A háziorvos szerepe az obstruktív alvási apnoe korszerű diagnosztikájában és kezelésében Köves Péter dr. MH Központi Honvédkórház, 2. sz. Neurológiai Osztály, Alvásdiagnosztikai Laboratórium, Budapest Az obstruktív alvási apnoe (Obstructive Apnea Syndrome, OSAS) az átlagnépesség 4%-ában jelentkezô kórkép. Gyakorisága és más fontos kórképekben kifejtett oki, illetve precipitáló szerepe révén egyértelműen népegészségügyi jelentôséggel bír. Ennek ellenére idejében történô felismerésének, megfelelô kórismézésének és kezelésének feltételei még csak kialakulóban vannak hazánkban. Az OSAS beteg idejében történô felismeréséhez - a jellemzô összes panasz és társult betegség birtokában - elsôsorban a háziorvos juthat el, az általa felállított gyanút a célzott szakorvosi vizsgálatok mellett a legalább egy teljes éjszakai alvást végigkövetô alváslaboratóriumi vizsgálat igazolhatja. Az OSAS végleges diagnózisa és a megfelelô terápiás stratégia kialakítása az alvásdiagnosztikai központok feladata. A terápia csak a háziorvossal együttesen véghezvitt, összehangolt gondozás keretében képzelhetô el. A háziorvos fontos szerepét az is aláhúzza, minél korábbi szakaszban történik a kórkép felismerése, annál hatékonyabb az összetett (életmód, gyógyszeres, mechanikus és esetenként sebészeti elemekbôl álló) terápia, annál inkább elôzhetôk meg az OSAS progresszív jellege révén idôvel feltétlenül kialakuló, súlyos következményekkel járó, irreverzibilis szövôdmények (hipertónia, stroke, koszorúér betegség, cukorbetegség, szellemi teljesítmény hanyatlása, demencia, személyiségváltozás). Az elméleti és technikai tényezôk mellett az OSAS sikeres gyógyítása tehát egy olyan folyamatosan működô szűrési-gondozási rendszert igényel, amely a háziorvosokra és a kórképre szakosodott diagnosztikus és terápiás központokra épül. Az obstruktív alvási apnoe lényege, hogy kizárólag alvás alatt - elsôsorban a felsôlégút alkati, szervi, funkcionális és egyéb kóros szűkületei, másodsorban a légzés központi idegrendszeri szabályozásának gyengesége révén - a fiziológiásnál hosszabb (ł10 szekundum) és gyakoribb (alvásóránként több, mint 5) légzésmegállások lépnek fel, amelyek a fiziológiás alvás és anyagcsereritmusok széttöredezéséhez, tartós zavarához, emellett a szervezet - különösen az agy, illetve a szívizomzat átmeneti, majd tartós oxigénhiányához vezetnek. Az obstruktív alvási apnoe tehát olyan specifikusan alvásfüggô funkciózavar, ami éber állapotban nem létezik, ezen az alapon élesen elkülöníthetô és elkülönítendô azon pulmonális, cardiologiai, vázizomzati betegségektôl, amelyeknél a kardiorespiratórikus szabályozás alvás alatt másodlagosan kerül kritikus helyzetbe. Kialakulásához a fiziológiás alvásszabályozás egyes tényezôi (izomtónus csökkenése, kardiorespiratórikus szabályozás viszonylagos instabilitása alvás alatt), predisponáló alkati sajátosságok, valamint a kórképben rejlô progresszív tényezôk sajátos együttállása szükséges (Halász 1984).
Az obstruktív alvási apnoe epidemiológiája, klinikai, népegészségügyi jelentôsége Az alvásfüggô légzészavarok leggyakoribb formája, ami az összes kórkép csaknem 80%-át teszi ki, az alvási apnoe obstruktív formája. Az össznépességben gyakorisága 2-4%. A 30 és 60 év közötti férfiak esetében gyakorisága 2-2,5-szeresre növekszik, a nôk esetében 1-2% körül marad. Ezek az adatok már azt jelentik, hogy az OSAS eléri a leggyakoribb, így
népegészségügyi szempontból jelentôs kórképek szintjét (Lavie 1995). Külön jelentôséget ad a OSAS-nak az, hogy a többi jelentôs kórkép prevalenciáját növeli, illetve gyógyítási kilátásait rontja. •
• • • •
20%-ban található pulmonális hipertónia, csaknem 50%-ban szisztémás, nagyvérköri hipertónia mögött, többnyire terápia rezisztenciát okozva (Pankov 1995, Skatrud 1995). 20%-ban fordul elô terápia rezisztens diabetes mellett (Strohl 1995). A stroke és a szívinfarktus halálozás gyakoriságát 5-7-szeresére növeli. Jelentôs szerepet játszik a szellemi teljesítmény korai hanyatlásában, személyiségváltozásban, organikus depresszió kialakulásában. Kóros nappali fáradékonyságot és alváskésztetést okozva 5-8 szorosára növeli az elalvásos közlekedési és üzemi balesetek veszélyét (Hungarocamion 1992). Az USAban a hivatásos gépkocsivezetôk 70%-a krónikus alvás-éberség zavarban szenved. 1988-ban csupán az elalvásos balesetek, amelyek 30-35%-a mögött igazolható OSAS, 43-56 milliárd dollár teljes gazdasági kárt okoztak (Leger 1994, Lavie 1989). Arbus 110, 18 és 70 év közötti súlyos következményekkel járó elalvásos balesetet okozó gépkocsivezetô alvás-éberség zavarának elemzésekor 31%-ukban igazolt OSAS-t (Arbus 1993).
Az obstruktív alvási apnoe patomechanizmusa Az obstrukció kialakulása Az OSAS kulcsepizódja a garat felsô-középsô részének (oropharynx) alvás - kevésbé nonREM, fôleg REM - alatti elzáródása. Az ellazult, s ezen a szakaszon kevésbé rögzített garatfalat a nagy sebességgel beáramló levegô a Bernoulli törvény értelmében összeszívja, azok összefeksznek, s elzárják a levegô útját. Az obstrukció klinikai jeleit, egyben megoldási lehetôségeit alapvetôen befolyásolja három tényezô: 1. Milyen tényezôk segítik elô az obstrukciót ? 2. Az a garat mely szintjén alakul ki ? 3. Milyen az intenzitása? 1. Az okok lehetnek: •
alkatiak (rövid, vastag nyak, obezitás, melynek során a garatfalat a felszaporodott zsírszövet szűkíti, magasan elhelyezkedô nyelvcsont és gégefô, nagy nyelv, hipertrófiás lágyszájpad és nyelvcsap, prognátia, kicsi állkapocs. A garat körüli képletek arányai eleve megszabják a garatátmérô méreteit. Jelentôségüket mutatja, hogy számos vizsgálat szerint az ún. nyakkörfogat index biztosabban jelzi elôre az OSAS laboratóriumi súlyosságát, mint az elhízás mértékére utaló testtömeg index (Davis 1994). Nyakkörfogat index = (1000 x nyakkörfogat cm-ben) / (310 + 55 x nyakhossz méterben)
• •
funkcionálisak (hanyattfekvô helyzet, alvásnyomás, szedatívumok, altatók, alkohol, béta-blokkoló szerek); szekunderek (következményes gyulladások, szöveti degeneráció);
•
kóros szövetszaporulatok és állapotok (nagy tonsillák, retrosternális strumák, tumorok, felsô légutak egyéb jellegű kóros beszűkülései (hypothyreosis, acromegália, PraderWilii-szindroma, Cafey-kór).
2. Az obstrukció leggyakoribb szintjén (oropharynx) ún. rezonábilis képletek találhatók, ezek a lágyszájpad, nyelvcsap, laza garatfal. A rezonábilis képletek eredményezik a jellemzô hangfenomént, ami az egyszerű horkolástól, az apnoés beteg mind intenzitásában, mind karakterében jellegzetes horkolásáig, horkantásáig terjed. Az utóbbi idôben mind nagyobb számban fedeznek fel olyan betegeket, akiknél az elzáródás a hypopharynxban alakul ki hangfenomén nélkül. 3. Az obstrukció intenzitása a horkolás-malignus horkolás-apnoe sor létrejöttéért felelôs. Apnoe alatti kóros légzés-, keringés- és anyagcsere-változások Az obstruktív apnoe epizód alatti összefüggô kóros reflextörténésekkel jól értelmezhetôk az obstruktív apnoe klinikai tünetei (1. ábra). Az elalvás során a mélyebb nREM, illetve REM fázisban létrejövô izomhipotónia az OSAS-ra hajlamos betegnél az oropharynx elzáródását váltja ki. Az obstrukció apnoéhoz vezet, ez a CO2 szint emelkedése és az O2 szint rapid csökkenése révén forszírozott légzést, intrakraniális nyomásfokozódást, vazokonstrikciót eredményez. Az erôltetett belégzés, a hipoxiás stressz indukálta szimpatikotónia és noradrenalin release tachycardiát, a megnövekedett intrakraniális nyomás bradycardiát, a kettô együtt arrhythmiát, többnyire az ún. bradycardia-tachycardia swing-et váltja ki, az akut szívhalál veszélyével. Az intrakraniális nyomás az átlagos 100 vízmm-rôl 300-ra nôhet, jelentôsen csökkentve az agyi vérátáramlást, ami a féltekékben 10%-ot, az agytörzsben 20%-ot is elérhet! A reflexes érszűkület a kisvérkörben romló gázcserét, növekvô jobbkamra-terhelést, a nagyvérkörben állandóan „újratermelôdô" magasvérnyomást, beszűkülô vesefunkciókat eredményez, tovább növelve a myocardium terhelését, romló oxigénellátás mellett. Az extrém mértékben ingadozó mellűri nyomás jelentôsen gátolja mind a jobb, mind a bal szívfél vénás telôdését. A kemoreceptorok jelzésére (szomszédságban helyezkednek el a reticuláris ébresztôrendszerrel a nyúltvelôben) ébresztô alarm reakció indul, ami véget vet e kóros reflexláncolatnak. Ezen ébredések túlnyomó része nem tudatosodik a betegben, amennyiben igen, akkor mellkasi diszkomfort érzés, fulladás, fejfájás, esetleg zavart ébredés a leggyakoribb panasz (Krieger 1990). Az ébredések természetesen az alvámegvonás következményeivel is járnak. Az OSAS alvásstruktúrára jellemzô, hogy elsôsorban a homeosztatikus szabályozású mély nREM alvás redukálódik. A REM fázis, amelyben az apnoék súlyosabbak, mennyiségében alig csökken. Az alvásfüggô hormonális ritmusok is súlyosan destruálódnak, különösen a szomatotrop hormon, illetve az aldoszteron-renin-angiotensin rendszer (Spiegel 1993). A krónikus tényezôk szerepe
• • •
•
A légzôközpont (és a centrális kemoreceptorok) érzékenysége csökken, mert fokozatosan romlik az agytörzs vérellátása. Az ismétlôdô stimulusok nyomán a RR tartósan magas értéken rögzül, az ismétlôdô hipoxia mind erôsebb erythropoetikus stimulust jelent, állandóvá válik a poliglobulia. Az ismétlôdô mechanikai, hipoxiás és szekunder gyulladásos inzultusok nyomán a garatfal elasztikus elemei másodlagosan degenerálódnak, az obstrukció esélye növekszik. A cerebrális és myocardiális hipoxiás-vaszkuláris léziók a klinikai képet súlyosbítják, a terápiás beavatkozás esélyeit nagymértékben rontják (Antal 1994).
Az OSAS klinikai jelei és tünetei Az OSAS patomechanizmusából, s az eddig tárgyalt élettani, patofiziológiai adatokból levezethetôk a kórkép klinikai jelei. 1. Kifejezett napközbeni alváshajlam A legtöbb OSAS beteg napközben szellemi-fizikai fáradékonyságról panaszkodik, s jellemzô lehet, hogy a folyamat elôrehaladottsága jeleként egyre inkább mind váratlanabb helyzetekben alszik el egyértelműen kóros alváskésztetés jeleként (nemcsak délutáni, esti nyugalom, hanem olvasás, TV nézés, társalgás, munkavégzés, sôt autóvezetés közben). 2. Hangos horkolás A legtöbb OSAS beteg hangosan horkol, s a kóros horkolás részletezett tüneteit mutatja. Fontos, hogy a horkolásban ne csak kellemetlen és szégyellni való jelenséget, hanem egy veszélyes kórkép fontos, figyelmet felhívó klinikai jelét lássuk különösen akkor, ha karaktere változik. 3. Ingerlékenység, mentális problémák, hangulati nyomottság A tünetcsoport mögött több tényezô együttes, éjszakáról-éjszakára ismétlôdô, illetve krónikus hatását kell látnunk, illetve azt a mind reménytelenebb igyekezetet, amivel a többnyire középkorú férfibeteg a számára ismeretlen eredetű, megmagyarázhatatlan teljesítményromlás ellenére a tôle elvárt szintet igyekszik nyújtani. 4. Nyugtalan alvás, durva, fuldokló, csapkodó mozgások, izzadás Ezek a tünetek kísérik az apnoékra jellemzô légzési effortot és az alarm reakciót. 5. Egyéb jellemzô tünetek •
Hipertónia többnyire terápia rezisztens jelleggel, ischaemiás szívbetegség, ritmuszavarok Az OSAS statisztikai-gyakorlati szempontból egyik legfontosabb következménye a terápia rezisztens nagy- és kisvérköri hipertónia, a szív fokozott afterloadja. A terápia rezisztencia magyarázata az, hogy az apnoék során a vazokonstrikció újratermelôdik. Az apnoékat kísérô idôszakos bradyarrthythmia, a megnövekedett szívizomzat terhelés felelôs a gyakran
életveszélyt jelentô nocturnális ritmuszavarokért, szívinfarctusért. Az OSAS betegek közel 80%-a hipertóniás, a hipertóniások 30%-a OSAS-ban szenved. •
Insulin rezisztens diabetes A nocturnális hipoxiás szimpatoadrenális stressz jelentôsen csökkenti a szövetek inzulin érzékenységét.
• •
Szexuális zavarok (impotencia) Reggeli szájszárazság A horkoló, apnoés beteg felsôlégútjában kiszáradás, gyulladás következik be.
•
Reggeli zavart, tompult állapotok, fejfájás A nokturnális intracraniális nyomásfokozódás következményeként lépnek fel elsôsorban (Piller 1994).
Az OSAS diagnosztikájának folyamata Az eddig összegyűlt nemzetközi tapasztalatok arra utalnak, hogy az alapellátással, a családorvosi hálózattal együttműködô alvásdiagnosztikai laboratóriumok rendszere működik mind szakmai, mind financiális oldalról a legeredményesebben (Böszörményi 1994, Hiliker 1991) (2. ábra). Az alapellátás feladatai Az alapellátásban az elôzô fejezetekben részletezett klinikai tünetek és jelek alapján az OSAS gyanúja állítható fel különbözô határozottsággal. Ennek alapvetô eszköze egy egységes, a jellemzô, figyelemfelkeltô tüneteket panaszokat, szövôdményeket és paramétereket tartalmazó kérdôív. Amennyiben az alapellátásban részletesebb kivizsgálásra is van lehetôség (EKG, illetve vérnyomás-monitorozás, esetleg pulzoximetriás vizsgálat, pulmonológiai, fülorr- gégészeti adatok stb.) a végleges diagnózis sokkal hamarabb és könnyebben születhet meg. Az alvásdiagnosztikai centrumok feladatai Az alapellátás szintjén felmerült OSAS gyanú esetén, a biztos diagnózishoz nélkülözhetetlen az egy egész éjszakát felölelô alváslaboratóriumi vizsgálat. A napközbeni alvások poligráfiás vizsgálata nem bizonyult elégségesnek az OSAS megalapozott diagnózisához. Ennek valószínűleg az oka az, hogy e rövid idô alatt nem jelentkezik megfelelô REM/nREM mennyiség, a vizsgált személy nem veszi fel a szükséges alváspozíciókat, s e tényen még a vizsgált paraméterek számának növelése sem segített. Az alváslaboratóriumi vizsgálat, a poliszomnográfia feladata, hogy lehetôvé tegye az alvás során az alapvetôen fontos élettani paraméterek követését, e jelenségek tárolását, az ép és kóros változások értékelését, megteremtve szükség esetén az azonnali beavatkozás, valamint az utólagos elemzés lehetôségét. Azt, hogy milyen élettani folyamatokat követünk egy ilyen vizsgálat során több szempont dönti el:
• •
Az elsôsorban célba vett kórkép jellemzô tünetei, és mind tökéletesebb leírásának igénye. A differenciáldiagnosztikai szempontból számba jöhetô kórképek tünettana.
A szakellátás szintjén az OSAS differenciáldiagnosztikájában számba veendô kórképek száma nagy, de vezetô tüneteik és az diagnózishoz minimálisan szükséges vizsgálati módok szerint csoportosíthatók (3. ábra).
A terápia megválasztásának általános szempontjai OSAS esetében a terápiás lehetôségek megválasztásának alapja a kórkép klinikai súlyossága, amit a következô adatok alapján állapíthatunk meg: • • • • • • •
A napközbeni éberség és szellemi teljesítmény zavar (szubjektív és objektív) mértéke. Az alvászavar mértéke. Az elektrofiziológiai (poliszomnográfia, multiplex alváslatencia teszt) vizsgálatok eredménye. A fizikális status és a kísérôbetegségek. A kórelôzmény adatai, különös tekintettel a progresszióra, illetve a baleseti veszélyre. Tisztázni kell, van-e a kórkép hátterében jól azonosítható anatómiai ok. Van-e a háttérben az OSAS okaként azonosítható elsôdleges kórkép?
Az OSAS esetében különösen áll, hogy minden beteg a kórkép egyéni kombinációjával rendelkezik. Ennek gondos feltérképezése, a kórkép egyéni profiljának megrajzolása az alapja az egyénre szabott, várhatóan sikeres, hosszabb távon is eredményes terápiának (4. ábra).
Az OSAS terápiájának összetevôi A folyamatos pozitív légúti nyomás (légsín) kezelés A közepes, különösen a súlyos OSAS esetek gyors segítséget igényelnek, ennek leghatékonyabb, gyors klinikai javulást garantáló, noninvazív és a beteg egyéni igényeihez adaptálható formája a folyamatos pozitív nazális légsínezés (Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP) módszere. Az eszköz egyénileg, alváslaboratóriumban beállított, majd idôszakosan ellenôrzött 5-10 vízcm-es pozitív nyomást biztosít alvás alatt a felsô légutakban megakadályozva az obstrukció kialakulását, csökkentve a felsôlégúti rezisztenciát, javítva a garatfal neuromuszkuláris reflexeinek működését. Az elôírásszerűen beállított nCPAP elônyös hatását azonnal észleli a beteg. Megszűnik az álmosság és a horkolás, visszarendezôdnek a kardiorespiratorikus kórtünetek és az alvásstruktúra. Jelentôs elônye még, hogy „idôt hagy" a többi, hatását lassan kifejtô módszer alkalmazására. Megfelelô komplex terápia és együttműködés esetén enyhe esetekben mindig, de a súlyosabb OSAS betegek egy részében is lehet számítani arra, hogy az eszköz alkalmazása idôszakossá válik, vagy az véglegesen el is hagyható (Thorpy 1993). Életmódterápiák Ezek célja, hogy a beteg életmódjából kiküszöböljék az apnoékat okozó, illetve elôsegítô tényezôket. Formái:
Testsúlycsökkentés Hatékony kezelési forma, de csak akkor kivitelezhetô, ha motiváljuk a beteget az eredmény elérésében. Erre akár a vizsgálati eredmények idôszakos demonstrációja is hatékony eszköz lehet a pszichoterápia e téren rendkívül hatékony egyéb módszerei mellett. Tudni kell, hogy jelentôs túlsúlycsökkenés csak az apnoék elôzetes megszűntetése után várható. Alvás közben testhelyzet tréningek, alváshyiénés szabályok Szedatívumok, altatók, alkohol kerülése (az ébredési küszöb növelése, az izomtónus, illetve a légzôközpont érzékenységének csökkentése révén súlyosabbá teszik az apnoékat!) A felsô légutakat irritáló szerek kerülése Gyógyszeres terápia Néhány antidepresszáns, acetazolamid, illetve theophyllin az enyhe és közepes esetekben hatékonyan alkalmazható a terápia egy elemeként. Fokozzák a légzôközpont érzékenységét, az antidepresszánsok emellett a REM fázisok redukciója révén csökkentik a veszélyes apnoék számát. Műtéti megoldások A műtéti beavatkozás elôfeltétele a garatelzáródás helyének, jellegének és okának pontos tisztázása endoszkópos vizsgálatok, illetve garatrezisztencia vizsgálatok révén. E műtétek elsôsorban ott indokoltak, ahol jól körülhatárolt anatómiai ok visz jelentôs szerepet az obstrukció létrejöttében, az elzáródást kóros szövetszaporulat okozza, illetve amennyiben a noninvazív eljárások eredménytelennek bizonyulnak, azokat a beteg képtelen hatékonyan alkalmazni, emellett az apnoe klinikailag súlyosnak mutatkozik. Mindebbôl következik, hogy az orrüregi műtétek önmagukban nem oldják meg az OSAS probémáját!
Megbeszélés Az alvás és éberség zavarai, okai és/vagy precipitáló tényezôi lehetnek neuropszichiátriai, kardiológiai, pulmonológiai, allergológiai kórképeknek, s gyakran találkozunk velük, mint súlyos közlekedési és munkahelyi balesetek okaival, így joggal nevezhetjük e kórképeket korunk leginkább alábecsült rizikótényezôinek. Az alvás-éberség zavarok közül az obstruktív alvási apnoe több vonása alapján emelendô ki: 1. Népegészségügyi és közlekedésbiztonsági szempontból egyedülálló jelentôség van. 2. Sikeres szűrése, idôben történô felismerése az alapellátásban dolgozó szakemberek és a specializált szakellátásban dolgozó szakemberek közötti dinamikus szakmai együttműködés nélkül reménytelen. 3. Az egészségügyi felvilágosításnak - tekintettel a laikus hozzátartozók kiemelkedô szerepére - igen fontos szerepe van.
4. Pontos és gazdasági szempontból is eredményes kezelése csak képzett, alvásfiziológiában és patológiában, valamint minden érintett területben (neuropszichiátria, pulmonológia, fül-orr-gégészet, kardiológia) jártas szakemberek team munkája alapján képzelhetô el, szervezhetô meg. Hazánkban jelenleg dolgozunk azon, hogy az OSAS, emellett a többi differenciáldiagnosztikai szempontból számba jövô kórkép felismerése, kezelése korszerű elvek, gyakorlat és keretek között történjék. E rendszerben a háziorvosnak mind a diagnosztika, mind a terápia oldalán alapvetôen fontos szerepe és egyben felelôssége van. Az OSAS és a vele kapcsolatos kórképek jelentôsége indokolta, hogy a közeljövôben neurológus, pszichiáter, pulmonológus, kardiológus és fül-orr-gégész közös munkájaként elsôsorban a gyakorlati problémákkal foglalkozó, de a korszerű tudományos ismereteket is inkorporáló könyv is megjelenjék a kórképrôl. Ez tartalmazni fogja a vizsgálatokhoz igénybe vehetô alvásdiagnosztikai központok listáját is. Irodalom: 1. Antal J. : Alvási apnoe szindróma jelentôsége a mindennapi orvosi gyakorlatban. Med. Univ. 27, (5) 277-282, 1994. - 2. Böszörményi Nagy György: Alvás alatti légzészavarok. Kórház 1, (7) 2-4, 1994. - 3. Davis R.J.O., Stradling J.R. : The relationships between neck circumference, radiographic pharyngeal anatomy and the obstructive sleep apnoea syndrome. Eur. Resp. J. 3, 509-514, 1994. - 4. Dinges F D. : An overwiev of sleepiness and accidents. JSRS 4, (2) 4-15, 1995. - 5. Halász P. : Az elalvás és az átalvás zavarai. Orv. Hetilap 125, 1207-1211, 1984. - 6. Krieger J. : Obstructive sleep apnea: Clinical manifestations and pathophysiology. In:Handbook of sleep disorders. (pp. 259-309) Marcel Dekker Inc., 1990. - 7. Lavie P: Mortality in Sleep Apnoea Patients. : A multivariate analysis of risk factors. Sleep 18, (3) 1995. - 8. Leger D. : Cost of sleep - related accidents. Sleep 17, (4) 84-93, 1994. - 9. Skatrud B.J., Morgan B. : Hypertenson and sleep apnoea. JSRS 4, (suppl. 1) 30-34, 1995. - 15. Strohl P.K., Novak D.R., Singer W.: Insulin levels, blood pressure and sleep apnoea. Sleep 17, (7) 614-619, 1994. - 16. Thorpy M.J., Lederich S.P.: Medical treatment of obstructive sleep apnea syndrome. In.: Handbook of sleep disorders. (chapter 14) 1993. Háziorvos Továbbképzô Szemle 1: 119-122 (1996)
