehet. Az új technológiák képesek az egészségügyi ellátást és egészségügyi rendszereket
forradalmasítani
és
a
jövőbeli
fenntarthatóságukhoz
hozzájárulni. Az e-egészség, a genomika és a biotechnológia hatékonyabbá tehetik a betegségek megelőzését, javíthatják az egészségügyi ellátás és kezelések színvonalát, és segíthetik az eltolódást a kórházi ellátás felől a megelőzés és az alapellátás felé. Kutató tevékenységünk mellett általános célként fogalmazható meg a kardiológus szakmán belül a személyre szabott orvoslás szemléletének kialakítása; a személyre szabott orvoslásnak köszönhetően a jövőben várható
39
egészségügyi reformhoz az egyetemi klinikai- kutatói-oktatói szemlélet formálása, az ehhez szükséges tudás átadása az orvostanhallgatók, gyógyszerészhallgatók, orvosok, a témában érintett kutatók és a laikusok felé.
40
