A kezelési szünetek hatása a kolinészteráz-gátlókkal kezelt, időskorú, dementiában szenvedő betegekre A. Pariente, MD-PhD A. Fourrier-Réglat, PharmD-PhD F. Bazin, PhD T. Ducruet, MSc J.F. Dartigues, MD-PhD A. Dragomir, PhD S. Perreault, BPharm, PhD N. Moore, MD-PhD, FISPE Y. Moride, PhD, FISPE Levelezési cím: Dr. Moride:
[email protected]
KIVONAT
Célkitűzés: A kezelési szüneteknek az intézményi elhelyezés vagy a halálozás kockázatára kifejtett hatásának meghatározása kolinészteráz-gátlókkal (cholinesterase inhibitor; ChI) kezelt, saját otthonukban élô idôskorú betegeknél.
Módszerek: Túlélési analízist végeztünk az újonnan ChI-kal kezelt, saját otthonukban élô idôskorú (66 év fölötti) betegek kohorszán belül. A betegeket a québeci gyógyszerigénylési adatbázisok (Régie de l’Assurance Maladie du Québec [RAMQ]) alapján azonosítottuk, 2000. január 1-je és 2007. december 31-e között. A nem folytonos kezelést a ChI-kezelés kezdetét követô évben a kezelésnek legalább hat hétig tartó szünetével vagy felfüggesztésével definiáltuk. A fordított ok-okozati viszony figyelembevételére a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmaztuk, annak érdekében, hogy megbecsüljük a nem folytonos kezelés és az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás közötti összefüggést azon betegeknél, akik nem függesztették fel a kezelést.
Eredmények: A 24 394 idôskorú, ChI-t használó beteg közül 4108 (16,8%) betegnél történt kezelési szünet a ChI-kezelés kezdetét követô évben; 596 (2,4%) beteg függesztette fel a kezelését az elsô három hónapon belül (a kezelést korán abbahagyók) és 4038 (16,6%) a kezelés három hónapját követôen (a kezelést késôn abbahagyók). Az összes kezelt beteg közül 4409 (18,1%) beteg került elhelyezésre valamilyen intézményben vagy halt meg az utánkövetés során. Azoknál, akik nem hagyták abba a kezelést, az intézményi elhelyezés vagy a halálozás kockázata alacsonyabb volt azokhoz a betegekhez képest, akiknél kezelési szünet történt (kockázati arány 0,91, 95%-os konfidenciaintervallum 0,86–0,96).
Következtetések: Eredményeink arra utalnak, hogy a korábbi klinikai vizsgálatokban tapasztaltak ellenére a kezelési szünetek nem rontják a ChI-kal kezelt betegek kimenetelét valós életbeli körülmények között. Eredeti megjelenés: Neurology® 2012;78:957–963 RÖVIDÍTÉSEK ACEI=(angiotensin converting enzyme inhibitor) angiotenzinkonvertázenzim-inhibitor; AD=(Alzheimer disease) Alzheimer-kór; ARB=angiotenzinreceptor-blokkoló; BNO=Betegségek Nemzetközi Osztályozása; ChI=(cholinesterase inhibitor) kolinészteráz-gátló; CI=(confidence interval) konfidenciaintervallum; EMA=(European Medicines Agency) Európai Gyógyszerügynökség; FDA=(Food and Drug Administration) Élelmiszer- és Gyógyszerellenôrzô Hatóság; HR=(hazard ratio) kockázati arány; IQR=(interquartile range) interkvartilis terjedelem; MMSE=(Mini-Mental State Examination) Mini-Mental Teszt; RAMQ=Régie de l’Assurance Maladie du Québec; RCT=(randomized clinical trial) randomizált klinikai vizsgálat.
A dementia a kognitív funkciók progresszív romlásával jellemezhető, amely az önállóság elvesztéséhez vezet.1 2005ben a dementia prevalenciáját világszerte csaknem 24 millió esetre becsülték,2 amelyek között a leggyakoribb etiológiai tényező az Alzheimer-kór (AD) volt a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél.3 Az AD és más típusú dementiák kezelésére alkalmazott legfőbb gyógyszerek a kolinészteráz-gátlók (ChI-k),4 amelyek használati gyakorisága a dementiában szenvedő betegek körében néhány országban a 20%-ot is eléri.5–8 A ChI-k hatékonyságát az olyan kimenetelekre, mint például a kognitív funkciók, globális funkciók, viselkedési jellemzők és a későbbi intézményi elhelyezés, randomizált klinikai vizsgálatokban (RCT) mutatták ki.9–15 Minthogy a vizsgálatokat az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hatóság (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) irányelveinek megfelelően végezték, amelyeket az 1990es évek elején publikáltak, amikor még nem állt rendelkezésre kezelés,16,17 ezért nem volt definiálva a hatás klinikailag releváns mértéke. Az ezt követően a terápiás területen jóváhagyott gyógyszerek csak kis hatásfokkal rendelkeztek, ami viták kialakulásához vezetett az Alzheimer-ellenes gyógyszerek valódi előnyeit illetően.14,18,19 Ezenkívül közvetett hatásmutatók által Munkahelyi háttér: University Bordeaux Segalen (A.P., A.F.-R., F.B., J.F.D., N.M., Y.M.), Bordeaux; INSERM, U657 (A.P., A.F.-R., N.M.), Bordeaux, Franciaország; Faculty of Pharmacy (A.P., T.D., A.D., S.P., Y.M.), Université de Montréal, Montreal, Kanada; INSERM, U897 (J.F.D.), ISPED, Bordeaux; Service de Neurologie (J.F.D.), CHU de Bordeaux, Bordeaux, Franciaország; Research Center (Y.M.), University of Montreal Hospital Center (CRCHUM), Montreal, Kanada. Anyagi háttér: A tanulmányt a Fonds de la Recherche en Santé du Québec (FRSQ) finanszírozta. Érdekeltségek: A szerzők érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 100
Copyright © 2012 by AAN Enterprises, Inc.
2. évfolyam, 2–3. szám, 2012. december
arról is beszámoltak, hogy a kezelési szünetek előfordulása csökkentheti a ChI-k hatékonyságát, amit fontos figyelembe venni a valós életbeli körülmények között, ahol a gyógyszerhatékonyságot gyakran rontja a szuboptimális alkalmazás.20,21 Korábbi, megfigyeléseken alapuló vizsgálatokban a nem folytonos ChI-kezelést, amely a kezelési szünetet tartó alanyok arányával definiálható, 15–40% közötti értékre becsülték.22,23 A kanadai Québec tartományban a ChI-k biztosító általi térítése a beteg kognitív státusától függ. A kezelés azoknál a betegeknél kezdődhet meg, akiknél a Mini-Mental Teszt (MMSE) pontszáma 10 és 26 között van (vagy 27–28, kivételes körülmények között). A betegek felmérését szintén biztosítani kell az alábbi öt területen: kognitív képességek, kedélyállapot, viselkedés, mindennapi tevékenységek és szociális képességek. A térítés kezdetben hat hónapra szól (kezdeti vény + öt újratöltés). A kezdeti időszak után a megújítások a kezelés hatékonyságától függenek: az MMSE pontszámának legalább 10nek kell maradnia,10 és maximum 33 pontos csökkenés megengedett az elmúlt hat hónapban. Ezenfelül, az öt területből legalább egynél a tünetek stabilizálódását vagy javulását kell tapasztalni. Az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás kockázatát alig vizsgálják azoknál a betegeknél, akiknél kezelési szünet történt. A vizsgálat célja a kezelés első évében a nem folytonos kezelésnek és a ChI-kezelési szüneteknek az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás kockázatára kifejtett hatásának felmérése volt, a dementiában szenvedő, saját otthonában élő időskorú populáció körében. MÓDSZEREK A vizsgálat típusa, körülményei és a vizsgált populáció. Retrospektív vizsgálatot végeztünk az újonnan ChI-val kezelt betegek kohorszán belül, akiket a québeci társadalombiztosítási alapcsomagra jogosult személyek közül választottunk ki. A populációs vizsgálathoz a québeci közegészségügyi ellátórendszer (Régie de l’Assurance Maladie du Québec [RAMQ]) gyógyszer- és egészségügyi szolgáltatásigénylési adatbázisait használtuk. A közegészségügyi ellátási program általános érvényű, azaz egyaránt vonatkozik a tartomány összes lakosára, kortól és jövedelemtől függetlenül. Az így létrejött adatbázisban szerepel az összes eseti térítés ellenében igénybe vehető egészségügyi szolgáltatás és eljárás, akár ambuláns, akár kórházi ellátás során végezték el. A társadalombiztosítási program a tartomány 65 éves és annál idősebb lakosságának több mint 98%-át lefedi, a vényadatbázisok pedig tartalmaznak minden ambuláns gyógyszerrendelést, amelyet a tagok számára kiadtak, biztosítva ezáltal, hogy szerepelnek a térítendő gyógyszerek listáján. A RAMQ-vényadatbázis a gyógyszer nevéről, a kiadott egységek számáról, a dózisról, a gyógyszer szedésének elrendelt időtartamáról, valamint a kiadás dátumáról tartalmaz információt. A RAMQ egészségügyi szolgáltatásokat nyilvántartó adatbázisa minden elrendelt vizsgálatra vonatkozóan tartalmazza a szolgáltatás vagy eljárás típusát (a diagnosztikai, terápiás és műtéti eljárások kanadai osztályozása szerinti kóddal), idejét, helyét (magánrendelés, sürgősségi ellátás, kórház, hosszú távú gondozást nyújtó egység vagy intézmény) és a diagnosztikai kódot (Betegségek Nemzetközi Osztályozása [BNO]-9). A RAMQ-adatbázisok az egészségbiztosítási számon keresztül kapcsolhatók össze, amely minden beteg esetén egyedi és idővel sem változik meg. Az újonnan kezelt betegeket a RAMQ-adatbázisban nyilvántartott első ChI-kiadás alapján azonosítottuk a vizsgálat ideje alatt (2000. január 1. és 2007. december 31. között). Az új gyógyszerhasználatot a jelenlegi kiadást megelőző évben a ChI kiadásának hiányával definiáltuk. Titoktartási okokból a RAMQ olyan maxi-
mális mintaméretet biztosít, amely megfelel a tartományban élő összes használó 55%-os random mintájának. Az olyan betegek félresorolásának elkerülésére, akik kiváltották a vényt, de sosem vették be a gyógyszert, csak azokat tekintettük alkalmasnak, akik legalább egy újratöltést kaptak az első kiadást követő évben. Azokat a betegeket, akik valamilyen egészségügyi szolgáltatást vettek igénybe intézményekben vagy hosszú távú gondozást nyújtó egységekben (vizsgálati kimenetel) a kohorszba való bekerülést megelőző évben, kizártuk a vizsgálatból. A kohorszba való bekerülés dátuma a vizsgálati idő alatt a ChI első alkalommal történő kiadásának dátuma volt. A betegeket a vizsgálat kimenetelének (intézményi elhelyezés, illetve halálozás) bekövetkeztéig, vagy 2007. december 31-ig követtük, attól függően, hogy melyik volt előbb. Expozíciós változó: Nem folytonos ChI-kezelés a kezelés első évében. A nem folytonos kezelést a kezelésnek a ChI-kezelés kezdetét követő évben történt tényleges felfüggesztésével vagy szüneteivel (legalább 1) definiáltuk. A kezelési szüneteket legalább hat hétig (42 napig) tartó megszakításként definiáltuk, ami megfelel a korábbi klinikai vizsgálatoknak, amelyekben a ChI-k potenciális hatásvesztéséről számoltak be azoknál az alanyoknál, akik kezelésében három–hat hetes (azaz 21–42 napos) szünet volt.20,21 A tényleges kezelésmegszakítások összefüggésben állhatnak a hatékonyság hiányával, a rossz toleranciával vagy a dementiával össze nem függő egészségi állapotok szignifikáns változásával. A kezelés felfüggesztésének két típusát vettük figyelembe a dementia progressziójára gyakorolt lehetséges hatásuk miatt: azokat, amelyek a ChI-kezelés első három hónapján belül történtek és kapcsolatban lehetnek a korai nem kívánt hatások megjelenésével, valamint azokat, amelyek három vagy több hónappal a kezelés kezdetét követően történtek és kapcsolatba hozhatók a betegség progressziójával (azaz a hatékonyság hiányával). A nem folytonos kezelést a kezelés első évében mértük fel, annak érdekében, hogy meghatározzuk a korai kezelésmegszakítások hatását a későbbi kimenetelekre, mint például az intézményi elhelyezés és a halálozás. A nem folytonos kezelés minden egyes komponensének hatásvizsgálatára három változót hoztunk létre: 1. kezelési szünetek (≥6 hét), 2. a kezelés megszakítása az első három hónapon belül (a kezelést korán abbahagyók) és 3. a kezelés megszakítása három hónapot követően (a kezelést későn abbahagyók). A kezelési szüneteket a ChI kiadásainak dátuma és az elrendelt időtartam alapján becsültük meg. Kezelési szünet akkor történt, ha egy adott beteg esetén a ChI kiadása az előző gyógyszer várható elfogyását követően hat hétnél később történt. A ChI-termékek közötti váltásokat nem tekintettük a kezelés felfüggesztésének. Az utánkövetési időszak alatt történt kórházi kezeléseket a kezelési szünetként való helytelen besorolás elkerülése érdekében olyan időszakként azonosítottuk, amikor a betegek követték a ChI-kezelést (mivel a gyógyszereket ilyenkor a kórházak biztosítják, a betegeknek nincs szüksége utántöltésre, ami látszólagos kezelési szüneteket eredményez a gyógyszer igénylési adatokban). A vizsgálat kimenetele: Intézményi elhelyezés, illetve halálozás. Az elsődleges kimenetel az intézményi elhelyezés (amelyet a hosszú távú gondozást nyújtó egységekben vagy intézményekben elvégzett egészségügyi szolgáltatások helye alapján azonosítottunk), illetve halálozás (amelyet a halotti bizonyítványnak megfelelő számlázási kód segítségével azonosítottunk) (BNO9 kód 798, 7981, 7982 vagy 7989), vagy a RAMQ-adatbázisok alapján a gyógyszerkiadás és egészségügyi szolgáltatás igénybevételének legalább 90 napos hiánya volt. Potenciális zavaró tényezők. Az alábbi változókat potenciális zavaró tényezőkként vagy a kezelési szünetek, valamint az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás közötti összefüggés hatását módosító tényezőkként vettük figyelembe: a kezelés kezdetén kiadott ChI-termék (donepezil, rivastigmin vagy galantamin) és a kezelés első évében történt termékváltás. A ChI-kezelés kezdetét megelőző évben észlelt cardiovascularis kockázati tényezőket 101
Ábra A kezelés kezdete
Az eseti kolinészteráz-gátló (ChI) használók kohorszába tartozó betegek eloszlása és a ChI-kezelés kezdetét követô évben történt kezelési szünet vagy a kezelés abbahagyásának ideje szerinti többváltozós végsô túlélési analízis A kezelés kezdetét követô harmadik hónap
A kezelés kezdetét követô egy év Folytonos kezelésben részesülô betegek, n = 16 175 A kezelést késôn abbahagyók, szünet nélkül, n = 3521 A kezelést korán abbahagyók, szünet nélkül, n = 590 A kezelést korán abbahagyók, szünettel, n=6
Betegek, akik abbahagyták a kezelést, n = 4634
Nem folytonos kezelésben részesülô betegek, n = 8219
A kezelést késôn abbahagyók, szünettel, n = 517 Betegek kezelési szünettel, de a kezelés abbahagyása nélkül, n = 3585 Betegek kezelési szünettel, n = 4108 A többváltozós túlélési analízisben szereplô betegek, n = 19 760
és kórelőzményt szintén potenciális zavaró tényezőként vettük figyelembe, mivel ezek a dementia kockázati tényezői (és ennélfogva összefüggésben vannak a ChI-k használatával); valamint az is ismert, hogy növelik az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás valószínűségét.24–29 A cardiovascularis kórelőzmény és a kockázati tényezők közé tartozott a stroke vagy a myocardialis infarctus (BNO-9 diagnóziskódok), hypertonia/szívelégtelenség (BNO-9 kódok vagy vízhajtó, angiotenzinreceptor-antagonista, α-blokkoló, centrális antihipertenzív szerek, β-blokkoló vagy kalciumcsatorna-blokkoló legalább 90 napig tartó aktív elrendelése, thrombocytaaggregáció-gátló egyidejű felírása nélkül, olyan betegeknél, akik nem használnak angiotenzinkonvertázenzim-inhibitorokat [ACEI] vagy angiotenzinreceptor-blokkolókat [ARB] 80%-ot meghaladó lefedettséggel), vagy diabetes mellitus (ICD-9 kódok vagy inzulin, vagy orális hypoglykaemiás szerek legalább 90 napig tartó aktív elrendelése). Olyan gyógyszerek használatát is számításba vettük, amelyek összefüggésben lehetnek a dementia egy sokkal erősebb tünetekkel jelentkező vagy súlyosabb formájával (antipszichotikumok, antidepresszánsok, anxiolyticumok/nyugtatók vagy memantin), hasonlóan azokhoz a gyógyszerekhez, amelyek használata valószínűleg befolyásolja a dementia vagy az AD lefolyását, akkor is, ha az eredmények ellentmondásosak (acetilszalicilsav 325 mg/napnál nagyobb dózisban, nem szteroid gyulladáscsökkentők, statinok, ACEI-k vagy ARB-k 80%-os vagy annál nagyobb lefedettséggel).30–39 Végül, a kohorszba való bekerülést követően a kórházban töltött napok számának összege a rossz általános egészségi állapot indikátora volt. A kohorszba való bekerülés éve szintén egy kovariáns volt, amit azért alkalmaztunk, hogy megmagyarázzuk a dementia kezelésének változásaival összefüggő periódushatásokat. Statisztikai elemzés. A ChI-kezelési szüneteknek az intézményi elhelyezésre, illetve a halálozás kockázatára kifejtett hatását kockázati aránnyal (HR) számszerűsítettük, a Cox-féle arányos hazárd modell használatával. Az analízist a betegeknek csak abban az alcsoportjában végeztük el, akik legalább egy évig követték a kezelést. A kezelést felfüggesztő betegek analízise nem volt elvégezhető a fordított ok-okozati viszony eltérései miatt, amelyeket a térítésre vonatkozó szabályozások okoztak (azaz a gyógyszereket csak azoknak a betegeknek térítik meg, akiknek nem romlott az állapota a tervezett periodikus felülvizsgálatok alatt). A referenciapopulációt azok a betegek alkották, akiknél nem történt kezelési szünet a kezelés első évében. A sokváltozós modellek változói a kor, a nem és az intézményi ellátás, illetve halálozás kockázatával összefüggő kovariánsok voltak, amelyek p-értéke kétváltozós analízis esetén 0,25-nál alacsonyabb volt. A végső modellt visszalépéses kiválasztással (backward stepwise selection) határoztuk meg. A független változók és az idő közötti interakciókat szintén vizsgáltuk. A statisztikai analízist a SAS statisztikai csomag segítségével végeztük (SAS 9.1 for Windows, SAS Institute Inc., Cary, NC, 102
USA). A statisztikai szignifikancia szintjét 0,05-ra állítottuk és 95%-os konfidenciaintervallumot (CI) használtunk a becslések statisztikai bizonytalanságának meghatározására. Vizsgálati protokoll jóváhagyása, regisztrációk és a betegek beleegyezése. Sem a betegek, sem az orvosok azonosítóit nem bocsátottuk a RAMQ kutatóinak rendelkezésére; csak személyekhez nem köthető azonosítókat használtunk a vizsgálat során. A vizsgálatot a CHUM etikai bizottsága hagyta jóvá. Mivel az adatok névtelenek, nincs szükség beleegyező nyilatkozatra az egyes betegek részéről.
EREDMÉNYEK A populáció jellemzői. A betegek eloszlása a különböző ChI-mintázatokban az Ábrán látható. A 24 394 beteg közül, akik elkezdték a ChI-kezelést, 8219 (33,7%) betegnél nem volt folytonos a kezelés az első évben. A folyamatos és a nem folyamatos kezelés alatt álló betegek jellemzői az 1. táblázatban láthatók. Összességében 4108 (16,8%) betegnél történt legalább hathetes kezelési szünet, 596 (2,4%) beteg függesztette fel a kezelést az első három hónapban (a kezelést korán abbahagyók) és 4038 (16,6%) három hónap után (a kezelést későn abbahagyók). Az első kezelési szünetig eltelt átlagos idő 175 nap (interkvartilis terjedelem [IQR] 101–224), a kezelés felfüggesztéséig eltelt átlagos idő 98 nap volt (IQR 72–158). A további kezelési jellemzők a 2. táblázatban láthatók. Termékváltást a ChI-kezelés kezdetét követő évben 1132 (13,8%) nem folytonos és 870 (5,4%) folytonos kezelésben részesülő betegnél tapasztaltunk. A nem folytonos kezelésben részesülő betegek között a termékváltás sokkal gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknél kezelési szünet történt, mint azoknál, akik felfüggesztették a kezelésüket korábbi kezelési szünet nélkül (2. táblázat). Kezelési szünetek, halálozás és intézményi elhelyezés: túlélési analízis. Az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás incidenciája 15,4/100 személy-év volt a folytonos kezelésben részesülő betegek között és 37,0/100 személy-év a nem folytonos kezelésben részesülő betegek között (azaz azoknál a betegeknél, akiknél ChI-kezelési szünet vagy a kezelés abbahagyása történt az első évben). Interakciókat tapasztaltunk az idő és az egyéves nem folytonos kezelés, illetve a kezelés (korai vagy késői) felfüggesztése között. Azoknál a betegeknél, akik nem függesztették fel a kezelést, a kezelési szünet és az
1. táblázat A beválogatott betegeknek a kezelés folytonossága szerinti jellemzôi egy év elteltével Betegek kezelési szünettel, n (%)
A kezelést abbahagyók, szünet nélkül, n (%)
Jellemzôk
Folytonos kezelésben részesülô Abbahagyás nélkül betegek (n=16 175), n (%) (n=3585)
Abbahagyással (n=523)
Korai abbahagyás (n=590)
Késôi abbahagyás (n=3521)
Átlagos utánkövetésa (IQR)
27 (13–44)
34 (21–51)
19 (11–35)
14 (5–31)
15 (9–29)
Intézményi elhelyezés, illetve halálozás
6403 (39,6)
1631 (45,5)
310 (59,3)
372 (63,1)
2473 (70,2)
Intézményi elhelyezés
2444 (15,1)
637 (17,8)
119 (22,8)
132 (22,4)
945 (26,8)
Halálozás
3959 (24,5)
994 (27,7)
191 (36,5)
240 (40,7)
1528 (43,4)
Nôk
10 650 (65,8)
2398 (66,9)
354 (67,7)
386 (65,4)
2323 (66,0)
80 éves vagy idôsebb kor
8137 (50,3)
1671 (46,6)
294 (56,2)
378 (64,1)
2115 (60,1)
Antidepresszáns használata
3473 (21,5)
667 (18,6)
91 (17,4)
120 (20,3)
712 (20,2)
Antipszichotikumok használata
2142 (13,2)
394 (11,0)
72 (13,8)
120 (20,3)
703 (20,0)
Anxiolyticumok/nyugtatók használata
6261 (38,7)
1306 (36,4)
174 (33,2)
273 (46,3)
1463 (41,6)
Vérzéses stroke
37 (0,2)
7 (0,2)
2 (0,4)
1 (0,2)
7 (0,2)
Ischaemiás stroke
965 (6,0)
173 (4,8)
25 (4,8)
28 (4,8)
258 (7,3)
Myocardialis infarctus
480 (3,0)
97 (2,7)
19 (3,6)
21 (3,6)
122 (3,5)
Diabetes mellitus
2941 (18,2)
581 (16,2)
105 (20,1)
122 (20,7)
712 (20,2)
Hypertonia/szívelégtelenségb
6840 (42,3)
1621 (45,2)
227 (43,4)
262 (44,4)
1582 (44,9)
ACEI használata (lefedettség ≥80%)
3156 (19,5)
520 (14,5)
94 (18,0)
114 (19,3)
690 (19,6)
ARB használata (lefedettség ≥80%)
1754 (10,8)
306 (8,5)
47 (9,0)
52 (8,8)
321 (9,1)
Statin használata
5423 (33,5)
1044 (29,1)
134 (25,6)
151 (25,6)
922 (26,2)
Aszpirin használata
7313 (45,2)
1426 (39,8)
221 (42,3)
269 (45,6)
1598 (45,4)
NSAID-ek használata
2755 (17,0)
652 (18,2)
85 (16,3)
92 (15,6)
549 (15,6)
Rövidítések: ACEI=angiotenzinkonvertázenzim-inhibitor; ARB=angiotenzinreceptor-blokkoló; IQR=interkvartilis terjedelem; NSAID-ek=(nonsteroidal antiinflammatory drugs) nem szteroid gyulladáscsökkentôk. Átlagos utánkövetés hónapokban megadva. b Hypertonia/szívelégtelenség: azokat a betegeket, akik ARB- vagy ACEI-kezelésben részesülnek, illetve az ARB- vagy ACEI-kezelés lefedettsége ≥80%, a vizsgálatból kizártuk és máshová soroltuk. a
intézményi elhelyezés, illetve a halálozás kockázata alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, akik folytonos kezelésben részesültek; korrigált HR 0,91 (95%-os CI 0,86–0,96). Az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás magasabb kockázatával összefüggő egyéb jellemzők a 80 éves vagy idősebb kor (HR 1,47; 95%-os CI 1,40–1,54) és az antipszichotikumoknak a ChI-kezelés kezdetekor történő alkalmazása voltak (HR 1,35; 95%-os CI 1,27–1,44). Az aszpirin alkalmazása a ChI-kezelés kezdetén nem volt hatással (HR 1,08; 95%-os CI 1,03–1,13), míg az alábbi jellemzők összefüggést mutattak az alacsonyabb kockázattal: női nem (HR 0,79; 95%-os CI 0,76–0,83) és statin használata a ChI-kezelés kezdetén (HR 0,80; 95%-os CI 0,76–0,85). A többváltozós analízis eredményei a 3. táblázatban láthatók. MEGBESZÉLÉS Ennek a kohorszvizsgálatnak az eredményei azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akik még a kezelés kezdetét követően egy évvel is kezelés alatt állnak, az első évben történt kezelési szünetek nincsenek összefüggésben az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás magasabb kockázatával. Minthogy az általunk vizsgált populációban klinikailag szignifikáns kimeneteleket (mint például az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás) alkalmaztunk, eredményeink ellentétesek a nyílt jelölésű vizsgálatokban tapasztaltakkal. Utóbbiak szerint a szünetek statisztikailag szignifikáns csökkenést okoznak a pszi-
chometrikus skálákon mért kognitív teljesítményben.20,21 Ezekben a tanulmányokban azonban nem határoztak meg semmilyen küszöbértéket a kognitív hanyatlás klinikailag szignifikáns mértékére vonatkozóan. A kezelési szünet a kezelés átmeneti szüneteltetése, amelyet a kezelés újrakezdése követ. Ez nagy valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akiknél érdemesnek tartották a kezelés újrakezdését, azaz azoknál a betegeknél, akiknél a következő hetekben kisebb volt az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás valószínűsége. Ös�szességében azonban eredményeink arra utalnak, hogy a hat vagy több hétig tartó kezelési szünetek nem rontják a kezelés hatékonyságát valós életbeli körülmények között. Ezzel a feltevéssel szemben azonban két ellenvetéssel lehet élni: nem tudtunk összehasonlítást végezni kezeletlen csoporttal, valamint az eredmények nem térnek ki a hosszabb kezelési szüneteknek a kezelés hatékonyságára kifejtett hatására. A Québecben jelenleg érvényben lévő, a gyógyszerek térítését szabályozó stratégiák miatt, a vizsgálatban nem tudtunk kitérni a ChI-nak a túlélésre kifejtett hatásának a folytonos és nem folytonos kezelésben részesülők összehasonlításával végzett vizsgálatára. Kezeletlen kontrollcsoport hiányában kísérleteink eredményével nem tudunk hozzájárulni a ChI-kezelés általános hatékonyságával kapcsolatos vitához.18,19 Néhány betegnél előfordulhatott az egészségi állapot jelentős romlása miatti kezelésfelfüg103
2. táblázat A kolinészteráz-gátló kezelésnek a ChI-kezelés kezdetét követô évében történt kezelési szünet, illetve a keze lés felfüggesztésének ideje szerinti jellemzôi a ChI-kezelés kezdetét követô évben Betegek kezelési szünettel, n (%)
A kezelést abbahagyók, szünet nélkül, n (%)
Folytonos kezelésben részesülô betegek (n=16 175), n (%)
Abbahagyás nélkül Abbahagyással (n=3585) (n=523)
Korai abbahagyás (n=590)
Késôi abbahagyás (n=3521)
Donepezil
1154 (69,0)
2 647 (73,8)
376 (71,9)
400 (67,8)
2 510 (71,3)
Rivastigmin
2321 (14,3)
507 (14,1)
74 (14,2)
111 (18,8)
502 (14,3)
Galantamin
2700 (16,7)
431 (12,0)
73 (14,0)
79 (13,4)
509 (14,5)
A kezelési szünetig eltelt átlagos idô (IQR)a
–
175 (101–224)
98 (72–158)
–
–
A kezelés abbahagyásáig eltelt átlagos idô (IQR)a
–
–
236 (168–309)
75 (66–84)
181 (143–234)
Termékváltásb
866 (5,4)
753 (21,1)
163 (31,2)
29 (4,9)
186 (5,3)
Donepezilrôl
547 (63,2)
483 (64,1)
102 (62,6)
19 (65,5)
107 (57,5)
Rivastigminrôl
175 (20,2)
172 (22,8)
35 (21,5)
4 (13,8)
31 (16,7)
Galantaminról
144 (16,6)
99 (13,3)
26 (16,0)
6 (20,7)
48 (25,8)
Jellemzôk
ChI a kezelés kezdetén
Rövidítések: ChI=kolinészteráz-gátló; IQR=interkvartilis terjedelem. a Átlagosan eltelt idô napokban. b Csupán a gyógyszerváltásnak egy korai szakaszát jelenti a betegeknél, amikor a kezelés kezdetén alkalmazott ChI-rôl egy másik ChI-termékre váltottak.
gesztés, amely intézményi elhelyezéshez, illetve halálozáshoz vezethetett volna. Mivel a kezelések felfüggesztésének okai nem voltak elérhetők a gyógyszerigénylési adatbázisokban, még további vizsgálatokra van szükség. A többi összefüggés, amit a vizsgálat során tapasztaltunk, megfelel az irodalmi adatoknak. A várakozásoknak megfelelően például a 80 éves vagy idősebb kor, illetve az antipszichotikumok használata összefügg az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás magasabb kockázatával, míg a női nem esetén a kockázat alacsonyabb. Érdekes módon akkor is, ha ez az összefüggés még máig vitatott, a statinok alkalmazása a ChI-kezelés kezdetén szintén összefügg az intézményi elhelyezés alacsonyabb kockázatával a ChI-kezelést abbahagyók és folytatók körében
3. táblázat Az intézményi elhelyezés, illetve a halálozás kockázatával összefüggô faktorok a québeci eseti kolinészteráz-használók körében, akik a kezelés kezdetét követô évben nem hagy ták abba a kezelést: A többváltozós túlélési analízis eredményei Korrigált kockázati aránya (95%-os konfidencia intervallum) Kezelési szünet
0,91 (0,86–0,96)
Kezelésváltás
1,03 (0,95–1,12)
80 éves vagy idôsebb kor
1,47 (1,40–1,54)
Nôi nem
0,79 (0,76–0,83)
Antipszichotikumok használata
1,35 (1,27–1,44)
Statin használata
0,80 (0,76–0,85)
Aszpirin használata
1,08 (1,03–1,13)
Hypertonia/szívelégtelenség
1,07 (1,01–1,12)
ACEI használata legalább 80%-os lefedettséggel
1,06 (1,00–1,14)
Rövidítés: ACEI=angiotenzinkonvertázenzim-inhibitor. a A táblázatban az összes kovariáns és a kohorszba való bekerülés évének korrigált értéke látható.
104
is. Másrészt, az irodalmi adatokkal ellentétben, mi nem tapasztaltuk az ARB- vagy az ACEI-kezelésnek az intézményi elhelyezésre, illetve a halálozás kockázatára kifejtett protektív hatását. A vizsgálatnak egy különös erőssége, hogy az eseményeket az intézményekben, illetve a hosszú távú gondozást nyújtó geriátriai osztályokon elvégzett egészségügyi szolgáltatásokon keresztül azonosítottuk. Következésképpen, a betegek kimenetelének félresorolását minimálisnak tekintettük. Ezenfelül az igénylések teljes körű elérhetősége az egész vizsgálat folyamán lehetővé tette, hogy számos zavaró tényezőt figyelembe vegyünk. Az itt bemutatott eredmények arra utalnak, hogy a ChI-kezelés első évében történő kezelési szünetek nem rontják a saját otthonukban élő, dementiában szenvedő betegek kimenetelét valós életbeli körülmények között. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Dr. Pariente: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése, a vizsgálat koncepciója, illetőleg típusa, az adatok analízise és interpretációja, statisztikai analízis. Dr. Fourrier-Réglat: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése, a vizsgálat koncepciója, illetőleg típusa, az adatok analízise és interpretációja, statisztikai analízis. Dr. Bazin: az adatok analízise és inter pretációja, statisztikai analízis. T. Ducruet: az adatok analízise és interpretációja, statisztikai analízis. Dr. Dartigues: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése. Dr. Dragomir: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése, az adatok analízise és interpretációja. Dr. Perreault: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése, a vizsgálat koncepciója, illetőleg típusa, az adatok analízise és interpretációja. Dr. Moore: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése, a vizsgálat koncepciója, illetőleg típusa, az adatok analízise és interpretációja. Dr. Moride: a kézirat vázlatos és javított változatának elkészítése, a vizsgálat koncepciója, illetőleg típusa, az adatok analízise és interpretációja, adatgyűjtés, a vizsgálat irányítása, támogatások szerzése.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzők köszönetet mondanak a Department of Statistics of the Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) munkatár-
sainak, hogy rendelkezésükre bocsátották a vizsgálat elvégzéséhez szükséges adatokat, valamint Philip Robinsonnak (Université Bordeaux Segalen) a kézirat szerkesztésében nyújtott segítségéért.
ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Pariente kutatási támogatást kap a francia kormánytól és az Európai Bizottságtól. Dr. Fourrier-Réglat kutatási támogatást kap a francia kormánytól, az Európai Bizottságtól, a Merck & Co, Merck KgAa, Pfizer Inc, UCB, sanofi-aventis, Novartis és Roche vállalatoktól. Dr. Bazinnek és T. Ducruetnek nincsenek bejelentendő érdekeltségei. Dr. Dartigues a Janssen tudományos tanácsadó testületének tagja, utazási támogatást kapott a Janssen vállalattól, több mint 500 USD értékű ajándékot kapott a Novartistól, hivatalos tisztségben van a Merck Serono vállalatnál és kutatási támogatás kapott a Novartis és Ipsen vállalattól. Dr. Dragomirnak nincsenek bejelentendő érdekeltségei. Dr. Perreault Nemzeti Kutatási Ösztöndíjas, aki anyagi támogatást kap a Fonds de la Recherche en Santé du Québectől. Dr. Moore a Johnson & Johnson, Lundbeck, Inc., Servier, Proctor & Gamble, Reckitt-Benciser, CHU de Bordeaux, Takeda Pharmaceutical Company Limited, sanofi-aventis, ADDS és a Warner Chilcott tudományos testületeinek tagja, valamint utazási támogatást és honoráriumot is kapott ezektől a vállalatoktól; a Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Drug Safety, Inflammopharmacology és az Expert Opinion in Drug Safety szerkesztőbizottságának tagja; tanácsadói feladatokat látott el az Aptalys (Axcan Pharma), sanofi-aventis, Eli Lilly & Company, Lundbeck, Inc., Roche, Cephalon, Inc., Nycomed, Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson, Novartis, Celgene, GEnopharm és a Servier vállalatoknál; valamint kutatási támogatást kapott a francia kormánytól, az Európai Bizottságtól, a Merck & Co, Merck KgAa, Pfizer Inc., UCB, sanofi-aventis, Novartis, Roche, Abbott, Aptalis, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingel heim, Eugénie les Bains, Génévrier, GlaxoSmithKline, Helsinn, Janssen, Lundbeck, Inc., Merck Chibret, Merck Serono, Nycomed, Pierre Fabre, Schering-Plough Corp és a Vivatech vállalatoktól, illetve részt vett az ezek által támogatott vizsgálatok elvégzésében. Dr. Moride a Johnson & Johnson és a sanofi-aventis tudományos tanácsadó testületének tagja; tanácsadói feladatokat lát el a Pfizer Inc., Pierre Fabre Médicament, Millennium Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, sanofi-aventis, Bayer Schering Pharma, Valeant Pharmaceuticals International és a Bristol-Myers Squibb vállalatoknál; kutatási támogatást kap az AstraZeneca, Elli Lilly, Lundbeck, Sanofi Aventis, CIHR és az FRSQ vállalatoktól. Beérkezett 2009. április 19-én. Végleges formában elfogadva 2011. november 14-én.
IRODALOM 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. 2. Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005;366:2112– 2117. 3. Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, et al. Incidence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population-based cohorts: Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000;54:S10–S15. 4. Farlow MR, Cummings JL. Effective pharmacologic management of Alzheimer’s disease. Am J Med 2007;120:388–397. 5. Bond J, Stave C, Sganga A, O’Connell B, Stanley RL. In equalities in dementia care across Europe: key findings of the Facing Dementia Survey. Int J Clin Pract 2005;(suppl):8–14. 6. Gruber-Baldini AL, Stuart B, Zuckerman IH, SimoniWastila L, Miller R. Treatment of dementia in communitydwelling and institutionalized medicare beneficiaries. J Am Geriatr Soc 2007;55:1508–1516. 7. Herrmann N, Gill SS, Bell CM, et al. A population-based study of cholinesterase inhibitor use for dementia. J Am Geriatr Soc 2007;55:1517–1523.
8. Pariente A, Helmer C, Fourrier A, Moore N, Dartigues JF. Prevalence of drug treatment in subjects with Alzheimer’s disease in Europe. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:655–660. 9. Feldman HH, Pirttila T, Dartigues JF, et al. Treatment with galantamine and time to nursing home placement in Alzheimer’s disease patients with and without cerebrovascular disease. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:479–488. 10. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005593. 11. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a metaanalysis. CMAJ 2003;169:557–564. 12. Loy C, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD001747. 13. Lopez OL, Becker JT, Saxton J, Sweet RA, Klunk W, DeKosky ST. Alteration of a clinically meaningful outcome in the natural history of Alzheimer’s disease by cholinesterase inhibition. J Am Geriatr Soc 2005;53:83–87. 14. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008;148:379–397. 15. Trinh NH, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K. Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA 2003;289:210–216. 16. US Food and Drug Administration. Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting. Rockville, MD: Department of Health and Human Services, Public Health Service; 1989. 17. European Medicine Evaluation Agency (EMEA). Note for Guidance on Medicinal Products in the Treatment of Alzheimer’s Disease. London: EMEA; 1997. 18. Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 2005;331:321–327. 19. Loveman E. Appraisal Consultation Document: Alzheimer’s Disease: Donepezil, Rivastigmine, Galantamine and Memantine (review). London: National Institute for Clinical Excellence; 2005. 20. Greenberg SM, Tennis MK, Brown LB, et al. Donepezil therapy in clinical practice: a randomized crossover study. Arch Neurol 2000;57:94–99. 21. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of don epezil in patients with Alzheimer’s disease: Donepezil Study Group. Neurology 1998;50:136–145. 22. Amuah J, Hogan D, Eliasziw M, et al. Persistence of cholinesterase inhibitor therapy in a population-based cohort of patients with Alzheimer’s disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19:670–679. 23. Pariente A, Pinet M, Moride Y, Merlière Y, Moore N, Fourrier-Réglat A. Factors associated with persistence of antiAlzheimer drugs in France. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19:680–686. 24. Hofman A, Ott A, Breteler MM, et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997;349:151–154. 25. Ott A, Stolk RP, Hofman A, van Harskamp F, Grobbee DE, Breteler MM. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam Study. Diabetologia 1996;39:1392–1397. 26. Raffaitin C, Gin H, Empana JP, et al. Metabolic syndrome and risk for incident Alzheimer’s disease or vascular dementia: The Three-City Study. Diabetes Care 2009;32:169–174. 27. Gamaldo A, Moghekar A, Kilada S, Resnick SM, Zonderman AB, O’Brien R. Effect of a clinical stroke on the risk of dementia in a prospective cohort. Neurology 2006;67:1363–1369. 105
28. Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, et al. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s disease: results from EURODEM pooled analyses: EURODEM Incidence Research Group and Work Groups European Studies of Dementia. Neurology 1999;52:78–84. 29. Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology 1995;45:1161–1168. 30. AD2000 Collaborative Group, Bentham P, Gray R, et al. Aspirin in Alzheimer’s disease (AD2000): a randomised openlabel trial. Lancet Neurol 2008;7:41–49. 31. Nilsson SE, Johansson B, Takkinen S, et al. Does aspirin protect against Alzheimer’s dementia? A study in a Swedish population-based sample aged > or =80 years. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:313–319. 32. Hayden KM, Zandi PP, Khachaturian AS, et al. Does NSAID use modify cognitive trajectories in the elderly? The Cache County Study. Neurology 2007;69:275–282.
33. Szekely CA, Breitner JC, Fitzpatrick AL, et al. NSAID use and dementia risk in the Cardiovascular Health Study: role of APOE and NSAID type. Neurology 2008;70:17–24. 34. Khachaturian AS, Zandi PP, Lyketsos CG, et al. Antihypertensive medication use and incident Alzheimer disease: the Cache County Study. Arch Neurol 2006;63:686–692. 35. Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression. Neurology 2004;63:1324–1325. 36. Rockwood K. Epidemiological and clinical trials evidence about a preventive role for statins in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand Suppl 2006;185:71–77. 37. Scott HD, Laake K. Statins for the prevention of Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD003160. 38. Winblad B, Jelic V, Kershaw P, Amatniek J. Effects of statins on cognitive function in patients with Alzheimer’s disease in galantamine clinical trials. Drugs Aging 2007;24:57–61. 39. Li NC, Lee A, Whitmer RA, et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ 2010;340:b5465.
Fordította: Dr. Máté Zsuzsanna
106
