Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerésztudományi Kar Farmakognóziai Intézet Intézetvezető: Prof. Dr. Hohmann Judit egyetemi tanár
A paprika és a kapszaicin — múlt, jelen, jövő Szakdolgozat
Készítette: Kovács Bernadett gyógyszerészhallgató
Témavezető: Dr. Rédei Dóra egyetemi adjunktus
Szeged 2013
Tartalomjegyzék 1. Bevezetés ................................................................................................................................ 3 2. A kapszaicin gyógyászati alkalmazása .................................................................................. 6 2.1. A paprika a gyógyszerkönyvekben ................................................................................. 6 2.2. Kapszaicin a gyógyszerekben ......................................................................................... 7 3. A paprika botanikai jellemzése .............................................................................................. 9 3.1. A paprika helye a növények rendszerében ...................................................................... 9 3.2. A paprika morfológiája ................................................................................................... 9 4. Tartalomanyagok .................................................................................................................. 12 4.1. Kapszaicinoidok ............................................................................................................ 12 4.2. Karotinoidok.................................................................................................................. 16 4.3. Vitaminok ...................................................................................................................... 18 4.3.1. A-vitamin ............................................................................................................... 18 4.3.2. C-vitamin ................................................................................................................ 19 4.3.3. E-vitamin ................................................................................................................ 22 4.3.4. Egyéb vitaminok .................................................................................................... 24 4.4. Szénhidrátok .................................................................................................................. 25 4.5. Egyéb anyagok .............................................................................................................. 25 5. Farmakológia ........................................................................................................................ 26 5.1. A kapszaicin farmakológiájának története .................................................................... 26 5.2. A TRPV1 receptor ......................................................................................................... 27 5.3. A kapszaicinérzékeny idegvégződések hármas funkciója ............................................ 30 5.4. A kapszaicinoidok farmakológiája ................................................................................ 32 5.4.1. Fájdalomcsillapítás ................................................................................................. 32 5.4.2. Antioxidáns hatás ................................................................................................... 34 5.4.3. Rákellenes hatás ..................................................................................................... 35 5.4.4. Apoptózis ............................................................................................................... 36 5.4.5. Szív ......................................................................................................................... 38 5.4.6. Kardiovaszkuláris rendszer .................................................................................... 38 5.4.7. Gasztrointesztinális traktus .................................................................................... 39 5.4.8. Diabetes mellitus .................................................................................................... 40
5.4.9. Testsúlycsökkentés ................................................................................................. 41 5.4.10. Húgyhólyag .......................................................................................................... 41 5.4.11. Immunrendszer ..................................................................................................... 42 5.4.12. Légzőrendszer ...................................................................................................... 42 5.4.13. Bőrbetegségek ...................................................................................................... 43 5.4.14. Fejfájás ................................................................................................................. 43 5.4.15. Központi idegrendszeri betegségek ...................................................................... 44 5.4.16. Egyéb hatások ...................................................................................................... 45 5.4.17. A kapszaicinoidok farmakokinetikája .................................................................. 46 5.4.18. A kapszaicin mellékhatása ................................................................................... 47 6. Összefoglalás ........................................................................................................................ 48 7. Felhasznált irodalom ............................................................................................................ 49
2
1. Bevezetés A paprika szót hallva sok mindenre asszociálhatunk főleg Szeged környékén. A paprikatermelőknek és -feldolgozóknak a munkát és a megélhetést jelenti, hiszen a város környékén napjainkban is a mezőgazdaság egyik meghatározó szegmense a paprikatermesztés. Másoknak a paprika szó hallatán a szórakozás, a kultúra jut eszükbe, miközben kellemes emlékeket idéznek fel a hagyományosan évente megrendezésre kerülő Szegedi Paprikafesztiválról vagy éppen a Szegedi Paprika Múzeumban tett látogatásról. Emellett az egyetemisták büszkén gondolhatnak a szegedi egyetem egykori rektorára, Szent-Györgyi Albertre, aki éppen 80 éve fedezte fel a C-vitamint, és munkájának elismeréseként 75 éve kapta meg az élettani-orvosi Nobel-díjat. Erre emlékezve 2012-ben az egyetem megrendezte a Szent-Györgyi Albert emlékévet. Ennek keretében számos tudományos előadás, konferencia került megszervezésre, illetve olyan kulturális programokon vehettünk részt mint a Szent-Györgyi emlékséta, amely során a kutató szegedi éveire emlékező helyeket járhatták végig az érdeklődők. Ami azonban a munka, a tudomány vagy éppen a kultúra mellett biztos mindenkinek eszébe jut, azok a szegedi fűszerpaprikával készülő híres gasztronómiai remekek, amilyen például a szegedi halászlé és a szegedi szalámi is. Nekem a fentieken túl Szendrei Kálmán professzor úr A természet vallatása Szent-Györgyitől napjainkig című előadása is eszembe jut. Ennek keretében szó volt arról, hogy Szent-Györgyi szerencsésen választott, amikor a C-vitamin izolálásához a szegedi paradicsompaprika használata mellett döntött, ugyanis amellett, hogy nagy mennyiségben kivonható volt belőle az aszkorbinsav, később kiderült, hogy további kedvező hatással rendelkező komponensei is vannak, mint például a rutin vagy a kapszaicin. Ez alapjául szolgált a szegedi flavonoid-kutatás kibontakozásának, illetve az Élettani Intézetben kezdetét vehette a kapszaicin hatásának vizsgálata, amely napjainkban is folyik. A kutatások során a kapszaicin élő szervezetre kifejtett hatásainak vizsgálatakor számos kedvező eredményről számoltak be. Emiatt az utóbbi időben a gyógyszeripar is mind nagyobb figyelmet fordít erre a vegyületre és farmakológiai hatásának kiaknázására. Ennek eredményeként ma már több kapszaicintartalmú készítmény is forgalomban van hazánkban, elsősorban analgézia céljából, azonban a kutatási eredmények arra engednek következtetni, hogy a jövőben a vegyület más terápiás indikációval rendelkező készítmények hatóanyagául is szolgálhat. Szakdolgozatom megírásakor célul tűztem ki a paprikára és a kapszaicinoidokra vonatkozó legfrissebb kutatási eredmények összegyűjtését és rendszerező összefoglalását.
3
A paprika szó már a XVIII. századi feljegyzésekben is megtalálható. Valószínűleg a délszláv papa (= bors) kicsinyítő képzővel ellátott alakjából származik. A papa a görög-latin peperi/piper szóra vezethető vissza, ami viszont szanszkrit eredetre utal. Ebből következik, hogy a bors már az óvilág számára is ismert növény volt. A paprika elnevezés később magyar használatban vált nemzetközi szóvá.1 A növény őshazája Dél-Mexikó, Közép-Amerika és a Karib-szigetek. A nagy földrajzi felfedezések idején a paprikát egy addig ismeretlen indiai fűszernek gondolták. Ezért is szokták a paprikát „indiai bors” néven emlegetni. Európába Kolombusz orvosa, Diego Alvarez Chanca révén került először. Kezdetben csak dísznövényként termesztették, mivel azt híresztelték, hogy a bogyója mérgező. Később, Napóleon kontinentális blokádja idején kezdték meg a növény fűszerként való alkalmazását.1 A paprika két úton terjedhetett el Európában. Egyrészt Nyugat-Európán át, ahol már a XVI. század második felében dísznövényként ültették, másrészt a Földközi-tengeren át meghonosodott a Török Birodalom, Kis-Ázsia és a Balkán területén. Szeged környékére, vagy a Balkán felől betelepülő bolgárok hozták magukkal, vagy, az is lehetséges, hogy a török hódoltság idején a Bácska környékére felvándorolt bunyevácok közvetítésével jutott a városba. A korabeli feljegyzések szerint az alsóvárosi ferences rendi kolostor kertjében már a török uralom idején is termesztették ezt a növényt.1 A paprika ma már elválaszthatatlan Szeged nevétől, hiszen a város a fűszernövény termesztésével vált nemzetközi szinten ismertté. A paprikát Alsóváros, Röszke, Szentmihálytelek, a szegedi tanyavilág területein, továbbá a Tisza szabályozásával felszabadított, kedvező adottságú földeken termesztették. Feldolgozásában forradalmi változást hozott, amikor 1859-ben az alsóvárosi Pálfy János és Pálfy Balázs megvalósították a paprika gőzmalmi őrlését. A Pálfy testvérek 1874-ben szabadalmat kaptak „olyan paprikakészítő, őrlő és finomító gépre, amellyel a legszebb színű és legkitűnőbb paprikát lehet előállítani”. Később az ún. hasítás műveletével azt is megoldották, hogy a paprika csípőssége csökkenjen, ugyanakkor jellegzetes íze megmaradjon. Gyárukat 1883 őszén még Ferenc József is meglátogatta.1 A szegedi paprika már a vasúti közlekedés kibontakozása előtt ismerté vált az országban. Ebben nagy szerepe volt a „kofáknak” és „vándor orvosságárusoknak” is, akik a Szegeden vásárolt paprikát az ország távolabbi területeire is elvitték. Weltner Márton és Keppich Alajos szegedi kereskedők, az 1874 évi világkiállításon már szerepeltek a fűszernövénnyel, majd 1876 táján egy Bermüller nevű kereskedő a szegedi termékek (paprika, tarhonya, szalámi) népszerűsítése érdekében tartott körutazást. A szegedi paprika életében az első nagy kereskedelmi válságot a spanyol paprika versenye jelentette.1 4
A paprikával kapcsolatos orvosi kutatások úttörője Hőgyes Endre volt, aki 1878-ban először cáfolta meg, hogy a paprika termése mérgező, ellenben bebizonyította, hogy az emésztést kedvezően befolyásolja. Később Waltner Károly, szegedi gyermekgyógyász professzor alapos kutatásokkal igazolta, hogy 1 g friss őrölt paprika 20 egységnyi A-vitaminnal rendelkezik, ami azonos a nyers sárgarépáéval.1 A paprikával végzett kutatások során a legjelentősebb eredményt Szent-Györgyi Albert (1. ábra) érte el, aki Szegeden, 1932 őszén sikeresen izolálta a skorbutellenes C-vitamint a paradicsompaprikából. Ennek elismeréseként 1937-ben Szent-Györgyi Nobel-díjat kapott „…a biológiai égésfolyamatok, különösképpen a C-vitamin és a fumársavkatalízis szerepének terén tett felfedezéseiért”.2 Szent-Györgyi Albert így írt a paprikáról: „A magyar nép kedvező egészségi helyzetének egyik oka a nagy paprikafogyasztás, mely az egyoldalú táplálkozás (kenyér és szalonna) hátrányait kiküszöböli.”3
1. ábra Szent-Györgyi Albert az 1930-as években*
*
http://digit.bibl.u-szeged.hu/sztegy/photo/458.jpg (letöltve: 2011. november 9.)
5
2. A kapszaicin gyógyászati alkalmazása 2.1. A paprika a gyógyszerkönyvekben A paprikát kedvező élettani hatásokkal rendelkező tartalom-anyagainak köszönhetően már régóta használják a gyógyászatban. Ezt mi sem bizonyítja jobban, mint az, hogy a paprika termése, a Capsici fructus már az 1909-ben kiadott III. Magyar Gyógyszerkönyv (Ph. Hg. III.) drogjai között is helyet kapott.4 Ezt megelőzően, az I. és II. kiadások gyógynövényei között még nem találunk utalást a Capsicum nemzettség fajainak gyógyászati felhasználásra vonatkozóan. A későbbiek során azonban valamennyi hazai hivatalos gyógyszerkönyvben szerepel a C. fructus, így a jelenleg hatályban lévő európai, illetve annak tükörfordításaként megjelenő VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben is.5 A nemzeti gyógyszerkönyveinkben (Ph. Hg. III-VII.) a drogot szolgáltató hivatalos fajként minden esetben a Capsicum annuum L. (Solanaceae), ezen belül a VI., VII. kiadásokban a var. longum,6,7 míg az Európai Gyógyszerkönyvben, így a Ph. Hg. VIII-ban is a var. minimum szerepel.5 A gyógyszerkönyvek pontos leírást adnak a C. fructus megjelenésére vonatkozóan, illetve különböző vizsgálatok elvégzését is előírják. Miután a III. kiadás elsőként teszi kötelezővé, hogy a patikák háromszoros nagyítású mikroszkóppal és a növénytani metszetek készítéséhez szükséges eszközökkel rendelkezzenek, a paprikára vonatkozóan a makroszkópos és organoleptikus vizsgálatok mellett számos mikroszkópos vizsgálatot is előír.4 Az európai gyógyszerkönyvben található illusztrációk segítséget nyújtanak a cikkelyben előírt porvizsgálathoz.5 A kedvező fiziológiás hatásokat már a III. kiadás idején is a paprika csípős komponensének tulajdonították, hiszen a cikkely kihangsúlyozza, hogy a „csípős anyagoktól többé-kevésbé megfosztott édes- és rózsapaprikát ne használd”, illetve az organoleptikus vizsgálatok között felhívja a figyelmet az égető, csípő íz jelenlétének szükségességére.4 A IV. kiadás C. fructusra vonatkozó cikkelye már meg is nevezi a csípős karakter kialakításáért felelős fő hatóanyagokat, a „capsaicint” és a „capsicolt”.8 Az 1954-ben kiadott V. Magyar Gyógyszerkönyv pontosan meghatározza azt is, hogy a csípősségre vonatkozó, ízlelés útján végzett vizsgálatokat hogyan kell elvégezni.9 Ez a vizsgálat még az utolsó nemzeti gyógyszerkönyvünk tájékoztató vizsgálatai között is szerepelt. Emellett a VII. kiadásban a kapszaicin vékonyréteg-kromatográfiás tanulmányozása és tartalmi meghatározása is helyet kapott.7 A ma érvényben lévő cikkely szerint a drog kapszaicinben kifejezett kapszaicinoidtartalmának 0,4%-nak kell lennie, meghatározásukra folyadék-kromatográfiás módszert ír elő a gyógyszerkönyv.5
6
A kapszaicinoidok vizsgálata mellett a cikkelyek mindenesetben előírják a karotinoidok kimutatását is. A III. gyógyszerkönyvben még csak tapasztalati úton ismerték fel, hogy a „parenchima olajcsöppjei tömény kénsav hozzáadására szürkés kék színt öltenek”4, azonban az V. kiadás esetén ezt a tulajdonságot már a kapszantinnak, a paprika termésében legnagyobb mennyiségben előforduló karotinoidnak, tulajdonították.9 A C. fructus a gyógyászatban általában Tinctura capsici formájában kerül felhasználásra, melynek elkészítését a gyógyszerkönyvek pontosan rögzítik. A nemzeti gyógyszerkönyveinkkel szemben, az Európai Gyógyszerkönyvben a tinktúra, Capsici tinctura normata néven hivatalos, illetve az alkoholos kivonat mellett, a Capsici oleoresina raffinata et quantificata is megtalálható.5,7 A tinktúra alkalmazására vonatkozó javallatok szerint belsőleg étvágygerjesztőként használható fel, míg külsőleg isiász, reuma, idegfájdalom elleni készítmények, valamint hajszeszek komponense.8 Az Ph.Hg. V meghatározza a tinktúra készítését követően elvégzendő azonossági, tartalmi, illetve tájékoztató vizsgálatokat is9, ami a VII. kiadásban vékonyréteg-kromatográfiás, illetve tisztasági vizsgálatokkal egészül ki7. A Ph.Hg. VI. már figyelmeztet a lúgos közeggel fellépő inkompatibilitásra is.6 Érdekes, hogy a Ph.Hg. VI. és VII. azt is megemlíti, hogy a Capsicum annuum fajt „Magyarországon egyéves növényként, Szeged és Kalocsa környékén nagyban termesztik”.6,7 2.2. Kapszaicin a gyógyszerekben A kapszaicin iránti tudományos érdeklődést, illetve a vegyület jótékony hatását bizonyítja, hogy jelenleg három kapszaicin-tartalmú gyógyszer is forgalomban van Magyarországon, illetve számos gyógyhatású készítmény komponenseként is fellelhető ez a vegyület (pl. Sinol orrspray®, Inno Rheuma Forte krém® stb.). Ilyen kapszaicint tartalmazó gyógyszer, az OGYI által törzskönyvbe vett Hansaterm 0,075% krém®, illetve a Nicoflex 0,15 mg/20 mg/90 mg kenőcs®, továbbá az EMA által centralizált eljárással engedélyezett Qutenza 179 mg külsőleges tapasz®is. (2. ábra) A Hansaterm krém®, illetve a Nicoflex kenőcs® vény nélkül kapható készítmények, míg a Qutenza külsőleges tapasz® csak receptre expediálható. Ennek oka, hogy a tapaszt az orvos által meghatározott legfájdalmasabb területre kell felhelyezni, amit kizárólag egészségügyi szakember végezhet nitril kesztyű használatával. Mindhárom készítmény kizárólag külsőlegesen alkalmazható. A Hansaterm krém® terápiás indikációja a gerincoszlop-környéki izomfájdalmak enyhítse, míg a Nicoflex kenőcsöt® reumás izom és izületi fájdalmak, zúzódások, rándulások kezelésére alkalmazzák, továbbá izomfeszülés, izomgörcs esetén, illetve sportolás előtti bemelegítésre. A Nicoflex®, a kapszaicin mellett, etilnikotinátot,
7
és hidroxietil-szalicilátot is tartalmaz. A Qutenza® nem diabéteszes neuropátiás fájdalmak kezelésére engedélyezett készítmény, mely önmagában vagy kombinációban is alkalmazható. A lábakat 30 percig, más területeket 60 percig kell a tapasszal kezelni. A Qutenza® esetén a diszkomfort érzés csökkentése érdekében a terápiát megelőzően helyi érzéstelenítőt alkalmaznak a kezelendő területen. A lokális irritáció létrejötte a neurogén gyulladás kialakulásának tulajdonítható, amit a deszenzitizáció szakasza és az ezzel párosuló fájdalomcsillapító hatás követ. A betegek figyelmét minden esetben fel kell hívni a krém/kenőcs alkalmazását követő melegvizes, szappanos kézmosásra, illetve, hogy a használat után rövid idővel melegségérzés alakulhat ki. Éppen ezért, a kezelés során kerülni kell a hőforrásokat pl. melegvíz, melegítőpárna, illetve az erős fizikai aktivitást, amely a hőérzet fokozódásához vezethet. A készítmények nem használhatóak bőrbetegségek esetén, sérült bőrön, illetve túlérzékenység kialakulásakor.10
2. ábra Kapszaicint tartalmazó készítmények*
*
http://www.drugs.com/pro/qutenza.html (letöltve: 2013. január 30.)
http://www.statimpatika.hu/statimpatika01014735_nicoflex_kenocs_50g.html (letöltve: 2013. január 30.) http://www.egeszsegtarhaz.hu/gyogyhatasu-keszitmenyek/sinol-orrspray-fejfajasra-10-ml (letöltve: 2013. január 30.) http://www.pirulapatika.hu/000004215/adatlap (letöltve: 2013. január 30.)
8
3. A paprika botanikai jellemzése 3.1. A paprika helye a növények rendszerében A paprika rendszerezésére vonatkozó első irodalmi utalások már a XVI. századi botanikai könyvekben megjelentek. A rendszerezés kezdetén a botanikusok kb. 35 paprika fajt azonosítottak. Később ezeket Linné két fajba sorolta, a Capsicum annuumba és a C. frutescensbe, amit Willdenow a C. pendulum, majd Ruiz és Pavon a C. pubescens fajjal egészített ki. A XIX. század első felében számos új megállapítással próbálták a Capsicum nemzettség rendszertanát tisztázni, így a bogyók színe alapján vagy éppen a növények élettartamát használva kiindulópontként. A XX. században a régebben készült csoportosításokat felülvizsgálták. Ennek megfelelően az 1950-es években a fellelhető paprikafajok és -változatok tanulmányozása érdekében keresztezték az egyes fajokat, ezáltal vizsgálva az egyes típusok faji hovatartozását. Ennek eredményeként a Capsicum nemzettség huszonkét vad és öt domesztikált fajra osztható.11 Ezek közül az ún. öt major species a C. annuum, C. frutescens, C. chinense, C. baccatum és a C. pubescens.12 Filov és munkatársai a fajon belüli rokonsági kapcsolatokat tanulmányozták, továbbá a környezet fejlődésre, illetve az egyes típusokban jelentkező változásokra gyakorolt hatását. Munkájuk eredményeként lehetővé vált a C. annuum alfajainak meghatározása, melyek a következők: ssp. acerum, ssp. microcarpum, ssp. spontaneum.13 törzs:
Spermatophyta
altörzs:
Angiospermae
osztály:
Dicotyledoneae
alosztály:
Lamiidae
rendcsoport:
Solananae
rend:
Solanales
család:
Solanaceae
nemzetség:
Capsicum
faj:
Capsicum annuum14
3.2. A paprika morfológiája A paprika gyökereinek túlnyomó többsége a talaj felszínéhez közel helyezkedik el. A gyökerek vízszintes irányba kb. 30-50 cm-es távolságban burjánzanak el, míg a talajba megközelítőleg 30-60 cm mélyen nyúlnak be.13 A gyökérrendszerre jellemző, hogy az orsó alakú főgyö-
9
kérből oldalgyökerek ágaznak el, így a kifejlődött gyökérzet bojthoz hasonlít.15 Emellett, a termesztett paprika esetében járulékos gyökereket is találhatunk, melyek a szár hipokotil részén (a csíranövény szárának a gyökérnyaktól a sziklevelekig terjedő részén) lévő központi henger periciklusából fejlődnek ki.11 A hajtásrendszer hossza általában 30-50 cm, mely alul fürtös, felül pedig bogas elágazású. A bogas ágrendszerek és a főtengely hossza közötti összefüggés alapján három típust lehet megkülönböztetni: a seprűszerű típust (nagyon hosszú főtengely), az „Y” típust (ágrendszer és főtengely hossza kb. azonos) és a legyezőszerű típust (ágrendszer sokkal hosszabb). A főtengely általában sárgászöld színű, felülete sima vagy enyhén bordázott. A bogas ágak keresztmetszete négyszögletes, belsejük üreges vagy laza bélszövettel töltött.13 A hajtás epidermiszén nyeles mirigyszőrök találhatóak. Az idős szár szöveti felépítésére nagy mennyiségű összefüggő fatest jellemző.11 A paprika levele egyszerű, épszélű, nyeles, színe sárgászöld, ritkán lilás, vagy nedvzöld. A levelek a főtengelyen egyesével, szórt állásban fejlődnek, míg a bogas elágazásokon átellenes állású levélpárok jellemzőek.11 A fűszerpaprika esetén a levelek általában egyformán nagyméretűek, az étkezési paprikánál vegyesen vannak a nagy és kis levelek, míg ha levélzet túlnyomórészt apró levelekből áll, akkor egzotikus paprikáról van szó. A levélszín epidermisze vékony kutikulájú, sejtjei szögletesek, a levél mezofilluma heterogén.13 A paprika kétivarú virágai (3. ábra) a bogas oldalágak csúcsain, illetve a főtengelyen helyezkednek el.11 Nóduszonként többnyire egy virág van, de a C. frutescens és a C. chinense esetén 2-5.12
3. ábra A paprika virága*
A virágtakaró különnemű, a csészelevelek alsó részükön összenőnek, a sziromlevelek pedig pártacsövet képeznek.11 A C. pubescens lila, a C. annuum fehér, a C. frutescens zöldes,
*
http://hu.wikipedia.org/wiki/Paprika (letöltve: 2013. január 22.)
10
a C. chinense fehér vagy zöldes színű pártával rendelkezik, míg a C. baccatumé fehér sárga pöttyökkel.12A csészelevelek mezofilluma számos kristálytartó sejtet tartalmaz. A paprika termője felső állású, a porzók szabadon állók, számuk 5-8.13 A paprika termése (4. ábra) felfújt bogyótermés. Színe általában piros vagy sárga, de a C. chinense több fajtájának is barna színű a termése. Méretük rendkívül változatos, a C. baccatum többnyire közepes, míg a C. chinense általában kicsi termésekkel rendelkezik, ugyanakkor a C. annuum fajtáinak mérete rendkívül variábilis.16 A terméstest általában egyenes lefutású, felülete sima, gyakran barázdált.13 A hosszanti barázdák általában egybeesnek a termőlevelek összeforradási helyével, amit a paprika „erének” neveznek. Az „erek” bőrszöveti sejtjei között számos kapszaicintartalmú mirigy található.15 A kiválasztott kapszaicin olajszerű cseppek formájában van jelen a sejteket borító kutikularéteg és az epidermisz között. A termés mezokarpiumának legbelső rétegét az óriássejtek alkotják, melyek átmérője akár 1 mm is lehet. Ezen sejtek alatt szklerenchima réteg található, míg az óriássejtek találkozásánál főként parenchima sejtek fordulnak elő.11,13
4. ábra A paprika termése*
A magok az „ereken”, illetve a placentán helyezkednek el. Jellemzően vese alakúak,13 színük sárgásbarna, kivétel a C. pubescensnél, mert itt a magok színe fekete.12 Felületüket egyrétegű epidermisz borítja, melynek sejtjei U alakban megvastagodtak, külső faluk kutikulával borított. Az endospermium sejtjei zsíros olajat tartalmaznak.13
*
http://www.tcmwiki.com/wiki/fructus-capsici (letöltve: 2013. február 1.)
11
4. Tartalomanyagok 4.1. Kapszaicinoidok A Capsicum nemzettség csípős anyagait összefoglaló néven kapszaicinoidoknak nevezzük. Thresh volt az, aki a kapszaicin (1) kristályosítására az első kísérleteket tette. Később, 1898-ban Mickonak sikerült 50 kg magyar fűszerpaprikából viszonylag nagy mennyiségű tiszta kapszaicint izolálnia, majd tapasztalati képletét meghatároznia. Az első szintetikus előállítást Darling és Spath végezték 1930-ban.11,13 A kapszaicin egy protoalkaloid, amely aminosav eredetű és a nitrogént az alifás láncban tartalmazza. A kapszaicin rendkívül stabil vegyület. A kristályok jellemzően színtelenek, szagtalanok, ízük csípős, maró. Olvadáspontja 64-65°C, molekulatömege 305,4 kDa. Az apoláris tulajdonságú molekula lipofil karakterű, éppen ezért oldószere a lúgos víz, aceton, éter, benzol.17 A legkorábbi tanulmányok öt különböző kapszaicinoidot azonosítottak a C. annuum fajban, melynek 69%-a kapszaicin (1), 22%-a dihidrokapszaicin (2), 7%-a nordihidrokapszaicin (3), 1%-a homokapszaicin I (4) és 1%-a homodihidrokapszaicin I (5) volt. A komponensek mennyisége alapján a kapszaicint és a dihidrokapszaicint a major kapszaicinoidok csoportjába sorolták, míg a többi, kisebb mennyiségben előforduló kapszaicinoidot a minor csoportba.18 A paprikában a kapszaicinoidok, fajtól függően, kb. 0,1-1,0%-ban fordulnak elő, melyek közül a két leginkább csípős karakterrel rendelkező vegyület a kapszaicin és a dihidrokapszaicin. Ezek a vegyületek a kapszaicinoidok 80-90%-át képezik, egymáshoz viszonyított arányuk 1:1 vagy 2:1.17 Szintézisük fahéjsavból (fenilprop-2-énsav) indul ki, mely a reakció során könnyen hidrofahéjsavvá telítődik.12 A kapszaicinoidok közös szerkezeti jellemzője a vanillil csoport (3-hidroxi-4-metoxi-benzilamid) és az ahhoz kapcsolódó 8-13 szénatom hosszúságú acillánc. Az acilcsoport hidrofób jelleget kölcsönöz a molekulának a láncon elhelyezkedő poláris amid csoporttal szemben. A kapcsolódó acilcsoport szerkezetétől függően három csoportra oszthatjuk a kapszaicinoidokat. A kapszaicin analógok közé soroljuk azokat a vegyületeket, amelyek acillánca elágazik és szén-szén kettős kötést tartalmaz; pl.: kapszaicin (1), homokapszaicin I. (4), homokapszaicin II. (6), norkapszaicin (7), nornorkapszaicin (8). A dihidrokapszaicin analógok hasonlóak az előző csoporthoz azzal a különbséggel,
hogy
ezek
telített
vegyületek;
pl.:
dihidrokapszaicin
(2),
homodihidrokapszaicin I. (5), homodihidrokapszaicin II. (9), nordihidrokapszaicin (3),
12
nornordihidrokapszaicin (10). A harmadik csoportot az N-vanillin-n-acilamidok képezik, amelyek acilcsoportjait elágazást nem tartalmazó, telített szénláncok alkotják; pl.: n-vanillil-oktánamid (11), n-vanillil-nonánamid (12), n-vanillil-dekánamid (13).19
1
2 3
4
5
6 7
8 9
10 11 12 13
A paprika kapszaicintartalma fajtól függően változik. Az étkezési paprika fajták általában kevesebbet, míg a fűszer- és egzotikus paprikák többet tartalmaznak. Kiderült, hogy a talaj nitrogéntartalma nem befolyásolja a képződött kapszaicin mennyiségét annak ellenére, hogy a kapszaicin nitrogéntartalmú vegyület.11,13 13
A kapszaicinoidok szintézise jellemzően két héttel a virágzás után kezdődik a C. annuum, C. frutescens, C. baccatum, C. pubescens fajokban. A maximális koncentráció kimutatása a C. annuum esetében a virágzás után három héttel, a C. frutescens, C. baccatum fajoknál négy hét után, C. pubescens esetében tizenegy hét múlva lehetséges. A kapszaicinoidkoncentráció szignifikáns csökkenése a C. annuum fajban a virágázást követő kb. ötven nappal jön létre, melynek egyik oka a peroxidáz enzim aktivitásának növekedése.18 A Capsicum nemzettség egyes fajai eltérő kapszaicinoidprofillal rendelkeznek. (1. táblázat) Ugyanakkor jellemző, hogy a kapszaicinoidok koncentrációja az adott paprikafajban nem változik a növény fejlődése során, illetve a vegyületek egymáshoz viszonyított aránya is változatlan marad. Ez alapján számos kutató vizsgálta a növény taxonómiai és filogenetikai hovatartozását, továbbá Suzuki és munkatársai úgy gondolták, hogy a kapszaicinoid profil meghatározásával lehetséges az egyes paprikafajok egymástól való megkülönböztetése. Később azonban kiderült, hogy a kapszaicinoidok vizsgálatával mindössze az esetek 63%-ban volt egzakt a különböző fajok besorolása.18 1. táblázat Az egyes paprikafajok termésének kapszaicinoid-tartalma százalékos megoszlásban12 Kapszaicin
Homokapszaicin
Dihidrokapszaicin
n-Vanillil- Homodihidro- Nordihidro- n-Vanillil- n-Vanillildekánamid kapszaicin kapszaicin oktánamid nonánamid
C. annuum
49,66
-
34,52
0,55
-
13,96
0,63
0,67
C. frutescens
66,97
2,32
28,73
0,66
0,42
0,55
-
0,35
C. chinense
61,66
2,73
24,75
1,44
1,79
6,04
0,54
1,06
C. pubescens
36,57
-
45,97
0,68
12,08
3,47
-
1,23
Az egyes paprikák csípősségének összehasonlítására a Scoville-skálát (2. táblázat) alkalmazzák. Az erősség meghatározására ma már HPLC mérést végeznek, de kezdetben organoleptikus tesztet használtak, melyet elsőként Wilbur Lincoln Scoville publikált, 1912-ben. A vizsgálat során a paprikából egy alkoholos extraktumot készítenek, melyet cukor oldattal hígítanak. A tesztelést az alacsonyabb koncentrációjú oldatoktól a magasabb koncentrációk felé haladva kell elvégezi. Az a legnagyobb hígítás, ahol a csípősség már éppen érezhető adja a Scoville-értéket (SHU), melynek dimenziója ml/g. A vizsgálatot addig kell végezni, míg az öt tesztszemélyből három ugyanazt az értéket nem határozza meg. Ezek alapján a kapszaicint egyáltalán nem tartalmazó paprika Scoville-értéke nulla, míg a tiszta kapszaiciné 16 millió. Az 2. táblázat alapján látható, hogy a Magyarországon termesztett, általunk nagymértékben csípősnek tartott paprikák Scoville-értékét számos külföldi paprikáé megelőzi.12
14
Ilyen az indiai naga jolokia is, amely a világ egyik legerősebb paprikája. Míg más paprikák általában 1% kapszaicint tartalmaznak, addig ez a parikafajta 2-4%-ot. A HPLC-vel végzett vizsgálatok során 1 001 304 SHU értéket állapítottak meg, ezzel 2006 szeptemberében a naga jolokia a Guinness Rekordok Könyvébe is bekerült.20 2. táblázat Egyes vegyületek és paprikafajták Scoville-értéke Scoville érték
Vegyület, paprikafajta
16 000 000 000
Reziniferatoxin21
16 000 000
Kapszaicin, dihidrokapszaicin12
9 300 000
Nordihidrokapszaicin12
8 100 000
Homodihidrokapszaicin12
6 900 000
Homokapszaicin12
1 001 304
Naga jolokia20
100 000-300 000
Habanero chili21
100 000-200 000
Jamaicai csípős paprika21
50 000-100 000
Thai paprika21
30 000-50 000
Cayenne bors21
1500-2500
Erősen csípős magyar paprikák22
1000
Jalapeno paprika21
500-1000
Gyengébben csípős magyar paprikák22
100-500
Pepperocini21
0
Zöldpaprika (nincs csípősség) 21
A „chili kedvelők” körében végzett felmérés során kiderült, hogy az általuk preferált paprikák Scoville-értéke 2450 körül van, mely 150 ppm koncentrációnak felel meg. Ellenben, akik a csípős ízt nem kedvelik, azok maximálisan 10 ppm körüli értéket tolerálnak.23 Egyes vizsgálatok során felismerték, hogy a különböző szárítási eljárások befolyásolhatják a paprikák csípősségét. A jalapeno paprika esetén a mikrohullámú szárítás alkalmazását követően kisebb SHU értéket mértek, mint liofilezés vagy konvektív szárítás után. Ennek oka, hogy mikrohullámú szárításkor a kivonat dihidrokapszaicin-, nordihidrokapszaicin- és homodihidrokapszaicin-koncentrációja csökken.24 A kapszaicinoidok analízise során megfigyelték, hogy a legtöbb vegyületnek hasonló a spektrális viselkedése. Abszorbancia maximumuk 228-230 nm és 280-282 nm közötti érték. Kezdetben az analízisek során a kapszacin, a dihidrokapszaicin és az n-vanillin-nonánamid
15
szolgált referenciaanyagul, és a vizsgált vegyületeket ezekkel vetették össze. Később HPLC-MS segítségével lehetővé vált a kromatográfiás csúcsok egzakt azonosítása, a pontosabb szerkezet-meghatározás, továbbá a minor kapszaicinoidok vizsgálata is.19 4.2. Karotinoidok A paprikában található festékanyagok a karotinoidok csoportjába tartoznak és a termésfalban helyezkednek el. A termés beérésekor a klorofill eltűnik, ami a festékanyagok ugrásszerű növekedését vonja maga után. Jellemző, hogy azokban a termésekben, amelyek több klorofillt tartalmaztak, nagyobb mennyiségben képződik festékanyag.11,13 A karotinoidok HPLC-s vizsgálata során fontos, hogy elkerüljük a karotinoidészeterek zsírsavláncainak lúgos hidrolízisét, mivel ez a folyamat melléktermék képződésével jár, ami pedig meghiúsíthatja a megfelelő elválasztást. Továbbá az is fontos, hogy a Z/E sztereoizomerek teljesen elváljanak egymástól, hiszen az E izomer az, amely később az A-vitamin képződése szempontjából fontos lesz.25 A karotinoid molekulák láncának két végéhez számos különböző csoport kapcsolódhat, melynek megfelelően a vegyület kromofor tulajdonsága a vöröstől a sárgáig változhat. A sárga pigmenteket főként az anteraxantin (14), a β-kriptoxantin (15), a β-karotin (16), a kapszolutein (17), a violaxantin (18) és a zeaxantin (19) alkotják, melyek a vörös pigmentek prekurzorainak is tekinthetők. A paprika vörös színét főként a kapszantin (20) és a kapszorubin (21) biztosítja, illetve kis mennyiségben a likopin (22) is. Ezek mennyisége közel tízszerese a sárga szín létrehozásáért felelős karotinoidok koncentrációjának.26
14
15
16
16
17
18
19
20
21
22 A karotinoidok mennyisége a Capsicum nemzettség egyes fajain belül igen eltérő, illetve koncentrációjuk erősen függ a növény érettségétől is. A legfontosabb komponensnek minden esetben a vörös szín kialakításáért felelős kapszantin bizonyult, amely minden fajban 17
a karotinoidok több mint 50%-át teszi ki. A vegyületek közül a β-kriptoxantin mutatja a fajok közötti legkisebb koncentráció-különbséget, tehát ennek szintézise fajtól függetlennek tekinthető. Ezzel szemben a β-karotin koncentrációja széles intervallumban változik, melynek oka a genetikai diverzitásban keresendő. A Capsicum nemzettség tagjait összehasonlították a bennük lévő vörös és sárga pigmentek mennyisége alapján is, azonban szignifikáns különbséget nem tapasztaltak. Általában a karotinoidok mennyiségének 60%-át teszik ki a vörös színért felelős pigmentek, a vörös és sárga karotinoidok egymáshoz viszonyított aránya általában 1,2 körüli érték.26 A hazai fűszerpaprika fajták élénkpiros színnel jellemezhetőek, de az őrlemény gyorsan elveszíti színét. A mérhető színerősség kb. 6 hónap alatt felére csökken. Ennek elkerülése érdekében a paprikamagot általában hozzáőrlik a termésfalhoz, így a magban lévő olaj oldja a termésfalban lévő festékeket, ezáltal az őrlemény színe stabilabb lesz. Emiatt következett be néhány éve, hogy az erősebb szín biztosítása érdekében a hamisítók olajfestéket kevertek az őrleményhez, amely mérgező hatású volt. A szín kialakításához az őrlés hőfoka is nagymértékben hozzájárul, hiszen a paprika természetes módon cukrot tartalmaz, amely megfelelő hőmérsékleten karamellizálódva képes megváltoztatni az őrlemény színét és aromáját.3 A magyar fűszerpaprika színének intenzitása a tapasztalatok szerint arányos a csípőséggel. Mérésekkel igazolták, hogy a több kapszaicint tartalmazó fajtákban nagyobb a színt adó karotinoidok mennyisége is. A kapszaicin mennyiségének csökkenése esetén ugyanis a β-karotin és származékai kevéssé védettek a környezet oxidációs hatásaival szemben, ezért kevesebb mérhető színanyag marad a több hónapig tárolt készítményekben.3 4.3. Vitaminok 4.3.1. A-vitamin A paprikában a kész retinol (A-vitamin) (23) nem található meg, csak provitaminjai. A növényben lévő karotinoidok közül egyedül a β-karotin és a β-kriptoxantin rendelkezik A-vitamin aktivitással. A karotinoidok hatásosságát „retinol aktivitási egyenértékben” (RAE) fejezzük ki, így 1 RAE megegyezik 1 μg retinol A-vitamin aktivitásával.26 A vizsgált fajok esetében, 100 g tömegű paprika A-vitamin tartalma 148,1 és 243,0 μg között változott. Miután az A-vitamin ajánlott napi beviteli mennyisége 700-900 μg felnőttek esetén, ezért 100 g friss, érett paprika a szükségletek kb. 30%-át biztosítja, természetesen a fajtól és annak érettségétől függően.26 A paprikában található A-vitamin előnye a sárgarépában lévővel szemben, hogy ennek mennyisége a növény raktározása során nem csökken, emellett érett állapotban a 18
paprika vitamintartalma meg is haladja a sárgarépáét. Az állati takarmányozási kutatások kimutatták, hogy a takarmányban lévő karotin az állatok májában, illetve bélnyálkahártyájában szintén nagyrészt A-vitaminná alakul. A tyúkok szervezetében azonban a karotinnak csak egy részéből képződik A-vitamin, a másik része, kb.14-17%-a, a tojás sárgájának színező anyaga lesz. Kimutatták, hogy a takarmányban 1% fűszerpaprika és 1% lucernaliszt eredményezi a legkedvezőbb színű tojássárgáját, emellett a tojáshozam is növekszik.11,13,15
23 4.3.2. C-vitamin A C-vitamin (aszkorbinsav) (24) egy, a paprikában jelenlévő, antioxidáns tulajdonságáról jól ismert vegyület. A növényben lévő nagymennyiségű C-vitamin jelentősen hozzájárult fogyasztásának elterjedéséhez.27 Az aszkorbinsav izolálása Szent-Györgyi Albert, Nobel-díjas tudósunk nevéhez fűződik. Szent-Györgyi a Groningenben elkezdett, majd Magyarországon folytatott sejtlégzéssel kapcsolatos kutatásai során megfigyelte az egyik oxidációs folyamat késését, amely redukáló anyag jelenlétére utalt. Kiderült, hogy ez az anyag a mellékvesekéregben és a citrusfélékben, illetve a káposzta vizes kivonatában is előfordul. Először csak nagyon kis mennyiséget – kb. 1 grammnyit – sikerült izolálnia, így a pontos kémiai szerkezet meghatározására nem nyílt lehetőség. Szent-Györgyi az „Ignose” nevet adta a vegyületnek, amely a cukor jellegre utalt. A tudományos folyóiratok azonban ezt a nevet nem fogadták el, ezért később a „Godnose”, végül pedig a hexuronsav elnevezést kapta. 1930-ban Szent-Györgyi Szegeden kapott professzori állást, így a városba költözött és kutatásait itt folytatta. A következő évben bizonyította, hogy a C-vitamin és a hexuronsav ugyanaz a vegyület. 1932-ben felismerte, hogy a szegedi fűszerpaprikából a C-vitamin nagy mennyiségben kinyerhető (egy hét alatt 1,5 kg-ot izolált). Mivel a paprika kevesebb cukrot tartalmaz, mint pl. a narancs, így könnyebb volt a vitamin izolálása. Szent-Györgyi végül aszkorbinsavnak nevezte el a vegyületet, amely a C-vitamin skorbutellenes hatására utal. Szent-Györgyi szerint napi 60 mg aszkorbinsav elegendő a skorbut megelőzésére, de nagyobb mennyiségben további betegségekkel szemben növelheti a szervezet ellenálló-képességét.27
19
Az aszkorbinsav színtelen kristály vagy fehér, illetve csaknem fehér kristályos por. Fény hatására színe változik, jellemzően savanyú íze citromra emlékeztet. Szagtalan, vízben nagyon könnyen, színtelenül oldódik. Ellenben, a nátrium-aszkorbát oldatának színe többnyire sárga, mivel gyakran nagy mennyiségű oxidációs terméket tartalmaz. Kémhatása pH = 67,8 közötti.7,28
24 Az aszkorbinsav könnyen oxidálódó ketolakton két ionizálható OH csoporttal. (5. ábra) Ennek megfelelően két savi disszociációs állandóval rendelkezik, pK1 = 4,2 és pK2 = 11,8. A pKa értékek értelmében fiziológiás körülmények között a monoionos aszkorbát van jelen.28
aszkorbinsav +H+ -H+ pK=4,2
-e-
aszkorbát gyök
monoionos aszkorbát +H+ -H+ pK=11,8
+H+ -H+ pK=0,9
-e-
diionos aszkorbát
-e-
aszkorbát gyök
dehidroaszkorbinsav
5. ábra Az aszkorbinsav oxidációjának folyamata28
20
Az aszkorbát kiváló redukáló anyag, hiszen elektron leadásra képes vegyület. Egy elektronvesztéssel aszkorbát gyökké oxidálódik, majd a második elektron leadásával dehidroaszkorbinsavvá alakul. Az aszkorbát gyök a párosítatlan elektronjának következtében gyorsan továbbalakul dehidroaszkorbinsavvá, de visszaalakulhat aszkorbáttá is. Az aszkorbinsav oxidációja nagymértékben függ a kémhatástól és a katalitikus fémek jelenlététől. Katalízis nélkül a spontán oxidáció pH 7-nél nagyon lassú. Ekkor az oxidációs folyamat során először 7-es pH-nál diion képződik, ami később – egy elektron elvesztésével – aszkorbát gyöké alakul. pH = 7-nél a C-vitamin domináns formája a monoionos aszkorbát (99,9%), míg az aszkorbinsav csak 0,1%-ban, a diionos forma pedig 0,005%-ban van jelen. A diionos forma mennyisége tízszeresére növelhető, ha a pH-értéket egy egységgel növeljük, hiszen ekkor az autooxidació mértéke a tízszeresére növekszik. Mivel önmagában az autooxidáció nagyon lassú, ezért előfordul, hogy a folyamatot katalitikus fémekkel gyorsítják.28 A C-vitamin-tartalom a Capsicum nemzettségen belül fajonként eltérő. A zöld színű fajtákban általában több van, illetve az apró bogyójú fajták is nagyobb mennyiségben tartalmazzák. A raktározás helye azonban megegyezik. Jellemző, hogy az aszkorbinsav főként a terméshúsban található meg, de az erekben, továbbá a fiatal levelekben is viszonylag nagyobb mennyiségben raktározódik. A fajok közötti eltérés mellett, az aszkorbinsav-tartalom függ a növény életkorától is, hiszen a fejlődési idő vége felé mennyisége növekszik. Továbbá jellemző, hogy a szántóföldi termelésben több C-vitamin képződik, mint a fóliasátor alatt, emellett pedig a vízmennyiség is befolyásolhatja a vegyület produkcióját.13,11 Összességében azt állapították meg, hogy a Capsicum nemzettségen belül az aszkorbinsav tartalom 57,5 és 64,9 mg/100 g friss paprika értékek között változik. A különbségek oka általában a genetikai diverzitásban keresendő, ugyanakkor kisebb eltérések a különböző extrakciós módszerek alkalmazásával is létrejöhetnek. Az aszkorbinsav szükséges mennyisége 75 és 90 mg/nap között változik nemtől, kortól függően. Ennek megfelelően 100 g friss paprika a férfiak 17-72%-ának, a nők 20-86%-ának elégíti ki a napi C-vitamin szükségletét.26 Az aszkorbinsav kezdetben csak az antioxidáns, skorbutellenes tulajdonságai miatt kapott kitüntetett figyelmet. Később kiderült, hogy redukáló kofaktor lehet számos enzim esetében. Emellett, miután az aszkorbinsav pro-oxidáns tulajdonsággal is rendelkezik, hidrogén-peroxid termelésével képes elpusztítani a daganatos sejteket, amely a vegyület tumor-terápiában kialakuló jótékony hatását bizonyítja. Továbbá, a vas és az aszkorbát kombinációjával egy oxidáló rendszer is létrehozható, így lehetőség van aromás vegyületek és alkánok hidroxilációjára és egyéb oxidációs reakciókra.28
21
4.3.3. E-vitamin Az E-vitamin különböző tokoferolok (α, β, γ, δ) és tokotrienolok (α, β, γ, δ) keverékéből épül fel. A vegyületek két részből állnak: egy hidrofil kromatol gyűrűből és egy hidrofób szénláncból. A kromatolgyűrű felelős az antioxidáns hatásért, mivel a fenolos hidroxilcsoportból származó hidrogén megköti a szabadgyököket. A hidrofób szénlánc lehet telített és telítetlen, ez alapján különítjük el egymástól a tokoferolok és tokotrienolok csoportját. A szénlánc teszi lehetővé a molekula kettős lipid rétegen történő keresztüljutását.29 HPLC-vel végzett elválasztás során α-, β-, γ-tokoferolt (25-27), illetve α-tokotrienolt (28) és ubiquinont (koenzim Q10-et) (29) azonosítottak a paprikában. (6. ábra) Az ubiquinon szintén egy erős antioxidáns hatású vegyület.25
R1
R2
R3
25
CH3
CH3
CH3
26
CH3
H
CH3
27
CH3
CH3
H
28
CH3
CH3
CH3
R4
n=10
29 22
6. ábra A paprika tokoferol-izomerjeinek HPLC kromatogramja25
7. ábra Antioxidánsok mennyiségének változása a paprika érése során25
A paprika érésének öt stádiumát különböztethetjük meg, mely során a növény tartalomanyagai, így a vitaminok mennyisége, illetve egymáshoz viszonyított arányuk is nagymértékben változik. (7. ábra) Az első periódusban (zöld növény) az aszkorbinsav, a β-karotin és a tokoferol mennyisége még kevés, a fő antioxidáns anyag ekkor a C-vitamin. A képződött karotinoidok mennyisége nagyban függ a kloroplasztiszok aktivitásától. Az érés folyamán az aszkorbinsav mennyisége jelentősen növekszik, majd a második és negyedik érési időszak között egyensúlyi állapotba kerül, ezt követően pedig mennyisége csökkeni látszik. A tokoferol esetében ezt a jelentős csökkenést inkább csak az ötödik érési szakasz után észlelhetjük. Az antioxidáns anyagok csökkenésének oka, hogy amikor a paprika a víztartalmának már több mint 50%-át elveszíti, akkor a növény mind lipofil, mind hidrofil anyagai erős oxidációnak vannak kitéve, így az antioxidánsok mennyisége csökken. Ezzel szemben a β-karotin koncentrációja a növény érése során folyamatosan növekszik.25
23
4.3.4. Egyéb vitaminok A paprikában B1 (30) és B2-vitamin (31) is található. A nyers termésben 0,5-1 mg/kg, a szárított paprikában pedig 4-11 mg/kg van.13 Szent-Györgyi Albert rájött, hogy a paprikában lennie kell még egy jótékony hatású anyagnak, mivel vaszkuláris bőrvérzéses betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a paprikakivonat hatékonyabb volt, mint a tiszta C-vitamin. Az állatkísérleteket és klinikai vizsgálatokat Rusznyák József professzor és fiatal munkatársai, Armentano Lajos és Bentsák Aladár végezték a szegedi Belgyógyászati Klinikán. Igaz, hogy Szent-Györgyi kollégája, Béres Tibor, először 200 kg citromból állította elő a Szent-Györgyi által ezért először citrinnek, majd P-vitaminnak (permeábilitás) keresztelt anyag 2 grammját, de később beigazolódott, hogy ugyanez az anyag a szegedi paprikában is megtalálható. Az anyag két vegyület keverékének bizonyult, szerkezetüket Zemplén Géza és Bruckner Győző határozta meg. Így derült ki, hogy a flavonoidok egyes képviselői pl. a rutin (32) csökkentik a hajszálerek permeábilitását, segítik a C-vitamin felszívódását, illetve megvédi azt az oxidációtól.30-33 A bioflavonoidokat a tudományos világ nem tekinti vitaminnak, így a P-vitamin főként Magyarországon ismeretes elnevezés.11
30
31
32
24
4.4. Szénhidrátok Az érett fűszerpaprika cukortartalmának kb. 90%-a szőlőcukor, a maradék rész nádcukor. A fejlődés kezdetén a cukor a szárazanyag-tartalom kb. 20%-a, majd érett állapotban ez az érték eléri a 40%-ot is. Ezután mennyisége 6-8 héten át csökken, majd konstans marad. A cukortartalom fajtánként változik, illetve az adott év időjárás viszonyaitól is nagyban függ.11,13 A paprika pektin tartalma kb. 3-7%. A szénhidrátok közül a legnagyobb mennyiségben cellulóz és rostanyagok találhatóak meg a paprikában. A nyersrost-tartalom a termésfalban 20% körül van, míg az őrölt paprikában 20-24%.11,13 4.5. Egyéb anyagok A fűszerpaprika-őrlemény kellemes, enyhén fűszeres illatát a különböző illó komponensek adják, melyek főként a termésfalban találhatóak. Illóolaj-tartalma 0,10-0,15% körül van.11,13 A zsíros olaj zöme a magban található, illetve kisebb mennyiség a termésfalban is előfordul. Főként telítetlen zsírsavakból áll, amelyek kb. 50%-a olajsav. Emellett, megtalálható benne a linolsav, sztearinsav, továbbá a palmitinsav, karnaubasav és a mirisztinsav is.11,13 A paprikában található fehérjék mennyisége a termésfal szárazanyag-tartalmának 6-17%-át teszik ki. A paprika összes nitrogén-tartalmának legnagyobb részét az oldható nitrogénvegyületek, azaz a szabad aminosavak (prolin, valin, aszparaginsav, glutaminsav, alanin, treoinin stb.) és aminok szolgáltatják.11,13 A paprika sokféle ásványi anyagot tartalmaz, mennyiségük a termésfalban, illetve a magban eltérő. Ezek között szerepel a kálium, nátrium, kalcium, magnézium, vas, alumínium, foszfor, kén, klór, kovasav.11,13 Az érett fűszerpaprika termésének víztartalma kb. 80%. A leszedett termés víztartalmának elpárologtatása a fűszerpaprika utóérlelését szolgálja. A szárítást addig kell folytatni, amíg víztartalma a légszáraz állapotra jellemző mennyiségre nem csökken, azaz kb. 15-20%-ra.11,13
25
5. Farmakológia 5.1. A kapszaicin farmakológiájának története Az 1940-es évek végén Jancsó Miklós, szegedi farmakológus megfigyelte, hogy állatkísérletek során a paprika csípős anyagát alkalmazva az analgézia egy speciális formája jön létre. A nocifenzív (fájdalomelhárító) reakció megszűnik a fájdalmas kémiai ingerekkel szemben, ellenben a fizikai ingerekkel szembeni reakciókészség változatlan marad. Jancsó tehát azt találta, hogy a fájdalomkeltő csípős anyag fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. Halála után felesége, Jancsó-Gábor Aranka és tanítványa, Szolcsányi János tovább folytatták a kutatásokat. 1967-ben publikálták, hogy a patkányok nervus saphenusának és nervus trigeminusának izgatása gyulladást okoz az állatok bőrében, ellenben nagy dózisú kapszaicinnel történő előkezelést követően ez a hatás nem tapasztalható. Feltételezték, hogy a gyulladásos mediátorok a kapszaicinérzékeny fájdalomérző neuronokból szabadulnak fel, azonban ennek pontos tisztázása a ’70-es évek végéig váratott magára.34 A kapszaicin receptor létezését először Szolcsányi János és Jancsó-Gábor Aranka vetették fel egy 1975-ös cikkben, majd 1997-ben Julius és munkatársai már sikeresen klónozták a kapszaicin targetjét. 2000-ben egy kutatócsoportnak sikerült előállítania TRPV1 knockout egereket, ennek segítségével a TRPV1 receptor működése ma már in vivo szelektíven vizsgálható.35 (8. ábra) A receptort a vanilloid csoportot tartalmazó reziniferatoxinnal való aktiválhatósága miatt, vanilloid 1 receptornak (VR1) nevezték el, amit a tranziens receptor potenciál (TRP) nagycsaládba soroltak, így végül a tranziens receptor potenciál vanilloid 1 (TRPV1) nevet kapta.36
8. ábra A kapszaicinnel foglalkozó közlemények száma a nemzetközi folyóiratokban *
*
http://orfi.wertz.hu/eloadasok/20120412-13/009_Szolcsanyi/index.html (letöltve: 2013. január 26.)
26
A kapszaicinnel kapcsolatos klinikai vizsgálatok még azelőtt megkezdődtek, mielőtt még a vegyület receptorára és, a kapcsolódás következtében, a sejten belül létrejövő mechanizmusokra fény derülhetett volna.36 A kapszaicin analógjaként legelőször az Euphorbia resiniferából izolált reziniferatoxint ismerték fel. E vegyület sejtekhez való sajátos kötődése volt az első bizonyíték arra, hogy a membrán felszínén van egy speciális hely, ahová a kapszaicin és a hozzá hasonló molekulák képesek kapcsolódni. Ilyen természetes kapszaicinoid vegyület a fekete borsból kinyert piperin, továbbá a gyömbérből extrahált zingeron is.37,38 5.2. A TRPV1 receptor A TRPV1 receptor egy 838 aminosavból álló, 95 kDa molekulatömegű membránprotein, amely hat β-redő szerkezetű transzmembrán domént tartalmaz. Az N- és C-termnálisok intracellulárisan helyezkednek el. Az ötödik és hatodik szegmens között található egy részleges transzmembrán szakasz, az ún. P-hurok, amely a proton-koncentrációt érzékeli. A ligandok a második és harmadik transzmembrán rész közé kötnek be, intreacellulárisan.36,39 A receptor aktiválódásakor a csatornarégiót az 5. és 6. alegység közötti intracelluláris hurok feladata kialakítani. (9. ábra) A képződött ioncsatorna tetramer szerkezetű, az egyes kationokra nem szelektív. Mind az egyértékű, mind a kétértékű ionok képesek a csatornán való áthaladásra, permeábilitási sorrendjük a következő: Ca2+>Mg2+>K+>Na+. A receptor aktiválódásakor a sejtbe Na+- és Ca2+-ionok áramlanak be, később pedig K+-ionok áramlanak ki. A Na+-ion főként az akciós potenciál generálásáért felelős, ami fájdalomérzet kialakulását eredményezi, míg a Ca2+-ionok beáramlása a szenzoros neuropeptidek idegvégződésekből történő felszabadulását biztosítja.40 Egyes esetekben a ligandok bekötése után a membránpotenciál gyorsan visszaáll a nyugalmi értékre, máskor pedig a potenciál csúcsértéke addig mérhető, míg a ligand a receptorhoz kötődik. Előfordulhat kétfázisos kinetika is; ekkor megkezdődik a repolarizáció, azonban a nyugalmi potenciál elérését megelőzően egy egyensúlyi állapot jön létre, ami a deszenzitizáció szakasza.41 A TRPV1 receptor a sejt legalább három kompartmentjében expresszálódk, így a citoplazma-membránban, az intracelluláris vezikulumokban, amelyek a citoplazma-membránba transzportálódhatnak, továbbá az endoplazmatikus retikulum (ER) membránjában is megtalálhatók, amelyek a Ca2+-homeosztázis biztosításában játszanak szerepet.39 Az ER membránjában expresszálódó receptor az endovanilloidoktól függetlenül kinázok és foszfatázok hatására foszforilálódik és aktiválódik.17 27
9. ábra A TRPV1 receptor*
A TRPV1 receptor kémiai és fizikai stimulusokkal is aktiválható. A kémiai aktiváció magában foglalja a protonok receptorhoz való kötődését, továbbá azokat az endogén és exogén vegyületeket, amelyek a kapszaicinkötő régióhoz kapcsolódnak. A fizikai stimulus lehet hő, melynek küszöbértéke 42°C. A receptor aktiválódását eredményezi továbbá a membrán depolarizáció és intracelluláris kaszkádfolyamatok is.42 (10. ábra)
10. ábra TRPV1 receptor aktiválása42
*
http://rcmm.dote.hu/index.php?p=rg&rg=14 (letöltve: 2013. január 26.)
28
Számos gyulladásos mediátor képes intracelluláris jelátviteli utakon a receptor aktivációjához szükséges ingerküszöböt lecsökkenteni. Egyes mediátorok megfelelően alacsony pH mellett a receptort már környezeti hőmérséklet alatti hőn is aktiválhatóvá teszik.43 A hőt, illetve a proton-koncentrációt a receptor extracellulárisan elhelyezkedő doménjei ismerik fel, ezzel szemben a vanilloid ligandoknak, így az anandamidnak is, először a sejtbe kell jutnia, hogy intracellulárisan kötődve aktiválni tudják a receptort. Az anandamid sejtbe juttatását egy, a membránba ágyazódott, specifikus anandamid membrántranszporter (AMT) segíti, mely nitrogén-monoxiddal stimulálható.36 Az anandamid struktúrája nagymértékben hasonlít a marihuána fő pszichoaktív anyagára, a (-)-Δ9-tetrhidrokannabinolra, ezért, mint CB1 (kannabinoid1) receptor agonista vegyület vált ismertté. Megfigyelték, hogy a mielinhüvely nélküli perifériás idegek egy csoportján a CB1 és a VR1 együtt expresszálódik.44 Érdekes, hogy az anandamid a CB1 receptorhoz extracellulárisan kötődve a szenzoros neuronok működésének aktivációját eredményezi, mely ellentétes a TRPV1 receptoron kifejtett hatásával.45 A bradikinin a bradikinin receptor 2-es típusához (B2) kapcsolódva képes közvetett módon aktiválni a TRPV1 receptort. (11. ábra) A B2 aktiválható extracellulárisan elhelyezkedő kationokkal is, így Mg2+-, Ca2+-, Na+-ionokkal.17 A B2 G-protein kapcsolt receptor. A G-fehérje által aktivált foszfolipáz C (PLC) képes a foszfotidilinozitol-4,5-bifoszfát (PIP2) hasítására, miközben 1,2-diacilglicerolt (DAG) és inozitol-1,4,5-trifoszfátot (IP3) képez. A TRPV1 receptor gátolható PIP2-vel, mely a receptor allosztérikus kötőhelyéhez kapcsolódva képes a receptor blokkolására. Ennek megfelelően, a TRPV1 receptor aktiválásának egyik módja, hogy a PLC hasítja a vanilloid receptort blokkoló PIP2-t. Emellett a receptor aktiválható a PIP2 hasításával képződött vegyületekkel is. Így az IP3 az endoplazmatikus retikulumból Ca2+-kiáramlást eredményezve növeli a sejt intracelluláris kalcium koncentrációját, míg a DAG aktiválja a protein kináz C-t (PKC).36 A PKC képes foszforilálni a vanilloid receptor N-terminálisát, ami érzékenyíteni a receptort a vanilloid analógokkal, hővel és a megváltozott proton-koncentrációval szemben. Meglepő módon a PKC kapszaicin analógok és hő hiányában is képes a TRPV1 receptorok aktiválására, ezért emlegetik a PKC-t „endovanilloid enzimként” is.45 A G-protein kapcsolt receptorok által aktiválható másik enzim az adenilát cikláz, melynek működése során felszabaduló cAMP aktiválja a protein kináz A-t (PKA). Ez, a PKC-hez hasonlóan, szenzibilizálja a TRPV1 receptort a vanilloid és az anandamid iránt, azonban gátolja a CB1 receptort.36 A PKA aktivátorok (pl.: forskolin) az idegi eredetű növekedési faktor (NGF) aktiválásán keresztül fokozzák a VR1 receptorok érzékenységét. Az NGF képes aktiválni a PLC-t, továbbá növeli a VR1 létrejöttét biztosító mRNS expresszálódását is.45 29
11. ábra A TRPV1 receptor aktiválódását eredményező intracelluláris kaszkád folyamatok36
= kapszaicin;
= anandamid
Eddig hatféle TRPV receptort azonosítottak az emlős szervezetben. A szerkezeti, illetve funkcionális hasonlóságuk alapján ezeket két csoportba sorolhatjuk. A TRPV1-4 képezik a fájdalomérző neuronok afferens rostjain jelenlévő receptorokat, amelyek a kémiai és hőingereket továbbítják a központ felé.46 A TRPV5, 6 kalciumszelektív csatornák, amelyek főleg a béltraktusban, illetve a vesékben fordulnak elő. Feladatuk a D-vitamin-függő Ca2+ felvétele.47 A TRPV1 elsősorban a hátsó gyöki, illetve a trigeminális gangliont alkotó neuronokon expresszálódik, amely alátámasztja, hogy a TRPV1 fontos szerepet játszik a nocicepcióban.39 A neuronális szövetek mellett ez a receptor gyakran a nem neuronális szöveteken is expresszálódik.48 A kapszaicinoidok a TRPV receptorok közül csak az 1-es altípushoz képesek bekötni, tehát ennek a receptornak rendelkeznie kell egy specifikus kapszaicinoid kötő résszel. A legújabb kutatások arra engednek következtetni, hogy a kapszaicinoidok emésztő-szervrendszeri hatásaikat a TRPV5, 6 receptorok aktiválásán keresztül is kifejtik.46 5.3. A kapszaicinérzékeny idegvégződések hármas funkciója A TRPV1-et expresszáló érzőideg-végződések hármas funkcióval rendelkeznek. (12. ábra) Az afferens működés során a szenzoros neuronok a központi idegrendszer felé továbbítják az ingerületet, ami a nocicepció kialakulását eredményezi. A neuronok lokális efferens funkciója a perifériás idegvégződésekből történő neurotranszmitter-felszabadulást jelenti, ami neurogén gyulladást indukál. Ilyen mediátor a kalcitonin gén-rokon peptid (CGRP), illetve a P-anyag
30
(SP). A neurogén gyulladásnak jelentős szerepet tulajdonítanak számos betegség patomechanizmusában pl.: migrén, rinitisz, asztma, gyulladásos bélbetegségek.48 A kapszaicinérzékeny neuronok szisztémás efferens funkciója szomatosztatin felszabadulást eredményez a szenzoros idegvégződésekből. Ez egy olyan neuropeptid, ami a keringésbe jutva szisztémás gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. A szomatosztatin G-protein kapcsolt szomatosztatin receptorokhoz (sst1-5) kötődik, ezáltal pre-junkcionálisan csökkenti a proinflammatoros neuropeptidek felszabadulását, míg poszt-junkcionálisan a vaszkuláris endotélen, illetve a gyulladásos- és immunsejtek receptorain fejti ki anti-inflammatoros hatását. A natív szomatosztatin mivel nagyon rövid eliminációs félidővel rendelkezik, illetve különféle endokrin és parakrin mellékhatásai vannak, nem tekinthető ideális farmakonnak. A szelektív, szintetikus sst1/sst4 agonisták azonban nagy áttörést jelenthetnek a gyulladáscsökkentés és a fájdalomcsillapítás farmakológiájában.49 Szolcsányi és munkatársai, vizsgálataik során, a nociceptorok kémiai anyagokkal történő ingerlésével váltottak ki szomatosztatin felszabadulást. Ugyanakkor, ha szisztémásan kapszaicin előkezelést végeztek, akkor a plazma szomatosztatinszerű immun-reaktivitásának növekedését nem tapasztalták. Ez bizonyítja a kapszaicinérzékeny szenzoros neuronok neuropeptidliberációjában betöltött szerepét.50
12. ábra A kapszaicinérzékeny szenzoros neuronok hármas funkciója
31
5.4. A kapszaicinoidok farmakológiája 5.4.1. Fájdalomcsillapítás A folyamatos farmakológiai kutatások ellenére a mai orvosi gyakorlatban használatos fájdalomcsillapítók továbbra is ugyanazon a két támadásponton keresztül fejtik ki hatásukat. Az egyik targetet az opioid receptorok képezik, a másik lehetőség pedig a COX (ciklooxigenáz) enzim gátlása, mely a prosztaglandinszintézis csökkentése útján eredményez fájdalomcsillapítást. Ezek a szerek azonban a neuropátiás fájdalom kezelésében kevéssé hatékony támadáspontok. Emiatt nagy szükség van az új hatásmechanizmusú, elsősorban közvetlenül az érzőideg-végződések szintjén ható fájdalomcsillapítók kifejlesztésére. Ebből következik, hogy manapság egyre nagyobb figyelmet kap a nociceptoron található támadáspontok vizsgálata, amilyen a TRPV1 receptor is.43 A kapszaicin az idegek ingerületbe hozását követően képes egy tartós refrakter állapot létrehozására, tehát képes deszenzitizálni a primer szenzoros neuronokat.46 (13. ábra)
13. ábra A TRPV1 receptor működése
Szolcsányi János és Stuart Bevan kutatási eredményei értelmében két folyamat szolgálhat a nagy dózisú kapszaicinnel történő előkezelés hatására kialakuló deszenzitizáció, fájdalomcsillapítás molekuláris hátteréül. Egyrészt a Ca2+ sejtbe való beáramlása, mely független a többi extracellulárisan jelenlévő iontól. A kalcium hatásai egyelőre tisztázatlanok, azon-
32
ban feltételezhető, hogy kalciumdependens enzimek aktiválásával, illetve a mitokondrium tartós károsodásával jön létre a neuronok deszenzitizálása. A másik feltételezés szerint, a kapszaicinaktivált csatornákon keresztül Na+ árad a sejtekbe, melyet passzív módon Cl– ion beáramlása követ. Összességében, ez az intracelluláris NaCl-koncentráció emelkedését jelenti, amely a víz passzív beáramlását vonja maga után. Ennek eredményeként a sejtek megduzzadnak, mely ozmotikus károsodásukhoz, és így a szenzoros neuronok funkció-vesztéséhez vezet.40 A kapszaicin ezért kedvező terápiás hatással rendelkezhet olyan betegségek esetében, ahol a kórkép és az abnormálisan működő kapszacinérzékeny neuronok által közvetített szenzoros afferens információ összefüggésbe hozható egymással pl.: neuropátiás fájdalom, húgyhólyag betegségei.36 A kezdetben kifejlesztett TRPV1 antagonisták (pl.: kapszazapin) nem voltak ideálisak sem szelektivitásukat, se hatékonyságukat tekintve. A vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy azok a vegyületek lesznek jó in vivo antagonisták, amelyek az in vitro végzett kísérletek során mind a kapszaicinnel, mind az alacsony pH-val kiváltott nocicepciót képesek blokkolni.43 Miután az analgézia ebben az esetben a ma használatos fájdalomcsillapítóktól eltérő targeten valósul meg, ezért a szerek mellékhatás-profilja is más lesz. A NSAID-kel szemben, itt nem tapasztaltak gasztrointesztinális panaszokat és nem kell számolni szív- és érrendszeri kockázattal sem. Néhány esetben, azonban a TRPV1 antagonista kezelés hipertermiát okozott.42 A TRPV1 antagonisták keresése érdekében néhány gyógyszergyár kutatást indított. A vegyületek mint fájdalomcsillapító-gyulladáscsökkentő szerek kerültek preklinikai, klinikai vizsgálatokba. Egy fogfájás kezelésére szánt farmakon már átesett a klinikai 1-es fázison, míg egy migrénellenes vegyület már a 2. fázison is túljutott.47 A TRPV receptor blokkolásának hatása azonban attól függ, hogy a receptor pronociceptív funkciója vagy a szomatosztatinmediált antinociceptív funkciója érvényesül. Egy kísérlet során vad típusú és TRPV1 knock out (KO) egereket vontak vizsgálatba. A KO állatokba a PKC aktiválásával nem alakult ki nocicepció, hiszen a receptor hiányában nem jön létre annak foszforilációja, így aktivációja sem. Ellenben a streptozotocin által kiváltott diabétesz, illetve a ciszplatin okozta polineuropátia erőteljesebben jelent meg náluk. Ennek oka, hogy a KO állatok esetén nincs szomatosztatinliberáció, így az antinociceptív hatás is elmarad.35 A TRPV1 receptor antagonisták, így hatékonyak lehetnek bizonyos akut vagy krónikus gyulladásos fájdalom, illetve artritisz kezelésében, ugyanakkor a krónikus polineuropátiát, légúti gyulladást, illetve a kontakt dermatitiszt tovább súlyosbíthatják.43
33
5.4.2. Antioxidáns hatás In vitro azt tapasztalták, hogy a kapszaicin eltávolítja az OH gyököket a vízből és a DPPH (2,2-difenil-pikrilhidrazil) gyököket az alkoholból és a sejtmembránból. Vizsgálatok szerint, a kapszaicin a legerősebb antioxidáns hatású vegyülethez, az α-tokoferolhoz hasonlóan, két molekula DPPH-t inaktivál. Kezdetben úgy gondolták, hogy a szabadgyökfogó hatás a kapszaicin fenolos OH csoportjának köszönhető. Tény, hogy ez a csoport felelős az α-tokoferol hatásáért, azonban a kapszaicin fenolos OH csoportja épen marad a reakció során. Valószínű, hogy ez a hatás inkább a C7-es pozícióban lévő benzilcsoportnak tulajdonítható, ugyanis a reakció lejátszódása utána a kapszaicin két fő reakcióterméke a vanillin és a 8-metil-6-nonénamid. Ebből következik, hogy a molekula a reakció során a 7-es szén és az amid csoport között hasad fel, miközben a fenolos OH változatlan marad.51 Japán kutatók patkányokon végzett vizsgálatai során kiderült, hogy a kapszaicin, az állatok
májának
mitokondriális
membránjában,
sokkal
hatékonyabban
gátolja
a
lipidperoxidációt, mint az α-tokoferol. Érdekes, hogy a tokoferollal ellentétben, a kapszaicin nemcsak a láncreakció végbemenetelét akadályozza meg, hanem a képződött szabad gyökök károsító hatását is gátolja. Mivel a kapszaicin képes eltávolítani a szabad gyököket a membrán felületéről és belsejéből is, erősebb antioxidáns hatással bír, mint az α-tokoferol. Fiziológiás körülmények között azonban a tokoferol jobban képes eloszlani a membránban, mint a kapszaicin.51 Az antioxidáns hatás biztosításához a kapszaicinnek szorosan kell kötődnie a membránhoz. Ennek egyik módja, hogy a kapszaicin acillánca a membrán acilcsoportjai közé illeszkedik, miközben a poláros amid csoport és a fenolos OH a membrán felszínén vagy annak közelében található. Lehetséges, hogy a fenolos OH hidrogénkötést létesít a foszfolipidmembrán poláris csoportjaival, így a szabad gyökök eltávolítását biztosító benzilcsoport közel kerül a membránhoz. A fenolos OH csoport azonban nemcsak a membránalkotókkal létesíthet ilyen másodlagos kötést, hanem az OH és acil csoportok között is kialakulhat egy intramolekuláris kölcsönhatás, egy hidrogénkötés. Ez a kötés a hidrofób vanillin gyűrű membránba való penetrálódását eredményezi. Az intra- és az intermolekuláris kötés energiája közel azonos, így ezek kialakulása azonos valószínűségű. Mivel a kapszaicin többféle kötés kialakítására is képes, lehetőség van a gyökök eltávolítására a membrán felszínéről és belsejéből is.51
34
5.4.3. Rákellenes hatás A kapszaicinoidok kemopreventív hatása régóta ismert. Hatásukat in vitro és in vivo kísérletek egyaránt igazolják. A kapszaicin in vitro gátolja az emlőkarcinóma-sejtek migrációját, míg a dihidokapszaicin autofágiát indukál a vastagbélrák-sejteken. Állatkísérletek során kiderült, hogy a kapszaicin orális adagolásával a mellrák mérete 50%-kal, míg kialakulásának valószínűsége 80%-kal csökkenthető, továbbá a tumorba történő közvetlen befecskendezéssel 80%-kal redukálódhat annak mérete.46 Kísérletek során kiderült, hogy a kevéssé invazív ún. papilláris tumorok erősen TRPV1 pozitívak, míg az invazív típusú karcinómasejtek TRPV1 negatívak. Kimutatták, hogy a megfelelően funkcionáló méhnyak nem rendelkezik vanilloid receptorokkal, míg malignus elváltozások esetén az agonista vegyületek, pl. anandamid, apoptózist váltanak ki a cervix rákos sejtjein.47 A kapszaicin és a dihidrokapszaicin a tumorsejtek növekedésébe direkt és indirekt úton is beavatkozik. Direkt hatásként a kaszpáz 1 és 3-on keresztül, melyek a tumorsejt fehérjéinek proteolízisével a malignus sejtek apoptózisához vezetnek. Az indirekt út esetén pedig a TRPV1 receptoron át létrejövő fokozott Ca2+-beáramlás indukál sejthalált. Érdekes, hogy a kapszaicin csak a malignus sejtek esetén hoz létre apoptózist, ellentétben az egészséges sejtekkel. A legújabb kutatások a két sejttípusra gyakorolt különböző hatás okának a kapszaicin endoplazmatikus retikulumra kifejtett eltérő hatását feltételezik. Mindemellett ez a két vegyület valószínűleg gátolja a citokróm P450 enzim egyik izoformáját, ezáltal pedig közvetett módon képesek befolyásolni a kis molekulasúlyú karcinogén anyagok szervezetből történő eliminációját.46 A kapszaicinoidok tumor ellenes hatásai azonban ellentmondásosak. Spanyol kutatók azt találták, hogy a kapszaicin metabolitjai (pl. fenoxi gyökök) károsíthatják az egészséges sejtek DNS-ét.46 Ezt bizonyítja, hogy állatkísérletek során, 90 napon át, nagy dózisban kapszaicint adagolva, igen erős karcinogén hatást tapasztaltak. Emellett a TRPV1 receptort expresszáló daganatos prosztata sejtek kapszaicin kezelése tovább fokozta a malignus sejtek szaporodását. Ennek oka, hogy a kapszaicin csökkenti a sejtmembránban található keramidok de novo szintézisét, így azok intracelluláris szintjét is. Az alacsonyabb keramid koncentráció pedig nem tudja gátolni a sejtek növekedését, ezért azok szabadon burjánzhatnak.52
35
5.4.4. Apoptózis A glioblastoma multiforme (GBM) a legagresszívebb agydaganatok egyike. Dél-koreai kutatók a kapszaicin GBM sejtekre kifejtett apoptótikus hatását vizsgálták. A kapszaicin TRPV1 receptor független módon fokozza a Ca2+ sejtekbe való beáramlását, amely aktiválja a Mg/Ca függő endonukleázt. Ez az örökítő anyagot ún. DNS fragmensekre hasítja, melyek jelenléte az apoptózist leginkább bizonyító biokémiai sajátosság. A Ca2+ emellett aktiválja a lebontó folyamatokban szerepet játszó enzimeket, így a foszfolipázokat és a proteázokat is. A beáramlott Ca2+ a membrán permeábilitását és a membránpotenciál értékét is megváltoztatja.53 A kapszaicin képes gátolni a PMNO-t (plazmamembrán NADH oxidáz), mely a GBM sejtekben erőteljesen expresszálódó enzim. A PMNO elektronokat transzportál a membránon át azáltal, hogy az intracelluláris NADH-ból elektront szakít le és a koenzim Q-n keresztül az extracelluláris térbe juttatja azt. Emiatt ez az enzim fontos szerepet játszik a sejtek redox-egyensúlyának fenntartásában. Úgy vélték, hogy a kapszaicin a PMNO működésének megváltoztatásával reaktív oxigén gyökök (ROS) képződését segíti elő, melyek később sejthalált indukálnak. Azonban a kapszaicint leginkább antioxidánsként jellemzi az irodalom. Később kiderült, hogy kizárólag antioxidáns kezeléssel is kiváltható az apoptózis a GBM sejtjein, így pl. szuperoxid-dizmutáz vagy N-acetil-cisztein segítségével. Ezért ma már a kapszaicin esetében is az antioxidáns hatásnak tulajdonítják a GBM sejtek apoptózisát. Ugyanis valószínű, hogy pont a ROS mennyiségének csökkenése az, ami a PMNO enzim gátlását eredményezi. Ennek oka, hogy a PMNO normál működéséhez egy bizonyos mennyiségű ROS szükséges, ami viszont csökken a kapszaicin kezelés során.53 Gyomordaganat-sejteken kapszaicin kezelést végezve a karcinómás sejtek apoptózisát tapasztalták. Ez a hatás valószínűleg a TRPV6 receptoron keresztül mediálódik. A kapszaicinnel végezett kezelés hatékonyságának az oka, hogy a gyomorban főként TRPV6 receptorok fordulnak elő, továbbá ez a receptor nagyobb mértékben expresszálódik a tumorsejteken, mint a normál testi sejteken. Jellemző, hogy a kapszaicin kezelés következtében a karcinómás sejtekben nőtt a Bax és a p53 mennyisége is. A Bax egy pro-apoptótikus fehérje, míg a p53 gén expressziója közvetlenül sejthalált indukál.54 A lakóhelytől és a gasztronómiai hagyományoktól függően, a világ népességének kb. a negyede fogyaszt naponta paprikát vagy annak valamilyen feldolgozott formáját. Mexikóban pl. a lakosság több mint fele fogyaszt naponta legalább 3 darab jalapeno paprikát. Ez a Mexikóban őshonos paprikafaj kb. 30 mg kapszaicint tartalmaz. A felnőtt ember gyomrának felülete kb. 900 cm2, és ez megegyezik 15 petricsészényi sejtkultúra felületével. Érdekes, hogy ha a 36
paprikában található 30 mg-nyi kapszaicint szétoszlatják a petricsészék felületén, akkor ez a mennyiség már elegendő a laboratóriumi edényekben lévő tumorsejtek apoptózisának indukálásához. Nyilvánvalóan ezek az in vitro eredmények nem ültethetőek át teljesen a humán gyógyászatra, azonban mindenképpen érdekes ez az összehasonlítás.54 Koreai kutatók publikációja szerint, a kapszaicin koncentrációfüggő apoptótikus hatást fejti ki a melanóma sejteken. A kapszaicin a sejtek károsodását a citokróm rendszer aktiválásával, valamint a kaszpáz-3 indukálásával éri el, továbbá csökkenti a sejtek Bcl-2 expresszióját. A kezelés során a mitokondrium permeábilitása megváltozik, ezáltal lehetővé válik, hogy apoptózist indukáló fehérjék kerüljenek ki a sejtorganellumból. Az egyik ilyen protein a citokróm-c. A citoszolban jelen lévő Bcl-2 feladata, hogy gátolja a sejthalált a citokrómok inaktiválásával. A kapszaicin kezelés következtében azonban a Bcl-2 mennyisége csökken, így a citokróm-c apoptoszómákat képezhet. Az apoptoszómák aktiválják a kaszpáz9-et, majd az a kaszpáz-7-et és 3-at, melyek ún. kivégző kaszpázok. Ezek később proteolízist indukálnak, ezáltal károsítják a melanóma sejtek túléléséhez nélkülözhetetlen fehérjéket.55 A humán T-sejtes leukémia 1-es típusának kezelésére különféle kemoterápiás kombinációs kezeléseket kipróbáltak már, azonban a betegség túlélési ideje így is csak 8 hónap. A kapszaicinnel végzett in vitro vizsgálatok azonban bíztató eredményekkel szolgáltak. A leukémia sejtek egyik specifikus fehérjéje a Tax. A Tax kapcsolatba lép a sejt számos proteinjével, így az NF-κB-vel (nukleáris faktor κB), képes aktiválni a protoonkogének transzkripcióját, a citokineket és citokinreceptorokat, illetve gátolhatja a DNS polimeráz B és a Bax transzkripcióját. Bax hiányában, mivel nem gátlódik a Bcl-2, a citokróm-c nem indukál apoptózist, továbbá a NF-κB aktivációja szintén gátolja a sejthalált. Az in vitro vizsgálatok során kiderült, hogy a kapszaicin T-sejtes leukémiában kifejtett kemopreventív hatása összefüggésbe hozható azok NF-κB gátló hatásával, ami a leukémiás sejtek növekedésének megállásához vezet, illetve apoptózist indukál.56 Lee, Richardson, Dashwood és Baek eredményei szerint a kapszaicin a kolorektális daganatok esetében is képes a malignus sejtek apoptózisának indukálására. A daganat kialakulásának leggyakoribb oka az APC (adenomatosus polyposis coli) gén mutálódása. Ez a gén egyensúlyt tart a sejtosztódás és az apoptózis között, azonban mutáció estén ez az egyensúly a sejtproliferáció felé tolódik el. Ennek oka, hogy az APC mutációja esetén a sejtosztódásért felelős fehérje, a β-katenin felhalmozódik a sejtekben, ami a daganatos sejtek fokozott proliferációjához vezet. A kapszaicin legfőbb hatása abban áll, hogy képes csökkenti a β-katenin transzkripcióját, illetve aktiválja a proteoszómákban történő lebontásukat, ezért megakadályozva a malignus sejtek burjánzását.57 37
5.4.5. Szív A vanilloid receptorokat expresszáló szenzoros neuronok behálózzák a miokardiumot és a koszorúereket is. A TRPV1 receptorok képesek aktiválódni az iszkémiás szívizomban kialakuló alacsony pH hatására, ezzel hozzájárulnak a szimpatikus aktivációhoz, illetve a mellkasi fájdalomhoz. A vanilloid receptor protektív hatást fejt ki a miokardiumra, hiszen direkt (alacsony pH, magas anandamid koncentráció) és indirekt (ATP felszabadulás a károsodott sejtekből) módon is képes felismerni a szívizom sérülését. A neuroszekréciós folyamatok során CGRP és NO szabadul fel az afferens rostokból, melyek erős kardioprotektív hatással rendelkeznek. Érdekes, hogy a TRPV1 által mediált védő hatásnak valószínűleg szerepe van a toxikus szívizom-károsodás prevenciójában is.39 Iszkémiás szívpanaszokkal élő betegeket vizsgálva azt találták, hogy akik kapszaicin tartalmú transzdermális tapaszt viselnek, azok fizikai terhelhetősége jelentősen megnövekszik. Ennek oka, hogy kapszaicin hatására, a vérben megemelkedik a NO szintje, amely artériás, illetve vénás értágulatot okoz, ezáltal csökkentve a szív elő- és utóterhelését. A vizsgálat során a szintén erős értágító hatású CGRP mennyisége nem emelkedett.17 5.4.6. Kardiovaszkuláris rendszer A kardiovaszkuláris rendszerben számos kapszaicinérzékeny neuron található. A kapszaicin a TRPV1 receptorok izgatásán keresztül fokozza a CGRP, illetve a SP felszabadulását, mely javítja a szív- és érrendszeri funkciókat.46 A kapszacin és a dihidrokapszaicin a hemosztázis befolyásolásával is képes hatni a keringési rendszerre. Ezek a vegyületek gátolják a VII. és IX. faktorok aktiválódását, illetve a trombociták aggregációját. Ez a hatásuk valószínűleg TRPV1 receptortól függetlenül megy végbe azáltal, hogy a vérlemezkék plazmamembránjába beépülve megváltozik annak fluiditása és ion-permeábilitása. Azonban a legújabb kutatási eredmények szerint a TRPV1 receptorok a trombociták membránjában is megtalálhatóak. 46 A kapszaicinoidok antioxidáns hatásai ugyancsak hozzájárulnak a kedvező kardiovaszkuláris hatásokhoz. In vitro kísérletek szerint a kapszaicin és a dihidrokapszaicin képes gátolni/lassítani az LDL oxidációját. Emellett in vivo bizonyították, hogy a kapszaicinoidkezelés a patkányok jelentős koleszterinszint-csökkenését eredményezi. Humán vizsgálatok során a négy héten át tartó rendszeres kapszaicinfogyasztás szintén növelte a szérum lipoproteinek oxidációjával szembeni ellenállást. Ezért a kapszaicinoidok hatékonyak lehetnek érelmeszesedés, illetve szívkoszorúér betegségek prevenciójában és terápiájában.46 38
5.4.7. Gasztrointesztinális traktus A gasztrointesztinális (GI) traktusban a TRPV1 receptort expresszáló rostok megtalálhatók a bélfal izomzatában és a bélfal nyálkahártyájában is, ahol az enterális neuronokkal szinaptizálnak.39 A bőrrel és néhány zsigeri szervvel ellentétben, a GI traktus esetén a kapszaicin gyulladást indukáló hatása nem egyértelmű. A szegedi Jancsó Gábor és munkatársai egy kísérlet során a kapszaicint lokálisan alkalmazták, a permeábilis erek jelölésére pedig kolloidális ezüstöt használtak. Ennek eredményeként a vékonybél simaizom rétegében a jelölt erek sűrűsége háromszorosára emelkedett, illetve az extravazáció szignifikánsan nőtt a jejunum és az ileum területén is. Ellenben, a gyomor és a vastagbél esetén a kapszaicin nem eredményezett gyulladást.58 A GI traktus kapszaicinérzékeny neuronjai fontos szerepet töltenek be a nyálkahártya integritásának védelmében. Ennek ellenére elterjedt az a vélekedés, hogy túl sok csípős étel fogyasztása gyomorfekély kialakulásához vezet. Egy epidemiológiai felmérés azonban kimutatta, hogy Szingapúrban háromszor gyakoribb a gyomorfekély kialakulásának gyakorisága, mint Malajziában vagy Indiában, pedig ebben a két országban igen népszerű a csípős ételek fogyasztása. Állatkísérletek során sósavval, ammóniával, etanollal, aszpirinnel, illetve indometacinnal indukált gyomorfekély esetén vizsgálták a kapszaicinoidok gasztrointesztinális protektív hatását. A vizsgálatok pozitív eredményekkel szolgáltak, ugyanis az alacsony dózisú kezelés fokozta a gyomor vérkeringését és elősegítette az epitélsejtek regenerációját. Azonban tény, hogy a kapszaicin nyálkahártyára gyakorolt jótékony vagy káros hatása a dózis nagyságától és az alkalmazás időtartamától is függ. Ennek oka, hogy a nagy menynyiségű kapszaicin kimeríti a neurotranszmitter raktárakat, illetve károsítja a kapszaicinérzékeny neuronokat. 46 Egy prospektív vizsgálatban 84 fiatal egészséges felnőttet vizsgáltak, és azt találták, hogy a kapszaicin védő hatást fejt ki az alkohol és az indometacin okozta nyálkahártya-károsodás esetében. Ugyanakkor ezt a kedvező hatást nem tapasztalták, ha a kapszaicin használata két héttel megelőzte az indometacinos kezelést. Ezért valószínű, hogy a nyálkahártya-protektív hatás a kapszaicin direkt stimuláló hatásának köszönhető. A kutatók azt feltételezik, hogy azok az ételek, amelyek paprikát tartalmaznak, kedvező hatásúak lehetnek NSAID gyógyszerek alkalmazása esetén.17 Japán kutatók vizsgálatai során kiderült, ha kapszaicint injektálnak a patkányok oldalsó agykamrájába fokozódik a gyomorsav-szekréció. Ellenben, ha a kapszaicin adását megelőzően kapszazapint injektáltak, ez a hatás elmaradt, hiszen a vegyület a TRPV1 receptor kom39
petitív antagonistája. Ez az eredmény azt bizonyítja, hogy a parietális sejtek sósav szekréciójának fokozódása a TRPV1 receptorokat expresszáló neuronokon át mediálódik. Továbbá kiderült, hogy kapszaicinkezelést követően a vagotonizált állatok savszekréciója nem nő, melyből arra következtethetünk, hogy a perifériás neuronok ingerlésével a kapszaicin nem képes a savszekréció fokozására.59 5.4.8. Diabetes mellitus Szállási Árpád és Anish Suri kutatásai során kiderült, hogy a TRPV1 receptor fontos szerepet játszik a vér glükóz szintjének szabályozásában. (14. ábra) A receptorok nemcsak a pankreászt beidegző szenzoros rostokon jelennek meg, hanem a β-sejtek felszínén is, ezáltal szerepet játszanak az inzulin liberációjában. A hasnyálmirigy β-sejtjeiből felszabaduló inzulin a szenzoros neuronok érzékenyítésével potencírozza a neuropeptidek liberációját. A CGRP csökkenti az inzulin felszabadulását, míg az SP neurogén gyulladást indukálhat. Fontos, hogy a TRPV1-t expresszáló neuronok CGRP receptorral is rendelkeznek, így lehetőség van a megfelelő feedbackre, azonban tartósan magas CGRP-szint inzulinhiányt eredményezhet. Ennek értelmében a TRPV1 pozitív rostok működésének gátlása (pl. kapszaicinnel történő deszenzitizálás) megakadályozza az inzulin-rezisztenciát és javítja a glükóz-toleranciát.60
14. ábra TRPV1 pozitív neuronok és a β-sejtek közötti kapcsolat60
40
Az inzulin hatására felszabaduló SP modulálja az NK1 receptorral ellátott immunsejteket, így a dendritikus sejteket, a makrofágokat és a T-limfocitákat is. Emellett, a T sejtek CGRP receptorral is rendelkeznek, illetve mindhárom immunsejt pozitív a TRPV1-re. Azok az ágensek, melyek az immunsejtek vanilloid receptorait modulálják még nem ismertek, továbbá ismeretlen az is, hogy mi okozza ezen sejtek meghibásodását. Azonban az biztos, hogy a neuronokból felszabaduló CGRP és SP fontos szerepet játszik a β-sejtek pusztulásában. Ezt bizonyítja az a vizsgálat is, melyben a diabéteszes egerek TRPV1 pozitív szenzoros neuronjainak bénításával megállítható volt a szigetsejt-pusztulás első fázisa, az inzulitisz.60 5.4.9. Testsúlycsökkentés Állatkísérletek során, kapszaicin kezelés hatására, a patkányok fehér zsírszövetében lévő hőtermeléssel és lipidmetabolizmussal kapcsolatos proteinek jelentős átalakulását tapasztalták. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a kapszaicin és a dihidrokapszaicin amellett, hogy fokozza az energia felhasználását, csökkenti a testzsír felhalmozódását is.46 A kapszaicin ezen hatása nem kizárólag a TRPV1 agonista hatáshoz köthető, hiszen az adipogenezis gátlása a kaszpáz-3
közvetlen
aktiválásán
keresztül
jön
létre.
Klinikai
vizsgálatok
során,
80 000 Scoville egységű kapszaicinkészítményt alkalmazva 10%-kal csökkent az energia-bevitel és jelentősen nőtt a jóllakottság érzése.60 A kapszaicin klinikai alkalmazását azonban mellékhatásai háttérbe szorítják. Ma a kapsziát Japánban, illetve az Egyesült Államokban alkalmazott fogyasztószer.46 5.4.10. Húgyhólyag A TRPV1 receptorok megtalálhatóak a húgyhólyag falában, illetve az ott jelen lévő szenzoros neuronokon is. A hólyagfalban lévő receptorok kémiai szenzorként működnek, hiszen exponálódnak a vizeletben található anyagokkal. A TRPV1 valószínűleg fontos szerepet játszik a cisztitisz kialakulásában, mivel a gyulladás során mind a receptorok mennyisége, mind az őket aktiváló ligandok szintje megnő, amit TRPV1 KO egerek esetében nem tapasztaltak.48 A vanilloid receptort expresszáló neuronok szerepe a vizeletürítés szabályozásában van.48 A húgyhólyagban intravezikálisan alkalmazott vanilloidok a hólyag simaizomzatának kontrakcióját eredményezik, amely két mechanizmus révén jöhet létre. Egyrészt direkt módon aktiválják a hólyag epitéljében lokalizálódó vanilloidérzékeny szenzoros neuronokat, melyek SP-t szabadítanak fel. Az SP érzékenyíti a simaizom-sejteket, és ez kontrakciót eredményez. Másrészt, mivel a TRPV1 receptorok az urotheliumon is megtalálhatóak, ezért a kapszaicin az
41
epitélsejtekből felszabadított ATP segítségével képes a P2X3 purinerg receptort expresszáló afferens neuronok aktiválására. Mindkét mechanizmus a vizeletürítési reflex kiváltását eredményezi.39 Ugyanakkor bizonyítást nyert, hogy tartós kapszaicin kezelés hatására az inkontinenciás panaszok jelentősen enyhülnek, ami a neuronok deszenzitizálódásának következménye.48 A vizsgálatok során a reziniferatoxin több mint 40%-kal növelte a hólyag kapacitását, míg a napi inkontinenciás események számát kb. 60%-kal csökkentette.47 Az intravezikális alkalmazás azonban sok beteg számára kellemetlen, így ez korlátozza e szerek alkalmazhatóságát.17 5.4.11. Immunrendszer A TRPV1 receptorok az immunrendszer sejtjein is expresszálódnak, így a hízósejteken, limfocitákon és a dendritikus sejteken. Ennek megfelelően az immunrendszer és az idegrendszer bonyolult feedback kapcsolatban áll egymással. A szöveti sérülés lokálisan anadamid, hisztamin, bradikinin és NGF felszabadulást eredményez, ami képes aktiválni a TRPV1-et. Ennek következtében az afferens szignálok fájdalmat, míg a felszabaduló neuropeptidek neurogén gyulladást indukálnak. Ugyanakkor a liberálódott SP aktiválja a makrofágokat és hízósejteket is, ezáltal fokozza azok hisztamin és citokin produkcióját. A citokinek a keratinocitákon expresszálódó TRPV1 receptorokat aktiválják, ami IL-1 felszabadulást eredményez. Az IL-1 fokozza a TRPV1-t hordozó szenzoros neuronok működését. Végeredményben ez a feedback mechanizmus tovább súlyosbítja a gyulladást.48 5.4.12. Légzőrendszer A légutak epitéljében lokalizálódó TRPV1 receptoroknak szerepe van a COPD és a perzisztens köhögés patogenezisében. TRPV1 agonistát inhalálva köhögés indukálódik, ezért ennek kezelése érdekében több antagonista vegyületet is klinikai vizsgálat alá vontak.48 Asztmás roham során az allergének gyulladásos választ váltanak ki, miközben megemelkedik a NGF és a leukotriének mennysége. Ez a TRPV1 receptorok aktiválódásához vezet, miközben a neuronok depolarizálódnak. A szenzoros neuronokból felszabaduló neuropeptidek
valószínűleg
szerepet
játszanak
a
roham
során
kialakuló
bronchokonstrikcióban, az immunsejtek migrációjában és a nyálkahártya hiper-szekréciójában. Azonban, a TRPV1 receptorok aktivációja vélhetően csak kis mértékben járul hozzá az asztma kialakulásához, mivel állatkísérletek során, kapszaicin indukálta deszenzitizációval, csak minimális javulást értek el.48
42
A légúti gyulladás állatkísérletes vizsgálatakor endotoxinnal váltottak ki neurogén gyulladást. Feltételezték, hogyha a vanilloidérzékeny primer szenzoros neuronok működését gátolják, ezzel pedig megakadályozzák a neuropeptidek felszabadulását, akkor a gyulladás jelentős mértékű csökkenését fogják tapasztalni. Ennek érdekében reziniferatoxinnal végeztek előkezelést. Ezzel a szenzoros neuronok funkciója valóban csökkent, ugyanakkor a granulociták száma és az IL-1β szintézise további növekedett, illetve a légúti gyulladás is súlyosbodott.61 Ebben az esetben az sst4/sst1 agonisták jelenthetnek új terápiás megoldást.62 5.4.13. Bőrbetegségek A bőrben az epidermisz és a dermisz rétegében is megtalálható a TRPV1 receptor, melynek feladata a nocicepció. A TRPV1 pozitív primer szenzoros neuronok egy csoportja a Meissner-testeken végződik, ezért valószínű, hogy ezek a testek a nyomásérzékelés mellett a fájdalom-érzékelésben is szerepet játszanak. Miután a TRPV1 a keratinocitákon is expresszálódik elképzelhető, hogy a receptor aktivációja szerepet játszik a bőr rendellenességeinek kialakulásában. Ugyanis a TRPV1 aktiváció eredményeként a keratinocitákból PGE2 szabadul fel, mely képes a bőrben található szenzoros neuronok aktiválására.39 A TRPV1 receptor aktiválódása valószínűleg stimulálja a haj növekedését is, mivel fokozza a sejtek differenciálódását. Érdekes módon, ha a TRPV1 receptort expresszáló neuronok kapszaicin kezelését megszüntetették neonatális korban fokális alopécia alakult ki. Emellett a kapszaicin ígéretes vegyületnek tűnik a pszoriázis kezelésében is.47 5.4.14. Fejfájás Jancsó Gábor és a szegedi Élettani Intézet kutatóinak vizsgálatai során kiderült, hogy a dura mater is innerválva van olyan nociceptív afferens neuronokkal, melyeken TRPV1 receptorok expresszálódnak. Ezek a neuronok, a PAR-2 (proteáz-aktivált recepor 2) aktiválódásával, képesek befolyásolni a kemény agyhártya vaszkuláris működését. A tripszin egy specifikus PAR-2 agonista vegyület, mely a dura mater ereinek dilatálását eredményezi. Ez a hatás azonban jelentősen csökken, ha előtte a vanilloidérzékeny neuronokat szisztémás kapszaicin kezeléssel deszenzitizálják, vagy CGRP receptor antagonistával, illetve NO-inhibítorral végeznek előkezelést. Ebből az következik, hogy a vanilloid afferenseken elhelyezkedő PAR-2 receptorok aktiválásával kialakuló vazodilatáció a felszabaduló NO és CGRP részvételével jön létre. Ezért valószínű, hogy a PAR-2 mediált kapszaicinérzékeny nociceptor aktiváció, az értágulat létrehozásán keresztül, jelentős szerepet játszik a fejfájás patofiziológiájában.63
43
5.4.15. Központi idegrendszeri betegségek Alzheimer kór A Szegedi Tudományegyetem munkatársai, köztük Jancsó Gábor professzor in vivo végzett kísérletei során az agykéregben lévő amiloid prekurzor protein (APP) mRNS- és fehérjeszintjét vizsgálták. Emellett a PKC és a β-szekretáz (BECA) mennyiségét is értékelték mind kapszaicinnel kezelt, mind kontroll állatok esetében. A kísérletek eredménye szerint a membránhoz kötött APP szintje a kapszaicin alkalmazása során 1,7-szeresére emelkedett, ezért a vegyület a betegség fontos rizikófaktorának tekinthető. A megfigyelések során mind a PKC, mind a BECA szintje konstans maradt. Azonban tény, hogy 14 nappal a kezelést követően már jelentősen nőtt az APP mennyisége a kísérleti állatokban. Adatok hiányában egyenlőre csak valószínűsíthető, hogy a kapszaicin az APP metaboilzmusának megzavarásával képes előremozdítani az amiloidogén útvonalat. Ennek során, mivel az APP nem alakul át oldható vegyületté, ezért nagy mennyiségben fog amiloid képződni, ami Alzheimer kór kialakulásához vezet. Ellenben, az is előfordulhat, hogy a paprika fűszer egyéb összetevői, mint hipolipidémiás, antioxidáns, illetve kelátképző hatású vegyületek, csökkentik ezen neurodegeneratív betegség kialakulását. Ezért lehetséges, hogy a kapszaicin kedvezőtlen hatásait a fűszer más komponensei képesek ellensúlyozni.64 Szkizofrénia és Huntington kór Vizsgálatok során kiderült, hogy a substantia nigrában, a tirozin-hidroxiláz pozitivitással rendelkező (dopaminerg) neuronok egy csoportján, szintén megtalálható a TRPV1 receptor. Az enzim feladata a dopamin szintézise. Ezzel magyarázható, hogy a Huntington kór állatkísérletes vizsgálata során, a kapszaicin erős anti-hiperkinetikus tulajdonsággal rendelkezett.47 A TRPV1 antagonista kapszazapin és az endokannabinoid újrafelvételt gátló vegyületek együttes alkalmazása az endokannabinoidok hatásának megszűnését eredményezte. Ezért valószínű, hogy ezek a vegyületek jótékony hatásai a TRPV1 receptoron át mediálódnak. A vizsgálat során, a dopamin transzporter KO egerekben, a szkizofrénia tüneteinek további súlyosbodását tapasztalták. Ha ez igaz, akkor a TRPV1 receptor agonisták új terápiás lehetőséget jelenthetnek a szkizofrénia kezelésében.47
44
5.4.16. Egyéb hatások Belsőfül A TRPV1 megtalálható a belső fül sejtjein is. Mind a kapszaicin-, mind a resiniferatoxin-kezelés növeli a hallóideg ingerküszöbét, továbbá csökkenti az otoakusztikus emissziót. Nemrégiben olyan betegségek kapcsán is felmerült a vanilloid receptor szerepe, mint a hiperakuzis, tinnitusz, vesztibuláris hiperszenzitivitás, illetve szédülés.39 Termoreguláció Állatkísérletek során, a szisztémásan alkalmazott kapszaicin a testhőmérséklet markáns csökkenését idézte elő, szemben a kapszaicin deszenzitizált állatokkal. Ennek oka, feltehetőleg a vazodilatáció és a metabolikus folyamatok lassulása. Ha a kapszaicint a hipotalamuszba vagy a preoptikus területre injektálták, akkor ez a hatás szintén létrejött. Érdekes, hogy ezen állapot hónapokig fennállt, amit a trigeminális és a hátsógyöki ganglionok B-típusú neuronjaiban a mitokondrium duzzanata kísért. A kapszaicin központi idegrendszeri hatására ez a kísérlet szolgáltatta az első bizonyítékot.34 Posztoperatív aspiráció Megfigyelték, hogy a stroke-on átesett idős emberek esetén csökken a köhögési és nyelési reflex, ezért gyakran aspirálnak, és ez tüdőgyulladást eredményez. Egy humán vizsgálat során kiderült, hogyha ezek a betegek négy héten át napi rendszerességgel per os kapszaicintartalmú készítményt alkalmaznak, javulnak a felső légúti reflexek. Ezért lehetséges, hogy a kapszaicin terápiásan alkalmazható aspiráció által indukált pneumonia prevenciójában.17 Pruritusz A rendszeres hemodialízisben részesülő betegek esetén gyakran jelentkező mellékhatás a viszketés. Egy kettős vak vizsgálat során, a folyamatos művesekezelésre szoruló betegek tüneteinek csökkentése érdekében, 0,025%-os kapszaicin tartalmú készítményt használtak, lokálisan. Ennek során a páciensek 70%-a számolt be a viszketés csökkenéséről, szemben a placebóval. Ez a hatás, a kezelést követően legfeljebb 8 hétig tartott. A viszketést vélhetőleg a szenzoros neuronokból felszabaduló SP okozza, melynek mennyisége csökken a kapszaicin kezelés során.17 Posztoperatív hányás A kapszaicin akupresszúrás pontokon való alkalmazásával a posztoperatív hányás, hányinger megszűnését, illetve jelentős csökkenését tapasztalták több klinikai vizsgálat során is. Egy randomizált, placebo kontrollált vizsgálatban 168 beteg vett részt, akiken előzőleg laparoszkópos epehólyag-eltávolítást végeztek. A páciensek 0,075%-os kapszaicin tartalmú 45
kenőcsöt kaptak a kezükön lévő akupresszúrás pontokra, aminek következtében az émelygés szignifikánsan csökkent. Egy további randomizált, placebo kontrollált vizsgálatban 160, hysterectomián átesett beteg vett részt. Ugyanazon akupresszúrás területek kapszaicines kezelésével a hányás 56%-ról 22%-ra mérséklődött, ezzel jelentősen csökkentve az antiemetikumok használatát. Emellett középfül műtétet követően is mérséklődött a hányáscsillapító farmakonok alkalmazásának szükségessége.17 5.4.17. A kapszaicinoidok farmakokinetikája A kapszaicin a bőrön keresztül könnyen, gyorsan felszívódik, penetrációja sokkal jobb, mint a propilénglikolé vagy az ásványi olajoké. Felezési ideje 24 óra. Egy állatkísérlet során különböző vivőanyagban oldva vizsgálták a kapszaicin kinetikáját. Az oldatok 3%-ban kapszaicinoidok keverékét tartalmazták, oldószerként pedig 70%-os izopropil-alkoholt, ásványi olajat, illetve propilénglikolt alkalmaztak. A beadást követően a kapszaicinoidok 1 percen belül elérték a maximális koncentrációt a stratum corneumban. Ez a maximális érték háromszor nagyobb volt, ha oldószerként a 70%-os izopropil-alkoholt használták. Az intravénás beadást követően a kapszaicinoidok nagy koncentrációban jelentek meg az agy, a máj és a gerincvelő területén is.17 A kapszaicinoidok a máj citokróm P450 enzimrendszerén át metabolizálódnak, makrociklusos, alkildehidrogénezett, omega vagy omega-1 pozícióban hidroxilált vegyületeket eredményezve. A kapszaicin legfőbb metabolitja a dihidrokapszaicin, ami később a vesén keresztül eliminálódik.17 A metabolizmus folyamatát fenobarbitál indukálta patkánymájon vizsgálták, és két metabolitot sikerült elkülöníteni. Az első, valószínűleg a máj mikroszómális monooxigenáz aktivitásával kialakuló N-4,5-dihidroxi-3-metoxibenzil-6-nonénamid. Ez az ún. „NIH” shift reakcióval jön létre, mely során egy intramolekuláris H-áthelyeződés indítja el a hidroxilációt. A másik metabolit a ω-hidroxikapszaicin, mely esetében a hidroxiláció az alifás láncon megy végbe, nem az aromás gyűrűn. Ennek következtében a hidrofobicitás csökken, így a ω-hidroxikapszaicin nem hoz létre csípős ízt és antinociceptív hatása is elmarad.65 A kapszaicinnek kevés interakciója ismert. A receptorhoz való kötődés adenozinnal gátolható, de ennek klinikai jelentősége ismeretlen. Emellett, mivel a kapszaicin a nyálkahártyákon értágulatot okoz, megváltoztathatja más külsőleges vagy per os alkalmazott gyógyszerek felszívódását.17
46
5.4.18. A kapszaicin mellékhatása A kedvező hatások mellett néhány gyakori mellékhatásról is beszámoltak a kapszaicin alkalmazása során. Használat közben a betegek 54%-a tapasztalt valamilyen lokális mellékhatást, szemben a placebóval kezeltek 15%-ával. Ez az eredmény összhangban van a NNH = 2,5 értékkel (number needed to harm). Azonban az aktív, folyamatos kezelés megszüntetésével az NNH-érték javul, közel 10 lesz.36 A betegek a legtöbb esetben irritáció és égő érzés kialakulásáról számoltak be. Ezek a hatások helyi érzéstelenítők használatával sem küszöbölhetők ki teljes mértékben, ezért ez jelentősen korlátozza a vegyület alkalmazását.17 Éppen ezért keresik a kapszaicin-analóg vegyületeket, azonban eddig nem sikerült ideális molekulát találni. A legígéretesebb vegyület eddig az olvanil. A reziniferatoxin, habár kevéssé csípős anyag és képes deszenzitizálni az afferens neuronokat, erősen lipofil karakterű, így nehéz vizes közegben tartani, továbbá felezési ideje rendkívül rövid.36 A kapszaicin alkalmazása során gyakran kialakuló mellékhatás a köhögés is. A kísérletek során azt találták, hogy 0,075%-os paprika krém az emberek 8%-ánál vált ki köhögést, míg 0,025%-os esetén senki nem tapasztalta ezt a tünetet. Ezt a mellékhatást kihasználva egyre gyakrabban alkalmazzák a kapszaicint ún. köhögési tesztek során, hiszen dózisfüggő, reprodukálható köhögést eredményez. Jia és munkatársai azt tapasztalták, hogy a kapszaicin-kezelés során az asztmás egyénekben sokkal erősebb köhögés és bronchokonstrikció jön létre, amiből arra következtettek, hogy náluk a TRPV1 receptor nagyobb mértékben expresszálódik. Emellett, a kapszaicin irritáló hatását használják ki a paprika sprayk alkalmazásakor is, személyi védelem, illetve tömegoszlatások során, ugyanis szembe kerülve erős könnyezést, fájdalmat, konjunktivitiszt és blepharospazmust okoz. A kapszaicin nagy menynyiségben fogyasztva hányingert, hányást, hasi görcsöt és erős hasmenést eredményezhet.17
47
6. Összefoglalás A hungarikum elnevezést a csak Magyarországra jellemző, egyedülálló dolgokra használják. A Hungárium Bizottság a „Szegedi fűszerpaprika-őrleményt”, továbbá a Szent-Györgyi Albert izolálta aszkorbinsavat és P-vitamint is érdemesnek találta arra, hogy a hungarikumok listáját tovább gazdagítsa. Nem véletlen, hiszen a paprika és tartalom-anyagai számos aspektusban kötődnek Szegedhez és Magyarországhoz. Amellett, hogy a paprika drogja, a Capsici fructus már az 1909-es III. Magyar Gyógyszerkönyv drogjai között is szerepel, népgyógyászati alkalmazása évszázados múltra tekint vissza. Ezért nem meglepő, hogy a paprikából izolált vegyületekkel (C-vitamin, flavonoidok, kapszaicinoidok) számtalan kutatást végeztek magyar kutatók is. Szent-Györgyi Albert mellett, többen is publikálták a tartalomanyagok vizsgálatával kapcsolatos eredményeiket. Az egyik legjelentősebb Jancsó Miklós azon felfedezése, amely szerint a fájdalomkeltő, csípős kapszaicin fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. Ez a felismerés a kapszaicinoidokkal végzett kutatások kiindulópontjaként szolgált, amit tovább folytatott több magyar illetve magyar származású kutató is pl. Jancsó Gábor, Szolcsányi János, Szállási Árpád. Napjainkban több kutatócsoport vizsgálja a kapszaicin élő szervezetre gyakorolt hatását mind hazánkban (pl. Pécs, Szeged), mind külföldön. Ezt bizonyítja az évente megjelenő több száz kapszaicinnel foglalkozó tudományos publikáció. A kapszaicinoid kutatás során legmélyrehatóbban a kapszaicin analgetikus hatását vizsgálták. A vegyület a szenzoros idegvégződéseken expresszálódó TRPV1 receptorokhoz való kapcsolódásán keresztül ugyanis lehetőséget nyújthat egy új támadáspontú fájdalomcsillapító farmakon kifejlesztésére. Az analgetikus hatás mellett beszámoltak a kapszaicin kemopreventív és apoptótikus hatásáról is. Emellett, a ma már népbetegségnek számító diabétesz, obezitás és kardiovaszkuláris betegségek kezelésének lehetőségét célzó vizsgálatok is folynak a kapszaicinnel pozitív eredményekkel. Továbbá, néhány központi idegrendszeri kórkép (Hungtington kór, szkizofrénia) terápiájában szintén felmerült a kapszaicin, mint kuratív hatású vegyület. A kapszaicinoidok széles körű vizsgálata ellenére klinikai alkalmazásuk még mindig korlátozott. Ennek oka egyrészt alacsony szelektivitásuk, másrészt magas toxicitásuk és a főként csípős tulajdonságukból adódó mellékhatásuk. A jövőben megvalósítandó cél az lenne, hogy az eddigi ismeretek bővítése mellett, lehetőség nyíljon egy szelektív, széleskörben alkalmazható farmakon kifejlesztésére.
48
7. Felhasznált irodalom 1
Bálint S. A szegedi paprika, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1962. 1-46.
2
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1937/ (letöltve: 2011. november 9.)
3
Zatykó L.; Márkus F. Étkezési és fűszerpaprika termesztése, Mezőgazda Kiadó, Budapest, 2006. 113-116.
4
Pharmacopoea Hungarica, Editio III., Szerk.: Bókay Á., Magyar Királyi Állami Nyomda, Budapest, 1909. 58-
59, 316. 5
European Pharmacopoeia 6.0, 07/2008:1859
6
Pharmacopoea Hungarica, Editio VI., Szerk.: Schulek E., Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1967. 1024-1026,
1412. 7
Pharmacopoea Hungarica, Editio VII., Szerk.:Végh A., Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1986. 1574-1577,
1850. 8
Mikó Gy. A IV.-ik Magyar Gyógyszerkönyv Kommentárja, Pannonia Könyvnyomda Vállalat, Debrecen, 1940,
145, 563. 9
Pharmacopoea Hungarica, Editio V., Szerk.: Schulek E., Egészségügyi Kiadó, Budapest, 1954. 33-35, 404.
10
http://www.ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/ (letöltve: 2013. január 30.)
11
Máthé I. Magyarország kultúrflórája: A paprika, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1985. 50-89.
12
Mózsik Gy., Dömötör A., Past T., Vas V., Perjési P., Kuzma M., Blazics Gy., Szolcsányi J. Capsaicinoids,
Akadémiai Kiadó, Budapest, 2009. 29-31, 54-60. 13
Somos A. A paprika, Akadémiai kiadó, Budapest, 1966. 83-120.
14
Dános B. Farmakobotanika, Argumentum Kiadó, Budapest, 2002. 288-295.
15
Szűcs K. A fűszerpaprika termesztése és feldolgozása, Mezőgazdasági Kiadó, Budapest, 1975. 30-33.
16
Wahyuni Y.; Ballester A.-R.; Sudarmonowati E.; Bino R. J.; Bovy A. G. Metabolite biodiversity in pepper
(Capsicum) fruits of thirty-two diverse accessions: Variation in health-related compounds and implications for breeding, Phytochemistry 2011, 72; 1358-1370. 17
Hayman M.; Kam P.C.-A. Capsaicin: A review of its pharmacology and clinical applications, Curr. Anaesthe-
sia Crit. Care 2008, 19; 338-343. 18
Zewdie Y.; Bosland P.-W. Capsaicinoid profiles are not good chemotaxonomic indicators for Capsicum spe-
cies, Biochem. Syst. Ecol. 2001, 29; 161-169. 19
Schweiggert U.; Carle R.; Schieber, A. Characterization of major and minor capsaicinoids and related com-
pounds in chili pods (Capsicum frutescens L.) by high-performance liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry, Anal. Chim. Acta 2006, 557; 236-244. 20
Meghvansi M. K.; Siddiqui S.; Khan H.; Gupta V. K.; Vairale M. G.; Gogoi H.-K.; Singh L. Naga chilli: A
potential source of capsaicinoids with broad-spectrum ethnopharmacological applications, J. Ethnopharmacol. 2010, 132; 1-14. 21
Chancellor M. B.; Groat W. C. Intravesical capsicin and resiniferatoxin therapy: spicing up the ways to treat
the overactive bladder, J. Urology 1999, 162; 3-11. 22
http://hu.wikipedia.org/wiki/Scoville-skála (letöltve: 2013. március 4.)
49
23
Karrer T.; Bartoshuk L. Capsaicin desensitization and recovery on the human tongue, Physiol. Behav. 1990,
49; 757-764. 24
Topuz A.; Dincer C.; Özdemir K. S.; Feng H.; Kushad M. Influence of different drying methods on carote-
noids and capsaicinoids of paprika (Cv., Jalapeno), Food Chem. 2011, 129; 860-865. 25
Daood H.-G.; Vinkler M.; Márkus F.; Hebshi E.-A.; Biacs P.-A. Antioxidant vitamin content of spice red
pepper (paprika) as affected by technological and varietal factors, Food Chem. 1995, 55; 365-372. 26
Topuz A.; Ozdemir F. Assessment of carotenoids, capsaicinoids and ascorbic acid composition of some se-
lected pepper cultivars (Capsicum annuum L.) grown in Turkey, J. Food Compos. Anal. 2007, 20; 596-602. 27
Hannus I. Albert Szent-Györgyi and his life, J. Mol. Struc-Theochem 2003, 666-667; 687-691.
28
Du J.; Cullen J.-J.; Buettner G.-R. Ascorbic acid: Chemistry, biology and the treatment of cancer, Biochim.
Biophys. Acta 2012, 1826; 443-457. 29
Rezk B.-M.; Haenen G.R.M.M.; Vijgha W.J.F.; Bast A. The extraordinary antioxidant activity of vitamin E
phosphate, Biochim. Biophys. Acta 2004, 1683; 16-21. 30
http://www.huszadikszazad.hu/1937-januar/tudomany/borverzeseket-gyogyit-a-p-paprika-vitamin-1-resz (le-
töltve: 2013. március. 4.) 31
http://www.huszadikszazad.hu/1937-januar/tudomany/borverzeseket-gyogyit-a-p-paprika-vitamin-2-resz (le-
töltve: 2013. március. 4.) 32
http://www.u-szeged.hu/hirek/2012-aprilis/1-9-nobel-dijas-szegedi?objectParentFolderId=16649
(letöltve:
2013. március. 4.) 33
Fazekas T. Rusznyák István szegedi belgyógyászati klinikája, Comm. De Hist. Artis Med. (Orvostörténeti
Közlemények) 2003, 48; 57-76. 34
Szolcsányi J. Forty years in capsaicin research for sensory pharmacology and physiology, Neuropeptides
2004, 38; 377-384. 35
Bölcskei K.; Helyes Zs.; Szabó Á.; Sándor K.; Elekes K.; Németh J.; Almási R.; Pintér E.; Pethő G.;
Szolcsányi J. Investigation of the role of TRPV1 receptors in acute and chronic nociceptive processes using gene-deficient mice, Pain 2005, 117; 368-376. 36
Szallasi A.; Fowler C.-J. After a decade of intravesical vanilloid therapy: still more questions than answers,
Lancet Neurol 2002, 1; 167-172. 37
Sterner O.; Szallasi A. Novel natural vanilloid receptor agonists: new therapeutic targets for drug develop-
ment, Trends Pharmacol Sci. 1999, 20; 459-464. 38
Szallasi A. Piperine: researchers discover new flavor in an ancient spice, Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26;
437-439. 39
Nagy I.; Sántha P.; Jancsó G.; Urbán L. The role of the vanilloid (capsaicin) receptor (TRPV1) in physiology
and pathology, Eur. J. Pharmacol. 2004, 500; 351-369. 40
Bevan S.; Szolcsányi J. Sensory neuron-specific actions of capsaicin: mechanisms and applications, Trends
Pharmacol Sci. 1990, 11; 330-333. 41
Szallasi A.; Blumberg P.-M. Vanilloid receptors: new insights enhance potential as a therapeutic target, Pain
1996, 68; 195-208.
50
42
Gunthorpe, M.-J.; Chizh B.-A. Clinical development of TRPV1 antagonists: targeting a pivotal point in the
pain pathway, Drug Discov. Today 2009, 14; 56-67. 43
Bölcskei K. Új utak a fájdalomcsillapításban: kapszaicin, TRPV1 receptor antagonisták, Magyar Orvos 2007,
április, 27-28. 44
Szallasi A; Marzo V.-D. New perspectives on enigmatic vanilloid receptors, Trends Neurosci. 2000, 23; 491-
497. 45
Marzo V.-D.; Blumberg P.-M.; Szallasi A. Endovanilloid signaling in pain, Curr. Opin. Neurobiol. 2002, 12;
372-379. 46
Luo X.-J.; Peng J.; Li Y.-J. Recent advances in the study on capsaicinoids and capsinoids, Eur. J. Pharmacol.
2011, 650; 1-7. 47
Szallasi A.; Cruz F.; Geppetti P. TRPV1: a therapeutic target for novel analgesic drugs?, Trends Mol. Med.
2006, 12; 545-554. 48
Khairatkar-Joshi N.; Szallasi A. TRPV1 antagonists: the challenges for therapeutic targeting, Trends Mol.
Med. 2008, 15; 14-22. 49
Pintér E.; Helyes Zs.; Szolcsányi J. Inhibitory effect of somatostatin on inflammation and nociception, Phar-
macol. Therapeut. 2006, 112; 440-456. 50
Thán M,; Németh J.; Szilvássy Z.; Pintér E.; Helyes Zs.; Szolcsányi J. Systemic anti-inflammatory effect of
somatostatin released from capsaicin-sensitive vagal and sciatic sensory fibres of the rat and guinea-pig, Eur. J. Pharmacol. 2000, 399; 251-258. 51
Kogure K.; Goto S.; Nishimura M.; Yasumoto M.; Abe K.; Ohiwa C.; Sassa H.; Kusumi T.; Terada H. Mech-
anism of potent antiperoxidative effect of capsaicin, Biochim. Biophys. Acta 2002, 1573; 84-92. 52
Malagarie-Cazenave S.; Olea-Herrero N.; Vara D.; Díaz-Laviada I. Capsaicin, a component of red peppers,
induces expression of androgen receptor via PI3K and MAPK pathways in prostate LNCaP cells, Febs Lett. 2009, 583; 141-147. 53
Lee Y.-S.; Nam D.-H.; Kim J.-A. Induction of apoptosis by capsaicin in A172 human glioblastoma cells, Can-
cer Lett. 2000, 161; 121-130. 54
Chow J.; Norng M.; Zhang J.; Chai J. TRPV6 mediates capsaicin-induced apoptosis in gastric cancer cells –
Mechanisms behind a possible new “hot”cancer treatment, Biochim. Biophys. Acta 2007, 1773; 565-576. 55
Jun H.-S.; Park T.; Lee C.-K.; Kang M.-K.; Park M.-S.; Kang H.-I.; Surh Y.-J.; Kim O.-H. Capsaicin induced
apoptosis of B16-F10 melanoma cells through down-regulation of Bcl-2, Food Chem. Toxicol. 2007, 45; 708715. 56
Zhang J.; Nagasaki M.; Tanaka Y.; Morikawa S. Capsaicin inhibits growth of adult T-cell leukemia cells,
Leukemia Res. 2003, 27; 275-283. 57
Lee S.-H.; Richardson R.-L.; Dashwood R.-H.; Baek S.-J. Capsaicin represses transcriptional activity of
β-catenin in human colorectal cancer cells, J. Nutr. Biochem. 2012, 23; 646-655. 58
Sann H.; Dux M.; Schemann M.; Jancsó G. Neurogenic inflammation in the gastrointestinal tract of the rat,
Neurosci. Lett. 1996, 219; 147-150. 59
Minowa S.; Tsuchiya S.; Horie S.; Watanabe K.; Murayama T. Stimulatory effect of centrally injected capsai-
cin, an agonist of vanilloid receptors, on gastric acid secretion in rats, Eur. J. Pharmacol. 2001, 428; 349-356.
51
60
Suri A.; Szallasi Á. The emerging role of TRPV1 in diabetes and obesity, Trends Pharmacol. Sci. 2007, 29;
29-36. 61
Elekes K.; Helyes Zs.; Németh J.; Sándor K.; Pozsgai G.; Kereskai L.; Börzsei R.; Pintér E.; Szabó Á.;
Szolcsányi J. Role of capsaicin-sensitive afferents and sensory neuropeptides in endotoxin-induced airway inflammation and consequent bronchial hyperreactivity in the mouse, Regul. Peptides 2007, 141; 44-54. 62
Elekes K.; Helyes Zs.; Kereskai L.; Sándor K.; Pintér E.; Pozsgai G.; Tékus V.; Bánvölgyi Á.; Németh J.;
Szűts T.; Kéri Gy.; Szolcsányi J. Inhibitory effects of synthetic somatostatin receptor subtype 4 agonists on acute and chronic airway inflammation and hyperreactivity in the mouse, Eur. J. Pharmacol. 2008, 578; 313-322. 63
Dux M.; Rosta J.; Sántha P.; Jancsó G. Involvement of capsaicin-sensitive afferent nerves in the proteinase-
activated receptor 2-mediated vasodilatation in the rat dura mater, Neuroscience 2009, 161; 887-894. 64
Pákáski M.; Hugyecz M.; Sántha P.; Jancsó G.; Bjelik A.; Domokos Á.; Janka Z.; Kálmán J. Capsaicin pro-
motes the amyloidogenic route of brain amyloid precursor protein processing, Neurochem. Int. 2009, 54; 426430. 65
Surh Y.-J., Ahn S.-H.; Kim K.-C.; Park J.-B.; Sohn J.-W.; Lee S.-S. Metabolism of capsaicinoids: Evidence
for aliphatic hydroxilation and its pharmacological implications, Life Sci. 1995, 56; 305-311.
52
