A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben

A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben

Dr. Poór Gyula

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Semmelweis Egyetem, Budapest Quintess Tudásközpont, Budapest 2012. november 17.

Immun-mediált gyulladásos betegségek (IMID) Rheumatoid arthritis Juvenilis idiopathiás arthritis Polyszisztémás autoimmun kórképek Szeronegatív spondarthritisek Behcet-kór Gyulladásos bélbetegség Psoriasis Uveitisek

• Definitív etiológia hiánya

• Hasonló/közös dysregulált immunválasz • Gyulladásos szövetkárosodás

Allergia Cardiovascularis kórképek Neuromuscularis kórképek IDDM Csontbetegségek (?) Öregedés (?)

• Hasonló terápiás/biológiai terápiás hatékonyság

A rendszer-szintű orvostudomány (systems medicine) ígéretei (4P)  Prediktív Betegségvalószínűségek megadása genetikai tesztekkel (mutációk) és DNS chipekkel (génexpresszió)  Preventív Hajlamosító tényezők esetén életmódváltoztatás, genetikai tanácsadás (recesszív monogénes bet.)  Proaktív (participatory) Beteg és családjának aktív részvételével  Perszonalizált Személyre szabott terápia és gyógyszerrendelés (farmakogenomika)

A gyógyszeres kezelés szintjei és lehetőségei a reumatológiában  Etiológiai kezelés  Antibiotikumok infekt folyamatokban  D-vitamin pótlás osteomalaciában és egyéb hormonpótlás  A mozgásszervi betegséget indukáló gyógyszerek elhagyása  Patogenetikai kezelés  Betegségmódosító innovatív szerek arthritisekben, kötőszöveti betegségekben, osteoporosisban és arthrosisban  Célzott biológiai terápia, mérsékelt perszonalizációval  Tüneti kezelés  Gyulladáscsökkentők (kortikoszteroidok, nem-szteroidok, és egyebek)  Fájdalomcsillapítók  Adjuváns szerek

Sir Ravinder Maini (jobbra) és Marc Feldmann a Kennedy Institute-ban

A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben • A biológiai terápia jellemzői , szakterületi felhasználása • Gyulladásos reumatológiai kórképek patogenetikai célpontjai • Hatásmechanizmus, szerkezet • Terápiás hatékonyság • Gyakorlati alkalmazás • A közeljövő új biológiai gyógyszerei • Európai és hazai elterjedtség

Biológiai terápia

• Innovatív, célzott kezelés biológiai/immunológiai (nem kémiai) gyógyszerekkel • A molekulák a patogenezisben fontos sejttermékekre (pl. cytokinek) vagy aktivált sejtekre (T- vagy B-lymphocyták) hatnak • Biotechnológiai úton előállított fehérjék (többnyire monoklonális ellenanyagok)

Transzgenikus technológia

A biológikumok felhasználása a medicina különböző szakterületein • Reumatológia (rheumatoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica, SLE, stb.) • Onkológia (lymphomák, melanomák, egyéb daganatok) • Gastroenterológia (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) • Bőrgyógyászat (psoriasis, stb.) • Neurológia (sclerosis multiplex, Alzheimer-kór, stb.) • Pulmonológia (asthma bronchiale, allergia, stb.)

A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben • • • • • • •

A biológiai terápia jellemzői , szakterületi felhasználása Gyulladásos reumatológiai kórképek patogenetikai célpontjai Hatásmechanizmus, szerkezet Terápiás hatékonyság Gyakorlati alkalmazás A közeljövő új biológiai gyógyszerei Európai és hazai elterjedtség

Rheumatoid arthritis (RA) és juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

Az aktivált Th-sejtek szerepe a celluláris (Th1 ) és humorális (Th2 ) immunválasz elindításában RA-ban „X,Y,Z” IL-1 IL-12 IL-18

antigén prezentáló sejt

TH0

IFN-γ

IL-4

TH1

TH2

IL-4, 10, 13

TNF IL-1 IFNγ IL-2 IL-12

macrophagmonocyta

synoviocyta

BLy Pl

autoellenanyagok rheumatoid faktor antifilaggrin

TNF-α IL-ok

MPs, PGE2, etc gyulladás, szövetkárosodás

Th - T helper sejt IL - interleukin IFN-γ - gamma interferon

MPS - metalloproteinázok PGE2 - prosztaglandin E2 Bly - B lymphocyta

TNF-α - tumor necrosis factor α

Pl - plazmasejt

direkt sejt-sejt kontaktus

A TNF-α központi szerepe a gyulladásban és a szövetkárosodásban RA-ban Synovialis gyulladás, fájdalom

Kr. synoviális proliferatio, pannus

prosztanoidok (PGE2) kemokinek adhéziós molekulák

TNF-α

fokozott angiogenesis és érfali simaizom proliferatio, csökkent synoviális apoptosis

IL-1, 6, 8,12, 15-18, 22, 23

Fokozott csontreszorpció RANKL-RANK rendszer

Porckárosodás mátrix metalloproteinázok, aggrekanáz

Spondylitis ankylopoetica klinikai és radiológiai képe

A TNF-α mRNS fokozott expressziója SpA okozta sacroileitisben TNF-α mRNS

Arthritis psoriatica bőr és ízületi elváltozásai

Az IL-23 valamint a Th17 által termelt IL-17 és IL-22 szerepe az epidermális gyulladásban és hyperplasiában psoriasisban Psoriaticus plaque Epidermális remodelling

Epidermális keratinocyta

Cytokin aktivált keratinocyta Keratinocyták termelte proinflammatorikus cytokinek

Circulus vitiosus

kemokinek

IL-6

immunocyták

toborzás Aktivált

Pre-psoriaticus bőr Cytokin aktivált keratinocyta

Nickoloff B.J.: Nature Med, 2007. 13: 242-244



A reumatológiában jelenleg használt biológikumok hatásmechanizmusa infliximab/Remicade

 Cytokinek gátlása • TNF-α -gátlók

mAb

adalimumab/Humira golimumab/Simponi

pegylált mAb

certulizumab pegol/Cimzia

szolubilis TNF-α receptor • IL-6 R gátló • RANKL-gátlás

etanercept/Enbrel

tocilizumab/Roactemra denosumab/Prolia

 Sejtfelszinen ható molekulák • T-sejtek • B-sejtek

abatacept/Orencia rituximab/Mabthera TNF=tumor necrosis factor, IL=interleukin, mAb=monoclonal antibody RANKL= RANK ligand

A TNF-α-gátlók különböző típusai Kimerikus monoklonális ellenanyag

Humán ellenanyag

Humán rekombináns receptor/Fc fúziós protein

Pegylált humanizált fragment

VH

VL p75 receptor

Fab CDR

Ck

CH1

CH2 Fc

Fc CH3

PEG

PEG

75% Humán

100% Humán

100% Humán

95% Humán

Infliximab Remicade®

Adalimumab Humira®

Etanercept Enbrel®

Certolizumab pegol Cimzia®

Golimumab Simponi®

Egér Humán

CDR = Complementarity-determining region PEG = Polyethylene glycol

A Magyarországon forgalomban lévő TNF-α-gátlók legfontosabb jellemzői Etanercept (Enbrel) Szerkezet

Infliximab

Adalimumab

Golimumab

Certulizumab

(Remicade)

(Humira)

(Simponi)

pegol (Cimzia)

antitest

humán IgG1 antiTNF-α monoklonális antitest

humanizált antiTNF-α monoklonális antitest pegilált Fab’ része

solubilis TNF-α

egér+humán kiméra

humán anti-TNF-α

receptor+ IgG1 humán

anti- TNF-α

monoklonális

rekombináns fúziós

monoklonális antitest

protein Féléletidő

4,8 nap

9,5 nap

12-14 nap

12 nap

14 nap

Adagolás

25 mg heti kétszer

3-5 mg/ttkg iv. infúzió

40 mg kéthetente

vagy 50 mg heti

0., 2., 6. héten, majd 8

egyszer sc. Injekció

50 mg havonta egyszer sc. Injekció

egyszer sc. injekció

hetente

200 mg kéthetente egyszer (első három alkalommal 2x200 mg) sc. Injekció

JIA, RA, SpA, arthritis

RA, SpA, arthritis

RA, SpA, arthritis

RA

psoriatica, psoriasis

psoriatica, psoriasis,

psoriatica, psoriasis,

RA, SpA, rthritis psoriatica,

Crohn betegség, colitis

JIA, Crohn

ulcerosa

betegség, cholitis

Indikáció

ulcerosa

Az IL-6 immunológiai és egyéb szisztémás hatásai

Akut fázis fehérjék ↑, hepcidin termelés ↑

Autoantitestek termelése ↑, hypergammaglobulinaemia B-sejtek

Hepatocytak ↑

T-sejt aktiváció (Th17 ↑, Treg )

Megakariocyták érése↑

IL-6 Thrombocytosis Adhéziós molekulák expressziója↑ Osteoclast aktiváció

Monocyta, macrophag differenciáció

Tocilizumab: humanizált anti-IL6R monoklonális antitest Gátolja mind a membrán-, mind a szolubilis IL-6 által közvetített jelátvitelt sIL-6R

IL-6

mIL-6R Sejtmembrán gp130 Gátolt szignál transzdukció Smolen et al. EULAR 2007 Barcelona Spain. Oral OP0117

A Th sejt teljes aktivációjához szükséges kostimuláció (második szignál) blokkolása abatacepttel Th – sejt

CD 28 receptor

CD 80/86

CTLA-4 (high avidity receptor)

CTLA-4 Ig fúziós protein

Antigén prezentáló sejt (macrophag, monocyta, dendritikus sejt, synoviocyta-A, B-lymphocyta )

A rituximab (anti-CD20 monoklonális antitest) hatásmechanizmusa a CD20+ B-sejteken 1. Ellenanyag-függő, sejt- mediált cytotoxicitás (ADCC) 2. Komplement-függő cytotoxicitás (CDC)

Makrophag

1

3. Apoptosis indukálása B-sejt

2

B-sejt

3

B-sejt lysis

CD20 Apoptosis

rituximab

Komplement kaszkád

Fontosabb reumatológiai indikációjú, elsődlegesen nem TNF-α-gátló biológiai terápiás szerek főbb jellemzői

Szerkezet

Anakinra

Rituximab

Abatacept

Tocilizumab

(Kineret)

(Mabthera)

(Orencia)

(RoActemra)

rekombináns human IL-1

egér+humán kiméra anti-

rekombináns humán

IL-6 receptor elleni

receptor antagonista

CD20 monoklonális antitest

CTLA-4+IgG1 fúziós

humanizált antitest

protein Féléletidő

4-6 óra

5-19 nap

13-17 nap

14 nap

Adagolás

100 mg naponta egyszer

2db 1000 mg iv. infúzió 2

8-12 mg/ttkg iv. infúzió

8-10 mg/ttkg iv.

sc. injekció

hetes intervallummal

a 0. 2. 4. héten, majd 4

infúzió kéthetnte.

hetente Indikáció

RA

TNF-α gátlóra refrakter RA

RA

RA

Az osteoblast által regulált osteoclast differenciálódás M-CSF

Osteoclast progenitor

Proliferáció és Differenciálódás Prefuziós osteoclast RANK RANKL

OPG

Túlélés és fúzió RANKL

Cytokinek (TNFα, IL-1,6,11, 17) Growth factors (FGFs, TGFs) Hormonok (PTH, 1,25-D3, glukokort.) PGE2 Mechanikus stressz Egyéb (LPS, endotoxin, etc)

RANK: receptor activator of nuclear factor κB RANKL: receptor activator of nuclear factor κB ligand OPG: osteoprotegerin TNF: tumor necrosis factor IL:interleukin 1 M-CSF: makrofág-colonia stimuláló faktor

RANK

Osteoblast RANKL OPG

Aktiválódás Osteoclast

Aktivált osteoclast

FGF: fibroblast growth factor TGF: transforming growth factor PTH: parathormon PGE2:prosztaglandin E2 LPS: lipopolyszaccharidok

Célzott biológiai terápia osteoporosisban

RANKL RANK

Osteoblast

RANKL elleni monoklonális antitest Denosumab

Osteoclast

RANK: a nukleáris faktor κB-t aktiváló receptor RANKL: RANK ligand Gergely P., Poór Gy.: Lege Artis Medicinae 2007, 17: 1-8.



Elérhető terápiás célok RA-s betegek esetén A klinikai remisszió/alacsony betegségaktivitás fenntartása

A strukturális károsodás megelőzése

A funkcionális károsodás megelőzése

A komorbiditások kockázatának csökkentése

A munkaképesség és a társadalmi részvétel fenntartása

A hosszútávú egészségfüggő életminőség maximalizálása

A strukturális/radiológiai károsodás megelőzése



A biológiai terápia javallatai  Biztos diagnózis  A hagyományos bázisterápia ellenére (methotrexát, leflunomid) a betegség tartósan magas aktivitást mutat (disease activity score, DAS > 5,1)  A hagyományos bázisterápiát toxicitás miatt nem lehet folytatni

A biológiai terápia ellenjavallatai  Akut vagy krónikus infekció (aktív/latens tuberculosis, opportunista és egyéb fertőzések)  NYHA szerinti III-IV stádiumú szívelégtelenség  Tisztázatlan haematológiai vagy májbetegség  Malignus megbetegedések öt éven belül  Lymphoproliferatív betegség gyanúja  Demyelinizáló betegség vagy SLE  Terhesség/szoptatás

Biológiai terápia előtti kötelezően elvégzendő feladatok  Betegtájékoztatás, beleegyezés  Laboratóriumi vizsgálatok: teljes vérkép, vizelet, elektrolitok, májfunkció, anti-nukleáris (ANA) és antiDNS antitest  Tuberculosis kizárása (tuberculin teszt vagy IGRA/kvantiferon, fizikális vizsgálat és mellkasröntgen)  Hepatitis (B, C) szűrés

A biológiai terápia monitorozása    

Havonta rutin laboratóriumi vizsgálat Mellékhatások klinikai monitorozása Félévente mellkasröntgen és kardiológiai vizsgálat Hatásosság megítélése a klinikai aktivitás csökkenése (háromhavonta), illetve a radiológiai progresszió lassulása (egy év után) alapján



Régi célpontok – régi biologikumok: Bioszimilerek  Struktúra, jellemzők – Aminosav szekvencia, poszttranszlációs modifikáció (pl. glikozilációs mintázat), 3D struktúra – Funkcionális azonosság az originátor molekulával (azonos klinikai indikációban és dózisban) – Szükséges klinikai gyógyszervizsgálatok a hatékonyság, biztonság és az immunogenitás kimutatására

 Gazdasági előnyök Hatékonyabb előállítási folyamatok

 Elsődleges bioszimiler célpontok Infliximab, etanercept, rituximab

Régi célpontok – új biologikumok  Interleukinok • Canakinumab anti-IL-1β mAb; CAPS és köszvényes roham • Olokizumab anti-IL-6 mAb; RA

 B-sejtek • Ofatumumab/Arzerra humán anti-CD20 mAb; RA • Anti-CD19 mAb; RA • Belimumab/BenLysta humán anti-BLys/BAFF mAb; SLE, RA • Atacicept anti-BLys és anti-APRIL recombináns fúziós protein (a TACI membrán receptoron); SLE, RA

 Osteoclastok • Anti-RANKL nanobody

Anti-RANKL nanobody •

két anti-RANKL domént egy anti-albumin domén köt össze, jól penetráló kis molekula, erős RANK gátló, OP indikációban I. fázis anti-RANKL

anti-albumin

anti-RANKL

Új biológiai terápiás célpontok  Interleukinok • Ustekinumab/Stelara IL-12 /IL-23 elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA • Secukinumab IL-17A elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA • További IL-ok (IL-20, IL-21, etc.)

 Treg sejtek  Dendritikus sejtek  Kemokinek, adhéziós molekulák, angiogenezis  G-CSF és GM-CSF  Adipocyták és adipocytokinek

Mavrilimumab, a GM-CSF receptor-α elleni humán monoclonális ellenanyag RA-ban (fázis I. vizsgálat)

G.R. Burmester, E. Feist, M. A. Sleeman, B. Wang, B.White, F. Magrini: Ann Rheum Dis. Online, published on May 25, 2011 as 10.1136/ard.2010.146225

Adipocytokinek szerepe RA-ban és más gyulladásos kórképekban

E. Neumann, K.W. Frommer, M. Vasile, U. Müller-Ladner: Arthritis Rheum. 2011. 63: 1159-1169.

Az intracelluláris szignál transzdukció gátlása • kémiai (szintetikus) molekulák • per os adagolás • RA, PsA

Syk inhibitor: Fostamatinib

R

mRNS

cytokinek

nucleus

JAK inhibitor: Tasocitinib/Tofacitinib (XELJANZ) Immunsejt membrán (macrophag, T-, B-sejtek)

A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben

• • • • • • •


A biológiai terápián lévő RA-s betegek aránya az Európai Unióban 2011-ben

EU átlag Nyugat/Észak Európa Magyarország Közép-kelet Európa

∼ 12,5% ∼ 14,5% ∼ 7% ∼ 3-4%

Nemzeti Arthritis Program Magyarországon (2004)

 Arthritis/biologiai centrumok hálózata (21)  A biológiai gyógyszerek 100%-os finanszírozása  Nem restriktív szakmai irányelvek  Orvosok, nővérek és betegek folyamatos képzése  Lobby tevékenység, sajtótámogatás

www.orfi.hu

A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben

Recommend Documents