Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerészi Kémiai Tanszék
Dr. Herczegh Pál
A GYÓGYSZERÉSZI KÉMIA ALAPJAI II.
Debrecen, 2004 Kézirat gyanánt
1
Pszichostimulánsok A központi idegrendszer izgatása által megszüntetik az álmosságot, csökkentik a testi és szellemi fáradtságérzést, fokozzák a munkavégzőképességet. Depresszióban nem hatásosak. Amfetamin
+
NH3
amfetamine amphetaminium
H2PO4
-
CH3
phosphoricum
Az egyik legelső pszichostimuláns, melyet először 1935-ben használtak terápiás célra. Előállítása: O CH3
NH2
NH3
CH3
H2 / kat.
Reszolválással nyerik a jobbra forgató (S)-amfetamint, mely hatásosabb stimuláns, mint az (R) izomer. NH2 CH3 dexamfetamin (S)-amfetamin Narkolepszia,
altatószer-túladagolás
kezelésére
használják.
Mivel
használatakor
hozzászokás alakul ki, s abúzusra ad lehetőséget, ezért egészséges emberen nem használatos. Étvágycsökkentő hatása is van, ezért alapul szolgálhatott hasonló szerkezetű anorektikumok kifejlesztéséhez. Nálunk 1989 óta nincs forgalomban.
2
NHCH3
Metamfetamin metamfetamine
CH3
(S) konfigurációjú vegyület, az amfetamin N-metilszármazéka. Központi idegrendszeri izgatószer ez is, melyet valamikor antidepresszánsként alkalmaztak. Szedése pszichikai függőséghez vezet, az Egyesült Államokban „speed”, illetve „crystal” néven illegális kábítószer. N-Propargilszármazéka a Parkinson-kór kezelésére használatos szelegilin.
Étvágycsökkentők A testsúlyfelesleg, az elhízás népbetegség, mely rizikófaktora sok, az életminőséget rontó, s az élettartamot csökkentő megbetegedésnek, mint a diabetesz, a vaszkuláris elváltozások. Ezért nagy az érdeklődés az elhízás gyógyszeres kezelése iránt. Az anorektiumok közös jellemzője, hogy gátolják a hipotalamusz éhségközpontját, ezzel elősegítvén a táplálékfelvétel csökkentését. Mivel, általában központi idegrendszeri stimuláns hatásuk is van, számos mellékhatásukkal kell számolnunk. Néhány anorexiás szert már ki is vontak ezért a magyarországi forgalomból:
CH3
CH3
O
N
CH3
NH2
H3C N H fenmetrazin
CH3
fentermin
benzfetamin CH3
O N CH3 amfepramon
CH3
H N
F3C
CH3 fenfluramin
CH3
3 N
Mazindol mazindol
N
mazindolum Teronac tabl. (ICN
HO
Magyarország)
Cl
5-(4-klórfenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-ol Szintézise: O
COOH H2N
O
+
H3C
N TsOH
SO2Cl
N H
H2N Cl Cl N
O
N H O
N H2SO4
NaOH
N
mazindol
O O S Cl Cl CH3
Fokozza a dopaminképződést, gátolja az éhségközpontot. Hozzászokás is kialakulhat: nagyobb adagok elhagyásakor depresszió mutatkozhat. Fokozza MAO-gátló vegyületek, az inzulin, a koffein hatását.
Sibutramin sibutramine sibutraminium chloratum Reductil kapszula (Knoll)
Cl
H3C
H
+ CH3
N
CH3 CH3
Cl
-
4 A szerotonin és noradrenalin újrafelvételének gátlása által növeli az étkezés utáni teltségérzetet, valamint a szervezet alapanyagcseréjét.
Nootróp szerek A különböző betegségek (szélütés, cerebroszklerózis, Alzheimer-kór, demencia, stb.) következtében károsodott szellemi funkciók javítását szolgálják. Javítják a mikrokeringést, növelik az agy glükóz- és oxigénfelvételét. Nevüket a görög νóoς = gondolat és τρóπος = változás szavakból kapták. Piracetám piracetamum Cerebryl filmtabl., infúzió (Kwizda-Pharma); Lucetam
filmtabl. (EGIS); Memoril
filmtabl. (Meditop); Nootropil filmtabl., inj., inf., (UCB); Pirabene filmtabl. (ratiopharm); Pyramem inj., tabl. (Pharmachim)
CH3 O H N
NH2 O
O
N
NaH
NH3
N
O
CH3OH
O Cl
O
O
O
CH3
piracetám
Javítja mind a normális, mind a csökkent szellemi képességű emberek agyműködését. Diszlexiás gyermekek, időskorúak memória- és koncentrálóképességbeli zavarait csökkenti.
5
H3C
Piritinol
N
N
pyritinol
S S
HO
pyritinolum Enerbol drg. (Pliva)
OH
CH3
. 2 HCl, H O 2
OH HO
3,3’-(ditio-dimetilén)-bisz(5-hidroxi-6-metil-4-piridilmetanol) A piridoxin származéka. Szintézise:
H3C
N
PBr3 OH
HO
H3C
K+ -S
S OC2H5
Br
HO
OH
H3C
. HBr N
Br N
NH3, EtOH, H2O oxidáció
HO Br
piritinol
OC2H5
S S
Pszichoenergetikum, mely csökkenti a fáradtságérzést, javítja a koncentrálóképességet, a tanulási készséget. Időskori memóriazavarok, valamint gyermekek szellemi visszamaradottságának kezelésére javallott.
6
Metil-xantinszármazékok A xantin 2,6-dihidroxi-purin, mely laktám és laktim tautomér alakban létezik: O 6 5
1N 2
H N7 8
N
4
N
HN O
9
3
OH
H N N H
H N
N
N
HO
purin
N
N
xantin
A növényekben három N-metilxantin-származék fordul elő: a teofillin, a teobromin és a koffein: O
O H3C O
H N
N N
N
HN O
N
CH3
O
N
H3C
N
O
CH3 N
N N
N
CH3
CH3
CH3
teofillin
teobromin
koffein
(1,3-dimetil-xantin)
(3,7-dimetil-xantin)
(1,3,7-trimetil-xantin)
Koffein caffeine coffeinum Antineuralgica tabl. (EGIS); Hypanodin végbélkúp (Pharmaprim); Kefalgin drg. (EGIS); Panadol Extra tabl. (SmithKline Beecham); Quarelin tabl. (Chinoin); Salvador tabl. (Richter); Solvasthmin tabl. (Richter)
A teában (1 – 5 %), kávéban (~1 %), a kóladióban (~ 2 %), a gvaranában (2,5 – 8 %), a maté-levelekben (0,5 – 1,5 %) fordul elő. Ezekből extrakcióval kinyerhető, de a nagy felhasználás miatt szükség van a szintetikus előállításra is, melyet a Traube-eljárással valósítanak meg:
7 O
O H3C O
NH
H5C2O
+
Ac2O
H3C
CN
NH
O
N
OH -
H3C
CN NH
O
O
CH3
CH3 O H3C O
N
H3C
Na2S2O4
NH2
O
N
CH3
N
NH2
O NH2
N
HNO2
CH3
O NO
N
N
NH2 H
NH2
CH3
O H3C O
H N
N N
(CH3O)2SO2
koffein
N
CH3 teofillin
A koffein vízoldékonysága javul, ha nátrium-benzoátot adnak hozzá. Koffein-nátrium-benzoát coffeinum natrium benzoicum
A koffein enyhe központi idegrendszeri izgatószer, frissítőleg hat szellemi kimerültség esetén. Analeptikus hatása is van, mivel izgatja az agy légző- és vazomotoros centrumát is. Fokozza néhány fájdalomcsillapító, mint az acetil-szalicilsav, a pirazolonok, a fenacetin hatását. A koffeint kollapszus, alkoholmérgezés, fenyegető légzésbénulás esetén parenterálisan használják. A három xantinszármazék farmakológia hatásait relatíve összehasonlító táblázat:
Központi idegrendszeri izgató
Diuretikus
Centrális légzésstimuláló
Koronária tágító
Szívstimuláló
Vázizomzat stimuláló
Koffein
+++
+
+++
+
+
+++
Teofillin
++
+++
++
+++
+++
++
Teobromin
+
++
+
++
++
+
8
Mozgászavarok terápiás szerei A Parkinson-kór terápiája A kórt 1817-ben írta le először J. Parkinson. A betegség tünetei: izommerevség, nyugalmi tremor, valamint az akaratlagos mozgások csökkenése (hipokinézia). E kór az extrapiramidális rendszer (mely az akarattól független mozgásokat koordinálja) megbetegedése. Az agytörzs substantia nigra (fekete állomány) nevű részében, illetve az innen kiinduló idegpályában a dopamin-szintézis és a felszabadult dopamin mennyisége legalább 70-80 %-ban csökken. Így azután megbomlik a dopamin-acetilkolin egyensúly. NH2
HO
O H 3C
HO
+
X
N(CH3)3
O acetilkolin
dopamin
A lakosság kb. 0,5 %-a szenved Parkinson-kórban, melynek kialakulását elősegíthetik a dopaminszintet fenotiazinok,
csökkentő
gyógyszerek
butirofenonok.
Azt
(reszerpin),
tapasztalták,
vagy
hogy
dopamin-receptorokat
a
petidin
abúzust
gátló
gyakorló
kábítószeresekben is megmutatkoztak a tünetek, melyek a drog szintézisekor keletkező mellékterméknek, az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinnek tulajdoníthatók. N
CH3
A Parkinson-kór terápiája több támadásponton alapul. 1.
A dopamin-szintet befolyásoló vegyületek
Levodopa levodopum
+
COO
H3N
Dopaflex tabl. (Pannon Pharma)
HO
3,4-dihidroxi-L-fenilalanin (S)-2-amino-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-propionsav
OH
-
9 Mivel a neurotranszmitter dopamin a levodopából képződik a dopa-dekarboxiláz enzim hatására, ezért – mivel a dopamin nem jut át a vér-agy gáton – közvetlen prekurzorát használják terápiás célokra. NH2
HO
COOH
HO
NH2
HO
dopadekarboxiláz
HO
Szintézise:
O CHO
CH3O
H N
O H N
CH3O
+ N H
HO vanillin
N H
O
O
HO
hidantoin 1., kat. hidrogénezés 2., HBr, víz NH2
HO Levodopa
reszolválás COOH
HO DL-dopa
Sajnos, a per os alkalmazott levodopának csak igen kis hányada jut el a központi idegrendszerbe, a perifériás dopa-dekarboxiláz hatása miatt. Ezért aztán nagy adagokat (500 mg) kell egyszerre bevinni, illetve dekarboxilázgátló inhibitorokkal kombinálva is csökkenthető a perifériás bomlás. Karbidopa Carbidopa (INN) carbidopum Kombinációs készítmények: CarbidopaLevodopa-B tabl. (BIOGAL-TEVA); Duellin (EGIS); Sinemet tabl. (Merck Sharpe Dohme) (S)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav A levodopa szerkezeti analógja, dekarboxilázgátló.
HO HO
NHNH2 H3C
COOH
10 HO
Benszerazid
H N
Benserazide (INN) HO
benserazidum
OH
Kombinációs készítmény levodopával:
O OH
N H
NH2
Madopar tabl. (Roche) (RS)-2-amino-3-hidroxi-2’-(2,3,4-trihidroxibenzil)propanohidrazid Dopa-dekarboxiláz blokkoló.
Dopaminagonisták Mivel a dopamint szintetizáló enzimek csökkent működésűek, ezért a dopaminreceptorokon megkötődő vegyületek adagolása előnyös hatású. Brómkriptin Bromocriptine (INN)
HO O
Bromocriptin-Richter tabl. Serocryptin tabl.
N H
O
N H N
O H
O
CH3SO3-
H
+ NH CH3
H
N H
Br
Ergot-alkaloid-származék. Sikeresen alkalmazható levodopa-készítményekkel együtt. Ropinirol Ropinirole
N
ropinirolum Requip tabl. (SmithKline Beecham) 4-(2-(dipropilamino)etil)-1,3-dihidro-indol-2-on Adjuvánsként alkalmazzák.
N H
O
11 +
Amantadin
NH3
Amantadine (INN); amantadinum
Cl
-
Viregyt-K (kapszula) (EGIS) triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilamin
(1-aminoadamantán)
Influenzavírus-ellenes vegyület, melynek antiparkinson hatását véletlenül fedezték fel. Fokozza a dopamin felszabadulását.
Monoaminoxidáz-gátlók A dopamin szubsztrátuma a MAO-B enzimnek, amely oxidálni, tehát hatástalanítani képes azt. Ezért a szelegilin, amely szelektív MAO-B inhibitor, kombinált terápiában jó hatású a Parkinson-kór kezelésében. Szelegilin
CH3
R
+
Selegiline (INN); Jumex
NH
tabl. (Chinoin)
Cl -
CH3
(R)-N-(1-fenil-(2-propil)-N-metil-N-(2-propinil)-amin A metamfetamin N-propargil-származéka A
neuroprotektív
terápia
egyik
alapvegyülete.
Eredeti
magyar
gyógyszer.
Kifejlesztésében Ecsery Zoltán, Török Zoltán, Bernáth Gábor, Kóbor Jenő, Göndös György, Gera Lajos, Knoll József és Magyar Kálmán vett részt.
Antikolinerg anyagok Mivel Parkinson-kórban megbomlik a dopaminerg és a kolinerg rendszer egyensúlya, ezért a kolinolitikumok jó hatásúak a tremorra, az izommerevségre. Alkalmazásuk visszaszorulóban van.
12
Biperiden Biperidene (INN); biperidenum Akineton inj., tabl.) (Knoll)
N
HO
(RS)-1-[(1RS,2SR,4RS)-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il]-1-fenil-3-(piperidin-1-il)propán-1-ol hidroklorid Prociklidin Procyclidine (INN); Kemadrin
OH Cl -
procyclidinum tabl. (Glaxo Wellcome) (RS)-1-ciklohexil-1-fenil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol hidroklorid
H
+ N
13
Paraszimpatomimetikumok A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végkészülékeken szelektív módon serkentik az ingerületátvitelt. Paraszimpatomimetikus izgató hatást háromféle mechanizmus alapján lehet kiváltani: 1. A mimetikum a jelátvivőanyaghoz, az acetilkolinhoz hasonlóan ingerli az effektorsejteken a muszkarinreceptorokat. A természetes mediátoron kívül ide tartoznak a kolinészterek, illetve néhány receptoragonista alkaloid, mint a muszkarin, a pilokarpin és az arekolin. 2. Az acetilkolin gyors hidrolitikus lebomlását katalizáló acetilkolinészteráz-enzim gátlószerei az inhibíció által megnövelik a mediátorvegyület koncentrációját, s ezáltal fokozzák annak hatását. E családba tartozik a fizosztigmin, a neosztigmin és különleges foszfátészterek. 3. A posztganglionális neuronok nikotinreceptorainak izgatása is paraszimpatomimetikus hatást eredményez.
1. Kolinészterek Acetilkolin
H3C
+
H3C N H3C
CH3
O O
Maga a mediátor természetesen kitűnő receptorizgató, de mivel a
kolinészteráz
gyorsan
elbontja,
gyógyszerként
nem
alkalmazható.
Az enzim hatásmechanizmusa: A szubsztrátum pozitív töltésű kvaternér nitrogénatomja elektrosztatikusan kötődik az enzim negatív töltésű pontjához, mely lehet egy glutaminsav, vagy egy aszparaginsav karboxilátcsoportja. A nukleofil kötőhelytől nem nagy távolságra található az enzim aktív centruma, mely egy tirozinmolekula fenolos hidroxilcsoportját, egy hisztidin bázisos imidazolcsoportját, s egy szerin alifás hidroxilját is tartalmazza.
14
Az elektrosztatikus „dokkolás” azt is eredményezi, hogy az acetilkolinmolekula acetátészter része az aktív centrum közelébe kerül. Ekkor a báziskatalizálta átészterezési reakcióban az aktív centrum alifásalkohol-részének acetátésztere és egy kolinmolekula keletkezik. A kolin már inaktív, mint mediátor. Az enzim aktív helye egy ugyancsak báziskatalizálta reakcióban regenárolódik, s ecetsav képződik.
15
16 Az első csoportba tartozó kolinészterek és alkaloidok voltaképpen az acetilkolin szerkezeti analógjai, s ezért képesek az effektorsejtek muszkarinreceptorain a mediátorhatáshoz hasonlót produkálni.
H3C Cl
Metakolinium klorid
-
O
CH3
+
H3C N
CH3
O
H3C
(RS)(2-acetoxi-1-propil)-trimetilammónium-klorid A kolinészteráz csak kis mértékben képes elbontani. Karbachol
H3C
carbachol
+
Cl
-
O
H3C N
carbacholum Carbachol szemcsepp (Polfa)
NH2
O
H3C
(2-karbamoiloxi)etil-trimetilammónium-klorid A kolinészteráz nem bontja. Szűkíti a pupillát, csökkenti a szem belső nyomását, ezért glaukóma kezelésére javallott. Betanekol-klorid
H3C
Cl +
H3C N H3C
-
CH3 O
O NH2
(2-karbamoiloxi-1-propil)-trimetil-ammónium-klorid A kolinészteráz nem bontja. (+) – Muszkarin
OH H3C + CH 3 H3C N O
-
CH3 OH
A légyölő galóca (Amanita muscaria) igen mérgező alkaloidja. A három kiralitáscentrumú molekula lehetséges 8 izomérje közül csak ez az egy rendelkezik receptor-izgató hatással. A paraszimpatikus végkészülékeken kifejtett hatást ezért „muszkarinszerű” hatásnak nevezik. A muszkarint – toxikus volta miatt – farmakológiai célokra nem alkalmazzák.
17
Pilokarpin pilocarpine pilocarpinium chloratum Fotil szemcsepp (Santen Oy); Humocarpin szemcsepp (HumanPharma); Pilocarpin szemolaj (Chauvin-Ankerpharm); Salagen tabl. CSC)
O CH3 N
O CH3
N (3S,4R)-3-etil-4[(1-metil-5-1H-imidazol-5-il)metil]-dihidro-3H-furán-2-on hidroklorid A Pilocarpus juborandi és a P. microphyllus nevű exotikus cserjék alkaloidja. A paraszimpatikus posztganglionális receptorokat izgatja, muszkarinszerű hatással. 10-20 mg pilokarpin adagolására a nyál-, verejték- és gyomorsavszekréció igen erősen felfokozódik. Igen erős hatású miotikum, antagonizálni képes az atropint. A szemészetben glaukóma kezelésére használják, mivel csökkenti a szemnyomást.
Arekolin
COOCH3
arecoline arecolinium bromatum
+
Br
-
N
H CH3 1-metil-4-metoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridinium-bromid Az Areca catechu (bételpálma) alkaloidja. Hatása hasonló a muszkarinéhoz. Féregirtó hatású.
18
2. Kolinészteráz-bénítók a.) Reverzibilis inhibitorok CH3
Fizosztigmin
N
O
eszerin H3C N H
O
+N
H3C
COO
H H
-
CH3 OH
(3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo-[2,3-b]-indol-5-il-N-metil-karbamát szalicilsavas só A nyugat-afrikai Physostigma venerosa (kalabár-bab) magvában található alkaloid. Igen erős méreg. Hatékony kompetitív kolinészterázinhibitor, mely az enzim nukleofil pontjához pozitív töltésű nitrogénatomjával, aktív centrumához pedig karbamátcsoportjának karboniljával kötődik.
19 CH3 N CH3 CH3
Neosztigmin
+
neostigmine
O
neostigminium methylsulfuricum
H3C
Stigmosan inj. (Pharmamagist)
H3C
N
-
H3COSO3
O
(3-dimetilkarbamoilfenil)trimetilammónium-metilszulfát A fizosztigmin bioaktív szerkezeti részleteit tartalmazza. Az inhibíció mechanizmusa: vetélkedő gátlás során az enzim ugyanúgy képes az inhibitort dezészterifikálni, mint a szubsztrátumot.
20
Piridosztigmínium bromid
CH3
pyridostigmine bromide
N
O H3C
pyridostigminium bromatum Mestinon drg. (ICN Magyarország)
N
+
Br
-
O
H3C
3-(dimetilkarbamoiloxi)-1-metilpiridínium-bromid Előállítása: N
(CH3)2NCOCl H3C
HO
N
O N
O
CH3Br
piridosztigmínium bromid
H3C
Obstipáció, műtét utáni gyomor- és bél-atónia megszüntetésére használják. A myasthenia gravis kezelésére is javallott.
21
Ambenonium-klorid ambenonium chloride ambenonium chloratum Mytelase tabl. (Sanofi-Synthélabo-Chinoin) -
Cl
CH3 N
Cl
O
H N
+
N H
Cl
H3C
+
N
O
H3C
-
Cl
CH3
Előállítása: O 2
H3C
NH2
N
H3C
+
O
H3C
O
CH3
O
H3C
N
H3C
O
H N O
N
N H
CH3 CH3
Cl
2 Cl
ambenónium-klorid
Szintén myasthenia gravis kezelésére használatos, nagyon szűk terápiás szélességű, igen pontosan adagolandó szer. b.) Irreverzibilis kolinészterázinhibitorok E gyakran nagyon toxikus vegyületek nem gyógyszerek. Néhány igen mérgező harcigáz, úgynevezett ideggáz is e kategóriába tartozik: O (H3C)2N P CN O Tabun
CH3
H3C
O CH3
O P
H3C F
CH3
Sarin
O
O P
F
CH3 H3C CH3 H3C Soman
22 Néhány más foszforsavszármazék miotikus hatásáról ismert, illetve inszekticidként alkalmazzák. O
Paraoxon
O P OC2H5
paraoxone O2N
OC2H5
dietil-(4-nitro-fenil)-foszfát Régebben glaukóma kezelésére használták. Mivel a 4-nitrofenilészterek úgynevezett aktív észterek, e vegyület is az enzim hatáspontján foszforilez, ezáltal irreverzibilisen dezaktiválván azt.
23
O
Diizopropil-fluorfoszfát
H3C
O P F CH3 H3C
O CH3
Miotikum. Paration
H3C
O S P O O
NO2
H3C
dietil-(4-nitrofenil)-tiofoszfát Inszekticid. Metil-paration (Wofatox)
H3C O S P O H3C O
NO2
Inszekticid. E vegyületek is kolinészterázenzim-foszforilező szerek.
24
Központi támadáspontú izomrelaxánsok A vázizomzat görcsös tónusfokozódása gyakori tünet egyrészt cerebrovaszkuláris betegségeknél, sclerosis multiplexnél, gyulladásoknál, másrészt artritiszben, krónikus hátfájás esetén. Bár a perifériás támadáspontú neuromuszkuláris blokkoló vegyületek is csökkentik a vázizomzat spazmusát, azonban nem szelektíven. Több központi támadáspontú izomrelaxáns elsősorban az izmok nyugalmi tónusát csökkenti, s csak alig gátolva azok akaratlagos összehúzódását. O
Karizoprodol carisoprodol, carisoprodolum
CH3 N H
O H3C O
CH3
NH2 O
(1-metiletil)karbaminsav 2-((aminokarbonil)oxi)metil)-2-metil-pentilészter Scutamyl-C tabl. paracetamollal kombinálva. Szintézise: a meprobamát előállításának intermedierje a kiindulási anyag: OH
O-COCl COCl2
OH
NH2
O
OH
CO N H
OH NH2COOC2H5 karizoprodol
Lumbágó, diszkopátia, sclerosis multiplex esetén hasznos.
25 OMe
Guaifenezin O
guaifenesin, guaifenesinum Relaxil G inj. (PannonPharma)
HO OH
(RS)-3-(2-metoxifenoxi)-1,2-propándiol A gvajakol glicerinétere. Sebészeti izomrelaxánsként is használják, valamint akut spasztikus állapot tüneteinek megszüntetésére. Expektoránsként is alkalmazható. Klórzoxazon
O
chlorzaxazone, chlorzoxazonum Myoflexin tabl. (Chinoin)
O N H
Cl
O OH N
Cl
5-klór-2(3H)-benzoxazolon Mialgiák, reumatoid artritisz, sérülés okozta izompanaszok enyhítésére alkalmazzák. Központi idegrendszeri depresszánsok hatását fokozza, ezért óvatosan adagolandó. Baklofen baclofen, baclofenum
+ H3N
COO -
Baclofen tabl. (Polpharma) Lioresal tabl. (Novartis)
Cl
(RS)-4-amino-3-(4-klórfenil)-butánsav A neurotranszmitter γ-aminovajsav (GABA) analógja. A gerincvelőben a GABA-B receptor agonistájaként, a receptor ingerlésével csökkenti a mono- és poliszinaptikus reflexátvitelt. A fájdalomérzet átvitelét gátolja. Gerincvelőbetegségekkel járó izommerevség kezelésére használják.
26 O
Tolperizon tolperisone, tolperisonium chloratum
N
Mydeton tabl., inj. (Richter)
CH3
H3C
2-metil-1-(4-metilfenil)-3-(1-piperidinil)-1-propanon Előállítása: O
H N
+ H3C
tolperizon
(CH2O)x +
CH3
Fájdalomcsillapító és izomrelaxáns hatása folytán alkalmas mindenféle kóros izomspazmus enyhítésére. N
Tizanidin tizanidine
S N
Cl
tizanidinium chloratum
NH
Sirdalud tabl., kapszula (Novartis) HN
N
5-klór-4-(4,5-dihidro-1H-imidozol-2-il-amino)-2,1,3-benztiodiazol A gerincoszlop statikai eredetű vagy funkcionális zavarai esetén használják, valamint neurológiai eredetű betegségekben.
27
Paraszimpatolitikumok E vegyületcsoport tagjai az acetilkolin hatását kompetitív módon gátolják a receptorokon, tehát kolinergreceptor-bénítók. A ganglionbénítókon és a kuráreszerű vegyületeken kívül a
Tropánvázas alkaloid paraszimpatolitikumok igen jelentős csoportot képeznek. E vegyületcsoport tagjai a Solanaceae, a Convulvulaceae és az Erythroxylaceae növénycsalád alkaloidjai.
A tropánváz a 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt jelenti, mely
szimmetrikus vegyület. 3 4
CH3 2 N
5
H3C
N
1
8
7
6
A tropánvázas alkaloidok nagy része tropint tartalmaz, mely 3α-hidroxitropán. Mivel a tropánváz szimmetriája miatt a 3-as szénatom pszeudoaszimmetriás, ezért a 3-as szubsztituens két lehetséges (α és β) térállása szerint kapható tropin és pszeudotropin sem királis. H3C
N
H3C
N OH
OH tropin
pszeudotropin
Az atropin és az R-, valamint S-hioszciamin voltaképpen ugyanannak a vegyületnek az izomérjei: a tropánsav tropin-észterének. Az atropint, az azt tartalmazó Atropa belladonna (nadragulya, farkascseresznye), valamint a Hyoscyamus niger (bolondító beléndek) és a Datura stramonium (maszlagos redőszirom) növényi részeiként, extraktumaként már régóta ismerte az emberiség. Egyrészt mérgező voltuk volt közismert, hiszen LINNÉ ezért adta az Atropa nevet a növénynek, mivel a görög mitológia szerint a három párka közül Atroposz az, aki elvágja az emberek életfonalát. Az olasz eredetű belladonna szó (szép asszony) arra céloz, hogy a bogyó híg vizes oldatát pupillatágításra is alkalmazták, esztétikai célokból.
28
Az atropin tehát a királis tropasav racem (±) változatának tropinésztere, míg az R és Shioszciaminban az optikailag tiszta R és S-tropasav található. CH2OH HO
CH2OH HO
O
HO O
N
O (S)-tropasav
(±)-tropasav
H 3C
CH2OH
H 3C
N
H 3C
CH2OH O
(R)-tropasav
N
CH2OH O
O atropin
A növényekben
CH2OH O
O (S)-hioszciamin (-)-hioszciamin
O (R)-hioszciamin (+)-hioszciamin
viszonylag kevés atropin található, inkább (-)-hioszciamint
tartalmaznak, mely az izolálás során racemizálódik atropinná. Az R(+)-hioszciamin paraszimpatikus hatása ötvenszer kisebb enantiomer párjáénál. A tropánalkaloidok alapvázának szerkezetét WILLSTÄTTER és munkatársai derítették fel 1898-1901 között, s a tropin szerkezetigazoló szintézisét is megvalósították.
29 Willstätter-féle szintézis: Br
HO
O redukció
Br2
H+
Br
Br2
Br
Br bázis
Na
1.) HBr
kinolin
EtOH
2.) (CH3)2NH
N(CH3)2 Br
Br H3C
N(CH3)2
H3C
Br
+
∆
Br2
1.) HBr
CH3
-
N
Br 1.) bázis H3C
N
2.) ∆
N(CH3)2 N OH
CrO3
H3C
N
Zn/HI
H3C
N OH
O
2.) H2SO4
A rendkívül hosszadalmas szintézis helyett ROBINSON egy lépéses, biomimetikus szintézist javasolt, melyet – SCHÖPF által módosíva – ma is használunk. O
COOH H H
+
H2NCH3
+
COOH
O
NCH3
COOH
O
NCH3
O
O
COOH
OAc Cl
H3C
N
O
OH
H3C
N
OAc O O
hidrolízis
atropin
30
Atropin szulfát
H+ N
atropine sulfate
OH
H3C
atropinium sulfuricum
-
SO42 , H2O
O
Belloid drg. (Richter) Solvasthma PP tabl. (Pannon Pharma)
O
(-)-hioszciamint tartalmaz
2
bisz(1R,3r,5S)-3-[(RS)-(3-hidroxi-2fenilpropionil)oxi]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-szulfát Az atropin a paraszimpatikus végkészüléken gátolja az acetilkolin hatásait, igen hatékonyan. Per os már fél mg erősen csökkenti a paraszimpatikus tónust. Hatására elernyednek a hörgők, a gyomor, a belek simaizmai. Csökkenti a hányást, oldja az epevezeték görcsét, a méhgörcsöt is. Erősen csökkenti a nyál-, a hasnyálmirigy-, a bélnedv-, a könny-, a gyomor- és verejtékszekréciót is. A szemen pupillatágító hatása van: a midriázis 1-2 napig tart. A szemészetben ezt a hatást a diagnosztikus vizsgálatok megkönnyítésére használják. Szkopolamin scopolamine
H
H3C
scopolaminium bromatum
N
Br +
OH
O O O
(1S,3s,5R,6R,7S)-6,7-epoxi-3-[(S)-(3-hidroxi-2-fenilpropionil)oxi]-8-metilazabiciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid
H3C O
N OH szkopin
A szkopolamin a szkopin (S)(-)-tropasavas észtere. Szerkezetét FODOR GÁBOR és munkatársai szerkezetigazoló szintézissel bizonyították. A Hyoscyamus niger és a Scopola carniolica alkaloidja. A szkopolamin perifériás hatásai lényegileg megegyeznek az atropinéival, de centrális hatásuk eltérő. Míg az atropin központi idegrendszeri izgatószer, a szkopolamin
31 bódító hatású. A motoros izgatottságot már 0,2–0,4 mg-os mennyiségben gátolja, ezért elmebetegek lecsillapítására kiválóan alkalmas. 0,1 mg-os dózisban megelőzi a tengeribetegséget.
Szintetikus tropánszármazékok H Br
+N
Homatropin H3C
homatropine
OH
homatropinium bromatum
O O
(1R,3r,5S)-3-[(RS)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán hidrobromid A tropin mandulasavas észtere. Inkább kvaternér ammóniumsóját használják: Metil-homatropin methylhomatropine
Br - +
methylhomatropinium bromatum
H3C
Bilagit drazsé (Chinoin)
CH3 N OH O
Ridol tabl. (Richter) Troparinum comb. tabl. (Extractum Pharma)
O
(1R,3r,5S)-3-[(RS)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-8,8-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-bromid Az atropinnál gyengébb paraszimpatolitikum, de központi idegrendszeri hatása nincs. Előállítás: homatropin
CH3Br
metil-homatropínium-bromid
32
Egyéb paraszimpatolitikumok Néhány nem tropánvázas vegyületnek van ilyen hatása, bár gyengébb, mint az atropinéi, mégis alkalmazásuk előnyös lehet. Tropikamid
H
tropicamide
O
HO
tropicamidum
N
Mydriacyl szemcsepp (Alcon)
CH3
Mydruma szemcsepp (Chauvin-Ankerpharm)
(RS)-N-benzil-N-etil-3-hidroxi-2-fenil-propánamid Diagnosztikus pupillatágításra használják. Izopropamid-jodid isopropanide iodide isopropamidum iodatum Triospan tabl. (Extractum Pharma)
CH3
H3C
O H 2N
+
NH
ICH3
H3C
(3-karbamoil-3,3-difenil-propil)-diizopropilammónium-jodid Fokozott szekrécióval és simaizomgörccsel járó megbetegedések kezelésére javallott.
33
Szimpatomimetikumok A
vegetatív
idegrendszer
szimpatikus
részén,
a
posztganglionális
neuronok
végkészülékein a neurotranszmitter-vegyület a nordrenalin (norepinefin). A posztganglionális rost ingerlésekor „szimpatin” szabadul fel, amelynek 90 %-a noradrenalinból, 10 %-a adrenalinból áll. Az adrenerg receptorok két fő típusba sorolhatók: az α-receptorok izgatása simaizomzat-összehúzódást eredményez, míg a β-receptoroké bonyolultabb hatással jár. A β1receptorok izgatása vérnyomáscsökkenést, illetve a szíven pozitív ino- és kronotróp hatást, a β2receptorok stimulálása hörgőtágulatot vált ki. Sok olyan vegyület ismeretes, melyek szimpatikus izgalmat képesek kiváltani, azaz szimpatomimetikumok.
Ezek
egy
része
adrenergreceptor-agonista,
azaz
direkt
szimpatomimetikum, más vegyületek indirekt úton fejtik ki hatásukat: pl. a neurotranszmitter lebontásáért felelős metabolitikus enzimek gátlásával. Ezek indirekt szimpatomimetikumok. Kémiai szerkezeti osztályozásuk szerint: -
fenil-alkilaminok
-
imidazolszármazékok
Fenil-alkilamin típusú szimpatomimetikumok Az alábbi általános szerkezet jellemző e vegyületcsoportra:
1
2
N
-
Az aromás gyűrűn lehetnek hidroxilcsoportok, vagy H.
-
A C1-en szekundér alkoholos hidroxilcsoport
-
A C2-n H, vagy metilcsoport
-
A nitrogénatomon –CH3, vagy más alkilszubsztituens található
Ez az alapváz megtalálható a pszichostimulánsokban is, s így nem véletlen, hogy egyes szimpatomimetikumoknak van központi idegrendszeri izgató hatása is. Ezek a fenilalkilaminok szabad bázisként vízben rosszul oldódnak, míg sóik igen jól oldhatók. Közepesen erős bázisok, erős savakkal képzett sóik vizes oldata kissé savas kémhatású. A katecholaminok lúgokban is oldódnak. A kémiai szerkezet és az érszűkítő, vérnyomásemelő hatás között a következő összefüggéseket figyelték meg: -
Ha az aromás mag és a nitrogén közötti szénlánc hossza eltér két szénatomtól, csökken, vagy eltűnik a hatás.
34 -
Fenolos hidroxilcsoport növeli az érszűkítő hatást.
-
Hidroxilcsoport a C1-en szintén hatásnövelő.
-
Az N-alkilcsoport bevitele hatáscsökkenő, sőt nagyobb alkilcsoport értágító hatást is eredményezhet. Adrenalin epinephrine
OH
epinephrinium chloratum Hemorid kenőcs (epinefrin)
H N
HO
(Pharmafax) (összetett); Lidocain inj. (EGIS); Marcain+adrenalin inj.
CH3
HO
(AstraZeneca); Tonogen inj. oldat (Richter); Ultracain DS FORTE (Hoechst Marion Russel)
(R)-1-(3,4-dihidroxifenil)-1-hidroxi-2-metilaminoetán Az R-izomér, mely balra forgató, s a triviális nomenklatúra szerint
L-enantiomér
jelölésű, kb. 15-ször hatékonyabb enantiomérpárjánál. Szintézise: O O
HO
+ Cl HO
POCl3 Cl
O H N
Cl
HO
CH3NH2
HO
HO
CH3
HO H2 / kat OH H N
L-borkõsav HO
(R)-adrenalin
CH3
reszolválás HO
Az adrenalint helyi érzéstelenítő injekciók alkotórészeként is használják, mivel helyi érszűkítő hatása folytán megakadályozza az érzéstelenítőszer eláramlását az érzéstelenítendő területről. Így kevesebb hatóanyagra van szükség.
35 OH
Noradrenalin (norepinefrin) norepinephrine
NH2
HO
noradrenalinum bitartaricum HO
Mind az adrenalin, mind a noradrenalin érzékeny vegyület: oxidábilisak a levegő oxigénje által is és fotolabilisak. Oxidációjukat lúgos közeg meggyorsítja. Oxidatív hatásra előbb egy ortokinonszármazék, majd az ugyancsak kinoidális adrenokróm keletkezik belőlük. R N OH
OH
H N
HO
R
H N
ox. O
R
ox.
O O
HO
O R = H v. CH3
adrenokróm
E reakció az oldat elszíneződésével jár: vörös, majd barna színű oldatok keletkeznek, melyek már nem használhatók. Ezért az adrenalinoldatoknak 3,5 körüli pH-juknak kell lenniük, és antioxidánst is tartalmazhatnak. Az adrenalin bioszintézise: COOH
HO
tirozin-hidroxiláz
COOH
HO
NH2
NH2 HO
L-tirozin
3,4-dihidroxi-fenilalanin (DOPA) DOPA-dekarboxiláz OH NH2
HO HO noradrenalin
N-metil-transzferáz
adrenalin
dopaminβ -hidroxiláz
NH2
HO HO dopamin
36 OH
Izoprenalin isoprenaline
H N
HO
isoprenalinum hydrochloricum Isuprel inj. (Abbott)
CH3 CH3
HO
(RS)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilaminoetanol Szívmegállás, sokk kezelésére, illetve bronchospazmus esetén alkalmazzák, mivel igen erős hörgőtágító hatása van. Szalbutamol salbutamol OH
salbutamolum
OH
Broncovaleas aeroszol (Valeas) Buventol Easyhaler inhalációs
H N
HO
CH3 CH3
por (Orion); Salbutamol szirup
CH3
(Glaxo Wellcome); Ventolin aeroszol (Glaxo Wellcome)
(RS)-2-(1,1-dimetiletilamino)-1-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etanol Asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma esetén a légzés javítására használatos. Terbutalin terbutaline
HO
OH H N
terbutalinum
CH3
Bricanyl inj., tabl. (Astra Zeneca) Terbutalin AL ret. kapszula (Alinol)
CH3 CH3
HO
(RS)-2-(1,1-dimetiletilamino)-1-(3,5-dihidroxifenil)etanol Szintén kitűnő bronchospazmus elleni szer. Efedrin Ephedra-fajok alkaloidja A molekula két kiralitáscentrummal rendelkezik, tehát 22 = 4 izomérje létezik. A szintézis során nyert ψ-efedrin tömény sósavval hevítve efedrinné alakítható.
37 Szintézise: O
O CH3
O
Br2
CH3
NH2CH3
CH3
Br
NHCH3 H2 / kat.
(±)-efedrin és (±)-Ψ-efedrin
HO CH3NH
C C
1 2
H
H
C
OH
H
H
C
NHCH3
H
C
OH
CH3NH
C
H
CH3
CH3
OH
HO
C
H
H
C
NHCH3
CH3
OH
CH3
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
NHCH3
NHCH3
NHCH3
NHCH3
L-(-)-efedrin
D-(+)-efedrin
L-(-)-pszeudoefedrin
D-(+)-pszeudoefedrin
(1R, 2S)-2-metilamino1-fenil-propanol
(1S, 2R)
(1S, 2S)
(1R, 2R)
Efedrin ephedrine ephedrinium chloratum Calciphedrin tabl. (ICN Magyarország); Coderetta N tabl., Coderit tabl. (ICN Magyarország); Epherit tabl. (Extractum Pharma); Hemorid kenőcs, (Pharmafax); Solvasthma-PP tabl. (PannonPharma) A (±)-efedrint tartalmazzák e gyógyszerek. Az efedrin indirekt hatású szimpatomimetikum. Javallatai: asztma, kollapszus, alacsony vérnyomás esetén, illetve orrnyálkahártyagyulladásban.
38
Oxedrin OH
oxedrine oxedrinium tartaricum Sympathomim csepp
HO NHCH3
(Extractum Pharma) (R)-1-(4-hidroxifenil)-2-metilamino-etanol Kollapszus megelőzésére javallott. Fenilefrin phenylephrine
HO
OH
phenylephrinum Analux szemcsepp (Alcon) Coldrex tabl. (SmithKline Beecham)
NHCH3
Rhinopront szirup (Mack) Vibrocil orrcsepp (Novartis) (R)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilamino-etanol Midriatikumként szemcseppben, illetve az orrnyálkahártya ereinek szűkítésére használják, nátha esetén. Nafazolin naphazoline naphasolinium chloratum Histazolin oldat (ICN Magyarország) Naphazolin oldat (ICN Magyarország) 2-(naft-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
N N H
39 Szintézise: NH.HCl CN OMe CH3OH
NH2
H2 N
nafazolin
HCl
Javallat: rinitisznél, faringitisznél, konjuktivitisznél a gyulladt kötőhártya ereinek összehúzására.
N
Oximetazolin oxymetazoline oxymethazolinum Afrin orrspray (Schering-Plough)
N H H3C
CH3
Nasivin orrcsepp (Merck)
OH CH3
H 3C
CH3
3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil]-6-(1,1-dimetiletil)-2,4-dimetilfenol N
Xilometazolin N H
xylometazoline xylomethazolinium chloratum
H3C
CH3
Nasan orrspray (Hexal Pharma) Novorin csepp (Polfa) Otrivin csepp (Novartis)
H 3C
CH3 CH3
2-(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilbenzil)-2-imidazolin Az oximetazolin és a xilometazolin orrnyálkahártya-gyulladást csökkentő orrcseppek hatóanyaga.
40
Szimpatolitikumok E vegyületek meggátolják az ingerület átvitelét a szimpatikus posztganglionális neuronról az effektorsejtre. Az előző fejezetben már szó volt a két fő típusú (α és β) receptorok szerepéről.
A szimpatolitikus hatás mechanizmusa: A noradrenalin gátlása a receptoron. Gátolhatják az α-receptor-izgató hatást (ezek az αszimpatolitikumok), s a β-receptor-izgató hatást (ezek a β-szimpatolitikumok). Az ingerület által felszabadított noradrenalin mennyiségét is csökkenthetik egyrészt a noradrenalinbioszintézis gátlása, másrészt a noradrenalinnak a végkészülékből történő felszabadulásának megakadályozása révén. α-szimpatolitikumok: N
Fentolamin fentholamine
H 3C
N
N H
phentolaminum Regitine inj. (Novartis)
OH
3-[[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil](4-metilfenil)-amino]fenol Diagnosztikai célokra alkalmazott, vérnyomáscsökkentő hatású szer. Ergotalkaloidok: Az anyarozs a Claviceps purpurea, egy gabonaféléken, főleg rozson élősködő tömlősgomba telepcsomóit, szkleróciumait jelenti. Latin neve: Secale cornutum, angol neve ergot. 0,05 – 1,0 %-ban tartalmazza mintegy 30 alkaloid keverékét. Az ergotamin és az ergometrin ezen alkaloidok közül a terápiás szempontból jelentős.
41
Ergotamin H3C
ergotamine
OH
O
S
ergotaminium tartaricum
HN
H
N
Ergam cseppek (Richter)
S
N
S
O
Kefalgin drg. (Extractum Pharma)
O
- OOC
O
OH
H
R
CH3 +N H
HO COO -
R
N H 2
A D-lizergsav amidja. HOOC N
CH3 H lizergsav
N H
A molekula másik részét képező heterociklus piroszőlősavból, L-prolinból és L-fenilalaninból épül fel. H3C H2N O
O
OH
N
H
HOOC
N
H3 C O
N H H
O H2N
HO
OH O
O
A tetrahidropiridingyűrű kettőskötése katalitikus hidrogénezéssel telíthető. Az így keletkező dihidroergotamin stabilisabb, mint az ergotamin. Az utóbbi ugyanis izomerizációra hajlamos, az amidcsoportot viselő kiralitáscentrum konfigurációja változik meg:
42
H N
H N
OH
R
O N
CH3 H
HN N
R
R
O
CH3
N
H
CH3 H
A keletkező D-izolizergsav fiziológiás hatása kisebb, mint az ergotaminé. A dihidroergotaminban új kiralitáscentrum jelenik meg: H N O N
CH3 H
* H
N H
A Neomigran orrspray (Novartis) tartalmazza. Az ergotamin és dihidroszármazéka kiválóan alkalmas migrénes rohamok csökkentésére. Ugyanakkor az ergotamint a méhvérzések megszüntetésére is használják. A lizergsav dietilamidot (LSD) a hallucinogén anyagok között tárgyaltuk. Kinazolinszármazékok: O
Prazoszin prazosin prazosinium chloratum Minipress tabl. (Pfizer)
N CH3O
CH3O
N
N N
NH2
1-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)-4-(furan-2-ilkarbonil)piperazin
O
43 Előállítása: CH3O
NH2
CH3O
N
CH3O
NaOCN
N
CH3O
COOH
OH
N
CH3O
POCl3 PCl5
NH3 N
CH3O
OH
Cl
Cl
O N
CH3O
N
Cl
O
HN N
CH3O
prazoszin
NH2
Elsősorban a vérnyomás csökkentésére alkalmazzák. Terazoszin
O
terazosin terazosinium chloratum Hyron tabl. (Richter); Hytrin tabl. (Abbott); Setegis tabl. (EGIS)
N CH3O
CH3O
N
N N
NH2
(RS)-1-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-2-ilkarbonil)piperazin Jóindulatú prosztatamegnagyobbodás kezelésére javallott α2B-receptor bénító.
O
44
β - Receptorblokkoló vegyületek A noradrenalin, a primér szimpatikus neurotranszmitter és az adrenalin (mely mellékvesehormon) centrális és perifériás hatásait adrenoreceptorok közvetítik. E receptorok megtalálhatók szinte az összes perifériás szövetben és sok, idegrendszerben lévő sejtcsoportban. Felosztásuk: az α1-típusú receptorok a különböző szervek simaizomzatának összehúzódásáért felelősek, az α2-receptorok bizonyos gátlási folyamatokért. A β1-receptorok csak a szívben, s a zsírszövetben
fordulnak
elő,
s
aktiválásukkor
megemelkedik
a
szívfrekvencia,
az
ingerületvezetés sebessége és a szívizom kontraktilitása, azaz pozitív dromotróp, kronotróp és inotróp hatás jelentkezik. Ezen kívül a lipolízis is fokozódik. A β2-receptorok aktiválása a simaizmok elernyesztését eredményezi, s arteriolatágulat, bronchustágulat is jelentkezik. Látható, hogy az adrenerg receptorok oly sokrétű és fontos fiziológiás szerepűek, hogy akár aktiválásuk, akár blokkolásuk a farmakológia fontos feladata. A β-adrenoreceptor-blokkoló vegyületek voltaképpen ligandumanalóg vegyületek, azaz tartalmazzák az adrenalin, illetve a noradrenalin szerkezeti részleteit. OH NHR R = CH3 R=H
HO
adrenalin noradrenalin
OH
Szinte mindegyik képviselőjük tartalmaz egy aromás, vagy heterogyűrűs molekularészletet, mely megfeleltethető a ligandum dihidroxifenil-csoportjának. Az adrenalin bázisos részének a receptorbénítókban egy izopropilamino – vagy esetleg egy t-butilaminocsoport felel meg. A gyűrűs és a bázisos részt összekötő lánc is viszonylag kis változatosságot
mutat,
ugyanis
a
kötelezően
jelenlévő,
hidroxilcsoportot
viselő
kiralitáscentrumhoz a gyűrűs rész vagy közvetlenül, vagy –O–CH2-csoporton keresztül csatlakozik: OH O
OH H N
CH3
Ar
R
H N
CH3
Ar
CH3
R CH3
R = H, CH3
Az első generációs β-blokkolók nem rendelkeznek szelektivitással, azaz bénítják mind a β1, mind a β2-receptorok működését. A második generációs szerek általában kardioszelektívek,
45 azaz főleg a β1-receptorokat blokkolják. A β-receptorgátló vegyületek lassítják a szívműködést (bradikardia), csökkentik a miokardialis feszülést, a szívmunkát, javítják a vérkeringést. Ezen hatásuk következtében e vegyületcsoport javallatai kiterjednek az angina pectoris, a szívritmuszavarok, a hipertrófiás kardiomiopátia, a szívelégtelenség, a szívinfarktus s a hipertónia kezelésére, tehát – népegészségügyi szempontból kiemelkedő jelentőségűek. Kálciumantagonista vegyületekkel együtt nem adagolhatók, s kerülni kell a kardiodepresszív anesztetikumokat is.
A β1- és β2-receptorokat egyaránt gátló, nem szelektív β-receptor-bénító vegyületek Oxprenolol
O
oxprenololium chloratum
Cl
Trasicor tabl. (Chinoin)
-
+
NH2CH(CH3)2
O OH
(RS)-1-((1-metiletil)amino)-3-(2-(2-propeniloxi)fenoxi)-2-propanol hidroklorid Szintézise: Br
OH
OH
K2CO3
O
O
1)
Cl
oxprenolol OH
2) (CH3)2CHNH2
Szívritmuszavarok, angina pectoris gyógyítására. Hipertónia kezelésére, elsősorban diuretikumokkal kombinálva. Verapamillal tilos együtt alkalmazni, a bradikardia veszélye miatt. H N
Pindolol pindololum Huma-Pindol tabl. (Human) Visken tabl. (EGIS)
OH O
H N
CH3 CH3
(RS)-1-(1H-indol-4-iloxi-3-((1-metiletil)amino)-2-propanol Hatása: mint az oxprenololé.
46 H N
Bopindolol
CH3
bopindololum hydrogenmaleinicum Sandonorm tabl. (EGIS) O
O
O N H
CH3 CH3
H3C
(RS)-1-((1,1-dimetiletil)amino)-3-((2-metil-1H-indol-4-il)oxi)-2-propanol-benzoát Nagyon hatásos esszenciális hipertónia és angina pectoris kezelésére. Hosszú hatású, napi egyszeri 1 mg adagolása elegendő. OH
Propranolol
+
O
CH3
NH2
propranololium chloratum Cl
Huma-Pronol tabl. (Humanpharma)
-
CH3
H
Inderal inj., tabl. (Astra Zeneca) Stobetin tabl. (Polfa) (RS)-1-((1-metiletil)amino)-3-(1-naftiloxi)-2-propanol hidroklorid Többek között hipertrofiás kardiomiopátia, migrén, tremor, thireotoxikózis tüneteinek csökkentésére használatos, de rendelkezik a β-blokkolók többi pozitív hatásával is. Timolol
N
timololium maleinicum Arutimol (Chauvin-Ankerpharm) Cusimolol (Alcon)
N O
S
N
OH O
COO -
+
CH3
NH2 CH3
CH3
COOH
Fotil (Santen-Oy) Timoptic (Human) szemcseppek (S)-1-((1,1-dimetiletil)amino)-3-((4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi-2-propanol hidrogén(Z)-buténdionát Különleges β-blokkoló vegyület, mivel az egyetlen a forgalomban levők közül, mely enantiomértiszta formában használatos. Az optikailag tiszta vegyület egyrészt nyerhető a (±)-végtermék borkősavas reszolválásával, másrészt a szintézis során a királis oldallánc leszármaztatható a D-glicerinaldehidből:
47 CH3 OH HO
CH3
H2N
O
OH
CH3
HO
H2 / kat
H
CH3
H N
CH3 CH3
E vegyületnek nincsen jelentős hatása a szívizomra, de lokális alkalmazásakor csökkenti a szemnyomást. Ezért okuláris hipertenzió, krónikus nyitott zugú glaukóma kezelésére javallott. OH
Sotalol
H N
sotalolium, chloratum H 3C
Gilucor tabl. (Solvay) Sotahexol (Hexal)
S
O
Sotalex inj., tabl. (Pharmavit)
CH3
O
CH3
N H
Sotalol (Knoll) (RS)-N-(4-(1-hidroxi-2-((1-metiletil)amino)etil)fenil)metánszulfonamid Elsősorban tachiarritmiák kezelésére használják. Szelektív β1-receptor-blokkolók
Ezek úgynevezett második generációs vegyületek. Metoprolol
OH
metoprololium tartaricum
O
Betaloc iv. inj. (Astra Zeneca)
+
CH3
NH2
-
HO
Metohexal tabl. (Hexal)
CH3
Metoprolol-B (BIOGAL) Ritmetol ret. tabl. (ICN
COO
OH HOOC
OMe
Magyarország) (RS)-1-(4-(2-metoxietil)fenoxi)-3-((1-metiletil)amino)-2-propanol tartarát Kardioszelektív szer. Többek között szívinfarktus utáni állapotban fenntartó kezelésre is alkalmas, a szokásos javallatok mellett.
48 OH
Atenolol
+
atenololum
CH3
NH2
O Cl -
Atenobene tabl.(ratiopharm)
CH3
Atenolol B tabl. (BIOGAL) O
Atenolol tabl. (Pharmavit) Tenormin-ICN tabl.(ICN
NH2
Magyarország)
(RS)-4-(2-hidroxi-3-((1-metiletil)amino)propoxi-fenilacetamid hidroklorid Javallatok: hipertenzió, angina pectoris, kardiális arritmiák, miokardiális infarktus OH
Betaxolol betaxololium chloratum Lokren filmtabl. (Chinoin)
H N
O O
CH3 CH3
(RS)-1-(4-(2-(ciklopropilmetoxi)etil)fenoxi-3-((1-metiletil)amino)-propan-2-ol Javallatok: hipertónia és angina pectoris. Bisoprolol bisoprololium fumaricum Concor filmtabl. (Merck)
H 3C
CH3
OH H N
O
O
CH3 CH3
O
(RS)-1-(4-((2-(1-metiletoxi)etoxi)metil)fenoxi)-3-((1-metiletil)amino-propan-2-ol Esmolol
OH
esmololium chloratum) Brevibloc inj. infúzióhoz (Torrex Pharma)
O H3COOC
H N
CH3 CH3
(RS)-4-(2-hidroxi-3-((1-metiletil)amino)propoxi-fenil)propánsav metilészter Breviblocot alkalmaznak, ha pitvarfibrillációs beteg emelkedett szívfrekvenciáját kell gyorsan normalizálni.
49 α+β-receptor-blokkoló vegyületek
Carvedilol
H N
CH3
carvedilolum
OH
Dilatrend tabl. (Roche)
O
O H N
(R,S)-1-(9H-karbazol-4-iloxi)-3-((2-(2-metoxifenoxi)etil)amino)-propan-2-ol Elsősorban hipertónia és angina pectoris kezelésére javallott.
O
50
Helyi érzéstelenítők
(Lokálanesztetikumok) E vegyületek helyileg alkalmazva reverzibilisen felfüggesztik az ingerlékeny szövetek ingerületvezető képességét, ezáltal lehetővé tesznek kisebb-nagyobb sebészeti, vagy fájdalommal járó egyéb orvosi beavatkozást. A lokálanesztetikumok egyszerű szerkezetű, szintetikusan nyert vegyületek, melyek – racionális molekulatervezéssel – a kokain nevű alkaloid fontosabb molekulaelemeiből épülnek fel. A kokain a Dél-Amerikában őshonos kokaincserje, az Erythoxylon coca leveleiben található tropánvázas vegyület, a pszeudotropin benzoátjának 2-karbometoxi-származéka:
N
CH3
N
CH3
N COOH OH
OH
CH3
COOCH3 O O
pszeudotropin
ekgonin
kokain
A kokain kitűnő helyi érzéstelenítő, hosszú ideig főleg szemműtéteknél alkalmazták. Mivel azonban jól ismert központi idegrendszeri hatása abúzusra ad lehetőséget, az orvosi gyakorlatból kiszorult. Mindenesetre – mint a táblázatból látható, - az összes szintetikus helyi érzéstelenítő tartalmazza a hatáshoz szükséges főbb szerkezeti elemeket: •
egy lipofil csoportot, mely a kokainnál a benzoátészter fenilcsoportja, a szintetikus szereknél szintén aromás, vagy heteroaromás gyűrű;
•
egy hidrofil csoportot, mely a kokainnál a tropán váz tercier aminocsoportja, hasonlóképpen a szintetikumok szintén tercier, esetleg szekundér aminocsoportjához,
•
a két előző elemet összekötő láncot, mely a kokainban és néhány szintetikus szerben észtercsoportot, míg a modernebb helyi érzéstelenítőkben amidcsoportot tartalmaz.
51 lipofil csoport
Név
összekötő lánc
hidrofil csoport CH3
N
H3COOC O
C
kokain
O O
benzokain
C
H2 N
O
C CH3 H2
O
C C H2 H2
O
prokain
C
H2 N
CH3
N
CH3
O
klórprokain
C
H2 N
O
C C H2 H2
CH3
N
CH3
Cl O H N
tetrakain
C
H9C4 CH3
CH3
prilokain
CH3 CH3
CH3
C
C H2
CH3
C
C H2
N H
C
N CH3
CH3 CH3
O N H
CH3 CH3
etidokain
CH3 CH3
N
O N H
bupivakain
CH3
O N H
mepivakain
N
O N H
lidokain
C C H2 H2
C
N CH3 O
N H
CH3 N
C
CH3 H3 C
CH3 O
H3C
N H
artikain S
COOCH3
H N
C CH3
CH3
52 Mindegyik származék bázis, és vízben jól oldódó sóikat használják a gyógyászatban. Mindazonáltal a biológiai membránokon a lipoidokban oldódó, ionizálatlan bázis tud átjutni. Normális fiziológiás pH-n a sóból fel is szabadul részben a bázis. A helyi érzéstelenítők az idegi ingerületvezetést az idegszövet membránján végbemenő Na+ ionmozgások gátlásával blokkolják. Bár a ható molekula diffúziójához a szabad bázis jelenléte szükséges, a hatás kifejtéséhez szükséges receptorhoz kötődéshez a kationos forma kell. Gyakran helyi érszűkítőkkel: adrenalinnal vagy noradrenalinnal együtt alkalmazzák a lokálanesztetikumokat, ezáltal felszívódásuk lassul, helyi hatásuk tartósabb lesz, s a toxicitásuk is csökken. Klinikailag a következő formákban alkalmazzák e szereket: (a) felületi érzéstelenítés nyálkahártyán; (b) infiltrációs érzéstelenítők (a szövetek közé) (c) vezetéses érzéstelenítés (a területet ellátó idegtörzs blokádja) (d) intravénás vagy szubkután regionális anesztézia (e) spinális (gerincagyi) érzéstelenítés (f) peridurális érzéstelenítés a duralemez infiltrációjával.
Benzokain
Csak az Almagel, illetve Malugel antacid szuszpenziókban, a gyomornyálkahártya érzéstelenítésére használják.
Prokainium klorid Procainium chloratum 4-aminobenzoesav 2-dietilaminoetilészter Előállítás: COOH
O
COCl HO
SOCl2
O
N(C2H5)2
N(C2H5)
H2 prokain Raney-Ni
NO2
NO2
NO2
Viszonylag gyenge hatású, az észterázenzimek könnyen hidrolizálják. Tetrakain
A felületi érzéstelenítésben kitűnően alkalmazható. 4-(butilamino)benzoesav 2-dimetilaminoetilészter
53
Lidokainium klorid lidocaine lidocainium chloratum 12 és 10 %-os injekció; 2 %-os inj. 0,001 % adrenalinnal; 2 %-os gél; 10 %-os spray (EGIS)
2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid A prokainnál hatékonyabb, felületi, infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre alkalmas. Antiarritmiás hatása is van, amit miokardiális infarktusnál is használnak. Előállítása: CH3
CH3 NH2
+
Cl
Cl
O N H
O
CH3
Cl
(H5C2)NH
lidokain
CH3
Bupivakain hidroklorid bupivacaine bupivacainium chloratum monohydricum Bucain inj. (Curason Pharma) Marcain inj. (Astra Zeneca) 1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinkarboxamid Hosszú hatástartamú helyi érzéstelenítő, mely alkalmas epidurális oldatok létesítésére is. Értágító és antiarritmiás hatással is rendelkezik. A helyi érzéstelenítők alkalmazásakor biztosítani kell a reszuszcitációhoz szükséges felszereléseket és gyógyszereket! Artikain artacaine articainium chloratum Ultracain DS Forte, ill. Hyperbar inj. adrenalinnal (Hoechst Marion Russel)
4-metil-3-(2-(1-propil)amino)propanoil tiofén-2-karbonsav metilészter
54 Tartós hatású érzéstelenítő, hatása gyors, latenciaideje 1 és 3 perc közötti. Alkalmas spinális (lumbális) érzéstelenítésre is.
55
Simaizomgörcs-oldók
(Spazmolitikumok)
A gyomor-bél rendszer, az urogenitális rendszer simaizmai – a harántcsíkolt izmoktól eltérően – lassan és tartósan húzódnak össze. Görcsös állapotuk sok betegség esetén jelentkezik, s általában igen fájdalmas. A görcs oldása az egyik legfontosabb tüneti kezelés alapja. Ilyen simaizomgörcs-oldó hatásúak a paraszimpatolitikumok, a szimpatomimetikumok és a miotróp spazmolitikumok, melyek közvetlenül a simaizmokra hatnak. A gyógyászatban gyakran kombinációkban alkalmazzák a miotróp szereket. A legjelentősebbek a benzil-izokinolin-vázas papaverin-származékok. Papaverin
CH3O
papaverine papaverinium chloratum
NH +
CH3O
Cl
Bilagit drazsé (Chinoin); Meristin tabl.,
-
végbélkúp (Extractum Pharma) Papaverinum hydrochloricum inj., tabl. (Chinoin) Troparinum comb. tabl. (Extractum Pharma)
CH3O OCH3
6,7,3’,4’-tetrametoxi-1-benzil-izokinolin hidroklorid Ezt az ópiumalkaloidot MERCK izolálta először. Első kémiai szintézisét PICTET és GAMS valósította meg 1909-ben. Első ipari szintézisét FÖLDI ZOLTÁN és munkatársai dolgozták ki 1930-ban. Előállítása: A homoveratrilamint homoveratrumsavval acilezik, majd az amidot foszforoxikloriddal dihidropapaverinné alakítják, melyet palládium-katalizátor segítségével dehidrogéneznek.
56 CH3O
CH3O NH2
CH3O
CH3O
COOH
homoveratrumsav
160 °C
CH3O
CH3O O
CH3O
NH
POCl3
N
CH3O
Pd, 250 °C
papaverin
-H2
CHCl3 CH3O
CH3O
OCH3
OCH3
A papaverin oxidábilis vegyület, metiléncsoportja könnyen szekunder alkohollá, majd ketonná oxidálódik a levegő oxigénje hatására is. Mindkét vegyület sárga színű, s az ilyen bomlott oldat nem használható. CH3O
CH3O NH +
CH3O
papaverin
Cl
oxidáció
oxidáció -
NH +
CH3O
Cl O
OH
-
CH3O
CH3O
OCH3
OCH3
papaverinol
papaveraldin
A gyomor-bél rendszer, az urogenitális rendszer, az epekő görcseit jól oldja. Gyakran kombinálják a paraszimpatolitikus metil-homatropinnal. Etaverin etaverine
H5C2O N
H5C2O
H5C2O OC2H5
6,7,3’,4’-tetraetoxi-1-benzil-izokinolin Magyar kifejlesztésű, a papaverinnél háromszor hatásosabb spazmolitikum.
57
Drotaverin drotaverine drotaverinium chloratum NO-SPA inj., tabl. (Chinoin) Paniverin tabl. (Chinoin) Quarelin tabl. (Chinoin) Triospan tabl. (Extractum Pharma) 6,7,3’,4’-tetraetoxi-1-benzil-3,4-dihidro-izokinolin Az etaverin 3,4-dihidroszármazékának sósavas sója. Szintén magyar gyógyszer. A bázis instabilis vegyület, a sósavas só – melyben a tautomér B enamin-szerkezet van jelen – stabilis. A NO-SPA a papaverinnél erősebb hatású spazmolitikum. Paraszimpatolikumokkal kombinálva is alkalmazzák. H5C2O
H5C2O N
H5C2O
NH
H5C2O
OC2H5 H5C2O OC2H5
B
A
Egyéb szerkezetű spazmolitikumok H + N CH3 CH3
Benciklán bencyclane bencyclanium fumarate
O
HOOC
Halidor inj., tabl. (EGIS) COO -
1-benzil-3-dimetilaminopropoxi-cikloheptán fumarát
OC2H5
58
Előállítása: O
C6H5-CH2-MgCl
OH
N(CH3)2
Cl
O
NaNH2
benciklán
Magyar kifejlesztésű spazmolitikum, melynek trankvilláns hatása is van.
N(CH3)2
59
Perifériás izomrelaxánsok A harántcsíkolt izmok tónusát központi támadáspontú szerek mellett perifériás támadáspontú relaxánsokkal is csökkenteni lehet. Ez utóbbi szerek egyrészt a neuromuszkuláris ingerületátvitel bénításával, másrészt a szarkoplazmatikus kálciumfelszabadulás gátlásával hatnak. A neuromuszkuláris szinapszis működése vázlatosan: axon idegvégzõdés
acetilkolin-termelõ helyek
acetilkolin-receptorok
izom
motoros véglemez
acetilkolinészteráz
Ez a szinapszis az idegingerületnek az izomrostra való transzmissziójának a helye. A motoros véglemez az izom vevőkészüléke, sok, igen érzékeny acetilkolinreceptorral ellátva. Vele szemben az idegvégződés adóként működik, több acetilkolin-kibocsátó ponttal. Az idegingerület hatására kibocsátott neurotranszmitter-vegyület depolarizálja az izom motoros véglemezét. Ez úgy megy végbe, hogy a csőszerű szerkezetű kolinerg receptorok zárt csatornája a két acetilkolin molekula együttes hatására megnyílik, s ez lehetővé teszi a Na+-ionok szabad beáramlását. Az acetilkolinészterázenzim hatására a transzmittervegyület elbomlik, s repolarizáció megy végbe. A nem depolarizáló izomrelaxánsok – lévén az acetilkolin kompetitív antagonistái – meggátolják az ioncsatorna megnyílását. Az izommembrán érzékenysége csökken az acetilkolin iránt,
ezért
a
véglemez
nem
depolarizálódik.
felfüggeszthető, ami alkalmazásukat biztonságossá teszi.
Hatásuk
kolinészteráz-inhibitorokkal
60
O
O H3C
O H3 C
O
N
H3C
+
CH3
zárt csatorna
N
+
CH3 CH3 H3C CH 3
nyitott csatorna
R
N R
+
N R
+
R
N
+
N
+
R
a membránstabilizáló nem depolarizáló izomrelaxáns hatása
depolarizáló izomrelaxáns hatása
A depolarizáló izomrelaxánsok tartósan depolarizálják a véglemezt, ezért az az idegingerület vételére alkalmatlanná válik. Az említett csatornaeffektusok vázlatosan a fenti ábrán láthatók. Nem depolarizáló izomrelaxánsok Tubokurarin-klorid
H3CO N
O
H CH 2
HO
CH3 Cl . HCl . 5 H2O
H3C H3C
H O N+
OH O CH3
Az Amazonas vidékén honos Chondrodendron fajok, pl. a C. tomentosum kérgének vagy leveleinek vizes extraktumából nyerik. A bennszülöttek nyílméregként használják. CLAUDE BERNARD 1857-ben kísérlettel kimutatta, hogy a kuráre támadáspontja a motoros végkészülék. A kísérlet során egy béka nervus ischiadicus nevű idegét kipreparálta. Az ideg alatt lekötötte a hátsó lábat, kizárván azt a véráramból. A nyakba adott kuráre hatására az
61 állat teste megbénult, kivéve a lekötött lábat. A másik, béna láb savval történő ingerlésére a béka a lekötött láb rángásával jelezte a fájdalmat. Ebből C. Bernard arra következtetett, hogy a kuráre hatására az ideg nem bénult meg, a bénulást a motoros végkészüléken kifejtett hatás okozta. A dimetil tubokurarinumban a kurarin második nitrogénatomja is kvaternér ammóniumsó alakjában van jelen.
H3CO +
O
H CH CH3 2
HO
Cl
-
H3C H3C
N
CH3
H O N+
Cl
-
OH O CH3
A két kvaternér ammóniumion jelenléte mintegy szimulálja két acetilkolinmolekula hatását és az ilyen adottságokkal rendelkező vegyületek képesek kompetícióba lépni a neurotranszmittervegyülettel a kolinergreceptoron. Mindkét kurare-származékot, - miként a többi izomrelaxánst - elsősorban inhalációs narkózisban végrehajtott sebészeti műtéteknél alkalmazzák a gyors és veszélytelen intubáció megvalósítása érdekében.
62 A Strychnos toxifera dél-amerikai növény egyik alkaloidja a C-toxiferin. Voltaképpen egy sztrichnin-dimér e vegyület, mely kuráre-szerű hatású, a tubokurarinnál húszszor hatásosabb.
Cl N
-
R
+
N CH
HOCH2
CH
CH2OH
N R= R=
+
N R Cl
-
toxiferin
CH3 CH2
alkurónium-klorid
A bisznortoxiferin diallilszármazéka, az alkurónium-klorid félszintetikus analóg, melyet a sztrichnin egy lebontási termékéből nyernek. Gallamin +
N(C2H5)3
O
+
N(C2H5)3
O O
N(C2H5)3 +
Az első kuráreszerű hatású szintetikus vegyület, a pirogallol származéka.
63 A szteránváz is alkalmas arra, hogy az izomrelaxáns hatáshoz szükséges távolságra mintegy beépítsenek két acetilkolinrészletet: O
Br +
N
O CH3
-
R
N+ CH3
O
H O
H
R H
H
Br
-
R = H R = CH3
vekurónium-bromid pankurónium-bromid
Pankurónium-bromid pancuronium bromatum Pavulon inj. (Organon Teknika N.V.)
1,1’-(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-bisz(acetiloxi)androsztán-2,16-diil)bisz(1-metil-piperidinium)dibromid
64 Szintézise: OAc CH3
O
CH3 OAc
H
H
H
H
H
CH 3
H
CH 3
H
H
COOOH
5 α-androszt-2-én-17-on Cl
OAc O CH3
O
CH3 N N
HO
O
H
H
N H
H NaBH 4
H
CH 3
H
CH 3
H
H
H
OH CH3 N
N
H HO
Ac 2 O
H
CH 3
H
CH 3 Br
pankurónium-bromid
H
A kurárénál 5-6-szor erősebb hatású, nagyon gyorsan ható izomrelaxáns, hatástartama 50 perc. A vérnyomást nem csökkenti. Vekurónium-bromid vecuronium bromide, vecuronium bromatum Norcuron inj. (Organon Teknika N.V.)
1,1’-(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-bisz(acetiloxi)androsztán-2,16-diil)bisz(piperidinium)-dibromid A pankuróniumnál rövidebb hatású.
65
Pipekurónium-bromid pipecuronium bromide, pipecuronium bromatum Arduan inj. (Richter)
OAc Br -
H3C Br H3C
N
CH3
+
H
CH3
N
CH3
CH3
+N CH3
H
H AcO
N+
Br -
H
Magyar kifejlesztésű vegyület, a kvaterner nitrogénatomok piperazingyűrűk részei. A pankuróniumhoz hasonló hatású. Rokurónium-bromid rocuronium bromide, rocuronium bromatum Esmeron inj. (Organon Teknika)
CH3
O N
H
CH3 H
AcO
H
H
OAc
Br N+
66
Atrakúrium bezilát atracurium besylate, atracurium besylicum Tracrium inj. (Glaxo Wellcome)
-
-
C6H5SO3
C6H5SO3
MeO +
N
MeO
H3C
CH3 O
N+
O
OMe
(CH2)5 O
O
MeO
OMe
OMe
OMe
Rövid
OMe
hatástartamú
vegyület,
melyet
két
tetrahidropapaverin-molekula
„összelasszózásával” állítanak elő: HO-(CH2)5-OH O
+ Cl
O
O (CH2)5
MeO
O
O
tetrahidropapaverin
NH
MeO
OMe OMe
OMe
MeO
MeO
Atrakúriumbezilát
N
O O
C6H5SO2OCH3
OMe OMe
N
O (CH2)5 O
MeO OMe
OMe
67
Depolarizáló izomrelaxánsok Szuxametónium-klorid
O Cl
-
N(CH3)3 +
O O
+
N(CH3)3
Cl
O
-
Voltaképpen a kolin borotyánkősavas észtere, szukcinátja. Mellékhatása: szívritmuszavarok, tachikardia, bradikardia. A hexakarbakolin molekulájában két karbamoilkolin-részlet van összekötve egy C6-alkánlánccal:
O
+
(H3C)3N Cl
-
O
N H
H N
O O
Cl
-
N(CH3)3 +
Rendkívül hosszú hatású vegyület. Nem alkalmas sebészi célokra. A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását a halotán és rokonai fokozzák. Ugyancsak növekszik hatásuk elsősorban aminoglikozid-antibiotikumok (sztreptomicin, kanamicin, neomicin, stb.) jelenlétében. A helyi érzéstelenítők és antiarritmiás szerek nagy adagban szintén ilyen hatásúak.
68
A hipertónia gyógyszerei Magyarországon a halálokok kb. 50 %-a a keringési rendszer megbetegedéseivel van összefüggésben. Ezen betegségek egyik kiváltó oka a magasvérnyomás, a hipertónia. Hipertóniáról akkor beszélünk, ha az artériás vérnyomás magasabb, mint 140/90 Hgmm. Sajnos a felnőtt lakosság mintegy 20 %-a szenved magasvérnyomás-betegségben. Ezért mind a nem-farmakológiai kezelésnek (sószegény diéta, a dohányzás mellőzése, az alkoholfogyasztás csökkentése, testmozgás, relaxáció), mind a gyógyszeres terápiának igen nagy társadalmi jelentősége van. A farmakológia a következő típusú antihipertenzív gyógyszereket ismeri, alkalmazza: 1. Diuretikumok 2. β-Adrenergreceptorgátló szerek 3. Angiotenzinkonvertáló-enzim-inhibitorok (ACE-gátlók) 4. α1-Adrenoreceptor-antagonisták 5. Centrálisan ható vérnyomáscsökkentők (lásd 75. oldal) 6. Direkt értágítók A diuretikumokat és a β-receptorgátlószereket külön fejezetben tárgyaltuk.
Angiotenzinkonvertáló-enzim-inhibitorok (ACE-gátlók) A szervezet vérnyomásszabályozásában fontos szerepe van a renin-angiotenzinaldoszteron rendszernek. A renin főleg a vesében de más szervekben is előforduló proteolitikus enzim, melynek szubsztrátuma a májban termelődő angiotenzinogén nevű polipeptid. A renin hatására ebből az angiotenzin I. nevű dekapeptid kelekezik, melyből az angiotenzinkonvertáló enzim (angiotensin converting enzyme) két aminosavat lehasítva az angiotenzin II. nevű oktapeptidet hozza létre. ACE Angiotenzinogén renin → Angiotenzin I → Angiotenzin II Angiotenzin-I = H – Asp – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Phe – His – Leu - OH Angiotenzin-II = H- Asp – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Phe – OH Az angiotenzin II. hatására megnövekszik a vérnyomás, mivel az erek összehúzódását okozza. A renin-angiotenzin rendszer különböző pontjainak gátlásával tehát joggal várható vérnyomáscsökkenés.
69 E rendszert megzavarhatjuk a.)
a renin felszabadulásának csökkentésével: a β-blokkoló vegyületek így működnek;
b.)
az ACE gátlásával meg lehet akadályozni az angiotenzin II. képződését. Így
hatnak az ACE-inhibitorok; c.)
az angiotenzin-II-receptorokon meg lehet gátolni – receptorantagonisták
segélyével – az angiotenzin-II hatását. Az ACE-inhibitorok a leginkább ajánlott vérnyomás-csökkentők közé tartoznak. CH3
Kaptopril HS
captopril
O
S
captoprilum
N
Aceomel tabl. (Clonmel); Capin tabl. (BIOGAL-Teva)
COOH S
Captopril Pharmavit tabl., Tensiomin tabl. (EGIS)
(2S)-1-((2S)-3-merkapto-2-metil-propionil)-pirrolidin-2-karbonsav Ezt az L-prolin-analóg vegyületet a kövekezőképpen állítják elő: CH3
CH3
+ COOH
SH
H3C
S
H3C
O
COOH
SOCl2
S
H3C
COCl
O
O
H N
kaptopril
1., CF3COOH H3C 2., a diasztereomérek szétválasztása
O
CH3
CH3 CH3 CH3
O
S O
O
N
O
3., NH3, CH3OH O
CH3 CH3 CH3
Az első nagyhatású ACE-inhibitor. Az –SH-csoport jelenléte még az úgynevezett nitráttoleranciát is képes csökkenteni. Mindenfajta hipertónia kezelésére javallott.
70 H5C2O
Enalapril
O
CH3
enalaprilum
O
N H
Ednyt tabl.(Richter)
N
Enap inj., tabl. (KRKA)
COOH
Renitec tabl. (Merck Sharp and Dohme) (S)-1-(N-(1-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolin
Lizinopril
NH2
COOH
lisinoprilum dihydricum
O
N H
Lisopress tabl. (Richter)
N
Prinivil tabl. (Merck Sharp and Dohme)
COOH
(S)-1-(N2-(1-karboxi-3-fenilpropil)-L-lizil)-L- prolin Esszenciális hipertónia, renovaszkuláris hipertónia, szívelégtelenség, akut miokardiális infarktus kezelésére, hasonlóképpen az enalaprilhoz. O
Perindopril perindoprilum
CH3
H N
Coverex tabl. (EGIS)
COOC2H5
N H
H
CH3
2S-[1S-metil-2-(4S,9S-oktahidro-indol-1-il)-2-oxo-etilamino]-pentánsav etilészter Ramipril ramiprilum Tritace tabl. (Hoechst Marion Roussel)
CH3
O
COOC2H5
N H
H N
COOH H
1S-(2S-(1-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil)-oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2Skarbonsav
71
O
Quinapril quinaprilum
H N
N
Accupro filmtabl. (Parke-Davis)
CH3
COOC2H5
2S-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-1S-metil-2-oxo-etilamino]-4-fenil-butánsav etilészter Benazepril
O
H N
benazeprilum
COOC2H5 N H
Lothisin filmtabl. (Novartis)
2S-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3S-ilamino)-4-fenil-butánsav etilészter Cilazapril
COOH O
cilazaprilum Inhibace (Roche)
COOC2H5
H N
N N
(1S,9S)-9-[[(S)-1-etoxikarbonil-3-fenilpropil]amino]-10-oxo-oktahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav A föntebb felsorolt karbonsavészterek mindannyian prodrugként viselkednek, a szervezetben enzimatikus hidrolízis után a megfelelő karbonsav képződik belőlük, mely már ACE-inhibitor.
Fosinopril fosinoprilum O
Monopril tabl. (Pharmavit)
O COOH
P N
O
O O
CH3 CH3
1-[2-[(2-metil-1R-propioniloxi-propoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinoil]-acetil]-pirrolidin-2Skarbonsav
72 A többi ACE-gátlótól eltérő szerkezetű molekula, bár az L-prolin-részlet itt is megtalálható. Spirapril spiraprilum Quadropril tabl. (Asta Medica)
CH3 O
COOC2H5
N H COOH
N S
S
7-[2S-(1S-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,4-ditia-7-aza-spiro[4.4]nonán-8Skarbonsav Szerkezetileg az összes ACE-inhibitor peptid, vagy peptidomimetikum. Mindegyik tartalmazza az L-prolint, vagy annak analógját, hiszen az ACE szubsztrátumában is szerepel a prolin rész.
Angiotenzin-II-receptor antagonisták Losartan losartan potassium losartanum kalicum Cozaar tabl. (Merck Sharp and Dohme)
N
NH
N N
N
HO
CH3 N
Cl 2-butil-4-klór-1-((2’-(1H-tetrazol-5-il) (1,1’-bifenil)-4-il)metil)-1H-imidazol-5-metanol káliumsó Hipertónia és szívelégtelenség kezelésére használatos, gyakran diuretikumokkal és digitálisszal kombinálva.
73
Valsartan valsartanum Diovan HCT filmtabl. (hidroklótriaziddal kombinálva) (Novartis) Vanexan kapsz. (EGIS)
COOCH3
O H3C
N H3C
CH3
H N N N
N
3S-metil-2-[pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-amino]-butánsav metilészter Az angiotenzin-II-receptor antagonisták – az ACE-gátlókkal szemben nem okoznak mellékhatásként köhögést.
α1-receptor-gátló gyógyszerek Perifériás hatásúak, az adrenerg α1-receptor antagonistái, vagyis megakadályozzák a noradrenalin hatását a receptorokon. O
Prazosin N
prazosinium chloratum formájában Minipress tabl. (Pfizer)
CH3O
N
N N
CH3O
NH2
1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2-furilkarbonil)piperazin Javallatok:
különböző etiológiájú és súlyossági fokú hipertónia esetén, esetleg diuretikumokkal kombinálva. Szívelégtelenség esetén szívre ható glikozidokkal és diuretikumokkal együtt.
O
74 O
Doxazosin N
doxazosinium mesylat N
CH3O
Cardura tabl. (Pfizer)
N
H
O O
N
CH3O
NH2
(RS)-1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il) karbonil)piperazin Diuretikumokkal, egyéb antihipertenzív szerekkel együtt csak óvatosan adagolható, a túl alacsony vérnyomás kialakulása miatt. Urapidil urapidilium chloratum Ebrantil inj., ret. kapszula (Byk Gulden) O H3C O
N N CH3
N
N H
N
O CH3
6-[3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propilamino]-1,3-dimetil-1H-pirimidin-2,4-dion Más vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt óvatosan adható! Debrizokin debrisoquin 3,4-dihidro-2-(1H)-izokinolinkarboximidamid
debrisochinium sulfuricum Tendor tabl. (Extractum Pharma)
NH NH
+
NH H3C
S
. H SO 2 4
N
NH2
debrizokin
NH2
75 Súlyosabb hipertónia kezelésére javallott. MAO-inhibitorokkal együtt adni tilos a hipertóniás krízis veszélye miatt.
Központi támadáspontú vérnyomáscsökkentők Csökkentik a központi idegrendszerből kiáramló szimpatikusidegi aktivitást, a szimpatikus értónust. Metildopa
HO
methyldopa methyldopum
HO
COOH H2N
CH3
(S)-2-amino-2-metil-3-(3,4dihidroxifenil)propánsav Szintézise: H3C H3C
H3C
O
O
CH3
KCN (NH4)2CO3
H3C
O
O
H3C
O
NH N H
O H3C
O
H3C
O
1., N-acetilezés 2., a racemát reszolválása
O
COOH H3C
3., HBr
Ba(OH)2
metildopa
NH2
A preszinaptikus α2-receptorok stimulálásával csökkenti a szimpatikus tónust. Enyhe és közepesen súlyos hipertónia kezelésére javallott.
76 NH
O
Cl
Guanfacin guanfacinium chloratum
N H
Estulic tabl. (EGIS)
NH2
Cl
N1-(2,6-diklórfenil)acetamidoguanidin Centrálisan ható α2-receptor-agonista guanidin-származék. Cl
Klonidin
H N
clonidine
H N N
clonidinium chloratum Cl
Aruclonin szemcsepp (Chauvin-Ankerpharm) 2-amino-N-(2,6-diklórfenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
Csökkenti az intraokuláris nyomást, ezért glaukóma kezelésére használatos. A guanfacinhoz hasonlatos szerkezeti elemei: a 2,6-diklórfenil és a guanidin csoport. Moxonidin Cl
moxonidine moxonidinum
N
Cynt filmtabl. (Lilly) Physiotens filmatabl. (Solvay)
H3C
N
H N
N
N H O CH3
5-amino-4-klór-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxi-2-metilpirimidin
Egyéb vérnyomáscsökkentők Nitroprusszid-nátrium sodium nitroprusside Dinátrium pentacianonitrozoferrát (III)
Na2[Fe(CN)5NO]
Az arteriolákat és a venulákat egyaránt tágítja, hipertóniás sürgősségi állapotok esetén használják (hipertenzív enkefalopátia, szubarachnoidális vérzés, aneurizma, bypass-műtét után). 0,5 – 0,8 µg/kg/min mennyiségben D-glükózzal infúzióban.
77
Dihidralazin dihydralasine 1,4-dihidrazino-ftálazin
dihydralazinum sulfuricum Depressan tabl. (Byk Gulden)
O
Cl
O
O H2N-NH2
NH
N
PCl5
N
NH O
Cl
O OCH3 N
HN
N
H2N-NH2
N OCH3
NH2
N HN
NH2
dihidralazin Egyéb antihipertenzív szerekkel kombinálva használják.
NaOCH3
78
Lokális keringésfokozók
A bőr, a vázizmok és elsősorban az agy ereinek iszkémiája miatt kialakuló tünetek kezelésére néhány gyógyszer alkalmas. Nikotinsav
COOH
nicotinic acid acidum nicotinicum
N
Paniverin tabl. (Chinoin)
piridin-3-karbonsav
Acidum nicotinicum tabl. (PannonPharma)
Értágító hatása mellett csökkenti a koleszterin-kiválasztást, a koleszterin-szintézist, s a lipolízist. A végtagok és az agy átáramlási zavarainak kezelésére használatos, a Paniverin tablettában drotaverinnel kombinálva agyi érgörcsök panaszenyhítésére javallott. Pentoxifillin pentoxifylline pentoxifyllinum
O
O
Angiopurin ret. filmtabl. (Dexcel); Chinotal (Aliud); Pentoxifyllin B ret. filmtabl., inj. (BIOGAL);
Pentoxifyllin
Pharmavit
ret.
N
N
drg., inj. (Chinoin); Pentoxifyllin AL ret. tabl.
O
CH3
N
N
CH3
filmtabl., Trental drg., inj. (Hoechst Marion Roussel) 3,7-dihidro-3,7-dimetil-1-(5-oxohexil)-1H-purin-2,6-dion Javítja a vörösvérsejtek flexibilitását, csökkenti a vér viszkozitását, gátolja a trombocitaaggregációt, ezért a végtagok, a szem, a belső fül
keringési zavarainak, valamint
cerebrovaszkuláris zavarok következtében fellépő memóriazavarok kezelésére javallott.
79
Xantinol nikotinát xantinol nicotinate Xavin tabl. (Extractum Pharma)
OH H +
O H3C O
CH3 N
N N
N COO
OH
-
.
N
N
CH3 Ez a só is alkalmas különböző perifériás érrendszeri zavarok kezelésére. Cinnarizin cinnarizine cinnarizinum Stugeron tabl. (Richter)
1-difenilmetil-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin Előállítása:
+ N
Cl
K2CO3
N
N
NH
Bénítja a simaizomrostok Ca2+-csatornáit, erős hisztamin-antagonista, jó értágító. Agyi érszűkület, migrén kezelésére használják.
80 F
Flunarizin flunarizine flunarizinum N
Sibelium tabl. (Janssen-Cilag)
N
F
E-1-(bisz(4-fluorfenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin Hatása megegyezik a cinnarizinével.
Vinca-alkaloidok 9
Vinkamin
6 8
10
7
5
H
vincamine
11
13
N1
12
HO
2
4
16
14
H3COOC
N
3
17
19 18
15
CH3
metil-((3α,14β,16α)-14,15-dihidro-14-hidroxi eburnamenin-14-karboxilát Ezt az eburnánvázas alkaloidot, melynek szerkezete hasonló a reszerpinéhez, a téli zöld meténgből (Vinca minor) izolálta SZÁSZ KÁLMÁN és CLAUDER OTTÓ. Ipari szintézisét SZÁNTAY CSABA, SZABÓ LAJOS és KALAUS GYÖRGY valósította meg. A reszerpinhez hasonlóan szintén vérnyomáscsökkentőnek bizonyult, de nem volt nagyon hatékony. 1965-ben észlelték agyi értágító hatását, s ezért származékokat készítettek belőle. Az egyik ilyen igen hatásos szernek bizonyult a Vinpocetin
vinpocetin.
Vinpocetine H
vinpocetinum N
Cavinton tabl., inj. (Richter) Vinpocetin-Covex (Covex)
N
H5C2OOC CH3
etil-((3α,16α)-eburnamenin-14-karboxilát Magyar kifejlesztésű gyógyszer.
81
Szintézise: O CH3
COOH
POCl3
NH2
N H
N H
HN
O
N H
O
N
COOC2H5
t-BuOK N
N H
OCOCH3
red. N
N H
N H
N
COOCH3 O
H N H
N
N
N
Ac2O ∆
vinpocetin
HO C2H5
H5C2OOC
H
OH
H5C2OOC
CH3
A vinpocetin tehát a vinkamin dehidratációjával keletkezik. A fenti szintézis a (±)vinpocetint eredményezi. Növeli az agyi perfúziót, az agy oxigénellátottságát. Agyi keringészavarok, mozgászavarok, memóriazavarok, szédülés kezelésére javallott.
82
Szívbetegségben alkalmazott értágítók
(Nitrátok, nitritek)
E szerek a simaizmok rendkívül hatékony elernyesztői. Egyaránt tágítják a venulákat és az arteriolákat, azonban terápiás adagoknál a vénákra gyakorolt értágító hatás erősebb. Ha egy coronaria szakaszon szűkület, vagy elzáródás jön létre, a környező erek tágításával a kollaterális keringést képesek fokozni. A vénás értágítás hatására csökken a bal kamrai diasztolés nyomás, csökken a szívmunka és a szívizom oxigénigénye, javul az oxigénellátás. Nagyobb dózisban a vérnyomás csökken, s elernyednek a többi simaizmok is. Hatásmechanizmus: a nitrátészterek megkötődnek a simaizmok sejtmembránjában elhelyezkedő nitrátreceptorokon, s belőlük a glutation-nitrát-reduktáz hatására először NO −2 nitrition, majd abból redukcióval NO (nitrogénmonoxid) keletkezik. Ez utóbbi aktiválja a guanil-cikláz enzimet, s így ciklusos guanozin-monofoszfát-(cGMP)-felhalmozódás megy végbe intracellulárisan. A cGMP a Ca2+ beáramlás gátlásával izomrelaxációt vált ki. A NO képződéséhez (glutation), illetve a guanilcikláz aktiválásához a cisztein -SH csoportjára van szükség. Gyakori és nagy adag nitrátészter adagolására elhasználódik a CySH, s ez okozhatja a hatás csökkenését, a nitráttoleranciát.
R - O - NO2 glutation-nitrát reduktáz
NO2
+ 2H
NO
R-S-N=O
enitrátreceptor
GTP cGMP
értágítás
guanilcikláz
83
Glicerin trinitrát
O
glyceryl trinitrate
NO2
O
nitroglycerinum Nitro-Pohl infúzió (Pohl-Boskamp); Nitro-
O2N
Dur transzdermális tapasz (Schering-Plough);
O NO2
Nitrolingual aerosol, ill. ret. kapszula (PohlBoskamp); Nitroderm tapasz (Novartis);
1,2,3-propántriol trinitrát
Nitromint tabl., retard tabl., tapasz (EGIS); Sustac forte és mite tabl. (Krka).
OH
HNO3
OH
H2SO4
HO
ONO2 O2NO ONO2
Robbanékony, olajos konzisztenciájú anyag, melynek gyógyszerformái azonban nem veszélyesek. A szájnyálkahártyáról, a bőrről, a gyomorból egyaránt jól felszívódik. Aeroszól, illetve szublingvális tabletta alakjában alkalmazva 2-3 percen belül kifejti ½ - 1 órán át tartó értágító hatását. A tabletta, kapszula lassabban kezd hatni, de tartósabban: 3 – 5 óráig működik. A transzdermális tapaszok szintén lassúak, de 2 – 24 óra hosszáig tartó egyenletes vérszintet eredményeznek. Javallat: a gyors hatású formulák alkalmasak akut angina pectoris roham kezelésére, sőt az infúziót akut miokardiális infarktus esetén is használják. A retard készítmények inkább tartós kezelésre, megelőzésre használatosak, nem működnek akut jelenségeknél. Mellékhatásai: fejfájás, szédülés.
O
Pentaeritrit tetranitrát pentaerithrytyl tetranitratepentaerythritylum
O2N
tetranitricum Nitropenton tabl. (EGIS) 2,2-bisz(hidroximetil)-1,3-propándiol-tetranitrát
O
O O2N
NO2
O
NO2
84 Előállítás: O
H
OH
H +
Ca(OH)2
CH3CHO
OH HCHO CHO OH -
HO
ONO2
HNO3
HO
OH H2SO4
HO
ONO2
O2NO
OH
O2NO
pentaeritrit tetranitrát
Angina pectoris roham megelőzésére alkalmas.
Izoszorbid dinitrát isosorbide dinitrate
O2N
isosorbidum dinitricum
O
H
Cardonit ret. tabl. (Polfa); ISDN-Q ret.
O
kapszula (BIOGAL) ISDN-AL tabl. (Alinol); ISO Mack
O
spray, ret. kapszula (Kéri Pharma)
H
O
NO2
1,2:3,6-dianhidroszorbit-2,5-dinitrát Előállítás: OH
OH
HO OH
HO
O
H⊕ -H2O
OH
H
OH
HNO3
H
O
ONO2 H O izoszorbid dinitrát
H2SO4
O
H
ONO2
OH
Javallat: angina pectoris kezelésére, megelőzésére alkalmas. A hatás lassan alakul ki, de 8 óráig is eltart. Izoszorbid mononitrát
HO
isosorbide 5-nitrate isosorbidum mononitricum Cardonit ret. tabl. (Polfa); ISDN-Q ret. kapszula (BIOGAL); ISDN-AL tabl. (Aliud); ISO-MACK spray, ret. kapszula (Kéri Pharma) 1,4:3,6 – dianhidroszorbit – 5 – nitrát
H 2
1
O 3 4
O H
6 5
O
NO2
85
Hatása rövidebb és gyorsabban kialakul, mint a dinitráté. CH3
Amil - nitrit Amylium nitrosum
O
H 3C CH3
N
O
+ O
N
O
CH3
Két anyag elegye: a 3-metil-1-butanol és a 2-metil-1-butanol nitritészteréé. Illékony, kellemes illatú folyadék, melyet pólyázott ampullákban alkalmaznak. Ezek feltörésekor a folyadék belélegezhető. Másodpercek alatt kifejti értágító hatását, amely 5 perc elteltével megszűnik. Elsősegélynyújtáskor használatos. Molszidomin
H 3C
-
molsidomine
O
N
O
N
O
molsidominum
N
+
N
Corvaton inj., tabl., ret. tabl.., forte tabl. (Hoechst Marion Russel)
O H 3C
O
N
O O
-
+
N
N N O
5-[(etoxikarbonil)amino]-3-(4-morfolinil)-1,2,3-oxadiazolium belső só E vegyület belső só, egy acil-szidnonimin. Nitráttolerancia esetén is alkalmazható.
86
Kálciumantagonisták
(Kálciumcsatorna-gátlók) A Ca2+-ioncsatornák fontos szerepet játszanak a simaizmokban; vezetik a depolarizációs, ingerületi Ca2+-áramot és a szív ingerületvezető rostjainak és kontrakciós folyamatoknak is meghatározó egységei. E csatornák összeköttetést teremtenek az extra- és intracelluláris tér között. Működésük emlékeztet a Na+-csatornákéra, mivel itt is a csatornák kapuinak feszültségfüggő elmozdulása nyitja-zárja a csatornát. Fontos tulajdonságuk a szövetszelektivitás, azaz a harántcsíkolt, a bronchus, a bél és a tracheális simaizom viszonylag érzéketlen e vegyületekre. Mindazonáltal, az e csoportba tartozó gyógyszerek szelektivitásában nagy eltérések vannak. Mindegyikük jelentősen tágítja az artériákat, kevéssé a vénás ereket, tehát vérnyomáscsökkenést okoznak. Némelyikük a szíven negatív kronotróp és inotróp hatású, ezzel csökkentvén a szív munkáját, s ezzel oxigénigényét: antiischaemiás terápiára alkalmasak. Jó hatásúak olyan perifériás érszűkületekben, melyek eredete az erek funkcionális spazmusa. Hatásuk helye alapján a kálciumantagonisták klasszifikálhatók: 1. A sejtmembránon ható antagonisták a.) a Ca2+-beáramlás gátlói b.) a Na+-Ca2+-csere gátlói 2. Sejten belül ható szerek a szarkoplazmás retikulumra, a mitokondriumokra hatnak, illetve vannak kalmodulinantagonisták is. Kémiai szerkezetük szerint is osztályozhatók a kálciumantagonisták: 1. Fenilalkilaminok (verapamil) 2. Difenilalkilaminok (fendilin) 3. Dihidropiridinek (amlodipin, felodipin, isradipin, nifedipin, nitrodipin, nisoldipin, nitrendipin, lacidipin) 4. Benzdiazepinek (diltiazem) 5. Egyéb szerkezetűek
87 MeO
Verapamil verapamilium chloratum
H
Chinopamil kapsz. (Chinoin); Isoptin filmtabl..
MeO
N
+
Cl
CH3
-
(Knoll); Verapamil kapsz. (Pharmavit) NC
CH3 CH3
OMe OMe
(RS)-2-(3-((2-(3,4-dimetoxifenil)etil)metilamino)propil)-3,4-dimetoxi-2-(1-metiletil)fenilacetonitril Az elsőnek bevezetett Ca-antagonista. Csökkenti a szívizom oxigénszükségletét, csökkenti a koronária-spazmust, antiiszkémiás hatású. Alkalmas mindenfajta hipertónia kezelésére. Antiarritmiás. Ellenjavallat: friss szívinfarktus, szív-keringési sokk, szívelégtelenség esetén. βblokkolókkal együtt nem szabad alkalmazni! Fendilin, fendiline fendilinium chloratum Sensit drg. (Chinoin)
H NH2 H3C
(RS)-3,3-difenilpropil-(1-feniletil)-amin
+
Cl
-
88 Szintézise: CHO CN
C 6H 5
CN
+
COOC2H5
COOC2H5
C6H5MgBr
C6 H5
red. NH2
CN
C 6H 5 C6 H5
C 6H 5
1. NaOH
C 6H 5
CN
2. HCl
C 6H 5
COOC2H5
O
H2/kat. C6 H5
CH3
Fendilin
Nifedipin nifedipinum NO2
Adalat Gits retard filmtabl (Bayer), Cordaflex filmtabl., ret. filmtabl., spray (EGIS); Corinfar drg.
(ASTA);
Huma-Nifedin
H3COOC
COOCH3
kapsz.
(Humanpharma); Nidipin ret. filmtabl. (ICN
H3 C
N H
CH3
Magyarország); Nifedipin Al ret. kapsz. (Aliud)
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav dimetilészter Az angina pectoris különböző formáinak és a magas vérnyomás minden fajtájának kezelésére javallott.
89 NO2
Nitrendipin nitrendipine nitrendipinum Baypress tabl. (ICN Magyarország)
H
H3COOC
COOC2H5
Unipress tabl. (Krka) H3C
N H
CH3
(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav metil-,etilészter A molekula királissá vált azáltal, hogy a két karbonsavészter különböző. A gyógyászatban a racemátot használják. Főleg hipertóniák gyógyítására alkalmazzák. Nimodipin
NO2
nimodipine nimodipinum Nimotope S filmtabl., infúzió (Bayer)
O
H3 C H 3C
H
O
O
O
CH3
O H 3C
N H
CH3
(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav 2-metoxietil-1metiletilészter Szubarachnoidális vérzést követő agyi érszűkületben és migrénnél használják, mivel különösen affinis az agyi erekre. Nisoldipin nisoldipine nisoldipinum Baymycard filmtabl. (Bayer)
H
H3COOC
NO2 O O
H 3C
N H
CH3 CH3
CH3
(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindikarbonsav metil-,izobutilészter Koszorúérbetegség, stabilis angina pectoris gyógyítására alkalmazható.
90 Cl
Felodipin felodipine felodipinum Plendil retard filmtabl. (Astra
Cl
H
H3COOC
CH3
O O
Zeneca) H3 C
N H
CH3
(RS)-4-(2,3-diklórfenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav etil-,metilészter Antihipertenzív, anginaellenes vegyület. N
Isradipin
O
isradipine isradipinum Lomir tabl., ret. kapsz. (Novartis)
CH3
N H
H3COOC
CH3
O O
H3C
N H
CH3
(RS)-4-(4-benzofuranozil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav metil-,1-metiletilészter Esszenciális hipertónia kezelésére javallott. Amlodipin amlodipine amlodipinum besylat Normodipin tabl. (Richter); Norvasc tabl. (Pfizer)
H
H3COOC
Cl O
CH3
O H3 C
N H O
NH2
(RS)-2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(2-klórfenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarbonsav 3-etil, 5-metilészter Igen tartós hatású, kevés mellékhatású gyógyszer, a többi dihidropiridinhez hasonló javallattal.
91 CH3
Lacidipin O
lacidipine lacidipinum
O
O
Lacipil filmtabl. (Glaxo Wellcome) H 3C
CH3 CH3
O
O
CH3
O H 3C
N H
CH3
(RS)-(E)-4-(2-(3-(1,1-dimetiletoxi)-3-oxo-1-propenil)fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5piridindikarbonsav dietilészter Hipertónia kezelésére javallott. OMe
Diltiazem diltiazinium chloratum
S
Blocalcin tabl. (Lachema); Dilrene ret.
O
kapszula (Chinoin); Diltiazen B filmtabl. N
(BIOGAL); Dilzem inj. (Parka-Davis) Cl -
+N
H3C
O
CH3 O
H CH3
(2S,3S)-3-acetiloxi-5-(3-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin4(5H)-on Farmakológiai hatása a verapamiléhoz hasonló.
92
Szívre ható glikozid típusú kardiotonikumok Ezen igen régen ismert hatású szerek fokozzák a szívizom összehúzó erejét. A legrégebben ismert gyógyszerek közé tartoznak, hiszen már a Kr. e. 1500-ban írt Ebroszpapírusz is említ ilyen vegyületeket tartalmazó növényeket. Ilyen szívre ható glikozidokat tartalmaz a tengeri hagyma (Scilla maritima) (szcillarének), a gyöngyvirág (Convallaria majalis) (konvallatoxin), a tavaszi hérics (Adonis vernalis) (adonitoxin), a fekete hunyor (Helleborus niger) (helleborin), a Strophantus-fajok, s főképpen a Digitalis-fajok, azaz a piros gyűszűvirág (D. purpurea), valamint a gyapjas gyűszűvirág (D. lanata). Hazánkban a fent említett drogok közül kizárólag digitáliszglikozidokat alkalmaznak kardiotonikumként.
Digitálisz-glikozidok E vegyületek molekulái egy szteránvázas aglikonból és egy oligoszacharid cukorrészből épülnek fel. Az aglikon alapváza a kardogenén, vagy más néven 5β-kardenolid:
O CH3 CH3 5
O
míg a C/D cisz konfigurációjú. Jellegzetesség a 17-es helyzetben kapcsolódó α,β-telítetlen lakton. Mivel a
H
kardenolid váz a digitálisz-glikozidokban több helyen
H
H
E vegyületekben az A/B gyűrűanelláció cisz, a B/C transz,
szubsztituált, az általános aglikonképlet a következő:
H
H
O
Ebben minden szubsztituens β-
R1 CH3
H
H HO Terápiás
célokra
CH3
H
a digitoxint, a digoxint, valamint a lanatozid C-t használják.
O helyzetű.
H R2
H leggyakrabban
93
Digitoxin,
21
R
Digoxin
CH3 O
CH3 O
CH3 O
O
17
22
H
14
OH
H
O OH
O
R=H OH
HO
H
3
O
H
23
20
CH3
12
CH3
O
R = OH
Digitoxin Digoxin
OH
Az aglikon a digitoxigeninnek nevezett 3β,14β-dihidroxi-kard-20(22)-enolid, míg a cukorrész egy triszacharid, mely három β-glikozidos kötésben kapcsolódó digitoxózból épül fel. A digitoxóz a 2,6-didezoxi-D-ribo-hexózt jelenti.
CHO CH3
CH2 H
OH
H
OH
H
OH
O OH
HO
CH3
OH
A digitoxin a D. purpurea egyik hatóanyaga. A szintén purpurea-komponens digoxin csak annyiban különbözik e szerkezettől, hogy az aglikon a digoxigenin, azaz a 12-es helyzetben β-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmaz. Digitoxint tartalmaz a Digimerck (Merck) tabletta, míg digoxin a Digoxin cseppek (Pharmamagist) hatóanyaga. A D. lanata glikozidjaira az a jellemző, hogy a láncvégi digitoxóz 3-as hidroxilcsoportja acetátészter alakban van. Ugyanakkor megjegyzendő, hogy a növényekben eretedileg a láncvégi digitoxóz 4-es hidroxilcsoportja β-D-glükopiranozil-egységet hordoz, mind a D. purpurea, mind a D. lanata hatóanyagánál. Ezek a primér glikozidok részlegesen hidrolizálva, azaz D-glükózt veszítve adják a szekundér glikozidokat. A digitoxin és a digoxin ilyen szekundér glikozid, míg a lanatozid C primér:
94
Lanatozid C O OH CH3
O
CH3 O
CH3 O
HO O
OH
OH
H
O OH
O
O R=
OH
O
H O
H
H
CH3 CH3
O
CH3
OR
HO OH
Az Isolanid tabletta (Richter) deszlanozidot tartalmaz, mely a lanatozid C dezacetilezett változata (R=H) A
digitálisz-glikozidok
fokozzák
a
szívizomkontrakciók
erejét,
csökkentik
a
szívfrekvenciát, pozitív inotróp hatásúak, ezért kiválóan alkalmazhatók szívelégtelenség kezelésére.
95
Antiarritmiás szerek A szabályos szívritmus, azaz a szívizomzatok időben koordinált összehúzódása a szív funkciója ellátásának alapvető feltétele. Ha ebben a szabályosságban zavar következik be, arritmia lép fel, melynek oka az ingerképzésben vagy az ingerületvezetésben bekövetkezett rendellenesség. Az antiarritmiás szerek hatásmechanizmusuk szerint osztályozhatók: I. csoport.
Nátriumcsatorna – gátlók
II. csoport.
Szimpatikus tónust befolyásoló vegyületek
III. csoport.
Repolarizációgátlók
I. csoport
H Kinidin
H
Quinidine
OH
chinidinium sulfuricum
N
N O CH3 A kinin sztereoizomérje, a maláriaellenes vegyületeknél (III. kötet 166. old.) tárgyaltuk. Különböző pitvarfibrillációk és pitvarlebegés kezelésére javallott. Ajmalin
HO
ajmaline rauwolfine Gilurytmal inj. (Solvay)
H N
H CH3
A Rauwolfia serpentina alkaloidja ez is, mint a reszerpin.
N
OH CH3
96 HO
Prajmalin
- OOC
CH3
prajmaline
H
prajmalium hydrogentartaricum
N
+
H CH3
Neo-Glurytmal filmtabl. (Solvay)
OH
OH
N
HO
CH3
COOH
Az ajmalin tercier aminocsoportja n-propilezésével állítják elő. Az ajmalint és a prajmalint tachikardiás szívritmuszavarok kezelésére használják. Ezek az alkaloidok sejtmembránstabilizáló szerek. CH3
Lidokain lidocaine
H N CH3
CH3
N O
CH3
Ez a kitűnő helyi érzéstelenítő (lásd ott) a miokardiális infarktushoz, vagy szívsebészeti beavatkozásokhoz
társuló
arritmiák
kezelésének
egyik
legfontosabb
gyógyszere.
Digitáliszmérgezés tüneteinek megszüntetésére is alkalmas. Mexiletin
CH3
mexiletine Mexitil inj., kapszula (Boehringer Ingelheim)
NH2
O
CH3
Ritalmex kapszula (ICN Magyarország) CH3
(RS)-1-(2,6-dimetilfenoxi)-2-propilamin Előállítása: CH3
CH3
O
ONa + Cl
O
O
CH3
CH3
CH3 CH3
O CH3
NOH CH3
H2 Raney-Ni
mexiletin
NH2OH CH3
97 A
lidokainéhoz
hasonló
hatású
antiarritmiás
szer.
Előnye,
hogy
lassabban
metabolizálódik. Propafenon propafenone
O
O
propafenonium chloratum
OH
CH3
N H
Propafenon Pharmavit filmtabl. Rytmonorm drg. (Knoll) (RS)1-(2-(2-hidroxi-3-(propilamino)propoxi)fenil-3-fenil-1-propanon Ca2+-antagonista
és
β-blokkoló
hatással
is
rendelkezik.
Kamrai
tachikardia,
extraszisztolék kezelésére javallott. II. csoport: a már tárgyalt adrenerg β-blokkolók tartoznak ide. III. csoport: Amiodaron
CH3
amiodarone tabl.,
inj.
(Chinoin)
Cordarone inj., tabl. (Chinoin)
N
I
amiodaronium chloratum Arycor
CH3
O
CH3
O
O I
(2-butil-benzofuran-3-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3,5-dijodo-fenil]-metanon Antagonizálja mind az α-, mind a β-receptorok működését, Ca2+-antagonista hatása is van. A legtöbb szívritmuszavarban alkalmazható, komplex hatású szer.
98
Antihiperlipidémiás szerek
Az arterioszklerózis az egyik leggyakrabban előforduló érmegbetegedés. A legfontosabb szerveket (szív, agy, vese) ellátó erek elmeszesedése végzetes következményekkel járó működési zavarokhoz vezethet. Az atherogén plakkok kialakulása trombózist, embóliát okozhat. Az arterioszklerózis kialakulásának több oka lehet: így hormonális zavarok, stressz, elhízás, toxikus ártalmak, genetikai tényezők és az étrend is szerepet játszhat. Végül is az megállapítható, hogy a zsíranyagcsere zavara vezet az érelmeszesedéshez, ezért a vér lipidkomponenseinek gyógyszeres szabályozása nagy jelentőségű. A vérben található lipoproteineknek több fajtája ismeretes: A legkisebb sűrűségű, nagy molekulasúlyú, kolloid eloszlású részecskék a kilomikronok, melyek főleg trigliceridekből állnak. Az igen kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL = very low density lipoproteins) már a kilomikronoknál nagyobb sűrűségűek, s szintén főleg triglicerideket tartalmaznak. A közepes sűrűségű lipoprotein (IDL = intermediate density lipoprotein) már koleszterint is tartalmaz. Főleg koleszterinből állnak a kis sűrűségű lipoproteinek (LDL = low density lipoproteins). A legnagyobb sűrűségűek a HDL-ek (high density lipoproteins). Ezek koleszterint és foszfolipideket is hordoznak. Klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy a hiperlipidémiás betegek (akiknél a vérplazma koleszterinszintje meghaladja az 5,2 mmol/l-t, illetve trigliceridszintje a 2,3 mmol/l-t) esetében a lipidszintet csökkentő terápia csökkentette az iszkémiás szívbetegségek fellépési kockázatát, s késleltette az arterioszklerotikus plakkok kialakulását. Mindenesetre megállapítható, hogy a kilomikronok és a VLDL nem vesz részt a plakkok képződésében, de az IDL és főleg az LDL atherogénnek mondható, míg a HDL antiatherogén. A terápia célja tehát a vér magas koleszterin- illetve trigliceridszintjének csökkentése. Ez a következő gyógyszercsoportok segítségével érhető el:
HMG CoA-reduktáz-inhibitorok A
3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A
reduktáz
a
koleszterin-bioszintézis
intermedierjének, a mevalonsavnak a keletkezését katalizáló enzim a májban. E reakció során 3hidroxi-3-metilglutársavból az egyik karboxilcsoport redukciójával keletkezik a mevalonsav.
99
H3C
H3C
NADPH + H +
COOH
HO
HO
COOH
O OH
SCoA HMG-CoA
mevalonsav
Ezen enzim inhibitorai az LDL-szint csökkenését váltják ki, így elsősorban a magas LDL-szinttel járó hiperlipidémiák kezelésére alkalmasak. Közös szerkezeti eleme a vegyületeknek, hogy tartalmaznak egy mevalonsav-analóg molekularészletet, mely biológiailag inaktív lakton formában is jelen lehet. Ilyenkor a gyógyszer prodrugként működik. Ilyen vegyület a mevasztatin, lovasztatin, szimvasztatin, míg a pravasztatin és fluvasztatin nyílt láncú, szabad 3,5-dihidroxisav. Lovasztatin
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6-
lovastatin
oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil]-3,7-dimetil-
lovastatinum Mevacor tabl. (Merck Sharp and Dohme)
1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalin-1-il (2S)-2metilbutanoát
Az Aspergillus terreus gombafaj fermentációs terméke.
O
HO
H3C HO
O
O
H O
CH3 H3C
H
O OH OH
mevalonsav CH3
H3C
O
HO O mevalonolakton
100
Szimvasztatin
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6-
simvastatin
oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil]-3,7-dimetil-
simvastatinum
1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalin-1-il 2,2-
Zocor tabl. (Merck Sharp and Dohme)
dimetilbutanoát
Félszintetikus készítmény, melyet a lovasztatinból állítanak elő úgy, hogy a 2-metilbutanoát-észter oldalláncot kicserélik 2,2-dimetilbutanoilra.
O
HO O
O H3C
CH3
H O
H
CH3
H3C
Pravasztatin pravastatin pravastatinum Lipostat tabl. (Pharmavit)
A ma már kevéssé használatos mevasztatinból nyerik mikrobiológiai hidroxilezéssel. O
HO O
O
H O
CH3
H
HO
O O
CH3
CH3
OH H
HO
mevasztatin
COOH
pravasztatin
101 HO
Fluvasztatin
COOH
fluvastatin
OH
fluvastatinum natricum Lescol kapszula (Novartis)
F CH3 N CH3
(3R,5S)-7-[3-(4-fluoro-fenil)-1-izopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav A sztatinok közös tulajdonsága, hogy csökkentik a vér összkoleszterin- és LDL-szintjét, sőt a trigliceridszintet is kisebb mértékben. Mivel hosszabb ideig tartó kúra során alkalmazzák őket, a májfunkció ellenőrzése szükséges.
Epesavmegkötő gyanták Anioncserélő gyanták, melyek a belekben megkötik az epesavakat. Mivel az utóbbiak a szervezetben koleszterinből képződnek, ezért a májban több koleszterin fog epesavvá alakulni. Ez végül is azt eredményezi, hogy a vér LDL-szintje csökkenni fog. Kolesztiramin cholestyramin Questran por (Pharmavit) nX
-
+
N(CH3)3 n
Sztirol-divinilbenzol kopolimerhordozón kvaternerammóniumsók találhatók. Hátránya, hogy sok más gyógyszer, sőt a zsírban oldódó vitaminok felszívódását megakadályozza, ezért hatása nehezen szabályozható.
102
A trigliceridszintet csökkentő gyógyszerek COOH
Nikotinsav Acidum nicotinicum
N piridin-3-karbonsav Ma már antihiperlipidémiás szerként nem alkalmazzák.
N
Acipimox Olbetam kapszula (Pharmacia Upjohn)
H3C
COOH
N O
5-metilpirazin-2-karbonsav 4-oxid Csökkenti a zsírszövetekben a lipolízist, minek következtében csökken a plazma VLDLés LDL-szintje, s emelkedik a HDL-szint.
Fibrátok Nevüket a csoport első képviselőjétől, a már nem használatos klofibráttól eredeztethetjük. CH3 O
Cl
COOC2H5 CH3
CH3
Gemfibrozil gemfibrozinum
O
Gevilon filmtabl. (Parke-Davis) Innogem kapszula, filmtabl. (EGIS)
H3C
CH3 (CH2)3
COOH
CH3
Minilip filmtabl. (BIOGAL-Teva) 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-valeriánsav Rendkívül magas szérum-trigliceridszinttel járó megbetegedések kezelésére javallott. Lovasztatinnal együtt adagolni tilos!
103
Fenofibrát O
fenofibrate
CH3
fenofibratum
COOCH(CH3)2
O
Cl
CH3
Lipanthyl kapszula (Richter) Lipidil kapszula (Fournier) Nofibal ret. kapszula (ICN Magyarország) 2-(4-(4-klórbenzoil)fenoxi)-2-metilpropánsav 1-metiletilészter
Hipertrigliceridémia és hiperkoleszterinémia kezelésére javallott, ha a diéta és az életmód megváltoztatása (súlycsökkentés, a fizikai aktivitás növelése) nem vált be. Kumarin típusú antikoagulánsok, antidiabetikumok, köszvény-ellenes szerek hatását fokozza. Bezafibrát
CH3
bezafibrate bezafibratum
COOH
O
Cl
CH3
Bezalip filmtabl. (Roche)
N H O
2-(4-(2-((4-klórbenzoil)amino)etil)fenoxi-2-metilpropionsav Előállítása: Cl
O COCl + H2N
Cl
OH
piridin
Cl
O
CONH
parciális KOH/H2O hidrolízis CH3
Cl O
COOH CH3
N H
1., NaOCH3 2.,
OH Cl
CH3 Br
O
Javallatai hasonlók a fenofibrátéihoz.
COOC2H5 CH3
CONH
104 CH3
Ciprofibrát ciprofibrate ciprofibratum
COOH
O
Cl
CH3
Cl
Lipanor kapszula (Chinoin) 2-(4-(2,2-diklórciklopropil)fenoxi)-2-metilpropánsav Mellékhatásként izomfájdalmak léphetnek fel. A májfunkciót a kezelés alatt folyamatosan ellenőrizni kell. A fibrátok közös szerkezeti részlete a CH3 O
csoport.
COO CH3
Probukol probucol probucolum Alcolex tabl. (ICN Magyarország)
HO
H3C H3C CH3 CH3 H3C
OH CH3
H3C H3C
CH3
CH3
S H3C
S
CH CH3 3
CH3
Az LDL plazmakoncentrációját csökkenti. Mellékhatásaként arritmia jelentkezhet.
105
Köhögéscsillapítók (Antitussivumok) A köhögés védekezési reflex, mely igyekszik a légutakba került váladékot, idegen anyagokat eltávolítani. Produktív változata megfelel az előbbi feladatoknak, azonban improduktív variánsa is akad: gyulladásos folyamat, kémiai vagy mechanikai inger hatására. A beteget kifárasztja, ezért gyógyszeres csillapítása javallott. A köhögési reflex tompítása célszerű a légutak műszeres vizsgálatánál is. A köhögéscsillapítók centrális vagy perifériás támadáspontúak.
Centrális támadáspontú antitussivumok A már korábban tárgyalt (I. kötet, 78. oldal) ópiumalkaloidok közül terápiásan elsősorban a fenilétercsoportot tartalmazó kodeint és származékait használják. Ezek kábító hatásúak. H Cl -
Kodein Kodeinium klorid
N
H3C
Codeinium chloratum;
+
7 6 8
OH
5
17
O
Codeinii chloridum
4 3
OMe
3-metoxi-4,5α-epoxi-6α-hidroxi-7,8-didehidro-17-metilmorfinán A kodeinium-bromid, ~jodid, illetve a foszfát is használatos. Könnyen előállítható morfinból, a fenolos hidroxilcsoport metilezésével: +
morfin
C6H5 - N(CH3)3Cl
_
CH3OH, KOH
kodein
A morfin ezen hidroxilcsoportjának alkilezésével a köhögéscsillapító hatás az analgetikushoz képest megnövekszik. Gyógyszerkombinációkban is forgalomba kerül: Codeinacisal tabl. (ICN-Magyarország), Erigon szirup (Extractum-Pharma), Radipon tabl. Mellékhatások: addikció, álmosság, légzésdepresszió.
106
Dihidrokodein Borkősavas sója
OH
H
Dihidrokodeinium-hidrogéntartarát
COO
+N HO
O
H3C
Dihidrocodeinium hydrogentartaricum
-
OH
(Dihydrocodein.hydrogentart.)
HOOC
(Ph.Hg.VII)
OMe
Dihidrocodeine (INN) Hydrocodin tabl. (ICN – Magyarország) 3-metoxi-4,5α-epoxi-6α-hidroxi-17-metilmorfinán
A kodein 7,8 helyzetű kettőskötésének katalitikus hidrogénezésével állítják elő. H2, Pd(C) v. Raney Ni
Kodein
Dihidrokodein
Farmakológiailag hatásosabb a kodeinnél. Dextrometorfán H3C
Dextromethorphan (INN)
N
OMe
(9S,13S,14S)-17-metil-3-metoxi-morfinán N
H3C
CH3
N
=
OH
HO
levorfanol
Az ábra alapján könnyen belátható, hogy a dextrometorfán a természetes (–)-morfin vázelemeit viselő levorfanol 3-OCH3-csoportot tartalmazó tükörképi párja. Köhögéscsillapító hatása kb. kétszerese a kodeinénak. Nincs analgetikus, illetve kábító hatása. A Rhinoval C pezsgőtabletta tartalmazza.
(Bristol-Myers
Squibb)
paracetamollal
és
aszkorbinsavval
kombinálva
107
Butamirát
O
Butamirate (INN);
O
O
N
Sinecod csepp, szirup, depot tabl. (Novartis)
(RS)-2-fenilvajsav 2-(2-(dietilamino)etoxi)etil-észter Szintén központi támadáspontú. Pertussis esetén is ajánlott.
Perifériás támadáspontú köhögéscsillapítók Prenoxdiazin Prenoxdiazine (INN) Libexin tabl. (Chinoin)
Cl
-
+N
O N
H N
3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-1,2,4-oxadiazol Sósavas sóját használják.A bronchusok görcsét oldja, mellékhatásként érzésteleníti a száj nyálkahártyáját, s a garatot.
Expektoránsok A köptetők megkönnyítik, illetve meggyorsítják a köpet kiürítését a hörgőkből és a légcsőből. A szekretolitikumok a kiválasztósejteken meggyorsítják a szekréciót. A mukolitikumok a bronchusszekrétum viszkozitását csökkentik. A szekretomotoros ágensek a csillószőrös hám szőreinek izgatásával segítik elő a nyák eltávozását. Az egyes expektoráns vegyületek kevert hatásúak lehetnek. A szekretolitikumok egy része a gyomorból reflektorikusan fejti ki a hatását.
108
Emetin
MeO
N MeO
+
H
Cl -
H
H
H H
OMe
N+
Cl -
OMe
A braziliai Uragoga ipecacuanha gyökerének (Ipecacuanhae radix) alkaloidja. A drog amőbaellenes, emetikus és expektoráns hatású. Az utóbbi két effektus azonos eredetű: a gyomornyálkahártya izgatásából ered. A Radipon tabletta tartalmazza. Guajakol
OH
OMe
A bükkfakátrány lepárlásával nyert olaj, a kreozot alkotórésze. A káliumguajakolszulfátot tartalmazza az Erigon, illetve a Fagifor szirup. (Extractum Pharma). Egyes növényi szaponinok (szteránvázas glikozidok) is expektoráns hatásúak. Ilyen pl. a kankalin gyökere (primulae radix), mely szaponintartalmú. Az Expectin cseppek tartalmazzák. Növényi illóolajok is köptető hatásúak lehetnek, belsőleg alkalmazva, illetve inhalálással a hörgőkbe juttatva. Ilyen lehet az eukaliptuszolaj (aetheroleum eucalypti), a kakukkfűolaj (aetheroleum thymi), a borsosmentaolaj (aetheroleum menthae piperitae). Egyes szervetlen sók is expektoráns hatásúak: a kálium-jodid, illetve a nátrium-jodid, az ammónium-klorid (szalmiáksó) is ilyen. Az utóbbi pl. a Radipon tabletta alkotórésze. H3C
Brómhexin
+ Cl
N
Bromhexine (INN)
H
Paxirasol inj. oldat, tabl. (EGIS)
Br
NH2
Br
109 H
Ambroxol
+ Cl
Ambrobene (inj., szirup, tabl.)
N
(ratiopharm)
H
Ambroxol Pharmavit,
OH NH2
Bronchopront (Kéri Pharma), Halixol (szirup, tabl.) (EGIS)
Br
Br
transz-4-((2-amino-3,5-dibrómfenil)metil)amino)ciklohexanol Az ambroxol a brómhexin aktív metabolitja.
O
Acetilcisztein Acetylcysteine (INN) N-Acetil-L-cisztein ACC 100 granulatum
CH3
HN HS
COOH
(Richter), Sputopur tabl.
A mucus glikoproteinjében található diszulfidhidak reduktív hasításával csökkenti a váladék viszkozitását. Antioxidáns. Karbocisztein
NH2
Carbocysteine (INN) Fenorin szirup (IEK)
HOOC
S
COOH
S-karboximetil-L-cisztein Meszna
HS
Mesna (INN); Uromitexan (tabl.) 2-merkapto-etánszulfonsav Cisztás fibrózis, krónikus bronchitis kezelésére.
SO3H
110
A szénhidrátanyagcsere gyógyszerei A szénhidrátanyagcsere hormonális szabályozásának központja a pankreász. Ennek hormonjai a Langerhans-szigetek β-sejtjeiben képződő inzulin, az α-sejtekben termelődő glukagon, valamint a δ-sejtek szomatosztatinja. E hormonok bonyolult egyensúlyok révén fejtik ki hatásukat.
Inzulin LANGERHANS 1869-ben írta le először a később róla elnevezett hasnyálmirigyképleteket. Később kiderült, hogy ha a hasnyálmirigyet eltávolítják, diabetes mellitus fejlődik ki. BANTING és BEST izolálta először az első hasnyálmirigyhormont, s a „szigetek”-ről nevezték el inzulinnak. Kémiai szerkezetét SANGER tisztázta 1953-ban, majd KATSOYANNIS és munkatársai 1964-ben a szintézisét is megvalósították. Az emberi inzulin összegképlete C257H383N65O77S6. Molekulatömege 5801 Dalton. 51 aminosavból álló peptid, mely egy 21 és egy 30 aminosavból álló láncból áll, melyeket diszulfidhidak kötnek össze. Az inzulin izoelektromos pontja pH=5,30. Ennél savanyúbb pH-jú híg oldatokban a molekula monomer, azonban nagyobb pH-n dimer, illetve hexamer formában van jelen. A β-sejtekben a hexamer raktározódik, két cinkionnal. A natív inzulin mindig tartalmaz kevés cinket, amely elősegíti az inzulin kristályosodását is. A β-sejtekben az inzulin előanyaga, a proinzulin termelődik, mely szintén polipeptid. Ebből hasítanak le proteáz-enzimek egy peptid láncot, eredményezvén az inzulint.
111
B-lánc
S S S ⊕
NH3
S A-lánc
S
S
COOH
kihasadó rész
kihasadó rész
A proinzulin és az inzulin szerkezetének sémája A különböző állatfajok inzulinmolekulái hasonlítanak egymáshoz. A különbségeket a Bláncban lehet megfigyelni: a sertésinzulin csak egy aminosavban, a B-lánc C-terminális aminosavában különbözik a humán inzulintól; míg a sertésnél ez az aminosav α-alanin, addig embernél L-treonin. A marhainzulin két aminosavban tér el az emberétől. Manapság a humán inzulint rekombináns DNS-technikával, Escherichia coli-val, vagy Saccharomyces cerevisiae-vel termeltetik, fermentációs úton. Az inzulin fiziológiai szerepe a normális vércukorszint fenntartása. Inzulin hiányában hiperglikémia, cukorvizelés, ketoacidózis, acetonúria, kómás állapot következik be, mely halálhoz vezet. Az említett tünetek jelentkezhetnek diabeteszben szenvedőknél. E tünetek inzulin adagolásával megszüntethetők. Nagyon fontos az inzulinkészítmények tisztasági foka. A mai, biotechnológiailag előállított preparátumok mindegyike úgynevezett monokomponensű (MC) inzulin. Az inzulin hatástartama, hatáskezdete és hatásmaximuma terápiás szempontból igen fontos tényező. Mindez szabályozható egyrészt az inzulin állapotformájával (kristályos, vagy amorf), másrészt a cinktartalom megválasztásával (több cink megnyújtja a hatást), harmadrészt egy fehérjeadalékkal, a protaminnal. Ez a halspermából előállított, kevéssé allergizáló fehérje szintén a hatástartam meghosszabbodását eredményezi.
112 A következő inzulinkészitményeket alkalmazzák: a reguláris inzulin kristályos, viszonylag kis cinktartalmú, adalékanyag nélküli preparátum. Hatása gyorsan kifejlődik, 2-4 óra alatt maximumot ér el, de 5-8 óránál tovább nem tart; a semilente amorf, nagyobb cinktartalmú, 12-16 órás hatású inzulin; az izofan (ún. neutral protamin Hagedorn, NPH) inzulin, kis cinktartalmú, protaminnal adalékolt, közepes hatástartamú szer (18-24 h); a lente 70 %-ban kristályos, 30 %-ban amorf, magas cinktartalmú, protamint nem tartalmazó készítmény, 18-24 h hatástartammal; az
ultralente kristályos, nagy cinktartalmú, nem adalékolt preparátum, hosszú (20-36 h)
hatással.
Orális antidiabetikumok E gyógyszerek úgynevezett II. típusú nem inzulinfüggő diabeteszek tüneteinek kezelésére alkalmasak. E betegségben a pankreász nem képes a megfelelő mennyiségű inzulint kiválasztani, ezért relatív inzulinhiány lép fel. Az ilyen betegek egy része nem igényel inzulinadagolást. Az orális antidiabetikumok nagy része szulfonil-karbamid típusú és serkenti az inzulintermelést. Általános képletük: O
O 1
S N H O
R
N R2 H
Szintézisük általános módszere:
R1
SO2Cl
NH3
1
SO2NH2
R
O R1
SO2 N H
N R2 H
R2N=C=O
113 O
Glibenklamid O
glibenclamide
Cl
glibenclamidum
O
O
N H
Gilemal tabl. (Sanofi-Synthèlabo-
H N
H S N
OCH3
Chinoin); Glibenclamid Pharmavit tabl; Glucobene tabl. (ratiopharm) 1-[4-[2-(5-klór-2-metoxibenzamido)etil]benzolszulfonil]-3-ciklohexilkarbamid O O
glipizide N
glipizidum Minidab tabl. (Pharmacia Upjohn)
H3C
H N
H S N
Glipizid
O N H
O
N
1-ciklohexil-3-[4-[2-(5-metilpirazin-2-karboxamido)etil]benzolszulfonil]-karbamid O
Gliquidon gliquidone gliquidonum
O H3C O
(Boehringer Ingelheim)
O N
Glurenom tabl. H3C
O CH3
O
Gliklazid gliclazide
H S N
gliclazidum
O
Diaprel tabl. (Servier)
H3C
H N
H S N
H N N O
Gluctam tabl. (EGIS) 1-(hexahidrociklopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-[(4-metilfenil)szulfonil]karbamid
O
114 O
Glimepirid glimepiride
O
glimepiridum
N
H3C
Amaryl tabl. (Hoechst Marion Roussel)
H N
H S N
O
CH3
O
N H O
H3C
E gyógyszerek legnagyobb előnye az inzulinnal szemben az orális alkalmazhatóság. Mellékhatásuk a hipoglikémia.
Biguanidszármazékok Általános képletük:
NH R1
N
R2
NH2
N H
NH
Metformin metformine metforminum Adimet filmtabl. (ratiopharm) Merckformin filmtabl. (Merck) 1,1-dimetil-diguanid
H3C H3C
NH +
N
C
N H
NH
NH
NH NH2
H3C H3C
diciándiamid
NH2
N H
N
metformin
Buformin
NH
NH
buformine buforminum Adebit tabl. (Chinoin) 1-n-butil-diguanid
H3C
N H
N H
NH2
115 A biguanidok akkor is hatékonyak, ha nincs inzulinszekréció, mivel nem fokozzák azt, hanem antihiperglikémiás hatásúak. Egészséges emberben nem csökkentik az étkezési vércukorszintet, ugyanakkor diabeteszes betegen nem okoznak hipoglikémiát. Főleg a vázizomzat glükózfelvételének növelése által hatnak. CH2OH
Akarbóz
CH2OH
O
acarbose
OH
CH2OH
Glucobay tabl. (Bayer)
N H
OH
O OH
O OH
CH2OH O OH
O OH
OH OH
HO OH
Ez a mikróbás fermentációval előállított pszeudotetraszacharid α-glükozidázenziminhibitor. Molekulájában a keményítőmolekula szerkezeti részletét reprezentáló tetraszacharid egyik glükózegységét egy olyan ciklohexénszármazék helyettesíti, mely karbacukor, azaz a glükóz olyan struktúranalógja, melyben a tetrahidropirángyűrű oxigénatomját szénatom helyettesíti. Figyelemreméltó szerkezeti részlet még az egyik interglikozidos kötést imitáló –NH– csoport. Meggátolván az α-glikozidáz működését a bélben, csökkenti a keményítő elbomlási sebességét, lassítja a D-glükóz felszívódását. Ezáltal mérsékli a vércukorszint-emelkedést és a szint ingadozását.
116
Az emésztőrendszer gyógyszerei Antacid vegyületek A fekélybetegség gyógyításának, a tünetek enyhítésének legrégebben ismert, legegyszerűbb módja a gyomorsósav közömbösítése bázisos vegyületek segítségével. Ha a gyomornedv pH-ja a 4-es értéket meghaladja, a pepszin aktivitása is csökken, ami a terápiás hatást javítja. Nátrium-hidrogénkarbonát sodium hydrogencarbonate natrium hydrogencarbonicum
NaHCO3 + HCl → NaCl +H2O + CO2
szódabikarbóna: NaHCO3
A sósav közömbösítésekor fejlődő széndioxid a gyomorban kellemetlen feszülést okoz, ezért ez nem a legelőnyösebb savlekötőszer. Ugyanakkor hőbomlékony, bomlása közben nátrium-karbonát keletkezik, amelynek az oldata erősebben lúgos, mint a NaHCO3-oldat. Na2CO3 + CO2 + H2O
2 NaHCO3
Emiatt a NaHCO3-tartalmú infúziós oldatok csak zárt edényben széndioxidatmoszférában sterilezhetők. Kálcium-karbonát calcium carbonate
CaCO3
calcium carbonicum Rennie antacidum (Roche) Vízben rosszul oldódik, csak a sósav hatására megy oldatba a keletkező kálcium-klorid. A Kalmopyrin tabletta is tartalmazza.
117
Bázisos magnézium-karbonát basic magnesium carbonate magnesium carbonicum hydroxydatum Tisacid (ICN Magyarország) Változó
összetételű,
kb
a
(Mg(OH)2)x·(MgCO3)y
képletnek
megfelelő.
A
közömbösítéskor fejlődő széndioxid itt is hátrányos. Magnézium-oxid MgO
magnesium oxide magnesium oxydatum, magnesia usta
Hashajtó hatása is van, mint minden magnézium-sónak. Magnézium-peroxid magnesium peroxide
MgO2
magnesium peroxydatum MgO-ot is tartmaz, sav hatására oxigén keletkezik belőle. Magnézium-triszilikát magnesium trisilicate magnesium trisilicicum Előállítása:
Na4Si3O8 + 2 MgSO4 = Mg2Si3O8 + 2 Na2SO4
Vízben nem oldódó, semleges pH-jú por, hatása hosszan tartó. Alumínium-hidroxid aluminium hydroxide aluminium hydroxydatum
Al(OH)3
Vízben nem oldódik. Savközömbösítő hatása gyenge, hátrányos lehet a belőle sósav hatására keletkező alumínium-klorid, főleg vesebetegek számára.
118
Néhány antacid készítmény összetétele
- Almagel szuszpenzió (Pharmachim): alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid, szorbit - Almagel A szuszpenzió (Pharmachim): almagel + benzokain - Antagel szuszpenzió (EGIS): ugyanaz, mint az Almagel - Maalox szuszpenzió: mint az Almagel - Malugel szuszpenzió (Béres): mint az Almagel - Nilacid tabl. (Chinoin): magnézium diszilikát, magnézium-oxid, nátrium-dihidrogénfoszfát - Tisacid szuszpenzió (ICN Magyarország): bázisos alumínium-magnézium karbonát. Gyomornyálkahártyát védő szerek Szukralfát sucralfate sucralfatum Alusulin tabl. (BIOGAL); Sucralbene tabl. (ratiopharm); Ulcogant granulátum (Merck) Venter granulátum (Krka) OR
OR
O OR
O
RO OR
O
O
R=
RO
OR OR
H O
S O Al O
OH Al
O H
OH
A répacukor, a szacharóz (angolul: sucrose) oktaszulfátészterének alumíniumsója. Savas, 4-nél kisebb pH-jú közegben gélt képez, mely védőn a gyomornyálkahártyára tapad.
119
A gyomorsav-elválasztás fokozása A keserűanyagok (amara) étvágygerjesztők. Általában növényi eredetűek, mint pl. drogként a Cariophylli flos, a Strychni semen, a Tinctura amara, T. strychni, Cynobasti pseudofructus, Chinae succirubrae cortex, etc. A fűszerek is ilyen hatásúak. –
+
Savpótlásra a 10 %-os sósav, a betain hidroklorid ((CH3)3 N CH2COOH Cl ), a citromsav, s a borkősav alkalmas.
Emésztőenzimek Pepszin:
(pepsinum)
35000
Dalton
molekulatömegű
endopeptidáz,
melynek
hatásoptimuma pH 1,2-nél van. A fehérjéket az aminodikarbonsav-aminosav kötődési pontokon hidrolizálja. A gyomorban képződik pepszinogénből. Savhiány esetén sósavval együtt adagolják. Sertésgyomorból nyerik. Az ananászból nyerhető peptidáz a bromelin, mely sósav távollétében is működik. y
Pankreatin (pancreatinum): marha hasnyálmirigyből állítják elő, s amiláz, kimotripszin, tripszin keveréke.
y
A tripszin pH-8-as hatásoptimumú, a vékonybélben működő endopeptidáz, ahol tripszinogénből keletkezik. A fehérjeláncot a lizin- és arginin-pontokon hasítja.
y
A kimotripszin az aromás aminosavaknál hasítja a peptid-láncot.
y
Dipankrin intesztinoszolvens drg. (Richter): pankreatint tartalmaz, emésztési zavarok esetén használják.
y
Combizym drg. (Luitpold): cellulázt, amilázt, pankreászkivonatot tartalmaz.
y
Kreon kapszula (Solvay): pankreatin.
y
Neo-pampur filmtabl. (EGIS): pankreatin.
y
Panzytrat kapszula (Knoll): pankreatin.
120
Az emésztőrendszer gyógyszerei A gyomorműködésre ható szerek A fekélybetegség gyógyszerei a.)
A gyomorsav-szekréció gátlása Mivel a peptikus fekély kialakulásához sósav és pepszin szükséges, ezen agresszív tényezők csökkentése lehet a fekélyterápia egyik módja. A gyomorsavszekréció gátlószerei a fekélyterápia fontos eszközei.
aa.)
Hisztamin H2-receptor antagonisták E vegyületek a hisztamin kompetitív antagonistái a H2 hisztaminreceptorokon. Hatásukra csökken a gyomorszekrétum mennyisége, növekszik a pH-ja, s csökken a pepszin elválasztása is. NH2
HN
N
hisztamin
Cimetidin cimetidine H3C
cimetidinum Cimehexal filmtabl. (Hexal Pharma)
HN
S N
Cimeldine tabl. (Clonmel)
H N
H N N
CH3
CN
Cimetidin AL filmtabl. (Aliurd) Histodil inj., tabl. (Richter) N-ciano-N’-metil-N”-(2-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)tio)etil)guanidin Ez volt e vegyületsorban az elsőként alkalmazott gyógyszer. Ma már ennél hatékonyabb második generációs szerek is rendelkezésre állnak.
121
Ranitidin ranitidine ranitidinum Apo-Ranitidine
filmtabl.
(Apotex);
Histac
filmtabl.
(Ranbaxy); Ranitidin B tabl. (BIOGAL); Ulceran tabl. (BIOGAL); Umaren filmtabl. (EGIS); Xanomel filmtabl. (Clonmel); Zantac tabl., inj. (Glaxo Wellcome)
H3C
N
O
H N
H N
S
H3C
CH3
NO2
N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]furan-2-il]metil]tio]etil]-N'-metil-2-nitroetén-1,1-diamin Nyombélfekély, jóindulatú gyomorfekély kezelésére javallott, beleértve azokat az eseteket, amelyek nemszteroid gyulladáscsökkentők alkalmazásával hozhatók összefüggésbe. Famotidin
H N
H2N
famotidine famotidinum
S N
NH
H O NH2 N S
S
Apo-Famotidin filmtabl. (Apotex)
O
NH
Quamatel filmtabl. (Richter)
N2-(aminoszulfonil)-3-[[[2-[(diaminometilén)amino]tiazol-4-il]metil]tio]propánamidin A fekélyek kezelése mellett általános anesztézia esetén a túlzott savképződés megelőzésére is használják. Nizatidin nizatidine
H3C
nizatidinum
H3C
Axid kapszula (Lilly) Naxidin kapszula (Lilly)
S
N N
NO2 S
N H
N H
CH3
(EZ)-N-[2-[[[2-[(dimetilamino)metil]tiazol-4-il]metil]szulfanil]etil]-N'-metil-2-nitroetén-1,1diamin
122
Protonszivattyúgátlók A H+/K+-adenozintrifoszfatáz enzim hidrogéniont szivattyúz, szekretál a gyomorba, azaz lényegében felelős a sósavtermelésért, s az erősen savas pH okozója. Ennek az enzimnek az irreverzibilis inhibitora, azaz a gyógyszer aktív metabolitja kovalensen képes kötődni az enzimhez, egyszer s mindenkorra dezaktiválván azt. Az inhibíció hatásmechanizmusa a következő: a savas közegben a gyógyszermolekula átrendeződik egy szulfénsavas formává, mely egyensúlyban van egy szulfénamid típusú alakkal. Ez az enzim – SH-csoportjával reagálva vegyes diszulfidot képez, s így az enzim irreverzibilisen inaktiválódik. Így enzimaktivitás csak újabb enzimmennyiség termelődése után figyelhető meg.
O CH3
O CH3 CH3
H3C
H N
CH3
H3C +
H+
N S
N N
O
NH
S
OH
N
H3C O
O CH3
O CH3
O CH3 CH3
H3C
CH3
H3C
+
+
N N
N NH
S
O CH3
S
enzim
enzim-SH N
N
S
O CH3
123
Omeprazol omeprazole
H N
omeprazolum Crismel kapszula (EGIS)
O S
O CH3
N
H3C O
CH3
N
CH3
Losec kapszula, infúziós adalék (Astra Zeneca)
5-metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)szulfinil)-1H-benzimidazol Pantoprazol Na
pantoprazole
-
pantoprazolum natricum Controloc intesztinoszolvens tabl. (Byk Gulden)
+
O
N
N
S
O CH3
N
F2HCO
OCH3
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil)szulfinil)-1H-benzimidazol Na-só Gyomorégés kezelésére javallott. A nyombélfekélyt 1 hónapos szedése teljesen meggyógyítja. Lansoprazol lansoprazole lansoprazolum Lansone kapszula (Richter)
H N N
O
N
S
O CH3
2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil)szulfinil)-1H-benzimidazol
CF3
124
Az epeműködésre ható szerek Az epe a májban képződő, epesavakat, koleszterint és bilirubint tartalmazó sárga folyadék, mely az epevezetéken át az epehólyagba jutván ott betöményedik, s onnan a vékonybélbe áramlik. A lipáz enzim aktiválásával és a lipoidok emulgeálásával segíti elő a zsírok emésztését. Az epe a zsíroldékony koleszterinre túltelített, az epesavak tartják azt oldatban. Az epesavak sóik formájában vannak jelen. Az epesavak alapváza a kolán váz: H3C CH3 CH3
H3C
CH3
CH3
H CH3
H
H
H H
H
H
H
COOH
H
H
5β-kolánsav
5β-kolán
Az epesavak epehajtó (kolagóg) hatásúak.
H3C OH CH3 12
CH3 H
3
HO
COOH
H kólsav
CH3
H
H 7
H3C
CH3 H OH
H HO
H
H H OH
kenodezoxikólsav
COOH H
125
H3C OH CH3 CH3
COOH
CH3
H
H
H HO
H3C
CH3
HO
H
litokólsav
H3C
CH3
HO
O
COOH H
H
H H
H
H
dezoxikólsav
CH3
H
H
H
H
COOH
CH3 H
H OH
O
urszodezoxikólsav
H
H3C CH3
COOH H
H H O
dehidrokólsav
Kenodezoxikólsav chenodeoxycholic acid acidum chenodeoxycholicum Chenofalk kapszula (Dr. Falk)
Koleszterintartalmú epekövek oldására javallott.
Kólsav cholic acid natrium choleinicum formájában A Bilagit drazsé (Chinoin) koleretikus komponense, fenolftaleinnel, papaverinnel, metilhomatropinnal kombinálva. Epekövesség, epehólyaggyulladás, kolecisztektómia utáni panaszok kezelésére javallott.
126
Dehidrokólsav dehydrocholic acid acidum dehydrocholicum Suprachol drazsé (Richter)
Kolagóg szer, mely a fokozott epeszekréció révén javítja a felszívódást, csökkenti a teltségérzést. Urszodezoxikólsav ursodeoxycholic acid acidum ursodeoxycholicum Ursofalk kapszula (Dr. Falk)
Az emberi epében csak kis mennyiségben, a medveepében nagyobb mértékben előforduló epesav, melyet epekövek oldására használnak. O
Hidroximetilnikotinamid hydroxymethylnicotinamide
N H
hydroxymethylnicotinamidum Bilocid tabl. (Richter) Kolagóg hatású készítmény.
N
OH
127
Hashajtók
Székletürítést gyorsító szerek. Laxatív hatásúak, ha az ürített széklet formált, purgatív hatásra pépes, míg a drasztikus hatású hashajtók folyékony székletürítést eredményeznek. A hashajtók hatásmódja többféle: egyrészt a székletmennnyiség növelése, másrészt a széklet puhítása, avagy a bélfal izgatása révén hatnak. A székletmennyiség növelése révén hatnak a természetes rostok, melyek növényi poliszacharidokat: cellulózt, hemicellulózt, pektint tartalmaznak. Sós és ozmotikus hashajtók: azok a szervetlen sók, amelyek rosszul szívódnak fel, növelik a béltartalom ozmotikus nyomását, s ezáltal a bélsár felhígul. Nátrium-szulfát
Na2SO4·10H2O
sodium sulfate
Glaubersó. Ásványvizek komponense.
natrium sulfuricum
Magnézium-szulfát
MgSO4·7H2O
magnesium sulfate
Keserűsó.
magnesium sulfuricum
Néhány hashajtó hatású gyógyvíz: Igmándi, Hunyadi János, Ferencz József, Mira, Salvus.
128
Laktulóz lactulose lactulosum Duphalac por (Solvay) Laevolac (Fresenino) 4-O-β-D-galaktopiranozil-D-fruktóz Előállítása: HO HO HO
OH O OH
O CH2OH HO OH
HO
O OH
O
OH
-
HO HO
OH
O OH
O
OH OH
A vastagbélben a bélbaktériumok hatására tejsav képződik belőle, csökken a pH, fokozódik a bélmotilitás és a bélszekréció, ezáltal a széklet lágyul. HO
Laktitol lactitol lactitolum Importal por (Novartis)
HO
HO
O OH
OH
OH OH
O OH
OH
4-O-β-D-galaktopiranozil-D-glucitol A laktulózéhoz hasonló hatásmechanizmusú.
129
A bélfal izgatása révén ható hashajtók Szenna-glikozidok, szennozidok A Cassia angustifolia forróégövön termő növény levelei és gyümölcse (Sennae folium et fructus) diantronglikozidokat tartalmaz: ezek a szennozidok. HO
HO O OH OH
O
O OH
OH
O
OH OH
H
OH
O
OH
O H
COOH
COOH HOOC
HOOC
H
H H O HO O
O
O
OH OH
H O HO O
szennozid A
O
OH OH
OH
O
OH
szennozid B
A Tisasen A+B (ICN Magyarország) e két szennahatókomponenest tartalmazza. A vastagbél falának izgatása által fejti ki hatását.
130 Triarilmetán-származékok Fenolftalein phenolphthaleine phenolphthaleinum Phenolphtaleinum tabl. 3,3-bisz(4-hidroxifenil)-1(3H)-izobenzofuranon Előállítása: O OH
O O
O H2SO4
+
O OH
HO
fenolftalein
Hashajtó hatását VÁMOSSY fedezte fel 1901-ben. Rendkívül hatásos laxáns, nem toxikus, vastagbélizgató hatású. E színtelen vegyület indikátorszínezék, azaz pH 8 és 10 közötti tartományban egy kinoidális szerkezetű anion képződik belőle, mely ibolyásvörös színű: O
O O
O OH
-
H+ HO
O
OH
O
Sav-bázis titrálásoknál alkalmazzák.
-
-
131
O
Nátrium pikoszulfát sodium picosulfate
O
Guttalax cseppek (Boehringer
S ONa O
Ingelheim); Laxygal csepp (Galena)
N O O S ONa O 4,4’-(2-piridinilmetilén)biszfenol bisz(hidrogénszulfát) dinátriumsó Igen kevéssé szívódik fel, a vastagbél motilitásának megnövelése által hat, akárcsak a rokon szerkezetű biszakodil. OCOCH3
N OCOCH3 biszakodil
Az olajos hashajtók, mint az Oleum ricini és a paraffinolaj (paraffinum liquidum) a bélfal síkosítása által hatnak. A glicerinkúp a végbél izgatásával vált ki székelési ingert. A mosott kénpor (sulfur pulveratum lotum) úgy hat, hogy belőle a bélben kevés kénhidrogén fejlődik, mely fokozza a perisztaltikát. A Bolus laxans nevű készítmény a bolus alba-n kívül, mely kaolin, azaz alumíniumszilikát ásvány, extractum rhei siccumot, lecsapott ként, sennae folii pulvist tartalmaz.
132
Obstipánsok A hasmenés oka lehet fertőzés, gyógyszerek, neurovegetatív ok. Igen nagy veszélye a dehidráció. Ennek megakadályozására pl. rehidráló glükózt, konyhasót és más sókat tartalmazó oldatot itatnak a pácienssel. Adszorbensek alkalmazásával meg lehet kötni a toxinokat, gázokat. Aktivált szén (carbo activatus) Carbo activatus tabl. Kaolin (bolus alba): a már említett Bolus laxans-on kívül a
Bolus adstringens nevű
bélfertőtlenítő tabletta is tartalmazza. Hatóanyaga a cserzőanyagként alkalmazott albumin-tannát és a bizmut-szubgallát is. A morfinszármazékoknak is van obstipáns hatása (Tinctura opii, kodein) Két petidin analógot alkalmaznak a hasmenés gátlására, a difenoxilátot, s a loperamidot. Mindkettő 20-50-szer erősebb obstipáns, mint a morfin. Difenoxilát
COOC2H5
diphenoxylate diphenoxylatum Reasec tabl. (Richter)
N
CN 1-(3-ciano-3,3-difenipropil)-4-fenilpiperidin-4-karbonsav etilészter Csökkenti
a
bélperisztaltikát,
Antidotumként naloxont alkalmaznak.
de
túladagolás
esetén
légzésdepressziót
okoz.
133
Loperamid
Cl
loperamide
OH
loperamidum chloratum Imodium kapszula (Janssen-Cilag)
N
Lopedium kapszula (Hexal)
O N H3C
CH3
4-(4-klórfenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2,2-difenil-1-piperidilbutanamid Opiátszerű hatása csak ritkán figyelhető meg.
134
Diuretikumok (Húgyhajtó vegyületek) Diuretikum minden olyan vegyület, mely megnöveli a kiválasztott vizelet mennyiségét. Terápiás célokra azonban csak azok a származékok használhatók, melyek nemcsak a víz ürítését, hanem a nátrium- illetve a kloridionok kiválasztását is fokozzák.
Karboanhidrázenzim-gátló diuretikumok Ez a cinktartalmú enzim a szervezetben több helyen előfordul. A vesetubulusok hámsejtjeiben is fontos szerepe van. Az enzim a HCO3 + H +
H2CO3
CO2 + H2O
reakciót katalizálja. A vesében a hidrogénion-szekrécióban és a hidrogénkarbonát-anion tubuláris reabszorpciójában van szerepe. Az enzim inhibíciója a Νa⊕ - H⊕ ioncsere gátlásához vezet, s a vizelet normális esetben savas pH-ja növekszik. Az ioncsere gátlásának fontos következménye az, hogy a vesetubulusokban visszamarad a Na⊕, s jelentős vízdiurézis is jelentkezik. A karboanhidrázbénító hatást először a szulfonilamid klinikai alkalmazásakor figyelték meg, s a különböző szulfonamidok vizsgálatai során megállapították, hogy a szabad szulfonamidcsoportot (–SO2NH2) tartalmazó vegyületek hatékony karboanhidráz-inhibitorok. Az egyik legismertebb, hazánkban is forgalomban lévő ilyen típusú diuretikum az acetazolamid, melynek molekulájában a heteroaromás 1,3,4-tiadiazolgyűrűhöz kapcsolódik a szulfonamidocsoport. E vegyület a Na+, HCO3-, és vízdiurézisen kívül a K+-ürítés jelentős növekedését is elősegíti. Glaukóma, ödémás állapotok és epilepszia kezelésére használják (ld. kötet, …oldal). Acetazolamid Fonurit Huma-Zolamid tabl.
N H2N
(Humanpharma-Novopharm) 2-acetilamino-5-szulfamoil–1,3,4–tiadiazol
O
S
S O
O
N N H
CH3
135
Csúcshatású diuretikumok +
+
-
A leghatásosabb húgyhajtók, mivel alkalmazásuk esetén az ürített vizelet Na , K , Cl , Ca2+, és Mg2+ ionmennyisége egyaránt megnövekszik. Tartós szedésük esetén K+-pótlás szükséges. Ugyanakkor alkalmasak hiperkalcémia kezelésére. Furoszemid Furosemidum (Ph.Hg. VII.)
H N
Cl
Furon (inj., tabl.) (ratiopharm) Furosemid (Pharmavit) (inj., tabl.)
H2N
Furosemid (inj., tabl.) (Chinoin)
S
O
O
COOH O
2-(2-furilmetil)amino-4-klór-5-szulfonamido-benzoesav Kardiális, hepatogén, renális ödéma, hipertónia, veseelégtelenség, barbiturátmérgezés kezelésére használatos antranilsavszármazék. Etakrinsav
Cl
Acidum ethacrynicum
Cl CH2
Uregit (inj., tabl.) (EGIS)
O
COOH
H3C O
Ez az ariloxiecetsavszármazék felhasználható különféle ödémás állapotok gyógyítására. Mellékhatása (a furosemidé is): ototoxicitás.
Benzotiadiazinvázas vegyületek (tiazidok és tiazidszerű diuretikumok) E vegyületcsoport kifejlesztése annak a kutatási koncepciónak az eredménye, mely a minél erősebb aktivitású karboanhidrázenzim-inhibitorokra irányult. E célból igyekeztek a molekulán belül több szulfonamidcsoportot elhelyezni. Mint a klorotiazid, illetve a dihidroklorotiazid szintézise is mutatja, az egyik szulfonamid a molekulákban tiazidgyűrű alkotórésze, azaz a laktámok nevének analógiájára szultám szerkezetű:
136 Cl
N
S
S
H 2N HCOOH NH2
Cl H 2N O
S O
O
O
redukció
oxidáció
O
O
klorotiazid
- 2 H2O
NH2
S O
O
N
HCHO -H2O H2N
Cl
H N
S
S
O
O
O
NH O
hidroklorotiazid
A benzotiadiazinok egy része rendelkezik karboanhidrázinhibitor tulajdonsággal, de diuretikus aktivitásuk nem ezen enzim gátlásán alapul. Hatásukra NaCl ürül ki NaHCO3 helyett. A vizeletet csak csekély mértékben lúgosítják. Klorotiazid
H2N
Cl
N
S
S
O
O
O
NH O
6-klór-7-szulfamoil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid Hidroklorotiazid Hydrochlorothiazidum (Ph.Hg. VII.) Hypothiazid (tabl.) (ICN)
H2N O
Cl
H N
S
S O
O
NH O
6-klór-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid A hidroklorotiazid karboanhidrázenzim-inhibitor aktivitása kisebb, mint a klorotiazidé, de nátriuretikus hatása 5-10-szer nagyobb. E csoportba sorolhatók az úgynevezett tiazidszerű diuretikumok is, melyek szerkezete eltér a tiazidokétól, de hatásmódjuk hasonló.
137
Klórtalidon
O
Cl
Atenolol comp. tabl. (Pharmavit);
HN
H2N
Huma-thalidone tabl. (Humanpharma); Hygroton tabl.
S
O
O
HO
(Biochemie)
2-klór-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-izoindol-1-il)benzolszulfonamid Clopamid
O
Brinaldix tabl. (EGIS)
O
O S
H2N
H3C N
N H
H3C
Cl
cisz-3-(aminoszulfonil)-4-klór-N-(2,6-dimetil-1-piperidinil)benzamid Szintézise: COOH ClSO3H
O Cl
Cl
O
O
O S
NH3
OH
H 2N
O
O
S
OH
Cl
Cl
SOCl2 H3C
H2N
O
N
H 2N
H3C
O S
Clopamid Cl
Indapamid Pretanix retard tabl. (Servier)
O H 2N
O S
H 3C
O N H
N
Cl
3-(aminoszulfonil)-4-klór-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-il)benzamid
O Cl
138 A fent említett három vegyület elsősorban hipertónia kezelésére használatos. Az eddig tárgyalt diuretikumok nagyobb része tartalmazza a
SO2NH2 R
Cl
2-klórbenzolszulfonamid szerkezeti részletet, mely úgynevezett farmakofor csoportnak tekinthető.
Aldoszteronantagonisták Az e csoportba tartozó spironolakton a mineralokortikoidok (ld. ….) kompetitív antagonistája, az aldoszteron-receptorhoz kötődve meggátolja a hormon aktív formájának felvételét. Májcirrhózis, illetve szívdekompenzáció esetén használatos, továbbá hipertóniában, egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva. Spironolakton Spiron tabl. (ratiopharm) Verospiron kapszula (Richter)
O
H3 C CH3
O
OH O
O
H
H
CH3
H
O
H
H
H H
O
S O
OH
aldoszteron
CH3
139
K+-megtakarító diuretikumok Triamteren
1
H2 N
Triamteren (Pharmavit)
N
N
7
NH2 2
6
5
N
N
4
3
NH2
6-fenil-2,4,7-triaminopteridin NH
O
Amilorid
Cl
N
N H
Amilorid comp. (Pharmavit) H 2N
N
NH2
NH2
3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6-klórpirazinkarboxamid A triamteren és az amilorid a K+-vesztő diuretikumokkal kombinálva adható. Ebben az esetben a Na+-ürítő hatás megnő, míg a K+-vesztés csökken: ezért káliummegtakarító hatásúak.
Ozmotikus húgyhajtók Szabadon filtrálódnak ezen anyagok a glomerulusokban, de a tubulusokban nem, vagy csak kis mértékben reabszorbeálódnak, minek hatására növekszik a diurézis és az elektrolitok kiürítése.
OH
OH
OH
HO OH
OH
D-mannit Egyszerű cukoralkohol. Megemlíthető, hogy a xantinszármazék teofillinnek és teobrominnak is van diuretikus hatása.
140
Mesterséges édesítőszerek A szintetikus édesítőszerek nem gyógyszerek, de a cukorbetegek számára nagyon fontos adalékanyagok, melyek a szénhidrátalapú édesítőszereket tudják helyettesíteni az ételek élvezeti értékének javításában. Általában a mesterséges édesítők igen kis mennyiségben szükségesek, mivel édesítőképességük többszöröse a szacharózénak és glükózénak. Néhány édesítőszer relatív édessége: szacharóz
1
szacharin
550
krisztallóz
350
ciklamátok
30
aceszulfám K
130
aszpartám
200
Másik jó tulajdonságuk, hogy gyakorlatilag nincs tápértékük. Elsősorban diétás (nemcsak cukorbeteg diétás) ételkészítmények és gyógyszerek ízének javítására használatosak. O
Szacharin saccharine
NH S O
O
3-oxo-2,3-dihidrobenz[d]izotiazol-1,1-dioxid Előállítása: CH3
CH3
ClSO3H
CH3 SO2NH2
ox.
NH3
+
O Cl
CH3
S
SO2Cl
O
COOH szacharin SO2NH2
141 Az emésztőcsatornából változatlanul ürül ki. Gyakran a vízben jobban oldódó nátriumsója, a krisztallóz kerül forgalomba. Hátrányos tulajdonsága, hogy savas ételekkel főzve kellemetlen fenolos ízű 2-szulfo-benzoésavvá hidrolizál: O COOH NH S O
Ciklamát:
SO3H
O
ciklohexilszulfaminsav nátriumsó O N S ONa H O
Előállítása:
NH2
ClSO3H
H N
-
SO3
+
H3N
NaOH
ciklamát
Gyakran szacharinnal kombinálva használják.
Aceszulfám K: H3C
O
3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid
O S O N- + K
O
H-formája ásványi erősségű sav, sói jól oldódnak vízben, savas környezetben is stabilis, nem toxikus.
142 Előállítása: O O
O
O=C=N–SO2F CH3
H3C
O
H3C
CH3 O
N H
3 ekv. NaOH
H3C
SO2F
α-Aszpartám
L-aszpartil-L-fenilalanin-metil-észter
O H2N
N H
COOCH3
L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
COOH Egy dipeptid észter, mely kitűnő édesítőszer.
O
O
O S O NH
143
Hányáscsillapító szerek Dopamin-D2-receptor-antagonisták Metoklopramid Cerucal inj., tabl. (Asta Medica)
Cl
N
N H
Migpriv por oldathoz (acetil-szalicilsavlizinsóval, Chinoin)
CH3
O
metoclopramide
H2N
CH3
O CH3
Paspertin tabl., filmtabl., inj. (Solvay)
4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(2-dietil-amino)-etil-benzamid Centrális dopaminantagonista, perifériás kolinerg szer. Antiemetikus hatása mellett gyorsítja a gyomorkiürülést és a vékonybélpasszázst. O
Domperidon N
domperidone
N
NH
domperidonum Motilium filmtabl. (Janssen-Cilag)
N O N H
Cl
5-klór-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1Hbenzimidazol-2-on Gyengébb antiemetikum, mint a metoklopramid, de jó propulzív szer.
144 Szerotonin-antagonisták A daganatkemoterápia citotoxikus szerei szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártyán. Ez aztán aktiválja az 5-HT3-receptorokat, s hányást provokál. CH3
Ondanszetron ondansetrone
O
ondansetronum
N
N
Emetron filmtabl., inj. (Richter) Zofran filmtabl., inj. (Glaxo-Wellcome) N CH3
(RS)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-4H-karbazol-4-on A citosztatikus kezelés okozta hányinger kezelése mellett alkalmas posztoperatív hányinger megszüntetésére is. Hatásmechanizmusa az 5-HT3 szerotoninreceptorok blokkolásán alapul. O
Graniszetron granisetrone granisetronum hydrochloricum Kytril filmtabl. (SmithKline Beecham)
N
N
N
CH3
N H
CH3
endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-karboxamid Ez a granatánvázat tartalmazó vegyület is 5-HT3-receptorantagonista. Hányás csillapítására alkalmas a szkopolamin, a tetrahidrokannabinol, a metilprednizolon, dexametazon, a klórpromazin, a tietilperazin is.
145
A kálcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
Az emberi szervezet kálciumtartalmának 99 %-a oldhatatlan hidroxiapatit formájában a csontszövetben
található,
annak
szilárdítóanyaga.
A
maradék
mennyiség
részben
extracellulárisan, részben intracellulárisan fordul elő, s rendkívül fontos szerepet játszik az idegingerület kialakulásában, az izmok összehúzódásában, a véralvadásban, a hormonok működésében, az enzimatikus katalízisben, stb. A csontszövet az életünk folyamán folyamatosan változó, fiatalkorban növekvő, majd később átépülő váz. A részleges lebontást az oszteoklaszt-sejtek végzik, melyek a parathormon hatására képesek a hidroxiapatitból is kálciumot mozgósítani. Az oszteoblasztsejtek a mineralizált mátrix kialakítását végzik. A szérum kálciumtartalmának három hormon-regulátora van: a parathormon, az aktív D-vitamin és a kalcitonin. A parathormon a mellékpajzsmirigyben termelődő, 84 aminosavból álló peptidhormon, mely az oszteoklasztok aktivátora, ugyanakkor a vesében megnöveli a kálcium reabszorpcióját. Hatására növekszik a szérum Ca2+-iontartalma, s csökken a foszfáttartalma. A D-vitamin hatásának fontos tényezője az, hogy hiányában elmarad a mátrix mineralizációja, s rachitisz alakul ki. A kalcitonin a pajzsmirigy hormonja, 32-tagú polipeptid. Legfontosabb élettani hatása a szérumkálcium mennyiségének csökkentése az oszteoklasztok reverzibilis bénítása révén. Ez terápiás alkalmazást is lehetővé tesz, főleg az oszteoporózis kezelésében. Az oszteoporózis igen gyakori betegség. Ilyenkor a csont mennyisége csökken, teherviselőképessége is, és törésekre hajlamossá válik. Igen gyakori idős korban, s még gyakoribb az úgynevezett posztmenopauzális oszteoporózis, mely sajnos igazi népbetegség. A megelőzés megfelelő mennyiségű kálcium bevitelét és mozgást jelent. A betegség kezelésének is alapja a viszonylag nagy mennyiségű kálcium bevitele. Ugyanakkor más lehetőségek is rendelkezésre állanak: Egyrészt meg kell akadályozni a csontreszorpciót, másrészt elő kell segíteni a csontépítést. A női oszteoporózis kezelésének csontreszorpciócsökkentő módszere a folyamatos ösztrogénkezelés, valamint a már említett kalcitonin alkalmazása.
146
Calcitonin
Mindegyik preparátum a szintetikus lazac-
calcitonine
kalcitonint tartalmazza, mivel ez hatékonyabb az
calcitoninum
emberi hormonnál is.
Calco inj. (Lisapharma); Calsynar inj. (Rhône-Poulenc Rorer); Miacalcic inj. (Novartis)
Biszfoszfonátok E vegyületek a pirofoszfát szerkezeti analógjai, mivel az előbbi molekula foszforatomok közötti oxigénatomját a biszfoszfonsavakban egy szénatom foglalja el:
O
O
HO P O P OH OH
OH
pirofoszfát
O HO P HO
R1 R2
O P OH OH
biszfoszfonsav
Ezek igen stabilis vegyületek, kitűnő kálciummegkötőképességük van, jól kötődnek a csontokon. Meggátolják az oszteoklasztok hatását, megakadályozván a csontreszorpciót. A hatás mechanizmusa: e vegyületek nagyon erősen megkötődvén a hidroxiapatiton, megakadályozzák az oszteoklasztokat a csonthoz férésben, ugyanakkor le is lassítják azok aktivitását, sőt érésüket és számukat is csökkentik.
147
Klodronsav klodronát (diklórmetilén)-biszfoszfonsav dinátriumsó
chlodronate Bonefos kapsz. (Schering) Lodronat inj., inf. (Roche)
CH3 H3C H3C
O O P O CH3
H3C O O P O
CH3 CH3
1., Na 2., Cl2
H3C H3C
CH3
H3C
H3C
O O ClO O P P O O Cl CH3 HC 3
1., H3O + 2., NaOH
HO O ClO OH P P ONa NaO Cl dinátrium klodronát
Malignus tumorok következtében fellépő hiperkalcémia kezelésére javallott.
O
Pamidronsav
(HO)2P
pamidronic acid acidum pamidronicum Aredia por infúzióhoz (Novartis)
H2N
3-amino-1-hidroxipropilidénbiszfoszfonsav Malignus hiperkalcémia kezelésére javallott.
OH P(OH)2 O
CH3 CH3
148 O
Alendronsav
(HO)2P
alendronic acid H2N
acidum alendronicum
OH P(OH)2
Fosamax tabl. (Merck Sharp and Dohme)
O
4-amino-1-hidroxibutilidénbiszfoszfonsav Posztemenopauzális oszteoporózis kezelésére javallott. Tiludronsav-dinátriumsó acidum tiludronicum
ONa
O
disodium tiludronate
P Cl
S P
Skelid tabl. (Chinoin)
O
OH OH ONa
((4-klór-feniltio)metilén)-biszfoszfonsav A csontreszorpcióval járó Paget-kór kezelésére használják. O
Ipriflavon ipriflavone Osteochin tabl. (Chinoin) H3C
O
O
CH3
7-(1-metiletoxi)-3-fenil-4H-1-benzopiran-4-on Magyar kifejlesztésű gyógyszer, mely oszteoporózis megelőzésére és kezelésére ajánlott.
149
Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok
A pajzsmirigy tireoglobulinjában két jódtartalmú tiroid hormon, a tiroxin és trijódtironin termelődik.
COOH
O
HO
NH2
I
I
COOH
O
HO
tironin
trijódtironin
I I
I
COOH
O
HO I
NH2
I
NH2
tiroxin
Ezek bekerülnek a véráramba, s ott sokoldalú szerepük van a növekedésben, a fejlődésben. Növelik az alapanyagcserét, az oxidatív folyamatok sebességét, csökkentik a koleszterinszintet, emelik a szabad zsírsavak szintjét és a vércukorszintet. Növelik a szívfrekvenciát.
A hipotireózis gyógyszerei Ha a pajzsmirigy elégtelenül működik, az anyagcsere és az életfolyamatok lelassulván mixödémás kórkép alakul ki. Régebben a pajzsmirigyhormonokat tartalmazó pajzsmirigyporral gyógyították. Ma tiszta hormonokat alkalmaznak.
150
Levotiroxin Na-só (tiroxin) levothyroxine sodium
O-(4-hidroxi-3,5-dijódfenil)-3,5-dijód-L-tirozin
levothyroxinum natrium
Bármilyen eredetű hipotireózisban alkalmazható, hiszen a
Euthyrax tabl. (Merck),
természetes hormon szintetikus változata.
L-Thyroxin tabl. (Henning)
Liotironin (trijódtironin) liothyronine
A golyvaképződés megakadályozására használatos.
liothyroninum Thyreotom tabl. (Berlin Chemie)
Jód A napi szükséglet cca. 0,1 mg. Sok helyen az ivóvíz nem tartalmaz elegendőt, ezért jódozott konyhasót forgalmaznak.
Antitiroid anyagok A hipertireózis az anyagcsere fokozódását okozza, tachikardiával, jelentős fogyással, ingerlékenységgel jár. E tünetegyüttes a Basedow-kór. Golyva itt is kifejlődhet. Kálium-perklorát
KClO4
kalium perchloricum
A ClO4–-ion meggátolja a jód felvételét a pajzsmirigybe.
Tiouracil-származékok Propiltiouracil propylthiouracil propylthiouracilum Propycil tabl. (Solvay)
2,3-dihidro-6-propil-2-thioxo-4(1H)pirimidinon Basedow-kor kezelésére alkalmazzák.
151 Előállítása: O H5C2OOC
NH2 S
NaOC2H5
+ NH2
O
thiamazole
S
CH3
H N
Tiamazol S
thiamazolum
N
Metothyrin tabl. (Pannon Pharma)
CH3
1,4-dihidro-1-metil-2H-imidazol-2-tion Hipertireózis ellen javallott.
HN N H
CH3
152
Nemi hormonok és analógjaik
E vegyületcsoport tagjai négy osztályba sorolhatók: androgének ösztrogének progesztogének gonadotróp hormonok E funkcionális osztályozás kémiai szerkezeti alapokon is nyugszik. Az első három osztályba tartozó vegyületek szteránvázasok: az androgének androsztánvázas vegyületek, míg az ösztrogének ösztránvázasok. Ez utóbbiaknál hiányzik a 10-es helyzetű –CH3-csoport, mivel általában az A gyűrű aromás; a pregnán-váz megkülönböztető csoportja a 17-es helyzetű –CH2-CH3-csoport; a gonadotróp hormonok fehérjék.
CH3 CH3
H
CH3
H
5-α-androsztán
CH3
H
H
12 11 1 2
H 10 5
3 4
H
9
H
H 8 7
6
CH3
17
13 16 14 15
H
CH3
5-α-ösztrán
153
CH3
CH3 CH3
H
CH3
H
CH3
H
CH3
5-β-pregnán
H
Androgének és antiandrogének Főleg a herék és a prosztata által termelt hormonok, melyek a férfi másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelősek, maszkulinizáló hatásúak. A férfi nemiszervek kifejlődésének serkentésén kívül a központi idegrendszerre, a hipofízis növekedéshormon termelésére, a csontrendszer és a harántcsíkolt izomzat, a szőrzet erőteljes kialakulására is hatnak. Az elsőként megismert androgénhormon az androszteron volt, melyet BUTENANDT izolált vizeletből, a szerkezetét is ő derítette fel 1932-ben. Gyógyszerként nem használható, mivel igen gyorsan metabolizálódik.
CH3 O CH3 H HO
H H
H androszteron
154
Tesztoszteron
A here Leydig-sejtjeiben képződik koleszterinből, napi 2-10 mg mennyiségben.
testosterone testosteronum undecanoicum Andriol kapszula (Organon)
CH3 OR CH3
H
R=H R=
tesztoszteron
(CH2)9CH3
tesztoszteron undekanoát
H O
O
A gonádok csökkent működése esetén javallott. CH3 OH
Meszterolon H3C
mesterolone mesterolonum
CH3
H
H
Proviron 25 tabl. (Schering) O
H
H
(1α,5α,17β)-17-hidroxi-1-metilandrosztán-3-on Középkorú és idős férfiak csökkent tesztoszteron-termelése következtében kialakult pszichovegetatív zavarainak kezelésére ajánlott. Fluoximeszteron
HO
fluoxymesterone
CH3
fluoxymesteronum Halotestin tabl. (Pharmacia Upjohn) Hipogonadizmus kezelésére javallott.
CH3 CH3 OH
F O
H H
155 Antiandrogének A
tesztoszteron
hatását,
megkötődését
gátló
vegyületek,
melyek
alkalmasak
prosztatakarcinoma-terápiára.
O
H3C
Ciproteron acetát cyproterone acetate
CH3
Androcur kapszula,
O
depot tabl. (Schering)
CH3
O
H
H
O CH3
H
O Cl Anabolikus szteroidok Mivel megnövelik a harántcsíkolt izomzat tömegét a fehérjeszintézis fokozása által, ezért főleg sportolók alkalmazzák őket, bár a versenysportokban a doppingszabályzat azt megtorolja. Orvosi szempontból is megengedhetetlen az ilyetén abuzus, mivel e szerek káros mellékhatásúak. Nőknél maszkulinizációt, férfiaknál feminizációt okoznak, zavarják a májműködést, a kardiovaszkuláris rendszer funkcióit. A tesztoszteronnak az androgén hatáson kívül anabolikus hatása is van: a nemreprodukciós szövetek: az izmok, csontok növekedését fokozzák. Tisztán anabolikus hatású, androgénhatástól mentes szteroid nincsen. Ezért mellékhatásokkal mindig kell számolni.
CH3 OH CH3
Stanozolol stanozololum
CH3
Stromba tabl. (Chinoin)
N
H
H H
N H Mélyvénás trombózis szövődményeinek kezelésére javallott.
156 CH3 OH
Nandrolon nandrolone
H
H
nandrolonum
H
Retabolil inj. (Richter)
H
O
Különböző súlyos betegségekben erősítőszerként alkalmazzák. Ösztrogének Az androgéneknek megfelelő női nemi hormonok, melyek felelősek a női másodlagos nemi jelleg kialakulásáért és fenntartásáért. Fokozzák a méh mozgását, elősegítik az emlőmirigyek, a hüvely, az uterus növekedését. Terhesség idején a placentában is nagy mennyiségben termelődnek. Hatással vannak a lipidanyagcserére is: növelik a HDL, csökkentik az LDL szintjét. Természetes ösztrogének CH3 O
Ösztron estrone
H H
H
HO
3-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on Ösztradiol
CH3 OH
estradil oestradiolum
H
Dermestril tapasz (CSC); Divigel gél (Orion) Estraderm tapasz (Novartis); Estramon tapasz (Hexal); Oestrogel (Asta
H
H
HO
Medica); Systen tapasz (Janssen-Cilag) ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol 17-es észtereit – benzoátját, ciklopentilpropionátját, valerátját, undekanoátját – is használják.
157 Menopauzális ösztrogénhiány-tünetek, posztmenopauzális oszteoporózis prevenciója a javallat. Ösztriol
CH3 OH
estriol (oestriolum)
H
Ortho-Gynest hüvelykúp (Janssen-Cilag)
H
Ovestin tabl. (Organon)
OH H
HO
ösztra-1,3,5(10)trién-3,16α,17β-triol Javallatai: hasonlók az ösztradioléihoz. Etinilösztradiol ethynylestradiol aethinyleoestradiolum Mikrofollin tabl. (Richter)
Előállítása:
CH3 O H H HO
CH3 OH LiC
CH
H
H
H HO
Javallatok: petefészekműködés hiányosságai, prosztatakarcinoma.
H
CH
158
H3CO
Klórtrianizen chlorotrianisene chlorotrianisenum
Cl
Tace tabl.(Hoechst Marion Russel)
H3CO
OCH3
1-klór-1,2,2-tris-(4-metoxifenil)etén Szintézise: H3C O
H3C O BrMg
O
1., H
+
HO
+
2., Cl2/hν
klórtrianizen
OCH3 H3CO
H3CO
O CH3
Szintetikus stilbén típusú ösztrogén, melyet prosztatakarcinoma kezelésére használnak. Antiösztrogének A vegyületek az ösztrogén hatás gátlása által hatnak. Klomifen clomifene
Cl
clomifenum citricum Clostilbegyt tabl. (EGIS)
H3C
N
H3C
O
(EZ)-2-[4-(2-klór-1,2-difenilvinil)-fenoxi]trietilamin Segítségével anovulációs ciklusú nőkben ovulációt lehet kiváltani, mivel gátolja a hipotalamuszban az ösztradiol kötődését a receptorokhoz.
159
Tamoxifen tamoxifen
CH3
tamoxifenum citricum Tamoxifen-Teva tabl. (CH3)2N
O
(Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etildimetilamin Az ösztradiol kompetitív antagonistája. Emlőkarcinoma kezelésére javallott. Progesztogének
O Progeszteron
CH3
progesterone
CH3
Ultrogestan kapszula (ASTA Medica)
H
H H
O pregn-4-én-3,20-dion A progeszteron vagy sárgatesthormon a corpus luteumban és a placentában keletkezik. Lehetővé teszi a megtermékenyült pete beágyazódását, s fenntartja a terhességet, gátolván az ovulációt. Hiánya vetélést okozhat. Antiösztrogén és antiandrogén hatása is van. Javallata: progeszteronhiányos kórképekben (pl. rendszertelen menses). A szintetikus gesztagének utánozzák a progeszteron különböző hatásait.
160 19-nortesztoszteron-származékok Noretiszteron norethisterone
CH3 OH
norethisteronum H
H
Norcolut tabl. (Richter) Pausogest filmtabl. (Richter)
H
Kliogest filmtabl. (Novo Nordisk)
CH
H
O
17β-hidroxi-19-norpregn-4-én-20-in-3-on Javallatok: menstruációs zavarok, oszteoporózis prevenció posztmenopauzában.
O
Etinodioldiacetát
CH3 O
ethynodioldiacetate Continuin tabl. (Richter)
H
H O H3C
H
H
O
Orális fogamzásgátló.
CH3 OH
Linösztrenol lynestrenol
H
H
Orgametril tabl. (Organon)
H
H
Javallat: menstruációs zavarok kezelése.
CH3 OH
Allilösztrenol allylestrenol allyloestrenolum Turinal tabl. (Richter)
H
H H
H
Hormonhiányos habituális abortusz megelőzésére használatos.
CH
CH3 CH
161
17α-acetoxiprogeszteronok Medroxiprogeszteronacetát
O
medroxyprogesterone acetate
CH3
Premella drg. (Wyeth-Lederle)
H
CH3
Divitren tabl. (Orion)
H
Farlutal tabl. (Pharmacia Upjohn)
CH3 CH3
O O
H
O CH3 17α-acetiloxi-6α-metil-pregn-4-én-3,20-dion Javallatok: hormondependens daganatok kezelése. Gonán-származékok
H3C
OH
Norgesztrel
CH
levonorgestrel
H
H H
H
O
H3C
Desogestrel
OH
H2C
CH H
H H
H
H3C
Gestoden
OH CH
H
H H
H
O E származékok fogamzásgátlók komponensei. A leghatékonyabb ovulációgátlás egy progesztogén és egy ösztrogén kombinációjával érhető el.
162 Fix kombinációk Levonorgestrel + ösztrogén (etinilösztradiol):
Fertilan tabl. (Richter) Ovidon tabl. (Richter) Rigeridon drg. (Richter)
Desogestrel + ösztrogén (etinilösztradiol):
Marvelon tabl. (Organon) Merciton tabl. (Organon) Novynette tabl. (Richter) Regulon tabl. (Richter)
Gestoden + ösztrogén (etinilösztradiol):
Femoden drg. (Schering) Melione drg. (Schering)
Változó összetételű, szekvenciális fogamzásgátlók E tabletták változó arányban tartalmazzák a két aktív komponenst, a ciklusidő kezdetén és végén eltérő összetételt alkalmaznak. Levonogestrel + etinilösztradiol:
Anteovin tabl. (Richter) Tri-Regol drg. (Richter) Trinordiol drg. (Wyeth-Lederle) Triquilor drg. (Schering)
163
A véralvadást befolyásoló gyógyszerek
A véralvadás (hemosztázis) a vérvesztés elkerülését szolgáló mechanizmus, melynek révén a vér az érfalat, illetve a szöveteket ért károsodások ellenére az érpályán belül kering. A hemosztázist a következő gyógyszertípusokkal lehet befolyásolni: - antikoagulánsok - trombocitaaggregáció gátlók - fibrinolitikumok - vérzéscsillapítók A véralvadási rendszer rendkívül bonyolult, kaszkád-aktiválódású mechanizmus, melynek lényege az, hogy egymást követő proteolitikus lépésekben az úgynevezett alvadási faktorokból újabb proteolitikus enzimek keletkeznek, melyek a kaszkádsor következő faktorát aktiválják ugyanilyen módon. Ez több lépcsős reakciósor, melynek erősítő, láncreakciószerű lefutása van. A folyamat végén egyrészt a trombociták aggregációja folytán a sebet elzáró tombocitatömeg képződik, másrészt a fibrinmonomer polimerizációja eredményeképpen egy stabilis fibrinrög is. A kaszkádsor vége felé szerepel a protrombin, melyből a trombin nevű, multifunkciós proteáz-enzim keletkezik. Ez igen kis koncentrációban (10-11 M) antikoaguláns. 10-9 M koncentrációban hasítja a fibrinogént, s fibrinmonomer képződik. A monomerből fibrinpolimer képződik, melynek szálait a XIII-as faktor – mely transzpeptidáz – keresztkötésekkel hálósítja, stabilizálja. Így jön létre a fibrinrög. A trombin az említett XIII-as faktor aktivációjáért is felelős, így valóban kulcsfontosságú enzim.
Ca2+, Xa faktor Va faktor foszfolipidek XIII faktor protrombin
trombin XIIIa faktor
fibrinogén
fibrinmonomer
fibrinpolimer
keresztkötésekkel stabilizált fibrin
164
Az
antikoagulánsokat
trombózis,
tüdőembólia
kezelésére,
illetve
profilaxisára
alkalmazzák. Közvetlen hatású antikoaguláns a heparin. Ez a nagy molekulatömegű glükózaminoglikán a nevét onnan kapta, hogy felfedezője, J. McLean először májból izolálta. Alkotó monoszacharidegysége a D-glükuronsav, β-glikozidos kötéssel, az N-acetil-D-glükózamin α-glikozidos kötésben, az L-iduronsav α-glikozidként, s az N-acetil-D-galaktózamin α-glikozidként.
COO HO HO
O OH
HO HO HO
OH
O AcHN
OH N-acetil-α-D-glükózamin
β-D-glükuronsav
OH HO HO
HO
O OH -
COO OH α-L-iduronsav
O
HO AcHN
OH N-acetil-α-D-galaktózamin
A monoszacharidegységek egyes hidroxilcsoportjai szulfát félészterekként szubsztituáltak, ami a teljes molekulának – az uronsavak karboxilcsoportjával együtt – nagy negatív töltést ad. A májban képződő heparin tehát 60-100 kilodalton molekulatömegű, lineáris poliszacharid, mely a véralvadási kaszkád proteáz-enzimeinek inaktiválásával fejti ki hatását. Az antitrombinIII egy glikoprotein, mely képes a keringésből eltávolítani az említett proteázokat (így a trombint is), mégpedig úgy, hogy 1:1 mólarányú komplexet képez velük, melyek inaktívak. A heparin kisebb molekulatömegű fragmentumai a heparinoidok, ezt a komplexképződést katalizálják oly módon, hogy egyaránt jól és egy időben kötődvén az inhibitorhoz és a proteázhoz a két molekula találkozási valószínűségét, így a komplexképződés sebességét jelentősen megnövelik. E növekedés 3500-szoros. A komplex kialakulása után a heparinmolekula felszabadul – készen egy újabb reakcióra. Ez a templátmechanizmusú katalízis végeredményképpen a fibrinkoaguláció csökkenésében fog megnyilvánulni. A heparin
165 megzavarja a trombocita-aggregációt is. A heparinmolekula egyik ismétlődő egysége a kövekező: -
-
O3SO
O3 S
O O
HO
OH
COO H O N HO
O -
O OSO3-
O3SO
-
O OSO3 HO
O N O H -
O
COO -
-O
-
O3SO HO OH
SO3
S 3
H N HO
Heparin Na+, Ca2+ v. Mg2+ só alakjában használják, s állati szervekből nyerik. Általában a 600020000-es molekulatömegű frakciókat alkalmazzák. Heparibene-Ca, Heparibene-Na inj. (ratiopharm); Heparin inj. (Richter)
Javallatok:
trombózisrizikójú műtétek előtt profilaktikumként, mélyvénás trombózis és pulmonális embólia kezelésére.
Heparinoidok: a heparinból parciális depolimerizációval nyert, esetleg szintetikusan előállított, viszonylag kis molekulatömegű fragmentumok. Ezek biológiai hozzáférhetősége jobb, mint a hepariné. Nadroparin; Fraxiparine inj. (Chinoin)
Móltömeg:
~ 4500 Dalton
Dalteparin; Fragmin inj. (Pharmacia Upjohn)
Móltömeg:
~ 5000 Dalton
Enoxaparin; Clexane inj. (Rhône-Poulenc Rorer)
Móltömeg:
~ 4500 Dalton
Az antitrombin-III is használatos terápiás célokra. Az orális antikoagulánsok közvetett hatású vegyületek. Az 1920-a években észrevették, hogy vérzékenyek
lettek.
Később
kiderítették,
somkóró fogyasztása után a szarvasmarhák hogy
a
jelenség
a
növényben
található
kumarinszármazékra vezethető vissza. E tapasztalat alapján születtek később az orális antikoaguláns gyógyszerek.
166 O
Warfarin
O
CH3
OH O
Először patkányméregként alkalmazták. Nálunk nincs forgalomban. Acenokumarol
O
acenocoumarol
O
NO2
acenocumarolum Syncumar tabl. (ICN Magyarország)
CH3
OH O (RS)-4-hidroxi-3-(1-(4-nitrofenil)-3-oxobutil)-2H-1-benzopiran-2-on Előállítás: O O
CHO H3C
CH3
O
O
CH3 OH
acenokumarol
NO2 NO2
Racemátként használják, bár az R-módosulat hatásosabb az S-nél. K-vitamin antagonisták. Javallatok:
mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésére használatos.
167
Trombocitaaggregáció-gátlók Az acetilszalicilsav ilyen hatásáról már megemlékeztünk (Astrix, Colfarit). Tiklopidin ticlopidine ticlopidinium chloratum) Aplatic filmtabl. (ratiopharm); Ipaton filmtabl. (EGIS); Ticlid filmtabl. (Chinoin) 5-((2-klórfenil)metil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin S
K2CO3
+
HN
Cl
Cl
S
N Cl
Javallatok:
agyi és végtagi artériás keringési zavarban szenvedők akut iszkémiás komplikációinak megelőzése.
Trombolitikumok A szervezetben lévő plazminogént aktiválják, s ilyenkor az aktív szerin-proteáz, a plazmin keletkezik, mely fibrinolitikus hatású. Urokináz urokinase urokinasum Rheotromb inj. (Curasan Pharma) Ukidan inj. (Serono)
A vesében képződő enzim. Tromboembóliás esetek akut formáinál alkalmazott fibrinolitikum.
168
Sztreptokináz streptokinase Hasonló hatású az urokinázhoz.
Kabikinase inj. infúzióhoz (Pharmacia Upjohn) Streptase inj. (Hoechst Marion Roussel)
Altepláz alteplase
Plazminogén-aktivátor glikoprotein.
Actilyse (Boehringer Ingelheim)
Szívizom infarktus esetén használják.
Antifibrinolitikumok E gyógyszereket egyrészt antidotumként alkalmazzák a fibrinolitikumok túladagolása esetén, másrészt néhány kóros állapotban fellépő fibrinolízis kezelésére. ε-Aminokapronsav ε-aminocaproic acid
H2 N
acidum ε-aminocaproicum
COOH
Acepramin granulátum (PannonPharma)
A plazminogén a fibrinhez lizinkötő helyein kötődik. Mivel e vegyület lizin-analóg, képes elfoglalni e kötőhelyeket, megakadályozván a fibrinolízist. Hemofília, s más eredetű vérzékenység kezelésére ajánlott. Tranexaminsav
COOH
tranexamic acid acidum tranexamicum Exacyl filmtabl. (Chinoin)
CH2NH2 transz-4-aminometil-ciklohexánkarbonsav Antihemorrhagiás hatása a plazmin fibrinolitikus aktivitásának gátlásán alapul. Az aprotinin nevű, 58 aminosavból álló, plazmin és plazmiogénaktivátor-inhibitort szintén alkalmazzák antifibrinolitikumként, [Gordox inj., infúzió (Chinoin)].
169
Vérzéscsillapítók A K-vitamin (fitomenadion) is e gyógyszercsoportba tartozik. Részletesen a Vitaminok c. fejezetben tárgyaljuk. Haemocomplettan por infúzióhoz (Centeon)
Gelaspon zselatinszivacs (Chauvin-Ankerpharm)
Helyi vérzéscsillapításra szolgál. O
Ösztriol
COOH
H3C O
estriol succinate oestriolum succinicum
OH
H
Styptanon inj. (Organon) H
H
HO
Csökkenti a vérzési időt. Etamzilát
SO3H
etamsylate
OH
etamsylatum Dicynone inj. (BIOGAL)
HO
2,5-dihidroxibenzolszulfonsav Kapilláris vérzések kezelésére használják, mivel csökkenti a kapillárisok permeabilitását.
Vérpótló anyagok Dextrán alapú szerek A dextrán a Leuconostoc mesenteroides által termelt, fermentációs módszerrel előállított poliszacharid, mely glükózmonomer-egységekből épül fel, melyek 1,6-α, valamint 1,2-α, 1,3-α és 1,4-α kötésekkel kapcsolódnak egymáshoz. Móltömegük 20000-115000 Dalton között van. Általában izotóniás NaCl-oldatban infúzió céljára, plazmapótlóként használják. Ilyen a Fluidex 40 infúzió (Polfa), a Macrodex infúzió (Medisan).
170
Hidroxietil-keményítő hetastarch hydroxiaethyl amylum Elohäst infúzió (Fresenius-Kabi)
O OH 4 1
O HO
HO O HO
6
O
O O
HO
OH
O O O
OH O
1
OH
Izokolloidozmotikus plazmapótlószer. Égések, sérülések esetén a sokk profilaxisára használják.
171
Vitaminok A vitaminok a táplálék útján kis mennyiségben a szervezetbe bejutó szerves anyagok, melyek jelenléte nélkülözhetetlen a fontos élettani folyamatok fenntartásához. Elnevezésük onnan származik, hogy az először izolált vitaminhatású anyagok között voltak aminovegyületek is. Ha a szervezet vitaminigénye nagyobb, mint a bevitt vitaminmennyiség, akkor hipovitaminózis fejlődik ki, melynek tünetei a vitamin bevitelével általában megszüntethetők. Hipovitaminózis alakulhat ki akkor, ha a táplálék nem tartalmaz elegendő mennyiségű vitamint, vagy akkor, ha a fajlagos vitaminszükséglet megnövekszik (a növekedés, a terhesség idején, betegségekben, alkoholizmusban). A teljes vitaminhiány halálos következményekkel járhat, de ez rendkívül ritka. A vitaminok jelzésére általában nagybetűket szoktak használni, de elterjedtek a triviális neveik, sőt kémiai elnevezésük is. Oldékonyságuk szerint is osztályozhatók: a vízben oldódó vitaminok gyorsan felszívódnak, s gyorsan ki is ürülnek, folyamatos felvételük szükséges; a zsíroldékony vitaminok felhalmozódnak a szervezetben, ezért a hipervitaminózis, vagyis a túladagolással járó tünetegyüttes gyakori az e csoportba sorolható vitaminoknál. A vitaminokat egyedileg is alkalmazzák, de egyre inkább elterjednek a kombinációs készítmények, melyek nyomelemeket és más ásványi anyagokat is tartalmaznak.
Vízoldékony vitaminok A XIX. század második felében a kelet-ázsiai holland gyarmatokon is megfigyelték a beri-berinek nevezett polineuritiszes kórképet. EIJKMAN derítette ki, hogy a hántolt rizs fogyasztása okozza e betegséget, azaz a rizshéj tartalmaz valamilyen nélkülözhetetlen anyagot, melynek hiánya eredményez beri-berit. Sikerült is e betegség tüneteit megszüntetnie rizshéj, illetve extraktumának fogyasztásával. Később a lengyel FUNK izolálta ezt az anyagot, s ő vezette be a vitamin fogalmat.
172
B1-vitamin tiamin, aneurin, vitamin B1 (Thiamine) thiaminium chloratum Vitamin B1 tabl., inj. (Sanofi-Synthélabo-Chinoin)
3-((4-amino-2-metil-5-pirimidinil)metil)-5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazólium klorid Cl
CH3
+
OH
N
N H3C
-
S
NH2
N
Szintézise: CH3 Cl
N
N
tiamin
+ H 3C
N
NH2
S
OH
A hipovitaminózis étvágytalanságot, neuraszténia, súlyosabb formákban ödémával, szívelégtelenséggel járó polineuritiszt jelent, mely leggyakrabban alkoholizmus miatt alakul ki. Másfajta neuropátiák esetében is alkalmazzák a speciális szerek mellett támogató kiegészítőként. A felnőtt ember napi szükséglete 1-2 mg. A tiamin – pirofoszfátja alakjában – transzketoláz, illetve karboxiláz enzimek koenzimjeként szerepel.
173
Benfotiamin
CH3
benfotiamine
S
benfotiaminum
N
N
Benfogamma drg. (Wörwag) H3C
NH2
N
CHO
O O
PO3H2
tiolbenzoesav(2-((4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil)formilamino)-1-(2-foszforoxi)etil-1propenil-észter A tiaminnál jobb zsíroldékonyságú származék, ezért jobban átjut a vér-agy gáton, mint az eredeti vegyület. Tiaminpirofoszfáttá metabolizálódik. Neurológiai elváltozások, máj- és szívizom-károsodás kezelésére javallott. HO
B2-vitamin
HO
riboflavin
HO
riboflavinum
HO CH2
H3C
N
H3C
N
N
O NH
O
6,7-dimetil-9-(1’-D-ribo-tetrahidroxipentil)-izoalloxazin
174 Szintézise:
(KUHN ÉS KARRER 1933)
HO NH2
H3C
+ H3C
NHCOOC2H5
HO
1., redukció
HO
2., OH
-
HO CHO
HO HO HO
O
NH
H3C
O NH
O
CH2 H3C
H N
O
HO
alloxán
riboflavin
NH2
Mint a neve is mutatja, sárga színű vegyület, mely a vizeletet is elszínezi. A riboflavin-5’-foszfát a glükóz-6-foszfát oxidáz koenzimje. Még fontosabb a flavinadenin-dinukleotid (FAD):
NH2 O
O P O P O HO
N
O
OH
OH
O
N
N N
HO HO OH
HO CH2 H3C
N
H3C
N
N
O NH
O E vegyület többek között aminosav-oxidáz és dehidrogenáz enzimek koenzimeként szerepel. A riboflavinból a napi szükséglet kb 1-3 mg. Mivel e vitamint a kenyér, tej, tojás, hús, kávé tartalmazza, a hipovitaminózis igen ritka. Egyébként torokgyulladással, szájnyálkahártya-
175 gyulladással, dermatitisszel járó tüneteket okoz a hiánya. A riboflavint vitaminkombinációk alkotórészeként alkalmazzák. B6-vitamin (piridoxin), pyridoxine pyridoxinium chloratum 5-hidroxi-6-metil-3,4-piridindimetanol R OH
HO N
CH3
R= R= R=
CH2OH CHO CH2NH2
piridoxin piridoxál piridoxamin
A piridoxin aktív metabolitja a piridoxál-5-foszfát, mely számos enzim, így az aminotranszferázok, dekarboxilázok koenzime. A szervezetben a piridoxin és a piridoxamin is e kofaktorrá alakul. Napi ajánlott mennyisége: 1-2 mg. A piridoxin-hipovitaminózis bőrtüneteket, neuritiszt, anémiát okoz. A piridoxin elősegíti a magnézium felszívódását, ezért magnézium-laktáttal kombinálva Mg2+-pótlásra alkalmas. Hányáscsillapításra is használják.
176
B12-vitamin cianokobalamin cyanocobalamine
CH3
H2N-OC-H2C-H2C H 3C H2N-OC-H2C
N
NC -
H 3C H
N
CH3
CH2-CO-NH2 CH2-CH2-CO-NH2
Co (III) N
H2N-OC-H2C
N
CH3 CH3
C-H2C-H2C
CH3
NH
CH3
CH2-CH2-CO-NH2
CH2 H3C CH O O
O-
P
N
OH
O
N HOH2C
CH3
CH3
O
cianokobalamin, B12-vitamin Rendkívül bonyolult szerkezetű, négy dihidropirrolgyűrűt tartalmazó korrinvázas vitamin, mely cianokobaltát komplex részt is hordoz. MINOT és MURPHY izolálta először marhamájból (1 t májból kb. 30 µg-ot). HODGKIN röntgen-krisztallográfiával derítette fel szerkezetét, melyet WOODWARD és ESCHENMOSER kémiai szintézissel is igazolt. Sötétvörös kristályos vegyület, melyet manapság Streptomyces-fajok fermentációs folyadékából nyernek ki. A cianokobalamin a vérképzésben fontos szerepet játszik, hiánybetegsége az anaemia perniciosa, amely bekövetkezhet operáció vagy különböző bélbetegségek miatt, amikor a vitamin felszívódása meghiúsul. A B12-vitaminból a napi szükséglet kb. 20 µg. Roborálás céljából 100 – 200 µg-ot adnak parenterálisan. Vitaminkombinációk 1 – 5 µg cianocobalamint tartalmaznak.
177
O
Fólsav folic acid
O
N
N
acidum folicum
H2N
COOH
N H
N H
N
N H
COOH N-(4-((2-amino-1,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil)metil)amino)benzoil)-(S)-glutaminsav A
Lactobacillus
casei
növekedési
faktoraként
fedezték
fel.
Hiánya
szintén
vérszegénységet okoz. Mivel a bélbaktériumok is termelik, főleg felszívódási zavarok esetén lép fel hipovitaminózis. Szerkezeti komponense a 4-aminobenzoesav, melyet az antibakteriális szulfonamidok 4-aminobenzolszulfonsav-része utánoz, s ezzel antagonizálván a bioszintézisét antimikrobiális hatás jelentkezik. A fólsavból a napi szükséges mennyiség elérheti az 50 µg-ot, különösen terhesség, vagy laktáció idején. Napi 2-3 mg-ot adagolnak hiányprofilaktikumként, főleg olyan terhes anyáknak, akik korábban velőcsőzáródási rendellenességgel abortáltak. Nikotinsavamid
CONH2
nicotinamide nicotinamidum
N
piridin-3-karbonsav-amid A biokémiai redox-folyamatokban nélkülözhetetlen nikotin-adenin-dinukleotid egyik eleme: NH2 CONH2
+
OH
N
N O
OH O
O
P OH
O O
P
O
N
N N
O
OH OH OH
NAD A nikotinsav is hasonlóképpen vitaminhatású, de rendelkezik többféle farmakológiai hatással is (pl. értágító).
178 A nikotinsavamid hiánya a pellagra nevű tünetegyüttest váltja ki, melyet először szinte kizárólag kukoricával táplálkozó embereken figyeltek meg (pelle agra a.m. száraz bőr). Ez a bőrtüneteken kívül gasztrointesztinális és idegi elváltozásokat is jelent. A nikotinamid napi szükséges adagja ~20 mg.
OH
Pantoténsav pantothenic acid acidum pantothenicum
H N
HO H3C
CH3
COOH
O
(R)-3-(2,4-dihidroxi-3,3-dimetil-butanoilamino)-propánsav Korábban B5-vitaminnak is nevezték. A Coenzim-A alkotórésze, ezért fontos fiziológiai szerepe van. Ennek ellenére hiánybetegség nem alakul ki, mivel a hús, tojás elegendő mennyiséget tartalmaz belőle. A szervezetből változatlan formában ürül ki. Vitaminkombinációkban alkalmazzák. A dexpantenol a pantoténsav analógja: OH
Dexpantenol Alksebor kenőcs (ICN Magyarország)
H N
HO
Aurobin kenőcs (Richter)
H3C
Bepanther kenőcs (Roche), stb.
CH3
OH
O
(R)-2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutánamid A szervezetben pantoténsavvá oxidálódik. Dermatitisz, égések, decubitus gyógyítására használják, mivel fokozza a hámszövet ellenállóképességét.
O
Biotin H-vitamin biotinum
HN
NH
H
H S
COOH
5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il]pentánsav Különböző koenzim-A-k kofaktoraként szerepel. Mivel a táplálék bőségesen tartalmazza, hiánybetegséget nem nagyon lehet észlelni. A B-vitamin-komplexum vitaminjai igen változatos összetételű, nagyon sok preparátum komponensei.
179
C-vitamin
OH
aszkorbinsav, ascorbic acid
OH O
acidum ascorbicum
O
OH
OH
(R)-5-[(S)-1,2-dihidroxietil]-3,4-dihidroxi-5H-furan-2-on Szintézise: CHO OH HO
OH
OH
OH
OH
OH
O
Bacterium xylinum
HO
H2/Ni
HO
HO
OH
OH
OH
OH
OH
O
OH
OH
OH
szorbit
D-glükóz
HO
CH3
O O
H3C
OH
HO (CH3)2CO
CH3
OH
O OH
HO
H+
O
H3C
HO
L-szorbóz
O
O
OH
OH KMnO4
KOH
COOH HOOC
O
O O
H3C H3C
O
O CH3
hidrolízis
OH
CH3 O
0,2 N HCl enolizáció
HO
aszkorbinsav
-H2O
HO OH
Az aszkorbinsav-hiánybetegséget, a skorbutot régen ismerték, mivel különösen tengerészeknél lépett fel az egyhangú táplálkozás következtében. 1747-ben LIND skorbutos tengerészek kezelése során megállapította, hogy a betegség citrom vagy narancs fogyasztásával gyógyítható. 1928-ban SZENT-GYÖRGYI ALBERT izolálta paprikából a „hexuronsavat”, melyről
180 1932-ben megállapították, hogy azonos a citrom skorbutellenes anyagával. 1933-ban HAWORTH és KARRER felderítette a vegyület szerkezetét, melyet Haworth kémiai szintézissel is alátámasztott. Erős sav, s erős redukálószer. Könnyen oxidálódik dehidro-aszkorbinsavvá, mely már nem hatásos: OH
OH
OH O
OH O
[O] O
OH
OH
O
[2H] O
O
dehidro-aszkorbinsav
Bomlékony, könnyen szenved hőbomlást, s nehézfémsók is katalizálják oxidációját. Biológiai redoxfolyamatokban résztvevő anyag, a glükóz-oxidáció szabályozásának, a tirozin metabolizmusának és a mellékvesekéreghormonok keletkezésének is részese. Egyike az antioxidáns vitaminoknak, pl. regenerálja a peroxidok által oxidált E-vitamint. A valódi skorbut ma már ritka. Fogínyvérzést, bőrvérzést, izületi- és izomfájdalmakat jelent. Az aszkorbinsav az étrend növényi komponenseinek nagy részében előfordul, de tejben, friss húsban is. Napi ajánlott dózisa ~80 mg, de laktáció, terhesség, betegség idején, illetve dohányosok esetében ez jóval több lehet. Methemoglobinémia kezelésére is alkalmazzák. A vasfelszívódás elősegítésére is javallott.
181
Zsírban oldódó vitaminok A-vitamin
CH3
CH3
CH3 CH2OH
retinol, axerophtol retinalum Vitamin A kapszula (EGIS)
CH3 CH3
all-transz-[3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciklohex-1-enil)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol] Bár a természetben előforduló retinol molekulájában a kettőskötések egy része lehet ciszkonfigurációjú is, a gyakorlatban a csupa-transz szintetikus módosulatot használják. A retinol aldehid-származéka, azaz oxidációs terméke, a retinal 11-cisz-módosulata a retina működésének egyik kulcsvegyülete. Egy azometinkötésen keresztül kapcsolódik az opszin nevű fehérjéhez, s így kialakul a rodopszin. Ennek molekulájában a 11-es kettőskötés a fényimpulzus hatására transz-konfigurációjúvá alakul, mely szerkezeti változás egy kaszkádmechanizmuson keresztül idegimpulzushoz vezet. A csupa-transz retinal ezután regenerálódik. A retinol másik származéka, a retinolsav a növekedésben, sejtdifferenciálódásban vesz részt. Az A-hipovitaminózis, mely nálunk ritka, de a szegényebb országok gyermekei között sajnos gyakori: xeroftalmiát jelent, mely a szem kötő- és szaruhártyájának kóros kiszáradása. Hipervitaminózist csak igen nagy adagok okoznak, bőrkiszáradás, ödéma jár vele. A jegesmedve mája a nagy A-vitamintartalma miatt mérgező. Az A-vitamin mennyiségét nemzetközi egységben mérik: 0,3µg retinol = 1 NE. Napi ajánlott mennyisége: ~ 1000 NE.
182
Retinoidok CH3
Tretinoin
CH3
CH3 COOH
csupa-transz retinolsav A Verra-med oldat (Pharmamed)
CH3
komponense
CH3
(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciklohex-1-enil)nona-2,4,6,8-tetraénsav Szemölcs, acne kezelésére használatos. E-vitamin α-tokoferol acetát, α-tokopherol acetate tocopherolum aceticum Vitamin E kapszula (EGIS)
CH3 O O O
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
(2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetiltridecil)kroman-6-ol A természetben megtalálható vegyület 2R,4'R,8'R konfigurációjú. Előállítása: CH3 HO
HO
ZnCl2
+ OH
H3C
H3C
CH3 2,3,5-trimetilhidrokinon
fitol
C16H33
CH3COOH
tokoferolacetát
183 Emberben E-hipovitaminózist nem figyeltek meg. Napi 10-30 mg az ajánlott adag. Antioxidáns, meggátolja a gyökök oxidatív kialakulását. Sterilitás, habituális abortusz, terhesség és laktáció esetén a fokozott szükséglet kielégítésére használják.
D-vitaminok Kolekalciferol és ergokalciferol cholecalciferolum
Két módosulata fordul elő a természetben: növényekben az ergoszterinból fotokémiai reakciókon keletkező szekoszteránvázas D2-vitamin, az ergokalciferol, vagy az állatokban hasonló körülmények között keletkező D3-vitamin, a kolekalciferol. E két változat egyrészt a 7,8-helyzetű kettőskötés konfigurációjában, másrészt a 17-es oldallánc szerkezetében különbözik egymástól. CH3 CH3
H 3C CH3
CH3
CH3 H
ergoszterin
H
HO hν
uv.
CH3 H 3C CH3
HO
CH3
D2-vitamin, ergokalciferol 9,10-szeko-5,7,10 (19), 22-ergosztatetraén-3-ol
CH2 H
CH3
H
184 CH3
H3 C CH3
CH3
CH3
7-dehidro-koleszterin
H
H
HO uv. hν
H3C CH3
CH3 CH3 D3-vitamin, kolekalciferol
H
9,10-szeko-5,7,10 (19), kolesztatrién-3-ol
CH2
HO
A D3-vitamin egyrészt a szervezetünkben is képződik, de a táplálékkal is bevisszük. Nem is igazi vitamin, hanem szteroidhormon. Hiánybetegsége hipokalcémiás csontelváltozást, rachitist jelent, mivel a csontok kalciumanyagcseréjének fontos szabályozója. Csecsemőknek profilaktikumként napi 400-800 E D-vitamint adnak. A napfényen keveset tartózkodó idős embereknek is ajánlják a napi 800 E D-vitamin bevitelét. A D3-vitamin a szervezetben hidroxileződés révén válik biológiailag aktívvá. Az így képződő vegyület a kalcitriol, amely 1α,25-dihidroxi származék.
185
K-vitaminok Különböző állati és növényi eredetű olajokban fordulnak elő. K1-vitamin Fitomenadion, phytomenadione phytomenadionum Konakion MM inj. (Roche) O CH3 CH3 CH3
O
CH3
CH3
CH3
K-vitamin-hiány, vagy K-vitamin-antagonista szerek túladagolása következtében fellépő vérzékenység kezelésére javallott. Kumarin típusú antikoagulánsok antidotuma.
K3-vitamin
Menadion
O CH3
O
A K-vitaminok a véralvadást segítik elő, szükségesek a protrombin és különböző véralvadási faktorok képződéséhez. Hiánybetegségük: vérzékenység.
186
Függelék
Heterociklusos vegyületek Ez a kis gyűjtemény a fontosabb heterociklusos alapvázakat tartalmazza, kémiai nevükkel egyetemben. Célja az, hogy a tanulmányok során felmerülő kémiai szerkezetek elnevezéséhez alapútmutatóul szolgáljon, másrészt elősegítse a heterociklusos vegyületek nómenklatúrájának tanulását. Nem tömör szabályokba igyekeztem foglalni a nevezéktant, hanem a teljesség igénye nélkül arra törekedtem, hogy az egyes alapvázak tautomérjeinek, részlegesen telített származékainak, anellációs és struktúrizomérjeinek többé-kevésbé szisztematikus felsorolásával vezérfonalat adjak a hallgatóság kezébe. E gyűjtemény segédanyag, melynek csak viszonylag kis része képezi közvetlenül a számonkérés alapját.
187
O
O
S
S
H N
H N
Oxirán
Oxirén
Tiirán
Tiirén
Aziridin
1H-Azirin
O
O
N
2H-Azirin
Oxetán
S
2H-Oxet
S
Tietán
2H-Tiet
NH
Azetidin
O
NH
N
NH
NH
O
O
1,2-Dihidro-azet 2,3-Dihidro-azet
O
O
Furán
Azetidin-3-on
Azetidin-2-on
O
2,5-Dihidro-furán 2,3-Dihidro-furán Tetrahidro-furán
S
S
Tiofén
2,5-Dihidro-tiofén
S
S
N H
N H
2,3-Dihidro-tiofén
Tetrahidro-tiofén
1H-Pirrol
2,5-Dihidro-1H-pirrol
N H
N
N
N
2,3-Dihidro-1H-pirrol
3,4-Dihidro-2H-pirrol
2H-Pirrol
3H-Pirrol
N H
O
O
O
Pirrolidin
2H-Pirán
4H-Pirán
Tetrahidro-pirán
188
S
S
S
2H-Tiopirán Tetrahidro-tiopirán
4H-Tiopirán
N
N H
2,5-Dihidro-piridin
1,4-Dihidropiridin
N H
O
3,4-Dihidro-piridin
N H
N
O
N H
Piperidin
Oxepin
O
S
Oxepán
Tiepin
O
2,5-Dihidro-oxepin 4,5-Dihidro-oxepin
S
3H-Azepin
Piridin
1,2-Dihidro- 1,2,3,6-Tetrahidro- 2,3,4,5-Tetrahidropiridin piridin piridin
1,2,3,4-Tetrahidro- 1,2,3,6-Tetrahidropiridin piridin
N
N
N H
N H
2,5-Dihidro-tiepin
N
S
S
4,5-Dihidro-tiepin
NH
2,3-Dihidro-1H-azepin
Tiepán
NH
2,5-Dihidro-1H-azepin
O
2,3-Dihidro-oxepin
S
2,3-Dihidro-tiepin
NH
1H-Azepin
N
3,4-Dihidro-2H-azepin
189
N
N
5,6-Dihidro-2H-azepin
NH
4,5-Dihidro-3H-azepin
NH
2,3,4,5-Tetrahidro-1H-azepin
N
2,3,4,7-Tetrahidro-1H-azepin
O
3,4,5,6-Tetrahidro-2H-azepin
2H-Oxocin
O N H
S
2H-Tiocin
O
1,2-Dihidro-azocin
Benzofurán
Izobenzofurán
S O
S
2,3-Dihidro-benzofurán
Benzo[b]tiofén
Benzo[c]tiofén
N H
S
2,3-Dihidro-benzo[b]tiofén
1H-Indol
N
3H-Indol
NH N H
2H-Izoindol
O
Kromán
O
2,3-Dihidro-1H-indol
2H-Kromén
O
1H-Izokromén
O
Izokromán
190
S
S
S
2H-Tiokromén
Tiokromán
S
1H-Izotiokromén
Izotiokromán
N N
N H
Kinolin
Izokinolin
N
1,4-Dihidro-kinolin
3,4-Dihidro-kinolin
N N H
1,2,3,4-Tetrahidro-kinolin
NH
3,4-Dihidro-izokinolin
N
1,2-Dihidro-izokinolin
NH O
1,4-Dihidro-izokinolin
O
1,2,3,4-Tetrahidro-izokinolin
Benzo[b]oxepin
O
2,3-Dihidrobenzo[b]oxepin
O
2,5-Dihidrobenzo[b]oxepin
O
O
1,5-Dihidrobenzo[c]oxepin
1,3-Dihidrobenzo[c]oxepin
S
Benzo[b]tiepin
S
2,3-Dihidro-benzo[b]tiepin
2,3,4,5-Tetrahidrobenzo[b]oxepin
O
1,3,4,5-Tetrahidrobenzo[c]oxepin
S
2,5-Dihidro-benzo[b]tiepin
191
S
S
S
1,5-Dihidro-benzo[c]tiepin 1,3-Dihidro-benzo[c]tiepin 1,3,4,5-Tetrahidro-benzo[c]tiepin
N H
N
1H-Benzo[b]azepin
N
3H-Benzo[b]azepin
N H
5H-Benzo[b]azepin
N H
2,3-Dihidro-1H-benzo[b]azepin
N H
4,5-Dihidro-1H-benzo[b]azepin
N
N
N H
4,5-Dihidro-3Hbenzo[b]azepin
2,3,4,5-Tetrahidro1H-benzo[b]azepin
N
5H-Benzo[c]azepin
3H-Benzo[c]azepin
N
1H-Benzo[c]azepin
N
1H-Benzo[d]azepin
2,5-Dihidro-1Hbenzo[b]azepin
NH
2,3,4,5-Tetrahidro1H-benzo[c]azepin
NH
3H-Benzo[d]azepin
192
O
S
N H
Dibenzofurán
Dibenzotiofén
9H-Karbazol
O
S
N H
9H-Xantén
9H-Tioxantén
9,10-Dihidro-akridin
N
Akridin
193
O
S
6H-Benzo[c]kromén
N
10H-9-Tia-fenantrén
O
Fenantridin
O O
Dibenzo[b,f]oxepin
10,11-Dihidrodibenzo[b,f]oxepin
O
6,11-Dihidrodibenzo[b,e]oxepin
O
5-Oxa-dibenzo[a,c]cikloheptén
S
O
5,7-Dihidro-dibenzo[c,e]oxepin
S
5,11-Dihidro-10-tiadibenzo[a,d]cikloheptén
6,7-Dihidro-5-oxa-dibenzo[a,c]cikloheptén
S
Dibenzo[b,f]tiepin
S
10,11-Dihidro-dibenzo[b,f]tiepin
S
5-Tia-dibenzo[a,c]cikloheptén 6,7-Dihidro-5-tia-dibenzo[a,c] cikloheptén
194
N H
S
5,7-Dihidro-dibenzo[c,e]tiepin
N H
5H-Dibenzo[b,f]azepin
10,11-Dihidro-5Hdibenzo[b,f]azepin
N H
N H
N
11H-Dibenzo[b,e]azepin
6,11-Dihidro-5Hdibenzo[b,e]azepin
N H
S
O
7H-Dibenzo[b,d]azepin
N
Ditiirán
HN
3H-Diazirin
O
Diaziridin
N
S S
[1,3]Dioxetán
O
S
S
[1,2]Ditiet
S
[1,2]Ditietán
O
[1,2]Dioxet
O O
5H-Dibenzo[c,e]azepin
H N
N
S
Dioxirán
N
N
6,7-Dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin O
5H-Dibenzo[b,d]azepin
O
[1,2]Dioxetán N
N
S
[1,3]Ditietán
[1,2]Diazet
N N
NH
HN
NH
HN
NH
3,4-Dihidro-[1,2]diazet 1,4-Dihidro-[1,2]diazet 1,2-Dihidro-[1,2]diazet [1,2]Diazetidin
195
N
NH
NH O
N
N
HN
O
O
[1,3]Diazet 1,2-Dihidro-[1,3]diazet [1,3]Diazetidin 3H-[1,2]Dioxol
O
O
O
S
O
S
S
N
N
HN
N
N
S
S
[1,3]Ditiol
S
[1,3]Ditiolán
NH
N
NH
N
1H-Pirazol 3H-Pirazol 4H-Pirazol
NH
[1,2]Ditiolán
N
N
S
[1,2]Dioxolán
S
[1,3]Dioxol [1,3]Dioxolán 3H-[1,2]Ditiol
N H
O
N H
4,5-Dihidro-1H-pirazol
N
N
2,3-Dihidro-1H-pirazol
NH
HN
NH
N H
Pirazolidin 1H-Imidazol 2H-Imidazol 2,5-Dihidro-1H-imidazol 2,3-Dihidro-1H-imidazol H N
N HN
N
HN
4,5-Dihidro-1H-imidazol
N
NH
Imidazolidin
H N
H N
N
N H
3H-Indazol
O
O
O
O
O
[1,2]Dioxin 3,4-Dihidro-[1,2]dioxin
O
O
O
O O
3,6-Dihidro-[1,2]dioxin
1H-Indazol
O
1H-Benzoimidazol 2,3-Dihidro-1H-benzoimidazol O
N
[1,2]Dioxán
O
4H-[1,3]Dioxin [1,3]Dioxán
O
[1,4]Dioxin
196
O
S
S
S
S
S
S
O
2,3-Dihidro-[1,4]dioxin S
[1,2]Ditiin S
3,4-Dihidro-[1,2]ditiin
3,6-Dihidro-[1,2]ditiin
S
S
S
S
[1,4]Ditiin
2,3-Dihidro-[1,4]ditiin
S
S S
[1,2]Ditián
S
4H-[1,3]Ditiin
N
[1,3]Ditián
H N
N
N
HN
Piridazin
1,6-Dihidro-piridazin
N
1,2-Dihidro-piridazin
HN
3,4,5,6-Tetrahidropiridazin
3,4-Dihidro-piridazin
H N
N
N
N N
HN
H N HN
HN
1,4,5,6-Tetrahidropiridazin
1,2,3,4-Tetrahidropiridazin
1,2,3,6-Tetrahidropiridazin
H N N
HN
HN
N
N
Hexahidro-piridazin
N
Pirimidin
N
1,6-Dihidro-pirimidin
HN
N H
N
4,5-Dihidro-pirimidin N
N
N
N
Pirazin
2,5-Dihidropirazin
HN
N H
N H
1,4,5,6-Tetrahidro- 1,2,3,4-Tetrahidropirimidin pirimidin
Hexahidropirimidin
H N
H N
H N
H N
N H
N
N H
N H
1,4-Dihidropirazin
1,2,3,6-Tetrahidropirazin
1,2,3,4-Tetrahidropirazin
Piperazin
N
N
Kinoxalin
197
H N
H N
N
N
NH
N N N H
1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin
Kinazolin
Cinnolin
1,2-Dihidro-cinnolin
H N NH
1,2,3,4-Tetrahidrocinnolin
1H-[1,2]Diazepin
N
N H
6,7-Dihidro-1H[1,3]diazepin
N
NH
NH
N H
6,7-Dihidro-1H[1,2]diazepin
4,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,2]diazepin
N
NH
4,7-Dihidro-1H[1,3]diazepin
HN
4,5-Dihidro-3H[1,2]diazepin
NH
2,3-Dihidro-1H[1,3]diazepin
NH
N H
2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,2]diazepin
N
NH
1H-[1,3]Diazepin
N
N
N
N H
NH
1,2,3,4-Tetrahidroftálazin
N
N H
N
[1,2]Diazepán
N
1,2-Dihidro-ftálazin
NH
4,5,6,7-Tetrahidro3H-[1,2]diazepin
NH
NH
NH
2,3-Dihidro-1H[1,2]diazepin
N
2,3,4,7-Tetrahidro1H-[1,2]diazepin
N
N H
N
4,7-Dihidro-3H[1,2]diazepin
N
Ftálazin
N
N H
N
N
4H-[1,3]Diazepin
N
NH
4,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,3]diazepin
198
N
HN
NH
2,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,3]diazepin
2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,3]diazepin
N
N
N H
5H-Benzo[c] [1,2]diazepine
N H
HN
NH
2,3,4,7-Tetrahidro-1H[1,3]diazepin
N
N
1H-Benzo[c] [1,2]diazepine
N
4,5-Dihydro-1H-benzo [c][1,2]diazepine
HN
NH
N H
NH
[1,3]Diazepán
N
3H-Benzo[c] [1,2]diazepine
4,5-Dihydro-3H-benzo [c][1,2]diazepine
NH
2,3-Dihydro-1H-benzo [c][1,2]diazepine
N N H
NH
2,3,4,5-Tetrahydro-1Hbenzo[c][1,2]diazepine
N
N
NH NH
1H-Benzo[d] [1,2]diazepine
2,3-Dihydro-1H-benzo [d][1,2]diazepine
N N
4,5-Dihydro-1H-benzo [d][1,2]diazepine
NH N
5H-Benzo[d][1,2]diazepine
N
N
N
N H
2,5-Dihydro-1H-benzo [c][1,2]diazepine
NH
NH N
4,5-Dihydro-3H-benzo [d][1,2]diazepine
3H-Benzo[d][1,2]diazepine
N NH
2,5-Dihydro-1H-benzo [d][1,2]diazepine
NH NH
2,3,4,5-Tetrahydro-1Hbenzo[d][1,2]diazepine
199
N
NH
N
NH
N
5H-Benzo[d][1,3]diazepin
N
3H-Benzo[d][1,3]diazepin
N N H
4,5-Dihidro-3Hbenzo[d][1,3]diazepin
N
NH
N H
4,5-Dihidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin
N H
2,5-Dihidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin
2,3-Dihidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin
N
N
N
N
NH N H
2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[d][1,3]diazepin
3H-Benzo[e][1,3]diazepin
1H-Benzo[e][1,3]diazepin
NH
N
2,3-Dihidro-1Hbenzo[e][1,3]diazepin O
S
N
O
S
N
Dibenzo[1,4]dioxin
Tiantrén
Fenazin
H N
N H
5,10-Dihidro-fenazin
200
N
NH
NH
NH
2,5-Dihidro-1H2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[e][1,3]diazepin benzo[e][1,3]diazepin
N
N
N H
N
3H-Benzo[b][1,4] diazepin
1H-Benzo[b][1,4] diazepin
H N
H N
H N
N
N H
N H
2,3-Dihidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin
2,5-Dihidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin
2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin
H N NH
NH N H
N
5H-Dibenzo[d,f][1,3] diazepin N
N
5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin 6,7-Dihidro-5Hdibenzo[d,f][1,3]diazepin
N
NH
N
N
N
N
4H-[1,2,3] Triazol
N
N
NH
N H
1H-[1,2,3] Triazol NH
HN
2H-[1,2,3] Triazol NH
NH N H
4,5-Dihidro-1H- 2,5-Dihidro-1H[1,2,3]triazol [1,2,3]triazol
N HN
N
N
N
N
NH
N
N
N H
N H
N
N H
N
2,3-Dihidro-1H[1,2,3]triazol
[1,2,3]Triazolidin
3H-[1,2,4] Triazol
1H-[1,2,4] Triazol
4H-[1,2,4] Triazol
NH N
HN
HN N
4,5-Dihidro-3H[1,2,4]triazol
N
NH
N
4,5-Dihidro-1H[1,2,4]triazol
N
N
HN N H
2,3-Dihidro-1H[1,2,4]triazol
N N
2H-Tetrazol
N
N N
5H-Tetrazol
201
HN
HN N
HN
HN
N
N H
N H
2,5-Dihidro1H-tetrazol
N
N
N
N
N
HN
N
HN
HN
NH
HN
N
2,3-Dihidro1H-tetrazol
N
HN
Tetrazolidin [1,2,3]Triazin
N
1,4-Dihidro[1,2,3]triazin
1,2-Dihidro[1,2,3]triazin
H N
N
H N
N
N
HN
HN
HN
N
HN
HN
HN
HN
4,5-Dihidro- 1,4,5,6-Tetrahidro- 1,2,5,6-Tetrahidro- 1,2,3,4-Tetrahidro- [1,2,3]Triazinán [1,2,3]triazin [1,2,3]triazin [1,2,3]triazin [1,2,3]triazin N
N
N
HN
N
N
N
1,6-Dihidro[1,2,4]triazin N N
HN
NH
HN
N
N
N
N
[1,3,5]Triazin
N N
N
5H-[1,2,3] Triazepin
NH
HN
N
HN
HN
NH
HN
1,2,5,6-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
[1,2,4]Triazinán
H N
N
NH
N
HN
HN
2,3,4,5-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
N
HN
1,4,5,6-Tetrahidro- 1,2,3,6-Tetrahidro[1,2,4]triazin [1,2,4]triazin
N
1,2,3,4-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
NH
HN
1,4-Dihidro[1,2,4]triazin
HN
3,4,5,6-Tetrahidro-[1,2,4] triazin
N
HN
[1,2,4]Triazin
NH
NH
NH
HN
N
NH
N
N
1,2-Dihidro- 1,2,3,4-Tetrahidro- [1,3,5]Triazinán 4H-[1,2,3]Triazepin [1,3,5]triazin [1,3,5]triazin
HN N
N
1H-[1,2,3] Triazepin
N N H
N
2H-[1,2,3] Triazepin
N N H
NH
2,7-Dihidro-1H[1,2,3]triazepin
202
HN
HN
NH
N H
N
N
N
N
N
N
N
NH
N
NH
N H
2,3-Dihidro-1H- 6,7-Dihidro-1H- 5,6-Dihidro-4H- 4,5,6,7-Tetrahidro- 2,5,6,7-Tetrahidro[1,2,3]triazepin [1,2,3]triazepin [1,2,3]triazepin 1H-[1,2,3]triazepin 1H-[1,2,3]triazepin N HN
HN
NH
N H
N H
2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,2,3]triazepin
N HN
N
N
N N
[1,2,3]Triazepán
N
6,7-Dihidro-1H[1,2,4]triazepin
N
NH NH
2,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin NH HN
NH
2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
HN
HN
N
3H-[1,3,5] Triazepin
N
N
NH
N HN
N
NH
3,4,5,6-Tetrahidro2H-[1,2,4]triazepin
NH N
NH HN
NH
2,3,6,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
H N
1H-[1,3,5] Triazepin
N
N
4,5,6,7-Tetrahidro3H-[1,2,4]triazepin
NH
N
N
N
2,3,4,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
N
2,3-Dihidro-1H[1,2,4]triazepin
4,7-Dihidro-1H- 5,6-Dihidro-2H[1,2,4]triazepin [1,2,4]triazepin
HN
H N
N
NH
NH
NH HN
NH
5,6-Dihidro-4H[1,2,4]triazepin
N
4,5,6,7-Tetrahidro1H-[1,2,4]triazepin
N
3H-[1,2,4] Triazepin
N
N
NH HN
N
5H-[1,2,4] Triazepin
N
NH
N N
N HN
6,7-Dihidro-5H- 2,5-Dihidro-1H- 6,7-Dihidro-3H[1,2,4]triazepin [1,2,4]triazepin [1,2,4]triazepin
N
NH
N H
NH
N
N
NH N
4H-[1,2,4] Triazepin
1H-[1,2,4] Triazepin
N
NH
2,3,4,7-Tetrahidro1H-[1,2,3]triazepin
NH N
HN
NH
[1,2,4]Triazepán
H N
N
6,7-Dihidro-1H[1,3,5]triazepin
HN
N
N
2,3-Dihidro-1H[1,3,5]triazepin
HN
N
6,7-Dihidro-3H[1,3,5]triazepin
203
H N
N
H N
N N
HN
HN
NH
2,3,6,7-Tetrahidro1H-[1,3,5]triazepin
HN
NH
2,3,4,5-Tetrahidro1H-[1,3,5]triazepin
H N
[1,3,5]Triazepán N
N H
2,3-Dihidro-1H-benzotriazol
N
N
NH
H N
NH
N
NH
N
N
NH
1,4-Dihidro-benzo[d] [1,2,3]triazin N
N
N N
5H-5,6,7-Triazabenzocikloheptén
9H-5,6,7-Triazabenzocikloheptén
NH
N
7H-5,6,7-Triazabenzocikloheptén
6,7-Dihidro-5H-5,6,7triaza-benzocikloheptén NH
N
8,9-Dihidro-5H-5,6,7-triazabenzocikloheptén N
N
6,9-Dihidro-5H-5,6,7-triazabenzocikloheptén N
N
NH N
6,7,8,9-Tetrahidro-5H-5,6,7triaza-benzocikloheptén
NH NH
H N
N
NH
8,9-Dihidro-7H-5,6,7-triazabenzocikloheptén
H N NH
H N
N
1,2,3,4-Tetrahidro-benzo[d] [1,2,3]triazin N
N
H N
3,4-Dihidro-benzo[d][1,2,3]triazin
H N
1,2-Dihidro-benzo[d] [1,2,3]triazin
N
1H-Benzotriazol
N
Benzo[d][1,2,3]triazin
H N
N H
N
NH
H N
NH
1H-Benzo[e][1,2,3]triazepin
NH N
3H-Benzo[e][1,2,3]triazepin
204
N
N NH
N
NH
NH
NH
2,3-Dihidro-1H-benzo[e] [1,2,3]triazepin
NH
2,5-Dihidro-1H-benzo[e] [1,2,3]triazepin
2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[e][1,2,3]triazepin
N
N
N NH
N
NH
N
N
5H-Benzo[e][1,2,4] triazepin
NH
3H-Benzo[e][1,2,4] triazepin
H N
4,5-Dihidro-3H-benzo[e][1,2,4] triazepin
H N
H N
N
NH
N
4,5-Dihidro-1Hbenzo[e][1,2,4] triazepin
2,5-Dihidro-1Hbenzo[e][1,2,4] triazepin
NH
N
N
N H
3H-Benzo[f][1,2,4]triazepin
N
N H
4,5-Dihidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin N
N H
5H-Benzo[1,2,5]triazepin
4,5-Dihidro-3H-benzo[f] [1,2,4]triazepin N
NH
2,5-Dihidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin
N
N
N
N
N
NH
1H-Benzo[f][1,2,4]triazepin
NH
N
N
2,3,4,5-Tetrahidro-1H- 5H-Benzo[f][1,2,4] benzo[e][1,2,4] triazepin triazepin
N
N
N
N
NH
N H
NH
N H
NH
2,3-Dihidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin N
N
N
3H-Benzo[1,2,5]triazepin
NH
N H
NH
2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[f][1,2,4] triazepin H N
N
N
1H-Benzo[1,2,5]triazepin
205
N
H N
N
N H
H N
N
N H
H N
NH
N H
NH
N
4,5-Dihidro-3H4,5-Dihidro-1H2,5-Dihidro-1H2,3-Dihidro-1Hbenzo[1,2,5]triazepin benzo[1,2,5]triazepin benzo[1,2,5]triazepin benzo[1,2,5]triazepin H N
N
N
NH
N NH
N N H
NH
N
N H
N H
2,3,4,5-Tetrahidro1H-Benzo[f][1,3,5] 3H-Benzo[f][1,3,5] 2,3-Dihidro-1H1H-benzo[1,2,5]triazepin triazepin triazepin benzo[f][1,3,5]triazepin H N
H N N
NH
N H
N H
2,5-Dihidro-1H2,3,4,5-Tetrahidro-1Hbenzo[f][1,3,5]triazepin benzo[f][1,3,5]triazepin
N
N
HN
O
O
Izoxazol
HN
N
O
HN
O
4,5-Dihidro- 2,5-Dihidroizoxazol izoxazol O
N
O
HN
O
N
O
S
Izoxazolidin
Oxazol 2,3-Dihidro-oxazol 4,5-Dihidro-oxazol
N
HN S
HN S
N
S
Tiazolidin
HN
S
Tiazol
2,3-Dihidrotiazol
N
HN
HN
HN
O
O
O
O
6H-[1,2] Oxazin
Izotiazol N
S
S
4,5-Dihidro- 2,5-Dihidro- Izotiazolidin izotiazol izotiazol
HN
S
Oxazolidin
2H-[1,2] Oxazin
5,6-Dihidro2H-[1,2]oxazin
4,5-Dihidro-tiazol
3,4-Dihidro2H-[1,2]oxazin
N O
5,6-Dihidro-4 H-[1,2]oxazin
206
HN
N
N
HN
HN
O
[1,2]Oxazinán
O
O
O
O
6H-[1,3]Oxazin
5,6-Dihidro-2H[1,3]oxazin
3,6-Dihidro-2H[1,3]oxazin
3,4-Dihidro-2H[1,3]oxazin
N
N
H N
N
O
O
O
2H-[1,4] Oxazin
4H-[1,4] Oxazin
3,6-Dihidro-2H[1,4]oxazin
HN O
O
5,6-Dihidro-4H[1,3]oxazin
[1,3]Oxazinán
H N
H N
O
O
N
N S
HN
HN
S
S
S
3,4-Dihidro-2H- Morfolin 6H-[1,3]Tiazin 5,6-Dihidro- 3,6-Dihidro[1,4]oxazin 2H-[1,3]tiazin 2H-[1,3]tiazin N
3,4-Dihidro2H-[1,3]tiazin
N
H N
N
H N
S
S
S
S
2H-[1,4] Tiazin
4H-[1,4] Tiazin
3,6-Dihidro2H-[1,4]tiazin
3,4-Dihidro2H-[1,4]tiazin
HN S
S
5,6-Dihidro- [1,3]Tiazinán 4H-[1,3]tiazin H N
H N N
NH
O
S
Tiomorfolin
O
O
Benzo[d]izoxazol
2,3-Dihidro-benzo[d] izoxazol
H N
H N
N
1,3-Dihidro-benzo[c] izoxazol
S O
N
O
Benzoxazol
2,3-Dihidro-benzoxazol
S
1,3-Dihidro-benzo[c] izotiazol
N
H N
S
S
Benzo[d]izotiazol N
NH S
2,3-Dihidro-benzo[d] izotiazol
O
Benzotiazol 2,3-Dihidro-benzotiazol 4H-Benzo[d][1,3]oxazin
207
N S
H N
H N
H N
O
S
O
4H-Benzo[d][1,3]tiazin 4H-Benzo[1,4]oxazin 4H-Benzo[1,4]tiazin H N
N
N
HN
O
NH
N
O
3,4-Dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin N
N
N
O O
S
3,4-Dihidro-2H- [1,2,3]Oxadiazol 2,3-Dihidro4,5-Dihidro[1,3,4]Oxadiazol benzo[1,4]tiazin [1,2,3]oxadiazol [1,2,3]oxadiazol HN
N
N
N
N
O
HN
O
N O
O
2,3-Dihidro[1,3,4]oxadiazol
2,5-Dihidro[1,3,4]oxadiazol
N
N
HN
S
N
S
O
NH
Furazán
NH
N
NH
2,5-Dihidro[1,2,5]oxadiazol
N
N
2,3-Dihidro[1,2,5]oxadiazol
N
HN
S S
[1,2,3]Tiadiazol N
N
2,3-Dihidro[1,2,3]tiadiazol
N
N
4,5-Dihidro[1,2,3]tiadiazol S
HN
S
[1,3,4]Tiadiazol S
N
N NH
2,3-Dihidro[1,3,4]tiadiazol S NH
S
2,5-Dihidro[1,3,4]tiadiazol
N
2,5-Dihidro[1,2,5]tiadiazol
2,3-Dihidro[1,2,5]tiadiazol
O
O
S
S
N H
N H
Fenoxatiin
10H-Fenoxazin
10H-Fenotiazin
H N
N
[1,2,5]Tiadiazol
N
7H-Purin
N
N
N
N N N
N
N
Pteridin
S
S
2H-[1,3,4]Tiadiazin
6H-[1,2,4]Tiadiazin
208
H N
N
N N
NH
NH
S
S
2H-Benzo[1,2,4]tiadiazin
S
3,4-Dihidro-2H-benzo [1,2,4]tiadiazin
N
3H-Benzo[1,3,4]tiadiazin
N
N
N
N
N
N N N
4aH-Pirido[1,2-c][1,2,3]triazin
6H-Pirido[2,1-c][1,2,4]triazin
Pirido[3,2-c]piridazin
N
N
N
N
N
N
N
N
N
Pirido[4,3-c]piridazin N
Pirido[3,4-c]piridazin
N
N
4a,8a-Dihidro-pirido[2,3-c]piridazin N
N
N
N N
N
Pirido[3,4-d]piridazin
9aH-Pirido[1,2-a][1,3,5]triazin N
N
4aH-Pirido[2,1-f][1,2,4]triazin
N
N
N
N N
N
N
N
Pirido[2,3-d] pirimidin
N
N
Pirido[3,4-d] pirimidin
Pirido[4,3-d] pirimidin
2,4a,8a-Triaza-naftalin N
N
N
N
N
N
N
N
N
4aH-1,7,8a-Triaza-naftalin
1H-Pirimido[1,6-c]pirimidin
9aH-Pirazino[1,2-c]pirimidin
N N
N
N
N
N N
N
N
4H-Pirimido[1,2-b]piridazin 4H-Pirimido[1,6-a]pirimidin 9aH-Pirazino[1,2-a]pirimidin
209 H N N
N
N
N N
N
N
9aH-Pirimido[1,2-a] pirimidin N
N
Piridazino[1,2-a] [1,2,3]triazin
N
3,9a-Dihidro-4H-pirido [1,2-b][1,2,4]triazin N
N
N N
N N N
N
Pirido[2,3-b]pirazin Pirido[3,4-b]pirazin
N
N
N
N
N
N
N
N
N N
1H-Pirazolo[4,3-d] pirimidin
N
N
N
N
N
4H-Pirazolo[3,4-d] piridazin N
N
N
N
Pirazolo[1,5-d] [1,2,4]triazin N
N
N
N
N N
N H
N
1H-3a,4,6,7a-Tetraazaindén
Pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin
N H
6,8a-Dihidro-pirazolo [1,5-a][1,3,5]triazin
N
N
N
N
N
N N
6H-Pirazolo[1,2-a] [1,2,4,5]tetrazin
N
3H-Pirazolo [3,4-b]pirazin
N
Pirazolo[1,5-b] [1,2,4]triazin
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
4H-Piridazino[6,1-c] [1,2,4]triazin
N
N
N
8H-1,2,8,8a-Tetraazanaftalin N
N
4H-Pirimido[1,6-a] [1,3,5]triazin
N
N
N
N
Piridazino[4,5-c] piridazin
Piridazino[4,5-d] piridazin
N
N N
N
1,2,4a,8a-Tetraazanaftalin N
N
N
N
N N
Piridazino[4,3-c] piridazin
H N
N
N
N
N
Piridazino[4,5-c] piridazin
Piridazino [3,4-c]piridazin
N
N N N
Pirimido[5,4-d] pirimidin N
N
N
N
N
N
4aH-1,3,7,8aTetraaza-naftalin
N
N
4a,8a-Dihidro-pirimido [4,5-d]pirimidin
Pirazino[2,3-b] pirazin
210 N
N N
N
N
N
N
N
N N
N
N
N
N N
N
8aH-1,4,4a,7-Tetraazanaftalin
1,4a,6,8a-Tetraazanaftalin
N
Pirimido[4,5-c] piridazin N
N
N
N N
Pirimido[5,4-c] piridazin
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
6H-Pirimido[6,1-c] 4aH-1,2,5,8a-Tetraaza- 4H-Pirimido[2,1-c] 4aH-1,2,6,8a-Tetraazanaftalin naftalin [1,2,4]triazin [1,2,4]triazin N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
Pirazino[2,3-c] piridazin N N
N
N
N
N
N N
9aH-Pirazino[2,1-c] [1,2,4]triazin N
N
N
N N
N
N
N
4H-2,3,4a,6-Tetraaza- 5H-1,4a,6,7-Tetraazanaftalin naftalin
Pirimido[4,5-d] piridazin N
N
N
4aH-1,2,6,8a-Tetraazanaftalin
N
N
Pteridin
4aH-1,3,5,8a-Tetraazanaftalin
N
N
4H-Pirimido[1,6-a] [1,3,5]triazin
Naftalin
1,2-Dihidro-naftalin
1,4-Dihidro-naftalin
4a,8a-Dihidro-naftalin 1,2,3,4-Tetrahidro- 1,2,4a,8a-Tetrahidronaftalin naftalin
1,2,5,8-Tetrahidronaftalin
1,4,5,8-Tetrahidronaftalin
1,2,3,7-Tetrahidronaftalin
1,2,3,8a-Tetrahidronaftalin
1,2,3,4,4a,8a-Hexahidronaftalin
211
1,2,3,4,5,6Hexahidro-naftalin
1,2,4a,5,8,8aHexahidro-naftalin
1,2,3,4,4a,7Hexahidro-naftalin
1,2,3,4,5,8Hexahidro-naftalin
1,2,4a,5,6,8aHexahidro-naftalin
1,2,4a,7,8,8aHexahidro-naftalin
1,2,3,5,8,8aHexahidro-naftalin
1,2,4a,5,8,8aHexahidro-naftalin
1,4,4a,5,8,8aHexahidro-naftalin
1,2,3,7,8,8aHexahidro-naftalin
1,2,3,5,6,8aHexahidro-naftalin
1,2,3,5,6,7Hexahidro-naftalin
1,2,3,4,4a,5,6,8aOctahidro-naftalin
1,2,3,4,4a,5,8,8aOctahidro-naftalin
1,2,3,4,4a,5,6,7Octahidro-naftalin
1,2,3,4,5,6,7,8Octahidro-naftalin
Decahidro-naftalin
Antracén
Decahidro-naftalin Decahidro-naftalin
Fenantrén
1H-Fenalén
