5.
ÉVFOLYAM,
JOURNAL
5.
OF
SZÁM
–
2009.
OKTÓBER
CLINICAL ONCOLOGY
E R E D E T I
K Ö Z L E M É N Y
A keringô daganatsejtek és a [18F]fluorodezoxiglukóz pozitronemissziós tomográfia/komputertomográfia az áttétes emlôrák kimenetelének elôrejelzésében Ugo De Giorgi, Vicente Valero, Eric Rohren, Shaheenah Dawood, Naoto T. Ueno, M. Craig Miller, Gerald V. Doyle, Summer Jackson, Eleni Andreopoulou, Beverly C. Handy, James M. Reuben, Herbert A. Fritsche, Homer A. Macapinlac, Gabriel N. Hortobagyi és Massimo Cristofanilli The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Immunicon Corp, Huntingdon Valley, PA. Közlésre benyújtva: 2008. augusztus 1-jén; elfogadva: 2009. január 23-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. május 18-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez az A. Serra Association, Lecce (Olaszország) ösztöndíja nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Massimo Cristofanilli, MD, FACP, Department of Breast Medical Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd, Box 424, Houston, TX 77030; e-mail:
[email protected]. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/09/2720-3303/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2008.19.4423
Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés A keringô tumorsejtek (CTC, circulating tumor cell) vizsgálata és a [18F]fluorodezoxiglukóz (FDG) pozitronemissziós tomográfia (PET)/komputertomográfia (CT, computed tomography) két ígéretes módszer a terápia hatásának nyomonkövetésében. Ebben a tanulmányban a CTC és a FDG-PET/CT prognosztikai értékét hasonlítottuk össze az áttétes emlôrák (MBC, metastatic breast cancer) szisztémás kezelésének monitorozásában. Betegek és módszerek Száztizenöt olyan beteg adatait elemeztük retrospektív módon, akiknél új terápiás vonalat indítottunk; a vizsgálatba való belépéskor, majd a kezelés 9–12. hetében (a terápiás periódus közepén) meghatároztuk a CTC értékét, és FDG-PET/CT vizsgálatra is sor került. A betegeket az ekkor kapott CTC-szám alapján kedvezô (< 5 CTC/7,5 ml vér), illetve kedvezôtlen kimenetelû csoportba (> 5 CTC/7,5 ml vér) soroltuk. A terápia középsô szakaszában kapott CTC-értékeket és FDG-PET/CT-leleteket összehasonlítottuk, majd egyváltozós és többváltozós analízissel igyekeztünk azonosítani a túléléssel kapcsolatban álló tényezôket. Eredmények A 102 értékelhetô beteg túlélése mediánértékben 14 (1– > 41) hónapnak adódott. A terápia közepén meghatározott CTC-szám a 102 értékelhetô beteg közül 68 beteg (67%) esetében mutatott összefüggést a FDG-PET/CT szerinti válasszal. Az egyváltozós elemzés szerint a terápiaközepi CTC-érték és a FDG-PET/CT szerinti terápiás válasz elôre jelezte a teljes túlélést (p < 0,001 és p = 0,001). A FDG-PET/CT a 34 diszkordáns beteg közül 31-nél (91%) jelezte elôre a túlélést (p = 0,0086) azokban az esetekben, amikor a kezelés közepén meghatározott CTC kisebb volt 5-nél. A többváltozós elemzésben csak a kezelés közepén meghatározott CTC ôrizte meg szignifikanciáját. Következtetések A kemoterápia monitorozása során a kezelés közepén öt vagy több CTC kimutatása a metabolikus válaszon túl pontosan jelzi elôre az MBC prognózisát. A FDG-PET/CT szerepe azon betegekre korlátozódik, akiknél a kezelés közepén meghatározott CTC-szám nem éri el az 5-öt. Prospektív vizsgálatokra van szükség annak meghatározására, mi a legérzékenyebb és leginkább költséghatékony módszer a terápiás hatás nyomonkövetésére MBC esetén. J Clin Oncol 27:3303-3311. © 2009 American Society of Clinical Oncology
BEVEZETÉS
A keringô daganatsejtek (CTC) meghatározása és a [18F]fluorodezoxiglukóz (FDG) pozitronemissziós tomográfia (PET)/komputertomográfia (CT) a terápiás hatás mo-
nitorozásának két ígéretes új módszere áttétes emlôrákban (MBC)1,2 A CTC-szám az MBC-betegek perifériás vérének vizsgálata alapján határozható meg és jellemezhetô; kimutatásuk, illetve tartós jelenlétük vagy számuk emelkedése
287
De Giorgi és mtsai
kedvezôtlen prognózissal társul.1,3 Ezenkívül az MBC klinikai lefolyásának bármely idôpontjában emelkedett CTC fenyegetô betegségprogresszióra figyelmeztet.4–6 A CTC vizsgálata számos elônyt rejt a hagyományos képalkotással szemben. A CTC-számlálás eredménye könnyebben reprodukálható, pontosabban jelzi elôre a túlélést, és korábban nyújt használható adatokat, mint a radiológiai vizsgálatok. Ezen túlmenôen a CTC-szám korábban és reprodukálható módon tükrözi a kórfolyamat állását, és szorosabb kapcsolatot mutat a teljes túléléssel (OS, overall survival), mint a jelenleg használatos anatómiai képalkotó módszerek.7 A FDG-PET nagyobb szenzitivitással képes detektálni az MBC-t, mint a hagyományos képalkotó vizsgálatok.2 Kis vizsgálatokban már sor került annak elemzésére, hogy a FDG-PET mennyire pontos prediktív módszer a lokálisan elôrehaladott MBC-ben regisztrálható korai terápiás válasz szempontjából, ahol a kimenetel elôrejelzésével legalább a harmadik kemoterápiás ciklusig kell várni még akkor is, ha egy vagy két kemoterápiás ciklust követôen egymásnak némiképpen ellentmondó eredmények születnek.8–11 A FDGPET/CT javította az anatómiai korrelációt, melynek eredményeként pontosabban felmérhetô a tumor státusa, és pontosabban jelezhetô elôre az MBC kimenetele.12–15 Ebben a vizsgálatban az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyelete által elfogadott CellSearch teszttel (Veridex, Raritan, NJ) meghatározott CTC módszerének, illetve a legérzékenyebb képalkotó módszernek (pl. FDG-PET/ CT) prognosztikai jelentôségét kívántuk értékelni szokványos terápiával kezelt MBC eseteiben. A kétféle módszert közvetlen módon kívántuk összehasonlítani, és emellett arra vonatkozó információkat is reméltünk a kutatástól, melyik technika mutatkozik a legérzékenyebbnek e betegek prospektív nyomonkövetésében. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése
Retrospektív vizsgálatunkba a University of Texas M. D. Anderson Cancer Center prospektív vizsgálataiból 115, MBC-ben szenvedô beteget vontunk be 2004 szeptembere és 2007 augusztusa között. A CTC-k izolálására és számlálására alkalmas CellSearch technológia (Veridex) azóta áll rendelkezésre intézményünkben, mióta az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyelete (US FDA, Food and Drug Administration) 2005 januárjában jóváhagyta alkalmazását. A betegek vizsgálatára korábban prospektív elrendezésû tanulmányok keretében került sor. Az intézeti etikai bizottság jóváhagyta a retrospektív protokollt, és a résztvevôk írásos beleegyezô nyilatkozatukat adták a részvételhez. Az új szisztémás kezelés megkezdése elôtti alapvizsgálatként vérvétel történt a CTC meghatározására, és FDG-PET/CT vizsgálatra is sor került. A terápiát megelôzô FDG-PET/CT minden beteg esetében metabolikusan aktív kórfolyamatot jelzett. Az új kezelés megkezdése utáni 9–12. hétre (a kezelés típusától és
288
az alkalmazott sémától függôen) idôzítettük a betegség státusának ismételt felmérését CTC-számolással és FDG-PET/CT vizsgálattal. Feljegyeztük a prognosztikai markerek jelenlétét, melyek az alábbiak voltak: az ösztrogénreceptor, progeszteronreceptor és humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2 (HER-2)/neu protein vagy gén overexpressziója (kimutatása immunhisztokémiai analízissel vagy a HER2/NEU onkogén amplifikáció fluoreszcens in situ hibridizációval történô megítélésével), és az eredményeket a gyártó ajánlása szerint ítéltük pozitívnak vagy negatívnak. A betegválasz megítélése FDG-PET/CT vizsgálattal
Az FDG-PET/CT felvételek integrált PET/CT rendszer (Discovery ST, STE vagy RX; General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) segítségével készültek. A képalkotás általában az orbita magasságától a comb középsô harmadáig történt 60 perccel a szokásos dózisú (10–15 mCi) FDG intravénás beadását követôen. Minden ágypozícióban (összesen 6–7 helyzetben) 3–5 perces PET-szkennelésre került sor (a beteg testsúlyától és testalkatától függôen). A CT-vizsgálat során 3,3 szeletvastagsággal dolgoztunk, ami megfelelt a PET-felvételek axiális síkú vastagságának. A CT-vizsgálathoz nem adtunk orális vagy intravénás kontrasztanyagot, és a felvételeket a PET attenuációs korrekciójának alkalmazásával értékeltük. A PET-CT képeket függetlenül elemeztük Advantage munkaállomáson (General Electric Medical Systems). A 2,5nél standardizált felvételi értékekkel (SUV, standardized uptake value) jellemzett léziókat tekintettük malignusnak.16 A vizsgálati régióban csak a legkifejezettebb FDG-felvételt mutató elváltozásokat választottuk ki célléziónak a terápiás válasz és a nagyság (hossztengely) elemzésére, és a SUVértéket a máshol már leírtak szerint kalkuláltuk.12,17 A reszponder státus meghatározásához kizárólag a PETre vonatkozó irányelveket tartottuk szem elôtt (a céllézió metabolikus aktivitásának legalább 25%-os csökkenése a kiindulási felvételeken,16 a nagyságbeli változás hiányával együtt).12,18 Egy beteg akkor minôsült non-reszpondernek, ha a célléziók FDG-felvétele a korábbi mértékhez hasonló volt vagy meghaladta azt,16 és/vagy nagysága számottevôen növekedett (a leghosszabb átmérôk összege legalább 20%kal lett nagyobb).18 A reszponderek csoportjában akkor mondtunk ki metabolikus teljes remissziót (CR, complete response), ha az FDG-felvétel teljesen megszûnt, tartósan fennálló FDG-felvétel esetén pedig metabolikus részleges választ (PR, partial response) véleményeztünk. A non-reszponderek csoportjában progresszív betegséget (PD, progressive disease) jelzett, ha a céllézió FDG-felvétele fokozódott,16 és a CT-felvételeken is növekedés volt észlelhetô (azaz a legnagyobb átmérô 20%-kal lett nagyobb) és/vagy új metabolikusan aktív elváltozás jelent meg, miközben az alapvetôen változatlan FDG-felvétel16 és a lényegében változatlan nagyság stabil betegséget (SD, stable disease) tükrözött.
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Keringô daganatsejtek és FDG-PET/CT az áttétes emlôrák kimenetelének elôrejelzésében
1. táblázat. Az áttétes emlôrákban szenvedô 102 beteg kiindulási demográfiai és klinikai jellemzôi Betegek CTC-csoport szerint < 5 CTC a kiinduláskor Jellemzô Összesen Életkor, évek Átlagérték SD Hisztológiai kép† IDC ILC Egyéb ER-státus Pozitív Negatív Nem ismert HER-2-státus Pozitív Negatív Áttét helye Viszcerális Nem viszcerális Terápiás helyzet Elsô vonal Második vagy többedik vonal Kezelés§ Hormonális Kiegészítô kemoterápia Kiegészítô HER-2-t célzó
> 5 CTC a kiinduláskor
Összesen
No.
%
No.
%
No.
%
p-érték
51
50
51
50
102
100
– 0,0935*
55,5 10,8
51,7 12,1
53,6 11,6 0,531‡
42 3 6
49 38 67
43 5 3
51 63 33
85 8 9
83 8 9
23 27 1
61 44 50
15 35 1
39 36 50
38 62 2
37 61 2
12 39
50 50
12 39
50 50
24 78
24 76
42 9
46 82
49 2
54 18
91 11
89 11
19 32
44 54
24 27
56 46
43 59
42 58
8 32 11
89 46 48
1 38 12
11 54 52
9 70 23
9 69 23
0,149‡
1,000‡
0,051‡
0,423‡
0,060‡
Rövidítések: CTC (circulating tumor cell), keringô daganatsejt; SD, szórás; IDC, infiltráló ductalis carcinoma; ILC, infiltráló lobularis carcinoma; ER, ösztrogénreceptor; HER-2, humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2. † IDC-nek minôsültek a nem invazív hisztológiai típusú tumorok, az invazív ductalis carcinoma kivételével; az ILC csoportjába csak az invazív lobularis carcinoma került; minden más daganat az egyéb kategóriába tartozott, beleértve a kevert IDG/ILC-t is. * t-teszt p-érték. ‡ Fisher-féle egzakt teszt p-érték. § A „kiegészítô” megjelölés arra utal, hogy a kemoterápiát az aktuálisan folyó hormonkezelés mellett kapta a beteg, vagy az egyidejû kemoterápiát és hormonkezelést HER-2-t célzó terápiával is kiegészítették.
Bár az FDG-PET/CT válaszra vonatkozóan nem rendelkezünk elfogadott standarddal MBC-ben, a CR-t a túlélés prediktoraként validálták.19 Az FDG-PET/CT, illetve a CT-eredmények és a túlélés közötti összefüggések elemzése során a CR-t a válasz többi formájával, a reszpondereket a nem reszponderekkel, valamint a progrediáló betegséget a nem progrediáló betegséggel vetettük össze. A CTC-k izolálása és számlálása
A vérvétel 10 ml-es CellSave csövekbe (Immunicon, Huntingdon Valley, PA) történt, melyeket aztán szobahômérsékleten tároltunk, és a gyûjtés után 72 órán belül dolgoztunk fel. A CellSearch System (Veridex) rendszert használtuk a CTC-izoláláshoz és -számoláshoz.20 Ennek során félautomata rendszerrel történt a minták elôkészítése, majd a sejtek
www.jco.org
immunmágneses dúsításához epithelialis sejtadhéziós molekulát expresszáló CellSearch epithelialis sejtkészletet alkalmaztunk.21 Az izolált sejteket ezt követôen fluoreszcens jelöléssel láttuk el (4’,6-diamino-2-phenylindol nukleinsavas festés és leukocytákra [CD45-allophycocyanin] és epithelialis sejtekre [8,18,19-phycoerythrin] specifikus monoklonális antitest-jelölés). A CTC-identifikálás és -számlálás CellSpotter (Immunicon) analizátor segítségével történt, mely egy olyan félautomata immunfluoreszcens mikroszkópos rendszer, mellyel mód van a sejtképek számítógépes rekonstrukciójára.22 CTC-ként határoztunk meg minden olyan sejtmaggal rendelkezô sejtet, amelyben nem volt kimutatható CD45, és amely citokeratint expresszált. A számlálást megfelelôen képzett operátorok végezték a beteg egyéb klinikai adatainak ismerete nélkül. A terápia közepén meghatározott
289
De Giorgi és mtsai
2. táblázat. A CTC és a terápiás válasz összehasonlítása a kezelés közepén végzett FDG-PET/CT alapján a reszponderek és a nem reszponderek csoportjában Terápia közepén meghatározott CTC-szám
Terápiás válasz a terápia közepén végzett FDG-PET/CT képalkotó vizsgálat idôpontjában
No.
%
No.
%
No.
%
Reszponder Non-reszponder Összesen
50 31 81
94 63 79
3 18 21
6 37 21
53 49 102
52 48 100
< 5 CTC/ 7,5 ml
> 5 CTC/ 7,5 ml
Betegek teljes száma
Rövidítések: CTC (circulating tumor cell), keringô daganatsejt; FDG, [18F]fluorodezoxiglukóz; PET, pozitronemissziós tomográfia; CT (computed tomography), komputertomográfia. *Terápiás válaszként definiáltuk a teljes remissziót és a részleges remissziót; non-reszpondernek minôsítettük azokat, akiknél stabil betegség vagy betegségprogresszió jelentkezett.
zett be a követési periódus alatt – az utolsó vizit dátumáig eltelt idôtartamként definiáltuk. OS-nek tekintettük a mintavétel és a halál vagy – amennyiben a követés alatt nem következett be halál – az utolsó kontrollvizsgálat között eltelt idôt. A vizsgálatba való belépéskor vagy a terápia közepén (9–12. héten) < 5, illetve > 5 CTC-értéket mutató betegek aránya tekintetében mutatkozó különbségek statisztikai szignifikanciáját t-teszttel vagy Fisher-féle egzakt teszttel ítéltük meg. A terápia közepén regisztrált CTC-számok és FDG-PET/CT válaszok alapján Kaplan–Meier-féle túlélési görbéket szerkesztettünk, és ezeket log-rank módszerrel vetettük össze egymással. A PFS és OS kiválasztott prediktoraira vonatkozó egyváltozós és többváltozós kockázati arányok meghatározása Cox-féle arányos kockázati regresszióval történt. A 0,05-nál kisebb p-értékeket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. EREDMÉNYEK
3. táblázat. A terápiás válasz és a keringô tumorsejtek egyezésének és prediktív értékének összehasonlítása reszponderek és non-reszponderek esetében Elemzés Mérés Pozitív százalékos egyezés Negatív százalékos egyezés Pozitív prediktív érték Negatív prediktív érték Teljes egyezés
Becslés (%)
95% CI (%)
37 94 86 62 67
23–52 84–99 64–97 50–72 57–76
FIGYELEM. Esélyarány, 9,7 (95% CI, 2,6–35,6).
4. táblázat. A terápiás válasz és a keringô tumorsejtek egyezésének és prediktív értékének összehasonlítása progrediáló és nem progrediáló betegségben Elemzés Mérés Pozitív százalékos egyezés Negatív százalékos egyezés Pozitív prediktív érték Negatív prediktív érték Teljes egyezés
Becslés (%)
95% CI (%)
44 94 81 73 75
28–60 85–98 58–95 62–82 65–83
FIGYELEM. Esélyarány, 11,4 (95% CI, 3,5–37,6).
CTC-érték alapján a betegek két csoportba kerülhettek: kedvezô kórjóslatú (< 5 CTC/7,5 ml vér) vagy kedvezôtlen (> 5 CTC/7,5 ml vér).1 Statisztikai elemzés
A progressziómentes túlélést (PFS, progression-free survival) a vérminta vételétôl a klinikai betegségprogresszióig vagy elhalálozásig, illetve – amennyiben egyik sem követke-
290
A betegek jellemzôi
A 2004. szeptember 1. és 2007. július 31. közötti idôszakban 115 MBC-betegnél történt az újfajta kezelés megkezdése elôtt CTC-számlálás és FDG-PET/CT vizsgálat, majd ezeket a méréseket és vizsgálatokat a kezelés közepén is terveztük megismételni. A 115 közül 102 beteg adatai bizonyultak alkalmasnak az analízisre. Tizenhárom beteg azért nem kerülhetett be a résztvevôk közé, mert nem történt a terápiás periódus közepén FDG-PET/CT vizsgálat és CTC-meghatározás: közülük kilencen korai PD következtében elhaláloztak, a többi négy beteget pedig még a kezelés közepe táján esedékes vizsgálatok elôtt szem elôl tévesztettük. A vizsgálatba bevont 102 beteg jellemzôit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A vizsgálatba való belépés és a terápia közepén esedékes vérvétel között 11,6 ± 4,2 (3,0–21,7) hét telt el, a második FDG-PET/CT vizsgálatra pedig a kiindulási vizsgálat után 11,4 ± 3,4 (4,6–21,0) hét múlva került sor. A kiinduláskor 51 betegnél (50%) volt a CTC 5 vagy annál nagyobb, míg a terápia közepén ennek aránya 21%-nak [21 beteg] adódott). A CTC és a terápiás válasz kapcsolata az FDG-PET/CT vizsgálatkor
A kezelési periódus közepén elvégzett FDG-PET/CT alapján a 102 beteg közül 8-an (8%) kerültek teljes remisszióba (CR), és a CR minden esetben 5 alatti CTC-számmal társult. Hat betegnél nem volt CTC, egy betegnél egy, egy másik betegnél pedig két CTC mutatkozott. A kezelés közepén meghatározott CTC-szám a 102 közül 68 betegnél (67%) egybecsengett az FDG-PET/CT reszponder/non-reszponder státussal (2. és 3. táblázat), illetve 76 betegnél (75%; 4. táblázat) az FDG-PET/CT által jelzett progresszióval vagy annak hiányával. A CTC-szám és az FDGPET/CT-lelet diszkordanciája 34 esetben (33%) igazolódott; közülük 31 betegnél (91%) a kezelés közepén meghatározott CTC-szám nem érte el az 5-öt, míg 3 betegnél (9%) tartósan
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Keringô daganatsejtek és FDG-PET/CT az áttétes emlôrák kimenetelének elôrejelzésében
5 vagy annál nagyobb maradt (4. és 5. táblázat), miközben a CTC-szám, illetve az FDG-PET/CT által igazolt progressziós státus szempontjából diszkordáns 25 beteg (25%) közül 22en (85%) 5 alatti CTC-számot mutattak a kezelés közepén, míg a fennmaradó 4 esetben (15%) a CTC tartósan 5 vagy annál több volt (4. és 5. táblázat). A CTC, illetve az FDG-PET/CT által jelzett reszponder/non-reszponder státus alapján azonos csoportba sorolt (konkordáns) 68 beteg közül 50-en (49%) mutattak terápiás választ az FDG-PET/CT vizsgálatkor, valamint CTC-számuk bizonyult 5-nél kisebbnek a kezelés közepén, míg a többi 18 beteg (18%) az FDG-PET/CT alapján non-reszpondernek minôsült, és CTC-száma meghaladta az 5-öt. A kezelés közepén 5 vagy nagyobb CTC-értéket mutató, az FDG-PET/CT szerint non-reszponderek egy kivételével mindannyian progresszív betegséget mutattak az FDG-PET/CT során (2–5. táblázat). Az egyetlen kivételt képezô betegnél az FDG-PET/CT alapvetôen stabil betegséget igazolt, de a CTC-szám csökkenése mutatkozott (a kiindulási 213-ról a kezelés közepén regisztrált 24-re). Meg kell említeni azt a három beteget is, akik az FDG-PET/CT szerint reszpondernek minôsültek, de CTC-értékük nem rendezôdött a kezelés közepére; kettejüknél a CTC-szám jelentôsen csökkent (38-ról 7-re, illetve 183ról 20-ra), míg a harmadik esetben a CTC-szint csak alig csökkent (136-ról 102-re). Utóbbi beteg azonban progresszív fejfájásról és ortosztatikus hipotenzióról panaszkodott a kezelés közepére idôzített kontrollvizsgálatot követôen, melynek hátterében leptomeningealis áttétekre és agyi mikrometasztatikus betegségre derült fény a koponya MRvizsgálata során, emellett a liquor vizsgálata is áttétes carcinomát igazolt. A kemoterápiában és/vagy hormonkezelésben részesült 79 beteg közül 39 beteg (49%) kiindulási CTC-száma volt 5 vagy annál nagyobb, míg a kezelés közepén ennek aránya 25%-nak (20 beteg) adódott; az FDG-PET/CT által nonreszpondernek jelzett 79 beteg közül 44-en (56%) estek ebbe a kategóriába. A HER-2-t célzó terápiával (trastuzumab, n = 22; és lapatinib, n = 1) ± hormonkészítményekkel és/vagy kemoterápiával kezelt 23 beteg közül 12 beteg (52%) CTCszáma volt > 5 a vizsgálatba való belépéskor, és csak egy beteg (4%) > 5 CTC-száma volt határértéken (azaz CTC = 9) a kezelés közepén; 23-uk közül 5 beteg (22%) az FDGPET/CT alapján non-reszpondernek minôsült. A túlélés elôrejelzésében nyújtott teljesítmény összehasonlítása: CTC-szám és FDG-PET/CT
A 102 beteg esetében az átlagos (átlagérték ± szórás) PFS a kiindulástól számítva 7,7 ± 6,2 (1,0–27,8) hónapnak, az átlagos OS (átlagérték ± szórás) pedig 15,7 ± 7,8 (3,6–42,5) hónapnak adódott. Az elemzés idôpontjában 10 beteg (10%) volt progressziómentesnek tekinthetô, és ôket addigra átlagosan (átlagérték ± szórás) 18,2 ± 5,3 (10,5–25,6) hónapon keresztül követtük nyomon. Harminchárom beteget (37%) veszítettünk el.
www.jco.org
5. táblázat. A CTC és a kezelés közepén végzett FDG-PET/CT alapján meghatározott terápiás válasz progrediáló és nem progrediáló betegségben Betegek A kezelés közepén meghatározott CTC-szám alapján Terápiás válasz a < 5 CTC/ kezelés közepén 7,5 ml végzett FDG-PET/CT képalkotó vizsgálat alapján No. %
No.
%
No.
%
Nem progrediáló Progrediáló Összesen
4 17 21
6 44 21
63 39 102
62 38 100
59 22 81
94 56 79
> 5 CTC/ 7,5 ml
Összesen
Rövidítések: CTC (circulating tumor cell), keringô daganatsejt; FDG, [18F]fluorodezoxiglukóz; PET, pozitronemissziós tomográfia; CT (computed tomography), komputertomográfia. *A progressziót teljes válaszként, részleges válaszként vagy progresszív betegségként definiáltuk; a progresszió hiányát stabil betegség esetén véleményeztük.
Statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az OS tekintetében attól függôen, hogy a kezelés közepén meghatározott CTC-szám > 5 vagy < 5 volt (1A ábra). Ugyancsak statisztikailag szignifikáns eltérést regisztráltunk azon betegek OS-értékében, akiknél az FDG-PET/CT CR-t, illetve PD-t jelzett; a CR-t és a PR/SD-t mutató betegek között azonban nem volt jelentôsebb különbség (1B ábra). Hasonlóképpen statisztikailag eltérô medián OS-t észleltünk attól függôen, hogy az FDG-PET/CT terápiás választ (CR vagy PR) jelzett, illetve akiknél PD-t bizonyított, az SD-csoport betegeinek túlélésében ugyanakkor nem látszott különbség (1B ábra). A 2. ábra azt szemlélteti, hogy a kezelés közepén elvégzett CTC-mérés vagy FDG-PET-CT alapján meghatározott terápiás válasz egyaránt alkalmas az OS elôrejelzésére. Öt alatti CTC-szám esetén az FDG-PET/CT alapján reszpondernek, illetve non-reszpondernek minôsülô betegek teljes túlélése közötti különbség (2A ábra; 1. vs. 2. csoport) statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,0086). Továbbá azok a betegek, akiknek CTC-száma a kezelés közepén kisebb volt 5-nél, és az FDG-PET/CT szerint PD nem állt fenn (2B ábra; 1. csoport), statisztikailag szignifikánsan jobb OS-t mutattak, mint azok, akiknél az FDG-PET/CT PD-t mutatott vagy a CDC-érték meghaladta az 5-öt (2B ábra). A 2. ábráról leolvasható, hogy lényegesen kedvezôtlenebbek azon betegek kilátásai, akiknek a kezelés közepén meghatározott CTC-száma 5 alatti volt (1. és 2. csoport), és az FDG-PET/CT SD/PD-t vagy PD-t mutatott. A túlélés prediktorainak egyváltozós és többváltozós elemzése
A szóba jövô tényezôk és az OS közötti kapcsolat feltárása érdekében egyváltozós és többváltozós Cox-féle arányos kockázati regresszióelemzést végeztünk. A többváltozós ana-
291
De Giorgi és mtsai
A
CTC/7.5 ml Kiindulási Csoport érték
100
1 2 3 4
90
, 5 CTC > 5 CTC , 5 CTC > 5 CTC
Medián OS (hónap)
Kezelés közepe
n (%)
, 5 CTC , 5 CTC > 5 CTC > 5 CTC
46 (45) 35 (34) 5 (5) 16 (16)
(95% CI) 28,0 (17,8– –) — (16,3– –) 6,8 (1,9– –) 6,2 (5,9–15,7)
80
Teljes túlélés (%)
70 60
2
50 40 1 30 Görbe Log rank összehasonlítása p-érték
3 20
1 vs. 2 1 vs. 3 1 vs. 4 2 vs. 3 2 vs. 4 3 vs. 4
10 4 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
0,6314 0,0127 0,0002 0,0082 < 0,0001 0,6339
28
30
32
34
36
38
40
A terápia közepe óta eltelt idô (hónap)
B
100 90 Teljes remisszió (CR) 80
1. ábra. A keringô tumorsejtek (CTC) vagy a [18F]fluorodezoxiglukóz pozitronemissziós tomográfia/komputertomográfia (FDG-PET/CT) eredményében mutatkozó változások képessége a teljes túlélés (OS) elôrejelzésére áttétes emlôrákban. Kaplan–Meier-görbék az OS illusztrálására (A) a CTCszám, illetve (B) az FDG-PET/CT alapján meghatározott terápiás válasz szerint. A p-értékeket nem igazítottuk a többszörös hipotézis-tesztekhez. CR (complete response), teljes remisszió; PR (partial response), részleges remisszió; SD (stable disease), stabil betegség; PD (progressive disease), progresszív betegség.
Teljes túlélés (%)
70 60 50
Stabil betegség (SD)
40
Részleges remisszió (PR)
Görbe Log rank összehasonlítása p-érték
30
CR vs. PR CR vs. SD CR vs. PD PR vs. SD PR vs. PD SD vs. PD
20
Progressive disease (PD)
0,3149 0,2697 0,0146 0,6631 0,0003 0,1089
FDG-PET/CT válasz
n (%)
Medián OS (hónap) (95% CI)
CR PR SD PD
8 (8) 45 (44) 10 (10) 39 (38)
— (14,4– –) 28,0 (17,8– –) 22,5 (3,3– –) 11,9 (7,2– 15,7)
30
34
10
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
32
36
38
40
A terápia közepe óta eltelt idô (hónap)
lízisben a kezelés közepén számolt CTC-szám és az FDGPET/CT alapján meghatározott terápiás válasz elôre jelezte az OS idejét (6. táblázat). Az egyváltozós elemzésben szignifikánsnak ítélt változók együttesébôl csak a kezelés közepén mért CTC-szintek ôrizték meg szignifikanciájukat a többváltozós analízisben is (7. táblázat). Lépcsôzetes Cox-féle
292
regresszióelemzésre is sor került p < 0,05 szinten, melyet a kezelés közepén meghatározott CTC-értékek szempontjából fontos tényezôk bevonásával és kizárásával is elvégeztünk, az OS idejét befolyásoló egyéb faktorokkal együtt. Mindezek alapján a CTC-szám bizonyult a legerôsebb prediktornak (7. táblázat).
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Keringô daganatsejtek és FDG-PET/CT az áttétes emlôrák kimenetelének elôrejelzésében
A
Csoport
100
,5 ,5 >5 >5
1 2 3 4
90
A kezelés közepén CTC FDG-PET/CT CR/PR SD/PD CR/PR SD/PD
n (%)
Medián OS (hónap) (95% CI)
50 (49) 31 (30) 3 (3) 18 (18)
28,0 (25,6– –) 14,7 (9,0– –) 4,9 (1,5– –) 9,8 (5,9–15,7)
80
Teljes túlélés (%)
70 60
2
50
1
40 30 Görbe Log-rank összehasonlítása p-érték
3 20 10
0
1 vs. 2 1 vs. 3 1 vs. 4 2 vs. 3 2 vs. 4 3 vs. 4
4
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
0,0086 < 0,0001 < 0,0001 0,0003 0,0780 0,0046
30
32
34
36
38
40
A terápia közepe óta eltelt idô (hónap)
B
100
Csoport
, , > >
1 2 3 4
90
Midtherapy CTC FDG-PET/CT 5 5 5 5
CR/PR/SD PD CR/PR/SD PD
n (%)
Medián OS (hónap) (95% CI)
59 (58) 22 (30) 4 (4) 17 (17)
– (25,6– –) 14,7 (7,3– –) 4,9 (1,5– –) 9,8 (5,9– –)
80
2. ábra. A keringô tumorsejtek (CTC) vagy a [18F]fluorodezoxiglukóz pozitronemissziós tomográfia/komputertomográfia (FDG-PET/CT) által együttesen meghatározott terápiás válasz szerepe a teljes túlélés (OS) elôrejelzésére áttétes emlôrákban. Kaplan–Meier-görbék az OS illusztrálására (A) a CTCszám és a metabolikus teljes remiszszió/részleges remisszió (CR/PR) vs. stabil betegség/progresszív betegség (SD/PD), illetve (B) a CTC-szám és FDG-PET/CT alapján meghatározott nem-progresszív státus (CR/PR/SD) vs. progresszív státus PD) szerint. A p-értékeket nem igazítottuk a többszörös hipotézistesztekhez.
Teljes túlélés (%)
70 60
1 50
2
40
Görbe Log-rank összehasonlítása p-érték
30
1 vs. 2 1 vs. 3 1 vs. 4 2 vs. 3 2 vs. 4 3 vs. 4
3
20 10
0,0018 < 0,0001 < 0,0001 0,1073 0,2244 0,6441
4 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
A terápia közepe óta eltelt idô (hónap)
MEGBESZÉLÉS
Legjobb tudomásunk szerint ez a legelsô vizsgálat, melyben CTC-értékek és metabolikus képalkotás (FDG-PET/CT) alapján történt az MBC biológiai monitorozása. A CTC és az FDG-PET/CT által jelzett terápiás válasz prognosztikai értéke
www.jco.org
közötti összefüggés kapcsolatot jelez a CTC értéke és a daganat metabolikus aktivitása között.Megjegyzendô, hogy a többváltozós elemzésben a prognosztikai érték tekintetében a CTC felülmúlta az FDG-PET/CT-t, ami a terápia javítása érdekében annak alapvetô fontosságát hangsúlyozza, hogy bôvebb ismereteket szerezzünk a CTC biológiai sajátosságairól.
293
De Giorgi és mtsai
6. táblázat. Az OS egyváltozós Cox-féle regresszióelemzése áttétes emlôrákban OS valószínûsége a vizsgálat kezdetén Összehasonlítási paraméter Életkor a vizsgálat kezdetén, évek > 55 vs. < 55 ER-pozitív Igen vs. nem HER-2-pozitív Igen vs. nem Viszcerális metasztázisok Igen vs. nem Kezelés típusa HER-2-t célzó (3) vs. kemoterápia (2) vs. hormonkezelés (1) Terápiás vonal > második vs. elsô Kiindulási CTC-szám > 5 vs. < 5 Kezelés közepén meghatározott CTC-szám > 5 vs < 5 Kezelés közepén végzett FDG-PET/CT SD/PD v CR/PR Kezelés közepén végzett FDG-PET/CT PD vs. CR/PR/SD
Betegek száma
HR
95% CI
p-érték*
p-érték†
x2
102
0,6
0,3–1,2
0,137
0,1300
2,29
100
0,6
0,3–1,1
0,117
0,1210
2,40
102
0,7
0,3–1,5
0,333
0,3132
1,02
102
0,8
0,3–2,2
0,617
0,6286
0,23
102
0,8
0,5–1,5
0,577
0,5772
0,31
102
1,1
0,6–2,1
0,821
0,8211
0,05
102
1,3
0,7–2,6
0,387
0,3828
0,76
102
4,5
2,3–8,7
0,000
0,0000
17,26
102
3,0
1,5–5,9
0,001
0,0010
10,84
102
3,7
1,9–7,3
0,000
0,0001
14,59
Rövidítések: OS (overall survival), teljes túlélés; HR (hazard ratio), kockázati arány; ER (estrogen receptor), ösztrogénreceptor; HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2), humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2; CTC (circulating tumor cell), keringô daganatsejt; FDG, [18F]fluorodezoxiglukóz; PET, pozitronemissziós tomográfia; CT (computed tomography), komputertomográfia; SD (stable disease), stabil betegség; PD (progressive disease), progresszív betegség; CR (complete response), teljes remisszió; PR (partial remission), részleges remisszió. *p-érték a z-statisztika Wald-tesztje alapján. †p-érték a x2-teszt alapján.
A medián OS vonatkozásában statisztikailag szignifikáns különbséget észleltünk attól függôen, hogy az FDG-PET/CT CR-t vagy PD-t jelzett, a PR/SD azonban közömbös volt e szempontból (1B ábra). Ez még akkor is így van, ha a 102 beteg közül csak 8-an (8%) kerültek teljes remisszióba, ezért ezt az eredményt csak kellô óvatossággal szabad értékelni. E nyolc beteg esetében általános érvényû, érdekes megfigyelés volt, hogy a kezelés közepén meghatározott CTC-értékük 5 alatt maradt, és a CTC mediánszintje is nulla volt (azaz 6 betegnél nem volt CTC; 1-1 betegnél pedig 1, illetve 2 CTC volt kimutatható, miközben a terápiára reagáló többi betegnél esetenként nem normalizálódott a CTC (2. és 3. táblázat). A fenti eredmény szoros összefüggést tükröz a CR, illetve a szignifikáns CTC-szint hiánya között. A kezelés közepén meghatározott CTC-szám a 102 közül 68 betegnél (67%) esett egybe az FDG-PET/CT szerinti reszponder/non-reszponder státussal, míg a progresszió meglét/hiánya szempontjából 74%-os egyezés mutatkozott (76/102 beteg). A CTC-szám és FDG-PET/CT közötti diszkordancia aránya 34%-nak (33 beteg), illetve 26%-nak (25 beteg) adódott a kétféle megítélés szerint (2–5. táblázat). A diszkordáns csoportból 31 beteg (91%), illetve 22 beteg (85%) CTC-száma nem érte el a kezelés közepén az 5-öt, míg 3 betegnél (9%), illetve 4 betegnél (15%) a CTC-szám tartó-
294
san 5 felett maradt (2–5. táblázat). Mind az FDG-PET/CT által megadott reszponder/non-reszponder státus, mind pedig a progresszió megléte vagy hiánya alkalmas volt a kimenetel elôrejelzésére azokban a diszkordáns esetekben, amikor a kezelés közepén meghatározott CTC-szám nem érte el az 5-öt (p = 0,0086 és p = 0,0018), legalább 5-ös CTC-értékkel kísért diszkordancia esetén azonban nem mondható el ugyanez. Ezekben az esetekben a jobb FDG-PET/CT válasz (CR/PR) paradox módon kedvezôtlenebb kilátásokkal társult (2. ábra). Még ha csak e három diszkordáns esetet nézzük (CTC > 5 és FDG-PET/CT válasz [CR/PR]), az 5 vagy annál nagyobb CTC-érték nagy prediktív értékû az FDG-PET/CT eredményével szemben. A CTC-számot a hagyományosabb képalkotó módszerekkel összehasonlító egyik vizsgálat azt igazolta, hogy a radiológiai válasz nem alkalmas a kimenetel elôrejelzésére olyan diszkordáns esetekben, amikor a CTC-szám 5 alatt van a kezelés során.7 A CTC klinikai alkalmazásának egyik nagy korlátját képezi azonban, hogy a betegek 30–50%-ánál progresszív betegségben sem emelkedik meg a CTC-szám. Emellett azt is számításba kell vennünk, hogy a terápiás válasz általunk használt PET-kasszifikációja meglehetôsen önkényes küszöbértékeken alapul, már ami a SUV változását illeti (pl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer irányelvek), és hogy a küszöbértékek to-
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Keringô daganatsejtek és FDG-PET/CT az áttétes emlôrák kimenetelének elôrejelzésében
7. táblázat. Az OS többváltozós Cox-féle regresszióelemzése áttétes emlôrákban OS valószínûsége a vizsgálat kezdetén Paraméter
Betegek száma
HR
95% CI
p-érték
x2
102
3,2 1,8 2,8 2,2 5,6 0,4
1,4–7,0 0,8–4,0 1,2–6,2 1,0–5,1 2,8–11,2 0,2–0,8
0,004 0,159 0,014 0,060 0,000 0,0110
19,21
Kezelés közepén meghatározott CTC (> vs. < 5) Kezelés közepén végzett FDG-PET/CT (non-reszponder vs. reszponder) Kezelés közepén meghatározott CTC (> 5 vs. < 5) Kezelés közepén végzett FDG-PET/CT (PD vs. non-PD) Kezelés közepén meghatározott CTC (> 5 vs. < 5) ER-státus (pozitív vs. negatív)
102 100
20,70 22,97
Rövidítések: OS (overall survival), teljes túlélés; HR (hazard ratio), kockázati arány; CTC (circulating tumor cell), keringô daganatsejt; FDG, [18F]fluorodezoxiglukóz; PET, pozitronemissziós tomográfia; CT (computed tomography), komputertomográfia; PD (progressive disease), progresszív betegség; ER (estrogen receptor), ösztrogénreceptor.
vábbi optimalizálása növelhetné az FDG-PET-CT teljesítményét. A CTC és FDG-PET/CT integrált alkalmazása jelentôs javulást hozhatna az MBC-ben szenvedô betegek terápiás nyomonkövetésében, ezért a kérdés további prospektív kutatásokat igényelne. Érdekes megfigyelés, hogy minden beteg esetében – egy trastuzumab alapú sémával kezelt HER-2-pozitív daganat kivételével – a kezelés közepére rendezôdött a CTC-szám, ami e kezelési módszer igazolt aktivitására vonatkozott, és azt jelezte, hogy a CTC-szám hasznos lehet a HER-2-t célzó terápiák hatásának monitorozásában. Ezen túlmenôen több kutatócsoport számolt be egyéb tumor-asszociált markerek (pl. epidermális növekedésifaktor-receptor, inzulinszerû növekedési faktor BCL-2, Notch1 és uPAR) fenotípusának és genotípusának meghatározásáról.23–25 A HER-2 CTC-expreszsziójáról olyan esetekben is beszámoltak, amikor expresszió vagy génamplifikáció nem volt kimutatható a primer tumorban, ami felveti a lehetôséget, hogy a trastuzumab szerepe bôvülhet az MBC kezelésében.23 További vizsgálatok során kell tisztázni, hogy e vizsgálómódszerek helyet kaphatnak-e – és ha igen, akkor mi módon – a mindennapi klinikai gyakorlatban. Az MBC gondozásában és vizsgálatában új utakat nyithat, hogy képesek vagyunk a CTC sorozatos mérésére, és FDGPET-CT vizsgálat segítségével ki tudjuk mutatni a daganatban lezajló metabolikus változásokat is. A CTC azonosítása és jellemzése során azonban le kell gyôzni a jelenleg még fennálló korlátokat,26 és számításba kell venni, hogy az FDGfelvételt számos olyan tényezô is befolyásolhatja, mint például az egységnyi térfogatra esô életképes sejtek száma, a daganat érellátása, valamint az intracelluláris glukóztranszporterek (Glut-1 és hexokináz-1) expressziójának mértéke.27 A CTC-k kimutatására és jellemzésére, illetve a daganat funkcionális státusának leírására alkalmas módszerek gyors ütemben fejlôdnek. A közelmúltban eddig nem ismert módszert mutattak be, melynek segítségével a malignus és egészséges epitheliális sejtek közötti fizikai és biológiai különbségek alapján izolálhatók a CTC-k.28 Ezen túlmenôen, többféle új PET-nyomjelzô anyag, illetve az immunaktivitás PET-tel
www.jco.org
történô molekuláris képalkotása is ígéretesnek tûnik az új daganatellenes szerekre adott korai terápiás válasz felmérésében.29,30 A CTC-k biológiájának pontosabb megismerése és a tumorok funkcionális PET/CT vizsgálata nyomán e kutatások eredményei bekerülhetnek a klinikai mindennapokba, különösen akkor, ha a mostaninál elfogadottabbá válik, hogy az MBC-vel kapcsolatos vizsgálatokat alapos tervezéssel és gondos kivitelezéssel folytassák le. A CTC-meghatározás és az FDG-PET/CT vizsgálat izgalmas lehetôséget nyújt a biológiai és funkcionális információk ötvözésére a terápiás válasz nyomonkövetésében, klinikai alkalmazásának azonban költségei szabhatnak határt. Amint sikerül megtalálni a terápiás hatás monitorozásának ideális módszerét, a technológia megfelelôségén túl gondosan szemügyre kell venni azt is, hogy alkalmazható és reprodukálható-e nagyobb populációkban, illetve milyen költségekkel jár a módszer bevezetése. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy az FDG-PET/CT által jelzett funkcionális terápiás válaszon kívül pontosan jelzi az MBC prognózisát, ha a kezelés során a CTC-szám 5-nek vagy annál nagyobbnak bizonyul. Az FDG-PET/CT prediktív jelentôsége azokra az esetekre korlátozódik, amikor a kezelés közepén a CTC-szám kisebb 5-nél. A mostani adatok kellô alapot teremtenek a terápiás hatást érzékenyebben és gazdaságosabban jelzô módszerek megtalálására és hatásosságának felmérésére áttétes emlôrákban. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK
Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az „U” jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható.
295
De Giorgi és mtsai
Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: M. Craig Miller, Immunicon Corp (C); Gerald V. Doyle, Immunicon Corp (C) Szaktanácsadó: Gerald V. Doyle, Immunicon Corp (C) Részvényes: Gerald V. Doyle, Immunicon Corp Díjazás: N/A Kutatási támogatás: Massimo Cristofanilli, Immunicon Corp Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A
Adatgyûjtés és -rendszerezés: Ugo De Giorgi, Eric Rohren, Naoto T. Ueno, Summer Jackson, Eleni Andreopoulou, Beverly C. Handy, James M. Reuben, Herbert A. Fritsche, Massimo Cristofanilli Adatelemzés és az eredmények értékelése: Ugo De Giorgi, M. Craig Miller, Gerald V. Doyle, Massimo Cristofanilli A kéziratot elkészítette: Ugo De Giorgi, Vicente Valero, Eric Rohren, M. Craig Miller, Gerald V. Doyle, James M. Reuben, Homer A. Macapinlac, Massimo Cristofanilli A kézirat végsô jóváhagyása: Ugo De Giorgi, Vicente Valero, Eric Rohren, Shaheenah Dawood, Naoto T. Ueno, M. Craig Miller, Gerald V. Doyle, Summer Jackson, Eleni Andreopoulou, Beverly C. Handy, James M. Reuben, Herbert A. Fritsche, Homer A. Macapinlac, Gabriel N. Hortobagyi, Massimo Cristofanilli
A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Ugo De Giorgi, Massimo Cristofanilli A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Ugo De Giorgi, Vicente Valero, Shaheenah Dawood, Naoto T. Ueno, Summer Jackson, Eleni Andreopoulou, Beverly C. Handy, Herbert A. Fritsche, Homer A. Macapinlac, Gabriel N. Hortobagyi, Massimo Cristofanilli HIVATKOZÁSOK 1. Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ, et al: Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 351:781-791, 2004 2. Hodgson NC, Gulenchyn KY: Is there a role for positron emission tomography in breast cancer staging? J Clin Oncol 26:712-720, 2008 3. Cristofanilli M, Hayes DF, Budd GT, et al: Circulating tumor cells: A novel prognostic factor for newly diagnosed metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23:1420-1430, 2005 4. Cristofanilli M, Broglio KR, Guarneri V, et al: Circulating tumor cells in metastatic breast cancer: Biologic staging beyond tumor burden. Clin Breast Cancer 7:471-479, 2007 5. Hayes DF, Cristofanilli M, Budd GT, et al: Circulating tumor cells at each follow-up time point during therapy of metastatic breast cancer patients predict progression-free and overall survival. Clin Cancer Res 12:4218-4224, 2006 6. Nolé F, Munzone E, Zorzino L, et al: Variation of circulating tumor cell levels during treatment of metastatic breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. Ann Oncol 19:891-897, 2008 7. Budd GT, Cristofanilli M, Ellis MJ, et al: Circulating tumor cells versus imaging: Predicting overall survival in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 12:6403-6409, 2006 8. Dunnwald LK, Gralow JR, Ellis GK, et al: Tumor metabolism and blood flow changes by positron emission tomography: Relation to survival in patients treated with neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 26:4449-4456, 2008 9. Gennari A, Donati S, Salvadori B, et al: Role of 2-[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) in the early assessment of response to chemotherapy in metastatic breast cancer patients. Clin Breast Cancer 1:156161, 2000; discussion 162-163 10. Dose Schwarz J, Bader M, Jenicke L, et al: Early prediction of response to chemotherapy in metastatic breast cancer using sequential 18FFDG PET. J Nucl Med 46:1144-1150, 2005
11. Couturier O, Jerusalem G, N’Guyen J-M, et al: Sequential positron emission tomography using [18F]fluorodeoxyglucose for monitoring response to chemotherapy in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 12:6437-6443, 2006 12. Tateishi U, Gamez C, Dawood S, et al: Bone metastases in patients with metastatic breast cancer: Morphologic and metabolic monitoring of response to systemic therapy with integrated PET/CT. Radiology 247:189-196, 2008 13. Cohade C, Wahl R: Applications of positron emission tomography/computed tomography image fusion in clinical positron emission tomography: Clinical use, interpretation methods, diagnostic improvements. Semin Nucl Med 33:228237, 2003 14. Du Y, Cullum I, Illidge TM, et al: Fusion of metabolic function and morphology: Sequential [18F]fluorodeoxyglucose positron-emission tomography/computed tomography studies yield new insights into the natural history of bone metastases in breast cancer. J Clin Oncol 25:34403447, 2007 15. Weber WA, Grosu AL, Czernin J: Advances in molecular imaging and an appraisal of PET/CT scanning. Nat Clin Pract Oncol 5:160-170, 2008 16. Young H, Baum R, Cremerius U, et al: Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: Review and 1999 EORTC recommendations—European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer 35: 1773-1782, 1999 17. Mawlawi O, Podoloff DA, Kohlmyer S, et al: Performance characteristics of a newly developed PET/CT scanner using NEMA standards in 2D and 3D modes. J Nucl Med 45:1734-1742, 2004 18. Rosen EL, Eubank WB, Mankoff DA: FDG PET, PET/CT, and breast cancer imaging. Radiographics 27:S215-S229, 2007 (suppl 1) 19. Cachin F, Prince HM, Hogg A, et al: Powerful prognostic stratification by [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with metastatic breast cancer treated with high-dose chemotherapy. J Clin Oncol 24:3026-3031, 2006
20. Allard WJ, Matera J, Miller MC: Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with non-malignant diseases. Clin Cancer Res 10:6897-6904, 2004 21. Rao CG, Chianese D, Doyle GV, et al: Expression of epithelial cell adhesion molecule in carcinoma cells present in blood and primary and metastatic tumors. Int J Oncol 27:49-57, 2005 22. Kagan M, Howard D, Bendele T, et al: A sample preparation and analysis system for identification of circulating tumor cells. J Clin Ligand Assay 25:104-110, 2002 23. Meng S, Tripathy D, Shete S, et al: UPAR and HER-2 gene status in individual breast cancer cells from blood and tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 103:17361-17365, 2006 24. Meng S, Tripathy D, Shete S, et al: HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 9393-9398, 2004 25. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al: Detection of mutations in EGFR in circulating lungcancer cells. N Engl J Med 359:366-377, 2008 26. Reuben JM, Lee BN, Li C, et al: Genomics of circulating tumor cells in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 25:32s, 2007 (suppl; abstr 1002) 27. Bos R, van Der Hoeven JJM, van Der Wall E, et al: Biologic correlates of (18)fluorodeoxyglucose uptake in human breast cancer measured by positron emission tomography. J Clin Oncol 20:379-387, 2002 28. Nagrath S, Sequist LV, Maheswaran S, et al: Isolation of rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip technology. Nature 450:1235-1239, 2007 29. Solit DB, Santos E, Pratilas CA, et al: 3’deoxy- 3’-[18F]fluorothymidine positron emission tomography is a sensitive method for imaging the response of BRAF-dependent tumors to MEK inhibition. Cancer Res 67:11463-11469, 2007 30. Radu CG, Shu CJ, Nair-Gill E, et al: Molecular imaging of lymphoid organs and immune activation by positron emission tomography with a new [18F]- labeled 2’-deoxycytidine analog. Nat Med 14:783-788, 2008
■ ■ ■
296
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
