A sejtfelszíni receptorok három fő kategóriája 1. Saját enzimaktivitás nélküli receptorok 1a. G proteinhez kapcsolt pl. adrenalin, szerotonin, glukagon, bradikinin receptorok 1b. Tirozin kinázhoz kapcsolt pl. citokin receptor szupercsalád: eritropoetin, interferonok, interleukinok receptorai 1c. Proteolízisen keresztül szabályozó pl. TNFR, Wnt/Fzd, SHH, Delta/Notch
2. Saját enzimaktivitással bíró receptorok pl. ciklázok, kinázok, foszfatázok 2a. Tirozin kináz: EGFR, erbB2, PDGFR, InzulinR 2b. Tirozin foszfatáz: leukocita CD45 foszfatáz 2c. Guanilát cikláz: atriális natriuretikus faktor R
2d. Szerin/treonin kináz: Transzformáló növekedési faktor (TGF ) R 3. Ioncsatorna működésű receptorok pl. acetilkolin receptor (nikotinerg) Vereb 2011
Citokin receptor szupercsalád: - nem receptor Tyr kinázok aktiválása IL-2
g a
Dimer vagy trimer JAK3 JAK1 P P receptor JAK kináz JAK= Janus arcú kináz STAT3 (Just Another Kinase) STAT5 STAT fehérjék: Signal transducers and activators of transcription
a heterodimer összetétele szabja meg az effektoros specificitást
STAT5 P P
STAT3
IL-2R Interferon R hGH R Más citoplazmatikus Tyr. kinázok src aktiválása: fyn lck
SEJTMAG
yes Vereb 2011
A TGF jelátvitele A receptor Ser/Thr kinázok üzenete rövid úton jut a magba II típusú R
I típusú R
Az I. tip. receptor Smad molekulákat foszforilál
P
Az I és II típusú receptorok aggregálódnak A II. Tip. Foszforilálja az I-est
A Smad co-Smaddal komplexet alkotva transzkripciós faktor, a sejtmagba transzlokálódik Vereb 2011
A G fehérjék jele is eljuthat a sejtmagba - CREB transzkripciós faktorok aktiválása
7M receptor
Adenilát cikláz G protein cAMP
Glikolízis
PK A
máj Glükoneogenezis
Sejtmag CREB CRE binding faktor
CRE (cAMP response element)
mRNS Vereb 2011
A SEJTMAGBA VEZETŐ UTAK ÁTTEKINTÉSE
EC tér Sejtmembrán
Hírvivő
Hormon
Receptor tirozinkináz kapcsoltreceptor receptor Receptor tirozinkinázvagy vagytirozin tirozin kinázhoz kinázhoz kapcsolt
Receptor
(közbenső szubsztrát) Grb2 adapter SOS (GEF) Ras Raf (MAPKKK) MEK (MAPKK)
Közvetítők
Citoplazma
Sejtmag
Növekedési faktor vagy citokin
TGFß család
Hormon
WNT
TGFß receptor család
G proteinhez kapcsolt receptor
Frizzled + LRP
PI3K
PLC
G protein
APC
PIP3
IP3, DAG kalcium
Adenilát cikláz cAMP
GSK3
PKA
ß katenin TCF
PDK1 PDK2
Effektor
(korepresszor)
MAPK (ERK)
AKT (PKB)
CAM, PKC
JAK kinázok
Transzkripciós faktorok
magreceptor
SRF, TCF
FoxO, CREB
NFAT, STAT IkB, CREB
STAT fehérjék
Smad+ coSmad
CREB
DNS
HRE
SRE
FRE, CRE
ISRE
SBE
CRE
Vereb 2011
Jelátvitel és daganatok: Onkogének • 1911. P. Rous sejtmentes szűrletet izolál csirke szarkómából (kötőszöveti tumor) • Ezzel egészséges csirkében szarkómát tud létrehozni (Rous sarcoma virus) • A felelős gént csak 1976-ban találják meg: src (SaRComa) • Kis (p60) citoplazmikus tirozin kinázt kódol
Vereb 2011
A SRC inaktív konformációját a P-Tyr527 tartja fenn
SH3 SH1
SH2
Tyr527 Vereb 2011
Jelátvitel és daganatok: Onkogének Csoport
Onkogé n
Tumor
1. Növ.faktorok
Sis
Simian szarkóma
Eredetileg kódolt fehérje PDGF
2. receptorok
erbB1
Erythroblastosis
EGF Recptor
Emlőtumorok
3. hírvivők
erbB2
Emlőtumorok
EGF Recptor szerű
kit
Glioblasztóma
PDGF Receptor
src
Rous szarkóma
yes
Yamaguchi sarcoma
abl
Abelson egér leukémia
Citoplazmatikus kinázok
tirozin
Krónikus mieloid leukémia raf
Egér szarkóma
Ha-ras
Emlő, hólyag és bőrrák
Ki-ras
Tüdő-, és végbélrák
N-ras
Neuroblasztóma, leukémiák
Ser/Thr kináz Ras (GTP-áz fehérje)
adapter
Vereb 2011
Molekuláris változások, melyek onkogéneket hozhatnak létre Transzlokáció → Bcr-Abl (Philadelphia kromoszóma) Fúziós fehérje CML-ben (krónikus mieloid leukémia), ALL-ben (akut limfoid) Transzlokáció enhancer mellé
c-myc transzlokációja Burkitt limfomában
Pontmutáció → funkcióváltozás
Ras Gly12Val → nincs GTP hidrolízis (hólyagrák) Src Tyr527XXX → nem inaktiválható foszforilációval
Deléció
v-ErbB (EGFR) ligandkötő doménje → állandó dimerizáció, aktiváció → daganatok
Inzerció
A retrovírus LTR szekvenciájában igen erős promoterek és enhancerek vannak, ezek protoonkogének közelébe kerülhetnek (pl. myc, myb)
Amplifikáció
ErbB2 → emlőtumorok, src → vastagbélrák
Autokrin hurkok
PDGF-PDGFR (agytumor), EGF/TGFa-EGFR (emlő- és hólyagrák, glioblasztóma), SCF-Kit (kissejtes tüdőrák), IGF-IGFR (prosztata cc., Wilms tumor, emlő- és tüdőrák) Vereb 2011
Transzlokáció → dimerizálódó fúziós fehérje aktív Tyr kinázzal a BCR-ABL 9. Chr. Abl
22. Chr. Bcr (break point cluster region)
1
2
3
4
(Abelson leukaemia)
5
1
2------ 11
9-22 reciprok transzlokáció: Philadelphia kromoszóma Ph1
1
2
1
2------ 11
P185 Bcr-Abl (ALL)
3
2------ 11
P210 Bcr-Abl (CML)
A Bcr exonjai aktiválják az Abl kináz aktin-kötő doménjét és oligomerizációját → kináz aktiváció. A P185 aktívabb forma, rosszabb prognózist jelent.
További, kinázt aktiváló transzlokációk: t(9;12) Tel-Abl: a Tel helix-hurok-helix dimerizációs doménnel bíró DNS-kötő fehérje t(5;12) Tel-PDGFR: a PDGFR, bár eredetileg transzmembrán receptor, a citoplazmában dimerizálódik Vereb 2011
A Ras és szabályozóinak onkogén potenciálja
GAP: NF1 mutáns (Neurofibromatózis 1) Ras: glicin #12 helyett valin → nincs GTP hidrolízis Hólyagrák, emlőrák, vastagbélrák Vereb 2011
