GYERMEKRADIOLÓGIA
Rövid közlemény
A Hirschsprung-betegséggel társult fejlôdési rendellenességek gyakorisága Weisenbach János, Kondor Ariella, Khezri Seddiq, Vajda Péter BEVEZETÉS – Számos közlemény foglalkozik azzal, hogy a Hirschsprung-betegségben az átlagosnál gyakoribbak a társult fejlôdési rendellenességek. A legtöbb ilyen feldolgozás neurológiai, szemészeti és fül-orr-gégészeti vonatkozású. A szerzôk nem találtak a magyar irodalomban olyan közlést, amely összefoglalja a különbözô szervrendszerekben jelentkezô fejlôdési rendellenességeket ebben a betegségben. Ezt kívánják pótolni saját betegeik adatainak elemzésével. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK – A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának Gyermekklinikáján Hirschsprung-betegség miatt kezelt 43 beteg adatait dolgozták fel. Vizsgálták, hogy milyen gyakorisággal fordultak elô a fejlôdési rendellenességek. Külön vizsgálták a többszörös fejlôdési rendellenességeket, illetve a congenitalis sérvek gyakoriságát. Összehasonlították a Hirschsprung-kórosoknál elôforduló valódi fejlôdési rendellenességek számát az irodalomban közölt nem Hirschsprung-betegeknél tapasztalt esetszámmal. EREDMÉNYEK – Az általuk vizsgált 43 beteg közül hatnál fordult elô fejlôdési rendellenesség. Három betegnél csak egy-egy anomáliát észleltek: testis altust, kettôs üregrendszerû vesét és Down-kórt. Három betegnél találtak többszörös fejlôdési rendellenességet: 1. Down-kórral együtt pancreas anularét és torticollist. 2. Omphalokelével anusatresiát, vesicoureteralis refluxot, syndactyliát. 3. Anusatresiával együtt Meckel-diverticulumot és az alkaron radiussugár-hypoplasiát. Egy-egy gyermek esetében egyoldali congenitalis inguinalis sérv, umbilicalis veleszületett sérv, illetve kétoldali congenitalis inguinalis sérv fordult elô. KÖVETKEZTETÉS – A szerzôk eredményeik alapján megállapítják, hogy ebben a kórképben az átlagosnál gyakoribb a különbözô fejlôdési rendellenességek száma. Ez azzal magyarázható, hogy a Hirschsprung-betegség is fejlôdési rendellenesség, és valamely szerv fejlôdési rendellenessége gyakran együtt jár más szervek veleszületett anomáliáival. Hirschsprung-betegség, társuló fejlôdési rendellenességek
The incidence of Hirschsprung disease with associated congenital anomalies INTRODUCTION – Several publisactions described the association of Hirschsprung disease with other congenital anomalies. Most studies were in relation with the neurological, ophthalmological and ear-nose-throat disorders. The authors did not find any publication in the Hungarian literature presented other anomalies in patients with Hirschsprung disease. PATIENTS AND METHODS – The data of 43 patients treated for Hirschsprung disease at the Department of Paediatrics of Pécs University was analysed. The most frequent associated anomalies e. g. Down syndrome, omphalocele, anorectal malformation, annular pancreas, torticollis, syndactylia, Meckel diverticulum, upper urinary tract disorder and undescendent testis were studied. The patients who had several congenital anomalies were evaluated separately as well as those having congenital inguinal hernia. The authors compared the number of congenital anomalies occurred in patients with Hirschsprung disease with the incidence of these congenital disorders occurred in non-Hirschsprung patients in the literature. RESULTS – Among 43 patients, 6 children had associated congenital anomalies. 3 patients had only one of the following disorders: undescendent testis, urinary tract duplication and Down syndrome. 3 patients suffered from multiplex congenital anomalies: 1. Down syndrome with annular pancreas and torticollis. 2. Omphalocele, anal atresia, vesicoureteric reflux and syndactylia. 3. Anus atresia, Meckel diverticulum and limb (radius) hypoplasia. In addition 3 patients had other anomalies such as unilateral and bilateral inguinal hernia and umbilical hernia. CONCLUSION – On the basis of our results we can state that the incidence of other associated congenital anomalies are higher in patients with Hirschsprung disease. Single organ developmental anomaly is rare, it usually occurs in association with multiorgan disorders. Most likely this is the explanation why patients with Hirschsprung disease have more associated anomalies. Hirschsprung disease, associated developmental anomalies
DR. WEISENBACH JÁNOS (levelezô szerzô/correspondent), DR. KHEZRI SEDDIQ, DR. VAJDA PÉTER: Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Gyermekklinika/University of Pécs, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics; H-7623 Pécs, József A. u. 7. E-mail:
[email protected]. DR. KONDOR ARIELLA: Tolna Megyei Kórház, Urológiai Osztály/Tolna County Hospital, Department of Urology, Szekszárd
66
Érkezett: 2002. február 28. Elfogadva: 2002. március 10.
Hirschsprung-betegség (megacolon congenitum) miatt kezeltek 5–20%-ánál fordulnak elô veleszületett fejlôdési rendellenességek1. Van, aki véletlenszerûnek tartja ezt az átlagosnál nagyobb elôfordulási arányt2. Noha minden szerv fejlôdési rendellenessége elôfordul Hirschsprung-betegségben, a legtöbb közlemény a húgyúti és a gastrointestinalis rendellenességekkel foglalkozik3, 4. A „neuralis crest” szindróma és a vaksággal járó fejlôdési rendellenességek Hirschsprung-betegséghez társulásáról is jelentek meg közlemények5, 6. Több publikációban csak egy-egy szerv fejlôdési rendellenességének társulását írták le7–9. A magyar irodalomban nem találtunk olyan közlést, amely a különbözô szervek fejlôdési rendellenességeinek elôfordulási arányát elemezné Hirschsprung-betegségben, így közleményünk célja ilyen irányú felmérési eredményeink ismertetése.
A
BETEGEK
ÉS
tegek szülei vagy testvérei fejlôdési rendellenességben szenvedtek-e. Vizsgáltuk a betegek nemét. Életkorukat nem tüntettük fel, egyrészt azért, mert egy-egy beteget több alkalommal is vizsgáltunk, másrészt azért, mert jelen elemzésünkben az életkor nem játszik lényeges szerepet. Két csoportba osztottuk a betegeket aszerint, hogy egyetlen szervben vagy több szervben fordult elô társult fejlôdési rendellenesség. Mindkét csoportban kiszámítottuk a fejlôdési rendellenességek elôfordulási arányát, és ezt százalékban is kifejeztük. Betegeink körében a fejlôdési rendellenességek elôfordulási arányát az irodalmi adatok alapján öszszehasonlítottuk a Hirschsprung-betegségben nem szenvedôknél fellelhetô fejlôdési rendellenességek százalékos elôfordulásával. Áttekintettük azt is, hogy a congenitalis köldökés inguinalis sérv – amely nem tekinthetô klasszikus fejlôdési rendellenességnek – hányszor fordult elô köztük.
MÓDSZEREK
EREDMÉNYEK A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának Gyermekklinikáján 1980–1999 között vizsgált és kezelt, szövettani vizsgálattal igazolt Hirschsprung-betegségben szenvedô 43 gyermek kórtörténetét tekintettük át retrospektív módon, keresve a társuló fejlôdési rendellenességeket. Az anamnézis alapján megvizsgáltuk, hogy a be-
A vizsgált 43 beteg nemek szerinti megoszlása: 33 fiú és 10 lány, vagyis a betegek több mint háromnegyede fiú volt. Az 1. táblázatban foglaltuk össze a betegeknél elôforduló fejlôdési rendellenességeket. Három betegnél fordult elô egy fejlôdési rendellenesség:
1. táblázat. A vizsgált Hirschsprung-kóros betegek körében talált fejlôdési rendellenességek Csoportok
A fejlôdési rendellenességek elôfordulása, n (%)
Fejlôdési rendellenességek megnevezése
Egy betegben több fejlôdési rendellenesség
3 (6,97%)
1. beteg: Down-kór, pancreas anulare, torticollis 2. beteg: omphalokele, anusatresia, kétoldali vesicoureteralis reflux, gr. III., syndactylia dig. II-III. 3. beteg: anusatresia, gerinc- és bordafejlôdési rendellenesség, a radius hypoplasiája
Egy betegben egy fejlôdési rendellenesség
3 (6,97%)
1. beteg: testis altus 2. beteg: kettôs üregrendszerû vese kettôs ureterrel 3. beteg: Down-kór
Összes fejlôdési rendellenesség
14
Nem klasszikus fejlôdési rendellenesség
3
MAGYAR RADIOLÓGIA 2002;76(2):66–71.
1. beteg: veleszületett egyoldali inguinalis hernia 2. beteg: veleszületett umbilicalis hernia 3. beteg: kétoldali inguinalis hernia, pszichomotoros retardáció
67
egyiküknél kettôs üregrendszerû vesét találtunk kettôs ureterrel (1. a., b. ábra), a másik beteg Down-kórban szenvedett, a harmadiknak testis altusa volt. A többszörös fejlôdési rendellenességek csoportjába is három beteg sorolható: közülük az egyiknek Down-kórja, pancreas anularéja és torticollisa volt, a második betegnél omphalokelét, anusatresiát, s kétoldali vesicoureteralis refluxot, valamint az egyik kézen a II-III. ujj syndactyliáját észleltük (2. a., b. ábra), a harmadik beteg anusatresiával, Meckel-diverticulummal, radiussugár-hypoplasiával, csigolya- és borda-rendellenességgel született (3. a., b. ábra). (Az eset nem teljes tünetegyüttest mutató VACTERL asszociációnak is megfelelhet.) Negyvenhárom beteg közül hatnál összesen 14 fejlôdési rendellenességet találtunk (14,1%). Többszörös fejlôdési rendellenességet három betegben találtunk, ez a betegek 6,97%. Ugyanebben az arányban szerepelt azoknak a száma is, akiknél csak egy-egy fejlôdési rendellenesség fordult elô. Három olyan Hirschsprung-betegünk volt, akik közül az egyiknél egyoldali veleszületett inguinalis herniát, a másiknál veleszületett köldöksérvet találtunk, a harmadiknál kétoldali congenitalis lá-
gyéksérvet és pszichomotoros retardációt észleltünk. A 43 Hirschsprung-betegségben szenvedônek a családi anamnézisében nem találtunk egyetlen adatot sem arra vonatkozólag, hogy a szülôk, testvérek között elôfordult volna Hirschsprung-betegség vagy valamilyen fejlôdési rendellenesség.
MEGBESZÉLÉS Az irodalmi adatok szerint 5000 szülésre esik egy Hirschsprung-betegség10, és a fejlôdési rendellenességek elôfordulása gyakoribb Hirschsprungbetegségben1. A saját anyagunkban elôforduló fejlôdési rendellenességek száma is ezt az állítást támasztja alá: a 43 betegnél 14 congenitalis anomália fordult elô. Ha az egyes fejlôdési rendellenességek elôfordulását vizsgáljuk egyenként, és összehasonlítjuk a Hirschsprung-betegségben szenvedô betegeink között elôforduló arányaival, magasabb számadatokat kapunk: a Down-kór elôfordulása: 6-700 születésre esik egy eset11, Hirschsprung-betegségben ez a szám 3%-ra növekszik1. A 43 Hirschsprung-kóros
1. ábra. Kontrasztanyagos röntgenvizsgálat. a. Mindkét oldalon kettôs vese, kettôs ureterrel. b. Mind a vékonybél, mind a vastagbél gázos, distendalt, a kacsokban több közepesen széles folyadéknívó látható
68
We i s e n b a c h J á n o s : H i r s c h s p r u n g - b e t e g s é g g e l t á r s u l t f e j l ô d é s i re n d e l l e n e s s é g e k
a
b
2. ábra. Kontrasztanyagos röntgenvizsgálat. a. Mindkét oldalon III. fokú vesicoureteralis reflux látható a cisztogramon. b. A fejjel lefelé tartott csecsemôrôl készült felvételen jól látható, hogy az atresiás anus helyétôl távol helyezkedik el a vakon végzôdô rectum
betegünk közül kettô Down-kóros volt (4,65%), ez is nagyobb prevalenciáról tanúskodik. A syndactyliából, amely pterygiumszindrómában fordul elô, 300 000 szülésre esik egy12, Smith–Lemli– Opitz-szindrómában 60 000 szülésben fordul elô egy syndactyliás13. A syndactylia nagyon gyakori fejlôdési rendellenesség, ha együtt vizsgáljuk mindazokat a szindrómákat, amelyekben elôfordul. Saját betegeink között is elôfordult egy eset. A rejtett heréjûség az újszülöttkorban 4,5%-ban fordul elô, egyéves korig 1,2%-ra csökken14, 15. Az anyagunkban elôforduló egy eset 2,3%-ot képvisel. Pancreas anulare önmagában 0,06%-ban fordul elô16. Mi a 43 esetünk közül egyet találtunk, ez 2,3%. Kettôs vesét Privett és munkatársai17 1716 gyermek és 3486 felnôtt vizsgálatán alapuló közleményükben 95 esetben észleltek (79 esetben egyoldali, 16 esetben kétoldali), ez 1,82%-nak felel meg. Ez csak kismértékben tér el az általunk Hirschsprung-betegekben észlelt értéktôl, de mindenképpen magasabb. A primer vesicoureteralis reflux 1-2%-ban fordul elô
MAGYAR RADIOLÓGIA 2002;76(2):66–71.
fehérekben18, 19. A mi anyagunkban a 43 beteg közül egy, nagyfokú kétoldali vesicoureteralis refluxban szenvedô beteget találtunk. Ebben a fejlôdési rendellenességben gyakoribb elôfordulást nem tudtunk kimutatni. A torticollis, amely a legtöbb esetben komplex fejlôdési rendellenesség része szokott lenni, Hsieh és munkatársai20 anyagában 0,3–1,8%-ban fordult elô, 3345 újszülött vizsgálata alapján. Hirschsprung-betegséggel együtt anyagunkban egy ilyen eset szerepel, tehát elôfordulási aránya magasabb. Az omphalokele elôfordulását Suita és munkatársai21 0,32–0,74%-ban állapították meg. Az anyagunkban elôforduló egy eset ennél magasabb elôfordulási aránynak számít. Az anusatresia legtöbbször más fejlôdési rendellenességekkel együtt fordul elô Spouge és munkatársai22 szerint, akik 2524 újszülött közül egyetlen esetet találtak. Így az elôfordulási arány 0,04%, míg saját anyagunkban 4,65%-ban észleltük. A radius hypoplasiája számos ritka szindróma részjelensége23–25. Hirschsprung-kóros betegeink között elô-
69
a
b
3. ábra. Röntgenvizsgálat. a. A bal radius rövid és keskeny, hypoplasiás, a radiussugár többi csontja hiányzik. b. A ThI. csigolya deformált, a II. félcsigolya, a bordák deformáltak
fordult egy, ami VACTERL asszociáció végtagfejlôdési rendellenességének felelhet meg. A 2. táblázatban összehasonlítottuk a szerzôk által közölt fejlôdési rendellenességek elôfordulási arányát saját anyagunkban megállapított számadatokkal. A congenitalis sérveket nem tartjuk klasszikus értelemben vett fejlôdési rendellenességnek, de több olyan szindrómában elôfordulnak, amelyek
2. táblázat. A nem Hirschsprung-kóros betegek irodalmi adatainak összehasonlítása az általunk vizsgált betegek adataival11–25
kötôszöveti renyheséggel járnak. Ezért munkánkban megemlítjük, mert viszonylag magas elôfordulási arányt tapasztaltunk. Az egyes társuló anomáliák százalékos gyakorisága a kis esetszámok miatt természetesen vitatható, de a fejlôdési hibák anyagunkban 14,1%-osnak talált összesített elôfordulása mindenképpen nagyobb a válogatás nélküli újszülöttekre jellemzô 3-4%-nál26. A társulásra való hajlam öröklôdését nem tudtuk igazolni, bár egyes szerzôk a fejlôdési rendellenességek halmozódását észlelték a családtagok között27.
KÖVETKEZTETÉS Fejlôdési rendellenesség
Irodalmi adat
Saját adat
Down-kór Syndactylia Rejtett heréjûség Pancreas anulare Kettôs vese Vesicoureteralis reflux Torticollis Omphalokele Anusatresia Radius-hypoplasia
0,01% 0,001% 1,2% 0,06% 1,82% 1–2% 0,3–1,8% 0,32–0,74% 0,04% nincs adat
4,65% 2,3% 2,3% 2,3% 2,3% 2,3% 2,3% 2,3% 4,65% 2,3%
70
Hirschsprung-betegségben a különbözô szervek fejlôdési rendellenességei a vártnál nagyobb számban fordulnak elô. Ez valószínûleg azzal magyarázható, hogy a fejlôdési rendellenesség ritkán fordul elô egymagában, inkább az együttes elôfordulás a gyakoribb. A megacolon congenitum gastrointestinalis fejlôdési rendellenesség, amelyhez gyakran társul más fejlôdési anomália, és ennek lehetôségére a radiológusnak is gondolnia kell a Hirschsprung-betegségben szenvedôk vizsgálata során.
We i s e n b a c h J á n o s : H i r s c h s p r u n g - b e t e g s é g g e l t á r s u l t f e j l ô d é s i re n d e l l e n e s s é g e k
Irodalom 1. Stringer DA. Pediatric Gastrointestinal Imaging. Toronto, Philadelphia: B. C. Decker Inc.; 1998. p. 380. 2. Kilcoyne RF, Taybi HT. Conditions associated with congenital megacolon. Am J Radiol 1970;108:615-20. 3. Yazbeck S, O’Regan S. Hirschsprung’s Disease and urinary tract infection: unrecognised association. Nephron 1986; 43:211-3. 4. Johnson JF, Dean BF. Hirschsprung’s disease coexisting with colonic atresia. Pediatr Radiol 1981;11:97-8. 5. Brazel SM, Sullivan TJ, Thorner PS, Clarke MP, Hunter WS, Morin JD. Iris sector heterocromia as a marker for neural crest disease. Arch Ophtalmol 1992;110:233-5. 6. Skinner R, Irvine D. Hirschsprung’s disease and congenital deafness. Journal Medical Genetics 1973;10:337-9. 7. Santos H, Mateus J, Leal MJ. Hirschsprung disease associated with polydactyly, unilateral renal agenesis, hypertelorism, and congenital deafness: a new autosomal recessive syndrome. Journal of Medical Genetics 1988;25:204-8. 8. Rittler M, Paz JE, Castilla EE. VACTERL association, epidemologic definition and delineation. Am J Med Genet 1996;63:529-36. 9. Tárnok A. Gastrointestinalis fejlôdési rendellenességek; társuló malformatiók és az intrauterin növekedés vizsgálata újszülöttkorban. Gyermekgyógyászat 2000;51:39-44. 10. Mahboubi S, Schnaufer L. The barium enema examination and rectal manometry in Hirschsprung’s disease. Radiology 1979;130:643-7. 11. Silverman FN, Kuhn JP. Cafey’s pediatric X-ray diagnosis. St Louis, Baltimore, Chicago, London, Phyladelphia, Sydney, Toronto: Mosby Ed.; 1992. p. 834. 12. Lees MM, Winter RM, Malcolm S, Saal HM, Chitty L. Popliteal pterygium syndrome: a clinical study of tree families and report of linkage to the Van der Woude syndrome locus on 1q32. Journal Medical Genetics 1999;36:888-92. 13. Ryan AK, Bartlett K, Clayton P, Eaton S, Mills L, Donnai D, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome: a variabile clinical and biochemical phenotype. Journal Medical Genetics 1998;35:558-65. 14. Khatwa UA, Menon PS. Management of undescendent testis. Indian Journal Pediatrics 2000;67:449-54.
MAGYAR RADIOLÓGIA 2002;76(2):66–71.
15. Toppari J, Kaleva M. Maldescendens testis. Hormone Research 1999;51:261-9. 16. Kirillova IA, Kulazhenko VP, Kulazhenko LG, Lazjuk GI, Nivikova IV. Pancreas anulare in human embrios. ActaAnat (Basel) 1984;118:214-7. 17. Privett JT, Jeans WD, Roylance J. The incidence and importance of renal duplication. Clin Radiol 1976;27:521-30. 18. Feather SA, Malcolm S, Woolf AS, Wright V, Blaydon D, Reid CJ, et al. Primary, nonsyndromic vesicoureteric reflux and its nephropathy is genetically heterogeneous, with a locus on chromosome 1. Am J Hum Genet 2000;66:1420-5. 19. Eccles MR, Jacobs GH. The genetics of primary vesicoureteric reflux. Ann Acad Med-Singapore 2000;29:337-45. 20. Hsieh YY, Tsai FJ, Lin CC, Chang FC, Tsai CH. Breech deformation complex in neonates. J Reprod Med. 2000;45:933-5. 21. Suita S, Okamatsu T, Yamamoto T, Handa N, Nirasawa Y, Watanabe Y, et al. Changing profile of abdominal wall defects in Japan: results of a national survey. J Pediatr Surg 2000; 35:66-71. 22. Spouge D, Baird PA. Imperforate anus in 700 000 consecutive liveborn infants. Am Med Genet 1986;(Suppl): 2151-61. 23. Gripp KW, Stolle CA, Celle L, McDonald-McGinn DM, Whitaker LA, Zackai EH. TWIST gene mutation in a patient with radial aplasia and craniosynostosis: further evidence for heterogenity of Baller-Gerold syndrome. Am J Med Genet 1999;15:170-6. 24. Beals RK, Robbins JR, Rolfe B. Anomalies associated with vertebral malformations. Spine 1993;18:1329-32. 25. Ewans JA, Reggin J, Greenberg C, et al. Tracheal agenesis and associated malformations: a comparison with tracheoesophageal fistula and the VACTERL association. Am J Med Genet 1985;21:21-38. 26. Méhes K. Informative morphogenetic varians in the newborn infant. Budapest: Akadémiai Kiadó; 1988. p. 14. 27. Angrist M, Bolk S, Halushka M, Lapchak PA, Chakravarti A. Germline mutation in glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) and RET in Hirschsprung disease patient. Nat Genet 1996;14:341-4.
71