A HIV-fertőzés alapmodellje
Vírusdinamika = a szervezeten belüli folyamatok modellezése
Alapmodell
I T V
T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus T˙ = σ − δT T − βTV I˙ = βVT − δI V˙ = pI − cV
• Lotka-Volterra, tömeghatás, (kvázi)stacionárius egyensúly • sok-sok ismeretlen...
Miért jók a diffegyenletek?
jól keveredő rendszer hatalmas egyedszámok (elhanyagoljuk a változatosságot)
Megfigyelés
hatékony kezelés hatására exponenciálisan csökken a vírusszint az első hetekben
gyors folyamatok dinamikus egyensúlya! mennyire gyors?
A kezelés hatása
I T V megoldható!
T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus
Paraméterbecslés
görbeillesztés δ = 0.5 per nap c = 3 per nap a vírustermelő sejtek átlagos élettartama két nap, a vírusrészecskéké 8 óra a „kvantitatív virológia” hajnala következtetés: a vérbeli vírus zömét egységes sejtállomány termeli –
de továbbra sem tudjuk, mitől halnak meg a sejtek...
Kompartmentmodellek
Vér és nyirok NYIROKRENDSZER
VÉR I
e
T VP
i
VP: vírus a vérben VL: vírus a nyirokrendszerben
I T VL
Írjuk fel a bővített modellt!
Bővített modell
Megfigyelés: plazmaferézis
c’ = c + e + ε
ill. a teljes “clearance” a vérből, ill. a NYR-ből
Becslés:
per nap
A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0
A vírustermelés gátolt NYIROKRENDSZER
VÉR I
e
T VP
i
VP: vírus a vérben VL: vírus a nyirokrendszerben
I T VL
Bővített modell
A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0
két időskála:
a lassabb a meghatározó: 3 per nap
per nap Következtetés:
per nap
A teljes vírusszint HAART alatt Az új fertőzések gátoltak: β = 0
Az új fertőzések gátoltak NYIROKRENDSZER
VÉR I
e
T VP
i
VP: vírus a vérben VL: vírus a nyirokrendszerben
I T VL
A teljes vírusszint kezelés alatt Az új fertőzések gátoltak: β = 0
−δt − cˆt − cˆL t ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ c c ( c − c )e + c δ ( c − δ )e − c δ ( c − δ )e [ L ] L L L
3 időskála: cˆ, cˆ L , δ
a leglassabb a meghatározó: 0.5 per nap
Következtetés: δ = 0.5 per nap
Kompartment összefoglaló I.
a vérben a vírusrészecskék átlagos élettartama 1 óra a nyirokrendszerben 8 óra a vírustermelő sejtek élettartama 2 nap folyomány: több vírus termelődik, mint gondoltuk
Kompartmentek II.
sejttípusok szerint
A látensen fertőzött sejtek szerepe a HIV perzisztenciájában hosszú távú kezelés után logV
hetek hónapok évek idő
a kezelés kezdete
• a vírusszint süllyedése lassul a kezelés alatt
A vírustermelés forrása
első szakasz: produktívan fertőzött T-sejtek második szakasz: perzisztensen fertőzött sejtek (?) harmadik szakasz: ???
I
L
T: célsejt L: látensen fertőzött sejt
T
I: produktívan fertőzött sejt
V
V: vírusrészecske
Látensen fertőzött sejtek
fertőzött aktivált T-sejtekből memóriasejtek – – –
hosszú élettartam nyugvó állapot: nincs vírusreplikáció újra aktiválhatók
a kezelés előrehaladtával lassul az állomány zsugorodása
A modell
feltevések: – – –
a reaktivált látensen fertőzött sejtek produktívan fertőzött állapotba lépnek vissza a reaktiváció rátája sejtenként eltéréseket mutathat a kezelés megakadályozza újabb sejtek fertőzését
L δL
α
I δ
Írjuk fel az egyenleteket!
p
V c
Stacionárius állapot (kváziegyensúly)
konstans aktivációs ráta esetén exponenciális fogyás az aktivációs ráta szerint
Eloszlást követő aktivációs ráta
látensen fertőzött sejtek:
• vírusrészecskék:
• L0(α) a látensen fertőzött sejtek kezdeti eloszlása az aktivációs ráta szerint
Eredmény
• lassuló fogyás • a kezdeti eloszlástól függetlenül
• a könnyen aktiválható klónok kimerülése miatt az eloszlás a kisebb aktivációs ráták felé tolódik el
Eredmény
az idő előrehaladtával a látensen fertőzött sejtek vírustermelése válik meghatározóvá a látensen fertőzött sejtek fogyása a természetes halálozási rátához tart a sejtenkénti vírustermelés rátája folyamatosan csökken
Utótörténet (újabb eredmények)
Kísérleti megerősítés: az „öregebb” látensen fertőzött klónok lassabban fogynak.
Elképzelhető, hogy a látensen fertőzött sejtek egy része homeosztatikus osztódással fenntartja az állományt. (~ „zéró” fogyási ráta)
Forrás
Müller, V., Marée, A. F. M. & De Boer, R. J. (2001) Release of virus from lymphoid tissue affects human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus kinetics in the blood. J Virol 75, 2597-2603.
Müller, V., Vigueras-Gomez, J. F. & Bonhoeffer, S. (2002) Decelerating decay of latently infected cells during prolonged therapy for human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 76, 8963-8965.
