A prefrontális cortex neuropszichológiai vizsgálata major depresszív zavarban
Must Anita, Szabó Zoltán, Bódi Nikoletta, Szász Anna, Janka Zoltán, Kéri Szabolcs Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Központ, Pszichiátriai Klinika, Szeged
Összefoglalás A prefrontális cortex (PFC) funkciózavara kiemelkedő szerepet játszhat a depresszió tüneteinek keletkezésében. Vizsgálatunkban a Wisconsin Card Sorting Test (WCST) és az Iowa Gambling Test (IGT) segítségével térképeztük fel a PFC működését. Míg a WCST a kognitív stratégiák váltását vizsgálja, addig az IGT a kumulatív jutalmazási és büntetési szignálok döntéshozatali funkciókat befolyásoló hatására érzékeny. A vizsgálatban 20 DSM-IV szerint diagnosztizált major depressziós páciens és 20 korban, nemben és iskolázottságban megfelelő kontrollszemély vett részt. Eredményeink szerint a depressziós páciensek mindkét tesztben szignifikáns károsodást mutattak, de a WCST és IGT pontszámok nem korreláltak egymással. Nem volt szignifikáns korreláció a depresszív és szorongásos tünetek súlyossága, valamint a teszteredmények között. Eredményeink a PFC globális zavarára utalnak, amely mind a dorsolateralis, mind a ventromedialis régiók érintettségét tükrözi. Kulcsszavak: depresszió, kognitív deficit, neuropszichológiai vizsgálómódszerek, prefrontális cortex
Summary The pathology of the prefrontal cortex (PFC) may play an important role in the development of the symptoms of major depressive disorder. In this study, the authors used the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the Iowa Gambling Test (IGT) to investigate PFC functions in depression. The WCST investigates cognitive setshifting abilities, whereas the IGT is sensitive for the cumulative effect of reward and punishment on decision-making. Participants were 20 patients with DSM-IV major depressive disorder and 20 age-, gender-, and education-matched healthy control subjects. The depressed patients showed significant impairment in both tests, but the WCST and IGT scores did not correlate. There was no significant correlation between the test results and the severity of depressive and anxiety symptoms. Our results suggest a global impairment of the PFC in depression, which includes the dorsolateral and ventromedial regions.
Key words: depression, cognitive impairment, neuropsychology, prefrontal cortex
Bevezetés A hangulatzavarok, ezen belül a major depresszió, képezik a mentális zavarok egyik világszerte leggyakrabban előforduló csoportját, komoly egészségügyi problémát jelentve az egyén és a társadalom számára. Az unipoláris major depresszió rekurrens zavar, az esetek több mint 60%-ban ismétlődő vagy krónikus lefolyást mutat, az egymást követő depressziós epizódok sokszor egyre súlyosabb klinikai képet mutatnak. A klinikai képet elsősorban a hangulati élet tartós, negatív irányú megváltozása uralja, ugyanakkor a kognitív és szomatikus tünetek is igen változatos kombinációban jelen lehetnek (1). Napjainkban sokrétű kutatás irányul a betegség háttérfolyamatainak pontosabb felderítésére. Az eddigi vizsgálatok számos agyi terület abnormális működését igazolták depresszióban. Ezek közé tartozik a prefrontális cortex (PFC), a hippocampus, a striatum, a hypothalamus és az amygdala (2-4). Jelen közlemény a PFC lehetséges szerepével foglalkozik. A lokalizációs kizárólagosság természetesen nem lehetséges, hiszen az előzőleg említett agyi területek között kiterjedt kapcsolatrendszer áll fenn, működésük egymással szorosan összefügg. A probléma összetettségét mutatja a major depresszióban leírt neuropszichológiai deficit sokrétűsége is, amely a kivitelező funkciók (tervezés, problémamegoldás, döntéshozatal, kognitív stratégiák flexibilis váltása), a figyelem, a pszichomotoros sebesség, valamint a deklaratív memória formakörét is érinti. A neuropszichológiai zavar enyhébb, mint szkizofréniában és bipoláris zavarban, az egyéni variancia jelentős. A fennálló deficit mértéke összefüggést mutathat a klinikai tünetek súlyosságával. A legkifejezettebb károsodás pszichotikus tünetek fennállása esetén észlelhető. Bizonyos esetekben a neurokognitív működések érintettsége reziduális deficittünetként is jelen lehet (5-7). A klasszikus neuropszichológia a kivitelező funkciókat a dorsolaterális PFC-hez kapcsolja, míg a ventromediális-orbitofrontális régiók az affektív folyamatokkal, a büntetés-jutalmazás kontingenciák kialakításával és a viszcerális-vegetatív szabályozással állnak kapcsolatban. Ez a funkcionális és strukturális dichotómia, amely a depresszió tüneteinek sokrétűségét magyarázhatja PFC érintettség esetén, ilyen élesen nem tartható, inkább működési dominanciákról lehet beszélni. A PFC eltérő funkcióinak vizsgálatára különböző neuropszichológiai tesztek állnak rendelkezésünkre. A kivitelező funkciókkal kapcsolatban a kategorizációs szempontok elsajátítását és ezek rugalmas váltását vizsgáltuk a Wisconsin Card Sorting Test (WCST) segítségével. A büntetés és jutalom döntéshozatalra gyakorolt hatását az Iowa Gambling Test-el (IGT) mértük fel (8,9). Célunk annak megállapítása volt, hogy depresszióban ezen eltérő PFC-funkciók közül melyek mutatnak kifejezettebb zavart, illetve hogy ezek miként függnek a klinikai tünetektől.
Módszerek Résztvevők A vizsgálatban 20 DSM-IV (10) szerint diagnosztizált unipoláris major depresszív zavarral élő páciens (12 nő, 8 férfi; életkor: 42.3 év, SD=9.3; iskolázottság: 15.5 év, SD=7.2) és 20 egészséges kontrollszemély (12 nő, 8 férfi; életkor: 41.8 év, SD=11.5; iskolázottság: 15.0 év, SD=8.6) vett részt. A klinikai diagnózis a MINI Plusz interjúval (11) erősítettük meg. Ennek segítségével a kontrollszemélyek esetében kizártuk a pszichiátriai zavarok jelenlétét. Minden páciens gyógyszeres és szupportív pszichoterápiás kezelésben részesült. Az alkalmazott gyógyszerek a következők voltak: citalopram (n=7, 20-40 mg/nap), mirtazapine (n=4, 30-60 mg/nap), paroxetine (n=2, 20-40 mg/nap), sertraline (n=3, 20-40 mg/nap), venlafaxine (n=4, 150-300 mg/nap), alprazolam (n=11, 1-6 mg/nap), clonazepam (n=5, 0.5-4 mg/nap), valproat (n=1, 800 mg/nap) és lítium (n=3, 1000-1200 mg/nap). A Hamilton Depresszió Skála (HAM-D) átlagpontszáma 21.3 (SD=9.4), a Hamilton Szorongás Skála (HAM-A) átlagpontszáma 13.7 (SD=8.0) volt (12).
WCST A feladat kártyalapok kategorizálása a rajtuk szereplő ábra színe, formája vagy száma szerint. A kártyalapok egyenként kerülnek a vizsgálati személy elé, aki a vizsgálatot vezető személytől visszajelzést kap az adott döntés helyességéről. Mindig csak egy, előre meghatározott, de a vizsgálati személy által kezdetben nem ismert szempont szerinti kategorizálást tekintünk helyesnek, például elsőként szín szerint. A tesztvezető visszajelzései adnak támpontot a döntések meghozatalához, de ez a visszajelzés csakis a döntés helyességéről szólhat, egyéb eligazítás nem hangozhat el. Tíz, egymást követő helyes választás után szempontváltás történik, például ezután a kártyákat a rajtuk szereplő ábrák formája szerint kell kategorizálni, de erről a változásról a vizsgálati személy előre nem értesül. A feladata az új kategória elérése (stratégiaváltás) a döntéseket követő visszajelzés alapján. A játék során rögzítjük többek között a résztvevő stratégiaváltásait és perszeveratív hibáinak számát, azaz azt, hogy hány alkalommal választ az előzőleg helyes, de aktuálisan már érvénytelen kritérium szerint, illetve hány alkalommal ragaszkodik egy adott szemponthoz, annak ellenére, hogy visszajelzésként minden alkalommal tudatjuk vele, hogy válasza helytelen volt. A normál vizsgálati személyek egy átlagosan 8-15 perszeveratív hibát vétenek. Összesen 5 alkalommal történik stratégiaváltás: szín forma - szám, majd ismét ebben a sorrendben, amennyiben a kártyák száma (2 x 60 lap) ezt lehetővé teszi. A résztvevők által elért kategóriák száma átlagosan 4 és 6 közötti. A perszeveratív hibák száma a PFC legérzékenyebb mutatója, míg az elért kategóriák száma a teszt során nyújtott általános teljesítményről ad információt (8).
IGT
A teszt felvétele számítógép segítségével történik. A résztvevők A, B, C és D-vel jelölt kártyacsomagból választhattak tetszőleges sorrendben. Összesen 100 választásra van lehetőség, de erről a résztvevő nem tud. Minden egyes játéklap megfordítása, mely a számítógép segítségével bemutatott virtuális kártyacsomag tetejére való kattintással történik, valamilyen, játékpénzben kifejezett következménnyel jár: a játékos egy adott összeget nyer vagy veszít. Minden esetben azonos a kezdőtőke, a számítógép ehhez írja hozzá vagy vonja le az adott összeget. A rendelkezésre álló pénzösszeget a képernyőn feltüntetett vízszintes oszlop jól láthatóan modellezi. A cél minél több játékpénz összegyűjtése. Az „A” és „B” csomagok lapjai kezdetben nagy nyereséget hoztak, azonban kb. minden tizedik választás lényegesen nagyobb veszteséggel járnak, tehát összességében ezek átlagosan veszteséget hozó csomagok. A „C” és „D” betűkkel jelölt csomagok kis nyereséggel járnak ugyan, de itt az időszakosan bekövetkező veszteségek is kicsik, így e két csomagból való gyakoribb választás jó döntésnek bizonyul, hiszen a játék előrehaladtával összességében nyereséget hoz. A számítógép minden választást rögzít. Az egyes játékok kiértékelésekor kiszámítjuk a jó, azaz nyerés szempontjából előnyös választások számát a („C”+„D”) - („A”+„B”) képlet segítségével. A betűk a velük jelölt csomagokból választott kártyák számát jelölik. A játék menete során észlelhető választási tendenciák nyomon követése érdekében a 100 választást húszas csoportokra bontjuk le és értékeltük ki (9).
Statisztikai analízis Az IGT eredményeket varianca-analízissel (ANOVA) értékeltük, amelyet kétmintás tpróbák követtek. A WCST eredményeket szintén kétmintás t-próbával értékeltük. A tanulás kinetikájának vizsgálatára lineáris trend-értékelésre került sor F-tesztekkel. A tesztek és a klinikai tünetek közötti korreláció megállapítására a Pearsonkoefficienseket számítottuk ki. A szignifikancia szintje α<0.05 volt.
Eredmények A depressziós páciensek mind a WCST, mind az IGT során a kontrollszemélyekénél alacsonyabb teljesítményt nyújtottak (1. táblázat). Az IGT teljesítmény vonatkozásában az ANOVA szignifikáns különbséget igazolt a két csoport között (F(1,38)=20,45, p<0,001). A tanulás hatása szignifikáns volt (F(4,152)=32,68, p<0,001). A csoport és a teszt egyes fázisaiban mért teljesítmény közötti kölcsönhatás is szignifikáns volt (F(4,152)=12,21, p<0,001). A t-tesztek a 60, 80 és 100 ismétlésnél szignifikáns különbséget igazoltak a két csoport között: a páciensek kevesebb előnyös kártyát választottak (1. táblázat). A kontrollszemélyek esetében a teszt során a teljesítménynövekedés lineáris volt (F(1,38)=112,54, p<0,001), szemben a páciensekkel, ahol a teljesítmény fluktuáló jelleget mutatott (kvartikus trend a lineáris helyett, (F(1,38)=18,87, p<0,001). A páciensek csoportjában az
előnyös kártyák száma 100 ismétlés után sem haladta meg lényegesen az előnytelenekét (1 táblázat). Nem találtunk szignifikáns korrelációt a WCST és IGT teljesítmény között. A HAM-D és HAM-A pontszámok nem korreláltak a neuropszichológiai tesztekkel (r<0,2).
Megbeszélés Jelen vizsgálataink alapján major depresszióban a PFC globális zavara mutatható ki: egyaránt detektálható a dorsolateralis és a ventromedialis PFC érintettsége. A gyógyszeres kezelés hatása további kérdésként szerepel, hasonlóan egyéb lehetséges befolyásoló tényezőkhöz (társuló személyiségjegyek, specifikus tünetek, egyéb fennálló kognitív deficitek jelentősége). Ezek tisztázása további vizsgálatok feladata, hasonlóan az esetszám bővítéséhez, amellyel megbízhatóbb korrelációanalízis érhető el, különös tekintettel a klinikai tünetek jelentőségére. A kis esetszám ellenére a WCST és az IGT közötti korreláció hiányát mások is felvetették, annak ellenére, hogy az IGT egyik legdominánsabb kritikája szerint nem kizárólag az automatikus, implicit, szomatikus markerekhez kapcsolódó affektív döntéshozatali funkciókat vizsgálja, hanem jelentős mértékben támaszkodik a kivitelező funkciókra (13-15). Evans és mtsai (16) meglepő eredményei szerint a magasabb iskolázottság jobb kivitelező funkciókkal, de rosszabb IGT teljesítménnyel társult. Értelmezésük szerint a magasabb iskolázottság komplexebb hipotetikus szabályalkotást tesz lehetővé, amely az előnytelen kártyáknál észlelhető büntetés (nagy veszteség) megjelenésében nem létező szabályszerűség felismeréséhez vezet. Míg számos tanulmány saját adatainkhoz hasonló deficitet talált a kivitelező funkciók tekintetében (5-7), az affektív döntéshozatallal meglepően kevés vizsgálat foglalkozott. Murphy és mtsai (17) az IGT-vel rokon eljárással elsősorban mániás állapotban találtak eltérő döntéshozatali stratégiát, de ezt később mások nem tudták megerősíteni (18). A depressziós páciensek is kevesebb pénzt gyűjtöttek össze, amely a büntetésre és jutalomra mutatott eltérő érzékenységgel magyarázható: míg a jutalomra kevésbé érzékenyek, kis büntetés is nagymértékű teljesítményromláshoz vezethet. A jutalmazott válaszok nem válnak gyakoribbá, míg a büntetett válaszok extrém módon kioltódnak (19). A kényszerbetegség és szkizofrénia kapcsán kettős disszociációt sikerült kimutatni: míg az előbbi csoport az IGT során rosszabb teljesítményt nyújtott, mint a WCST alkalmával, szkizofréniában pontosan ennek ellenkezője volt megfigyelhető (20). Ezek szerint a kognitív stratégiák flexibilis alkalmazásán alapuló és az affektív folyamatok által vezérelt döntéshozatali folyamatok különválaszthatók, bár ezt a mechanikus modellt többen megkérdőjelezték, ahogy arról a fentiekben már említést tettünk (13-15). Dalgleish és mtsai (21) provokatív eredményei szerint terápia-rezisztens depresszióban végzett sztereotaxiás subcaudatus tractotomia a negatív visszajelzés (nagymértékű pénzveszteség) iránti érzékenységet kioltja az IGT során, a ventromedialis PFC és a basalis ganglionok kapcsolatainak megszakításával. Az általunk vizsgált páciensek hasonló teljesítménymintázatot mutattak: az "A" és "B" kártyacsomagoknál jelentkező
nagymértékű veszteség nem oltotta ki a választ, a páciensek gyakrabban választottak a kockázatos csomagból, mint a kontrollszemélyek. Ez a váratlan eredmény ellentmond a csökkent jutalom- és a depresszió megnövekedett büntetésérzékenység elméletének és nem magyarázható a betegek teszt alatt mutatott csökkent motivációjával sem. A motivációs, affektív és figyelmi preferenciák instabilitása viszont összefüggésben állhat a fluktuáló teljesítménnyel. Lehetséges, hogy a major depresszió diagnózisától eltérő tényezők vezettek az eredményekhez, különös tekintettel az antidepresszívumok hatására és társuló személyiségzavarokra, melyeknek hatása a jelen populációban nem került részletes feltérképezésre. Érdekes módon a neuropszichológiai teljesítmény és a depressziós tünetek súlyossága nem mutatott korrelációt, amely összefüggésben állhat a kis esetszámmal. Ezen tényezők hatásának megállapítása további vizsgálatokat igényel.
Irodalom 1. FAVA M, KENDLER KS: Major depressive disorder. Neuron 2000; 28: 335-341. 2. DREVETS WC: Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. Curr Opin Neurobiol 2001; 11: 240-249. 3. BEYER JL, KRISHNAN KR: Volumetric brain imaging findings in mood disorders. Bipolar Disord 2002; 4: 89-104. 4. PHILLIPS ML, DREVETS WC, RAUCH SL, LANE R: Neurobiology of emotion perception II: Implications for major psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2003; 54: 515-528. 5. CREWS WD JR, HARRISON DW: The neuropsychology of depression and its implications for cognitive therapy. Neuropsychol Rev 1995; 5: 81-123. 6. LIOITTI M, MAYBERG HS: The role of functional neuroimaging in the neuropsychology of depression. J Clin Exp Neuropsychol 2001; 23: 121-136. 7. ROGERS MA, KASAI K, KOJI M, FUKUDA R, IWANAMI A, NAKAGOME K, FUKUDA M, KATO N: Executive and prefrontal dysfunction in unipolar depression: a review of neuropsychological and imaging evidence. Neurosci Res 2004; 50: 1-11. 8. HEATON RK, CHELUNE GJ, TALLEY JL, KAY GG, CURTISS G: Wisconsin Card Sorting Test Manual. Revised and Expanded. Psychological Assessment Resources, 1993. 9. BECHARA A, TRANEL D, DAMASIO H: Characterization of the decision-making deficit of patients with ventromedial prefrontal cortex lesions. Brain 2000; 123: 21892202. 10. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATIONS: DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, American Psychiatric Press, 1994. 11. BALÁZS J, BITTER I, HIDEG K, VITRAY J. A MINI és a MINI Plusz kérdőívek magyar nyelvű változatának kidolgozása. Psychiatr Hung 1998; 13: 160-167. 12. ÁGOSTON G, SZILI I: Diagnosztikus kérdőívek és tünetbecslő skálák. In: Füredi J, Németh A, Tariska P (szerk.) A pszichiátria magyar kézikönyve. Budapest: Medicina, 2002: 239-245. 13. CLARK L, MANES F, ANTOUN N, SAHAKIAN BJ, ROBBINS TW: The contributions of lesion laterality and lesion volume to decision-making impairment following frontal lobe damage. Neuropsychologia 2003; 41: 1474-1483.
14. MAIA TV, MCCLELLAND JL: A reexamination of the evidence for the somatic marker hypothesis: what participants really know in the Iowa gambling task. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 16075-16080. 15. FELLOWS LK, FARAH MJ: Different underlying impairments in decision-making following ventromedial and dorsolateral frontal lobe damage in humans. Cereb Cortex 2005; 15: 58-63. 16. EVANS CE, KEMISH K, TURNBULL OH: Paradoxical effects of education on the Iowa Gambling Task. Brain Cogn 2004; 54: 240-4. 17. MURPHY FC, RUBINSZTEIN JS, MICHAEL A, ROGERS RD, ROBBINS TW, PAYKEL ES, ÉS MTSA: Decision-making cognition in mania and depression. Psychol Med 2001; 31: 679-693. 18. CLARK L, IVERSEN SD, GOODWIN GM. A neuropsychological investigation of prefrontal cortex involvement in acute mania. Am J Psychiatry 2001; 158: 1605-1611. 19. MURPHY FC, SAHAKIAN BJ, RUBINSZTEIN JS, MICHAEL A, ROGERS RD, ROBBINS TW, ÉS MTSA. Emotional bias and inhibitory control processes in mania and depression. Psychol Med 1999; 29: 1307-1321. 20. CAVALLARO R, CAVEDINI P, MISTRETTA P, BASSI T, ANGELONE SM, UBBIALI A, ÉS MTSA: Basal-corticofrontal circuits in schizophrenia and obsessivecompulsive disorder: a controlled, double dissociation study. Biol Psychiatry 2003; 54: 437-443. 21. DALGLEISH T, YIEND J, BRAMHAM J, TEASDALE JD, OGILVIE AD, MALHI G, ÉS MTSA: Neuropsychological processing associated with recovery from depression after stereotactic subcaudate tractotomy. Am J Psychiatry 2004; 161: 1913-6.
1. táblázat. A neuropszichológiai tesztek eredményei
A táblázat az átlagokat tartalmazza, zárójelben a standard deviációk. Az IGT eredmények a kedvező kártyák számát mutatják. A negatív értékek azt mutatják, hogy a vizsgálati személyek a kedvezőtlen kártyákból többet választottak, mint a kedvezőkből. A negyedik oszlopban a kétmintás t-próba t-értékei láthatók (df=38). *p<0.005 WCST Wisconsin Card Sorting Test IGT – Iowa Gambling Test
