88 STRALEN BESCHERMING-

88 STRALEN BESCHERMING\A . NL89C0419

O

MINISTERIE VAN VOLKSHUISVESTING, RUIMTELIJKE ORDENING EN MILIEUBEHEER

Directie Straleinbescherming

De rol van ultraviolet licht bij het ontstaan van melanomen

Dr. A.W.M. v.d. Kamp J.B.J.M. van Baal Dr. N.G.J. Jaspers Prof. Dr. D. Bootsma

Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer

Publikatievan hel Ministerie ran Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer (S8N 90 3461544 8 Verkoopprils f 6,~. DOP-ultgoven zijn schriftelijk te bestellen bij StaalsultgoverlJ/DOP Postbus 20014 2500 EA 's-Gravenhage onder vermelding van bostelnummor of ISBN en eenduidelijk allsveringsadres. Een volledig overzicht van bl| het DOP verkrijgbare titels kunt u schriftelijk aanvragen. Een lijst van eerder in deze reeks verschenen uitgaven treft u aan op de laatste bladzijde van deze publlkatle

Standpunten vervat in deze publikatie geven niet zonder meer het beleid van de Minister weer.

Documentbeschrijving J j Rapport nr. 31

6 ISBN nummer 90 3461544 8

2] Titel Rapport De rol van Ultraviolet Licht bij het ontstaan van melanomen

7 Distributienummer 80164/4-88 8 | Datum publikatie maart 1987

j3j Schrijver(s)/redacteur(s) Dr. A.W.M. v.d. Kamp, J.B.J.M. van Baal Dr. N.G.J. Jaspers, Prof. Dr. D. Bootsma _4j Uitvoerend instituut Erasmus Universiteit Rotterdam, Afdeling Celbiologie en Genetica, Medische Faculteit.

9 Rapporttype en periode september 1981 september 1987

10| Titel onderzoekproject De rol van UV-straling bij het ontstaan van melanomen

j>J Opdrachtgever Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordenii ig en Milieubeheer

11 Samenvatting Het melanoom (pigment tumor) is de meest kwaadaardige tumor van de huid. De incidentie van melanomen is de afgelopen 20 jaar duidelijk toegenomen. Terwijl voor andere typen huidtumoren de relatie tussen zonlicht (m.n. UV-straling) en het ontstaan van dergelijke tumoren duidelijk is vastgesteld, gaat dit niet op voor het melanoom. Epidemiologisch onderzoek laat wel een verband zien tussen het voorkomen van melanomen en de hoeveelheid zonlicht waaraan bevolkingsgroepen bloot staan. Een ontstaansmechanisme van melanomen dat het verband met zonlicht verklaart is echter nog niet voorhanden. Het in dit verslag beschreven onderzoek gaat in op een aantal mogelijke functies van UV-straling bij het ontstaan van melanomen. Uit de resultaten blijkt dat UV-straling waarschijnlijk niet rechtstreeks melanomen induceert, hetgeen pleit voor een meer indirecte functie van UV-straling mogelijk via onderdrukking van het afweersysteem gericht tegen tumorcellen.

12 Begeleidingscommissie Dr. B.F.M. Bosnjakovic Prof. Dr. J.C. van der Leun Hr. J. de Pater, arts Dr. Ir. P. v.d. Putte Dr. L. Strackee

13 Bijbehorende rapporten Geen

14 Aantal blz. 24

15 Prijs f. 6,—

1

DE ROL VAN ULTRAVIOLET LICHT BIJ HET ONTSTAAN VAN MELANOMEN. Dr. A.W.M. v.d. Kamp, J.B.J.M. van Baal, Dr. N.G.J. Jaspers, Prof.Dr. D. Bootsma. Afdeling Celbiologie en Genetica, Medische Faculteit, Erasmus Universiteit Rotterdam.

2 Inhoudsopgave: Samenvatting Inleiding Doelstellingen van het onderzoek Opzet en resultaten Conclusies Beleidsrelevantie en mogelijkheden voor verder onderzoek

3 SAMENVATTING Het melanoom (pigmentcel tumor) is de meest kwaadaardige tumor van de huid. De incidentie van melanomen is de afgelopen 20 jaar duidelijk toegenomen. Terwijl voor andere typen huidtumoren de relatie tussen zonlicht (m.n. UV-straling) en het ontstaan van dergelijke tumoren duidelijk is vastgefJteld, gaat dit niet op voor het melanoom. Epidemiologisch onderzoek laat wel een verband zien tussen het voorkomen van melanomen en de hoeveelheid zonlicht waaraan bevolkingsgroepen bloot staan. Een ontstaansmechanisme van melanomen dat het verband met zonlicht verklaart is echter nog niet voorhanden. Het in dit verslag beschreven onderzoek gaat in op een aantal mogelijke funkties van UV-straling bij het ontstaan van melanomen. Uit de resultaten blijkt dat UV-straling waarschijnlijk niet rechtstreeks melanomen induceert, hetgeen pleit voor een meer indirekte funktie van UV-straling mogelijk via onderdrukking van het afweersysteem gericht tegen tumorcellen.

4 INLEIDING Het maligne melanoom is onder de huidziekten de belangrijkste doodsoorzaak bij volwassenen. Momenteel is in Nederland de incidentie ongeveer 35 per 10° inwoners per jaar, met een mortaliteit van 16 per 10 6 inwoners per jaar (1). Verschillende indirecte waarnemingen wijzen op een belangrijke rol van zonlicht bij het ontstaan van deze tumoren (2.). 1. De frequentie van optreden blijkt gerelateerd te zijn aan de geografische locatie en is in overeenstemming met verschillen in zonlicht expositie. 2. De anatomische locatie van melanomen lijkt mede bepaald door verschillen in protectie door kleding. 3. De ras-specifieke pigmentatiegraad van de huid lijkt gecorreleerd te zijn met de frequentie van optreden van melanomen. 4. Er lijkt een correlatie te bestaan tussen optreden van melanomen en duur van blootstelling aan zonlicht. 5. De incidentie van melanomen is gecorreleerd met de zonnebrandervaring. Epidemiologisch onderzoek in Nederland, Noorwegen en de Verenigde Staten toont aan dat in de afgelopen 20 jaar deze ziekte sterk in frequentie is toegenomen (3-6). Deze toename is wellicht te wijten aan veranderde leef- en kleedgewoontes, die onder meer gepaard gaan met toegenomen blootstelling aan zonlicht. Over de mechanismen van het ontstaan van melanomen is nog niet veel met zekerheid bekend. Proeven met dieren wijzen in de richting dat melanomen mogelijk een ander inductiepatroon vertonen dan andere huidcarcinomen zoals b.v. basaliomen en spinaliomen. Terwijl de laatsten lijken te ontstaan uit een directe interactie tussen zonlicht en DNA is er bij melanomen mogelijk sprake van zonlicht als een cofactor of promotor, die het optreden van de tumoren versnelt. Ultraviolet licht alleen blijkt geen melanomen in proefdieren te kunnen opwekken (7). Uit klinisch onderzoek blijkt dat melanomen niet bij voorkeur voorkomen op die gedeelten van de huid die het meest excessief aan zonlicht blootstaan (hoofd, nek, armen en handen), en waar de

5 meeste basaliomen en spinaliomen worden aangetroffen (8). Zonlicht geïnduceerde pigmentatie lijkt te beschermen tegen het ontstaan van melanomen, evenals ras-specifieke pigmentatie dat doet. Het is in dit verband echter van belang onderscheid te maken in verschillende typen melanomen, die mogelijk ook wat het inductiepatroon betreft verschillen vertonen. De inductie van het Lentigo maligna type lijkt wel direkt gerelateerd te zijn aan chronische blootstelling aan zonlicht, terwijl dit minder duidelijk is voor de meer kwaadaardige nodulaire en voor het oppervlakkig verspreidende type (9,10) . DOELSTELLINGEN VAN HET ONDERZOEK De vraag of UV-straling direkt of indirekt pigmentcellen kan transformeren tot tumorcellen kan vertaald worden in de volgende deelvraag stellingen. 1. Induceert UV-straling rechtstreeks melanomen? 2. Vormt UV-straling een schakel in een meerstapsproces dat leidt tot de vorming van melanomen? 3. Blokkeert UV-straling de immunologische afweer gericht tegen melanoma cellen? 4. Speelt UV-straling een rol bij het ontstaan van familiair voorkomende melanomen? Het hierna beschreven onderzoek zal een nadere uitwerking van deze deelvragen beschrijven. 1. UV-LICHT INDUCEERT RECHTSTREEKS MELANOMEN. Dit zou kunnen opgaan voor het Lentigo maligna type, waarvan de frequentie in direct verband staat met de mate van blootstelling aan UV-licht (10). Ook het optreden van melanomen in het syndroom xeroderma pigmentosum, waarbij een defect herstel van UV-geinduceerde DNA beschadigingen zeer waarschijnlijk de oorzaak is van de hoge frequentie van tumoren, wijst op de mogelijkheid van een directe relatie tussen UV-bestraling en melanoma inductie. De verschillen in inductiepatroon tussen melanomen enerzijds en basaliomen en spinaliomen anderzijds kunnen gerelateerd zijn aan de

6 verschillen in proliferatie eigenschappen van de cellen waaruit de tumoren ontstaan. Van melanocyten is bekend dat hun delingsactiviteit in de huid zeer gering is (11); vergeleken met de deljngsactiviteit van de epitheelcellen in de basale laag van de epidermis. De veronderstelling dat er een relatie bestaat tussen proliferatie eigenschappen van melanocyten en het afwijkende inductiepatroon voor melanomen is gebaseerd op de volgende overwegingen: a. Vrijwel alle kankerverwekkende agentia (waaronder UV) veroorzaken beschadigingen in het DNA. b. Het onderzoek van cellen van patiënten met de erfelijke huidziekte xeroderma pigmentosum (XP) heeft een relatie aangetoond tussen de mate van herstel van DNA beschadigingen en het optreden van tumoren (12). c. Er bestaan sterke aanwijzingen dat niet tijdig herstelde DNA beschadigingen tijdens de replicatie van het DNA voorafgaande aan de celdeling kunnen leiden tot irreversibele veranderingen in de genetische code. d. Deze veranderingen (mutaties) kunnen de basis vormen voor de transformatie van een cel in tumorcel. Uit deze overwegingen blijkt dat de tijd, die beschikbaar is voor de cel om DNA beschadigingen te repareren alvorens fixatie in de vorm van een mutatie optreedt tijdens de DNA replicatie van groot belang kan zijn bij het ontstaan van tumoren. Hierbij moet tevens tekening gehouden worden met de mogelijkheid dat het herstel niet altijd foutloos wordt uitgevoerd en dat daardoor mutaties kunnen optreden t.g.v. onnauwkeurig herstel (misrepair). In ons onderzoek werd aandacht besteed aan twee aspecten, t.w. de DNA herstel capaciteit van melanocyten en de proliferatie kine— tiek, beide na UV-bestraling. Teneinde de toxische en groeistimulerende werking van UV-licht op de melanocyten te bestuderen werden technieken ontwikkeld om deze cellen uit de menselijke huid te isoleren en in kweek te brengen. De verkregen zuivere kweken van humane melanocyten werden vervolgens bestraald met UV-licht uit de

7 verschillende golflengte gebieden. In Fig. 1 staan de resultaten van dit onderzoek samengevat. Het vermogen tot herstel van UV-C (254 nm) schade (vnl. pyrimidine dimeren) werd bepaald en vergeleken met dat van onderhuidse steuncellen (fibroblasten) in kweek. Uit Pig. ID blijkt dat het DNA herstelvermogen overeenkomt met dat van de fibroblasten. Dit zelfde geldt voor de toxiciteit van UVstraling: na behandeling met UV-A, -B, of -C treedt vermindering op van de levensvatbaarheid van de melanocyten, afhankelijk van de dosis. Fig. 1A,B,C laten zien dat de cellulaire overleving van gekweekte melanocyten na blootstelling aan UV niet wezenlijk verschilt van de overleving van fibroblasten. Bij lage (niet-toxische) doses UV-B bleek het mogelijk de proliferatie van melanocyten te stimuleren, zij het alleen na meermalen herhalen van de bestraling (Pig. IE). De groeistimulatie was dosis-afhankelijk en wordt bij hogere dosering teniet gedaan door de toxische werking (Fig. IF). Deze iji vitro gegevens tonen aan dat melanocyten wat betreft hun respons op UV niet verschillen van de omringende cellen in de huid. Ze ondervinden dezelfde schade, repareren deze even efficiënt en overleven met eenzelfde frequentie. Daarbij treedt een lichte stimulatie van de deling op na herhaalde blootstelling aan UV-B.

8 Fig. 1

Effecten van UV-straling op gekweekte humane melanocyten.

Panelen A,B,C: Cellulaire overleving in procent uitgezet tegen de UV dosis in kJ/m2 (UV-A, UV-B) of in arbitraire eenheden per cel. Paneel D: Herstel activiteit in procenten van maximaal, uitgezet tegen de UV dosis. Panelen A,B,C,D: Gearceerde gebieden geven het gedrag aan van tenminste 4 verschillende fibroblastenkweken, doorgetrokken lijnen het gedrag van 1 of meerdere melanocytenkweken. Paneel E: Groeisnelheid (gemeten als het percentage cellen in Sfase) uitgezet tegen het aantal bestralingen met UV-B (0.2 kJ/m2, 2x per week). Stippellijn: geen UV. Paneel F: Relatieve groeisnelheid (+UV/-UV) na 7 bestralingen met verschillende doses UV-B (in kJ/m 2 ).

9 2. UV-STRALING VORMT EEN SCHAKEL IN EEN MEERSTAPSPROCES. a. Melanomen ontstaan als eindpunt van een meerstapsproces waarbij UV-straling de eerste en INITIËRENDE stap is. Tumoren ontstaan als ook de volgende stappen plaatsvinden. Deze volgende stappen kunnen worden samengevat in de term 'promotie'. Bekend is in dit verband de promotiewerking van phorbol esters. Zo is het mogelijk gebleken om transformatie van gekweekte embryonale muizecellen te verkrijgen door UV-bestraling gevolgd door een behandeling met tetradecanoyl phorbol acetaat (TPA), tevens is de vorming van een enkel melanoom beschreven na UV-bestraling en behandeling met TPA bevattende olie (13,2). Om deze initiërende werking van UV te onderzoeken werd door ons de huid van 48 muizen gedurende 3 weken dagelijks bestraald met UV-B (4 kJ/m 2 ), en vervolgens 2x per week behandeld met TPA, gedurende een periode oplopend tot 20 maanden. In geen van de onderzochte dieren trad een melanoom op; tumoren van epitheliale oorsprong werden wel waargenomen. In dit experimen-tele model kon derhalve geen aanwijzing verkregen worden voor een duidelijke initiërende rol van UV-B in het ontstaan van melanomen. b. Voorstelbaar is ook dat in het meerstapsproces van maligne transformatie UV optreedt als PROMOTOR i.p.v. initiator. Dit zou het geval kunnen zijn in proeven, waarbij muizen werden voorbehandeld met het carcinogene agens 7,12-dimethylbenz (a) anthraceen (DMBA) en daarna bestraald met UV. In de door DMBA gevormde goedaardige huidlesies (zgn. blauwe naevi) werden mela- nomen gevormd (7) . In ons onderzoek is getracht deze resultaten te bevestigen. Hiertoe werden 96 muizen eenmalig behandeld met het carcinogeen DMBA. Blauwe naevi ontstonden na een aantal maanden in vrijwel alle dieren. Vervolgens werd al of niet bestraald met UV-B (dagelijks of wekelijks). In alle groepen traden melanomen op in een frequentie van 35%, onafhankelijk van de UV-behandeling. De conclusie luidt dat er in de hier onderzochte muizenstam geen effect is van UV op de overgang van blauwe naevi naar melanomen. De promotorrol van UV wordt kennelijk niet in elk type muis waargenomen.

10 3. ÜV-STRALING BLOKKEERT DE IMMUNOLOGISCHE AFWEER. UV kan in het lichaam immunologische processen opwekken die een gunstig milieu scheppen voor de groei van tumorcellen. Hierbij kan gedacht worden aan beïnvloeding van het immunologische afweermechanisme gericht tegen tumorcellen. Uit onderzoek is gebleken dat (non-melanoma) huidtumoren die in muizen met UV-B zijn opgewekt, worden afgestoten na transplantatie naar genetisch identieke acceptormuizen. Dit houdt in dat cellen in dergelijke tumoren een nieuw door UV-B geïnduceerd oppervlakte eiwit (neoantigeen) dragen dat door de acceptor als vreemd wordt herkend. Deze afstoting van door UV-B licht veroorzaakte tumoren wordt voorkomen door de acceptormuis voorafgaande aan de transplantatie eveneens met UV-B licht te bestralen. Dit betekent dat UV-B een toestand van immunologische tolerantie veroorzaakt voorde door UV-B geïnduceerde neoantigenen op de cellen van de getransplanteerde huidtumor. Op basis van deze bevindingen zijn een tweetal hypothesen te formuleren: a. De induktie UV-B van neoantigenen op het oppervlak van een klein aantal huidcellen is direct gekoppeld aan eem maligne verandering van deze cellen (initiatie model). b. De door UV-B geïnduceerde neoantigenen verschijnen op een relatief groot aantal huidcellen en veroorzaken een immunologische tolerantie. Deze cellen zijn daardoor, na een maligne verandering t.g.v. een ander carcinogeen agens, in staat tot een tumor uit te groeien (psuedo promotie-model). Dit model zou kunnen verklaren dat een aanzienlijk deel van de huidtumoren, waaronder de melanomen van het nodulaire type, ontstaat op gedeelten van de huid die niet frequent aan zonlicht blootstaan (14). Omdat bij proefdieren melanomen met UV-licht zeer moeilijk zijn te induceren, kan een eventueel UV-neoantigeen op deze tumoren niet d.m.v. transplantatie worden aangetoond. Hiervoor is een specifiek antiserum gericht tegen UV-neoantigenen noodzakelijk. Aanwezigheid van UV-neoantigenen op melanomen zou een sterk argument zijn voor een rol van UV-licht bij het ontstaan van deze tumoren. Dergelijke antisera kunnen eveneens worden toegepast bij de beoordeling van de risico's van UV-bestraling (PUVA-therapie, zonnebanken) en

11 bij onderzoek van patiënten met erfelijke aandoeningen welke leiden tot een verhoogde incidentie van melanomen (xeroderma pigmentosum, Dysplastisch Nevus Syndroom). Voor het opwekken en isoleren van antisera werd de hybridoma techniek gebruikt (15) welke het mogelijk maakt om hoog specifieke antisera te verkrijgen. Door Kripke werden ons cellijnen ter beschikking gesteld afkomstig van zowel een UV-geïnduceerde muizetumor welke na trans-plantatie werd afgestoten (regressor) als van een tumor welke niet werd afgestoten (progressor). Antisera hiertegen opgewekt werden getest op deze cellijnen en op controle cellen. In een groot aantal experimenten waarbij ook humane tumoren zoals melanomen, basaliomen en spinaliomen als immunogeen werden gebruikt was het niet mogelijk om antisera te isoleren we.1 ke voldeden aan de gestelde voorwaarden nl.: - reactiviteit met regressor tumoren (specifieke antigene detej-m.'.nan*-) - evt. reactiviteit met progressor tumoren (i.g.v. algemene antigene determinant). - geen reactiviteit met controle muizecellen. - evt. kruisreactie met humane UV-geïnduceerde tumoren. Inmiddels is het de groep van Schreiber gelukt om uitgaande van andere cellijnen een tweetal antisera te isoleren welke selectief reageren met tot nu toe een regressor tumor (16) . Alhoewel de antisera geen antigene determinant aantonen, die ook op progressor tumoren voorkomen en nog niet getest zijn op humane tumoren zijn ze van groot belang om de regulatie van tumorafstoting en onderdrukking hiervan te onderzoeken (16-18). 4. ÜV-STRALING INDDCEERT FAMILIAIR VOORKOMENDE MELANOMEN. Onder deze categorie kunnen melanomen voorkomen die een familiaire (door genetische factoren bepaalde) oorsprong hebben. Het overervingspatroon is waarschijnlijk autosomaal dominant, maar een multifactoriële overerving is nog niet geheel uit te sluiten (19). Het familiair raelanoom treedt op relatief jonge leeftijd op en ontstaat uit z.g.n. dysplastische naevi. Aan deze naevi ontleent het syndroom zijn naam, het Dysplastisch Nevus Syndroomn (DNS).

12 Een mogelijke relatie met UV-licht zou gelegen kunnen zijn in een overgevoeligheid van deze patiënten voor UV-straling. Om dit na te gaan werd de cellulaire response van gebruikte huidfibroblasten op UV-licht bestudeerd aan de hand van drie parameters. a) het vermogen tot enzymatisch herstel van een bepaald type DNA schade, veroorzaakt door UV-licht; b) het remmend effekt van UV-licht op de snelheid van de DNA replicatie; c) het vermogen van de cellen om na UV-bestraling kolonies te vormen (de zg. overlevingstest). Cellen van patiënten met xeroderma pigmentosum zijn sterk afwijkend m.b.t. alle dri':i parameters, terwijl in Cockayne's syndroom, een andere erfex^jke ziekte met overgevoeligheid voor UVlicht, alleen de laatste twee abnormaal zijn. Van een groot aantal DNS-patiënten en hun bloedverwanten afkomstig uit vier Nederlandse DNS-families werden kweken van huidfibroblaster. opgezet en de drie parameters getest. De onderzoeksresultaten geven aan, dat in geen van de onderzochte individuen een abnormale response gevcnden kan worden. Het feit dat bij sommige erfelijke syndromen met een predispositie voor neoplasie sprake is van chromosomale instabiliteit (b.v. ataxia telangiectasia en Panconi's anemie) vormde voor ons een indicatie voor chromosomenonderzoek bij DNS-patiënten. Dit onderzoek, werd uitgevoerd bij een familie met een uitgebreide stamboom. Een eerste karyotypering van beide melanoom patiënten gaf een verhoogde frequentie te zien van cellen met chromosoomtranslocaties en -inversies. Zulke afwijkingen werden waargenomen in zowel fibroblasten als lymfocyten van de beide patiënten, maar niet in die van hun echtgenoten, die als normale controle personen dienden. In fibroblasten van alle bloedverwanten met DNS werden eveneens translocaties gevonden. Er werd geen verhoging gevonden in het aantal chromosoom breuken en uitwisselingen tussen zuster chromatiden (SCE)(20). Of het voorkomen van chromosoom translocaties een consistent optredend verschijnsel is bij het familiare DNS zal nog moeten blijken uit verdergaande studies bij andere families. Als karyotypering een betrouwbaar hulpmiddel blijkt te zijn voor de diagnose van het familiaire DNS zal dit van belang kunnen zijn i.v.m. tumor preventie en erfelijkheidsvoorlichting bij deze families.

13 CONCLUSIES In muizen is bij een beperkt aantal proefdieren gevonden dat UV-B in combinatie met andere middelen (carcinogeen of promotoren) in staat is te fungeren als initiator of promotor bij het induceren v«n raelanomen. Meer uitgebreide, door ons uitgevoerde dierproeven, hebben deze resultaten niet kunnen bevestigen. Aangenomen moet worden dat UV-B niet in iedere muizestam kan fungeren als initiator of promotor. Onderzoek aan gekweekte menselijke melanocyten toont aan dat deze cellen, net als de steuncellen in de huid, schade ondervinden van UV-B straling. De overleving na bestraling en het evt. herstel van DNA schades komt overeen met die van steuncellen, terwijl chronische UV-B bestraling leidt tot een lichte toename in de proliferatie van de melanocyten. Deze waarnemingen houden de mogelijkheid open dat UV-B een functie als initiator heeft bij de inductie van melanomen. Bij muizen is aangetoond dat UV-B straling de immunologische afstoting van huidtumoren kan onderdrukken via de inductie van antigenen op huidcellen. Pogingen om specifieke antisera gericht tegen deze antigenen te isoleren om hiermee dergelijke antigenen op humane melanomen aan te tonen zijn niet geslaagd. Dergelijke antisera tegen UV-antigenen kunnen de rol van UV-B bij het ontstaan van melanomen bevestigen. Tevens kan hiermee de onderdrukking van de immunologische afweer bestudeerd worden. Familiaire melanomen zoals deze voorkomen bij erfelijke syndromen die predisponeren tot het ontstaan van melanomen (Dysplastisch Nevus Syndroom: DNS), worden mogelijk geïnduceerd zonder dat UV hierin een rol speelt. Cytogenetische analyse van huidcellen afkomstig van leden van een 'DNS-familie' toonde in cellen van DNS patiënten chromosomale translocaties aan terwijl in cellen van normale familieleden geen afwijkingen werden gevonden. Chromosoom translocaties spelen een rol in het ontstaan van verschillende typen tumoren en kunnnen bij dergelijke familiaire melanomen van belang zijn. BELEIDSRELEVANTIE EN MOGELIJKHEDEN VOOR VERDER ONDERZOEK Melanomen komen veel minder frequent voor dan basaalcel- en plaveiselcelcarcinomen. Doordat melanomen zich echter beduidend

14 kwaadaardiger gedragen overtreft het sterftecijfer t.g.v. melanomen dat van de andere huidtumoren (melanomen + 300 t.o.v. + 100 voor de andere huidtumoren). Daarbij zien we dat de sterfte t.g.v. melanomen in Nederland de laatste 30 jaar is toegenomen van 20 in 1950 tot 284 in 1983, wat slechts voor 1/5 deel te verklaren is uit een veranderde leeftijdsopbouw van de bevolking. Alhoewel de relatie tussen de ontstaanswijze van melanomen en UVstraling nog niet opgehelderd is, komt dit verband uit bevolkingsonderzoek wel herhaaldelijk naar voren. Bovengenoemde argumenten, namelijk de ernst van de tumor, de toename in sterftecijfer en de nog onduidelijke relatie met UV-straling nopen dan ook tot verder onderzoek dat onderbouwend kan zijn voor het beleid m.b.t. de blootstelling van de mens aan ultraviolette straling. Het in dit verslag beschreven onderzoek in samenhang met de internationale literatuur geven een tweetal ingangen voor verdere research aan. a.

b.

De onderdrukking van de immunologische afweer tegen tumorcellen van de huid door UV-straling geeft een verklaring voor de indirekte, maar wel zeer wezenlijke, relatie tussen UVstraling en het ontstaan van melanomen. Dit ontstaansmodel verklaart namelijk dat onregelmatige blootstelling aan UVstraling (zonvakanties) tot de vorming van melanomen kan leiden. Hierbij veroorzaakt een relatief kortdurende blootstelling aan UV-straling een tijdelijke onderdrukking van de afweer gericht tegen huidcellen welke een door UV-straling geïnduceerd kenmerk bezitten. Indien dergelijke cellen t.g.v. een andere oorzaak dan UV-straling overgaan in tumorcellen zal uitgroei van een tumor kunnen plaatsvinden. Een dergelijk ontstaansmodel is reeds bij muizen voor niet-melanoma huidtumoren aangetoond. Verder onderzoek naar het verband tussen UV-straling en de regulatie van de immunologische afweer tegen afwijkende huidcellen is noodzakelijk om de relevantie hiervan voor het ontstaan van melanomen bij de mens aan te tonen. De erfelijke (familiaire) melanomen (DNS) vormen een andere ingang voor onderzoek naar de ontstaanswijze van melanomen.

15 Hierbij is hoogst waarschijnlijk sprake van overerving van één veranderd stukje erfelijke informatie (gen) hetgeen tot melanoomvorming aanleiding geeft. Het opsporen en isoleren van deze erfelijke informatie behoort met de huidige recombinant DNA technieken tot de mogelijkheden. Studie van deze veranderde erfelijke informatie i.v.m. de normaal aanwezige erfelijke informatie kan tot inzicht leiden in het ontstaan van dergelijke familiaire melanomen en kan relevant zijn voor het ontstaansmechanisme van niet erfelijke melanomen. Dan ook kan met meer zekerheid worden nagegaan wat de rol van ÜV-licht bij het ontstaan van melanomen is.

Dit onderzoek werd ondersteund door het Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer en door het Koningin Wilhelmina Fonds.

16

1. Stichting Samenwerkingsorgaan Oncologie Ziekenhuis (SOOZ), Jaarverslag 1980, Deurne 1981. 2. Kripke, J.L. J.Natl.Canc.Inst. 63: 541, 1979. 3. Centraal Bureau voor de Statistiek, Voorburg 1985. 4. Magnus, K. Int.J.Cancer 20: 477, 1977. 5. Stevens, R.G. and Moolgavkar, S.H. Am.J.Epidemiol. 119: 890, 1984. 6. Lee, J.A.H. Epidemiol.Rev. 110: 136, 1982. 7. Epstein, J.H., Epstein, W.L. and Nakai, T. J.Natl.Cane.Inst. 38; 19, 1967. 8. Levi, F.G. and Chapallaz, S. Schweiz. Rundschau Med. 70; 1120, 1981. 9. Clark, W.H., From, L., Bernardino, E.A. and Mihm, M.C. Cancer Res. 29: 705, 1969. 10. Holman, C D . and Armstrong, B.K. J .Natl .Cancer Inst. 73: 75, 1984. 11. Jimbow, K., Roth, S.I., Fitzpatrick, T.B. and Szabo, G. J.Cell Biol. 66: 663, 1975. 12. Bootsraa, D. In: 'Research in Photobiology', Castellani, A. ed. Plenum Press, New York p.455, 1976. 13. Mondal, S. and Heidelberger, C. Nature 260: 710, 1976. 14. Daynes, R.A., Bernhard, E.J., Gurish, N.F. and Lynch, D.H.. J.Invest.Dermatol 77: 77, 1981. 15. Ewijk van, W., Soest van, P.L., Vliet van, P.W., Rozing, J. en Westerveld, A. Paramedica 4: 14, 1980. 16. Phillips, C , McMillan, M., Flood, P.M., Murphy, D.B., Forman, J., Lancki, D., Womack, J.E., Goodenow, R.S. and Schreiber, H.. Proc.Natl.Acad.Sci USA 82: 5140, 1985. 17. Daynes, R.A., Burnham, D.K., DeWitt, C.W., Roberts, L.K. and Krueger, G.G. In: 'Cancer Surveys' ed. Law, L.W. 14(1): 51, 1985. 18. Urban, J.L., Burton, R.S., Holland, M„, Kripke, M.L. and Schreiber, H. J.Exp.Med. 155: 557, 1982. 19. Lynch, H.T., Fusaro, R.M., Danes, B.S., Kimberling, W.J. and Lynch, J.F.. Cancer Genet.Cytogenet. 8: 325, 1983. 20. Jaspers, N.G.J., Roza-de Jongh, E.J.M., Donselaar, I.G., van Velzen-Tillemans, J.T.M., van Hemel, J.O., Rümke, Ph. and van der Kamp, A.W.M. Cancer Genet.Cytogenet.: accepted for publication.

In deze reeks zijn tot dusverre verschenen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9.

10.

11.

12.

13. 14. 15. 16. 17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Inventarisatie radiofrequente stralingsniveaus in Nederland ISBN 90 346 0441 1 Ultraviolette straling op de menselijke huid ISBN 90 346 0442 X Verbrandingsovens voor laag- en middel- radioactief afval ISBN 90 346 0503 5 Natuurlijke achtergrondstraling in Nederland ISBN 90 346 0506 X Lozingen kerncentrales langs het IJsselmeer en het Hollandsen Diep ISBN 90 346 0574 4 Het kiezen van lokaties voor gevaarlijk (radioactief) afval ISBN 90 346 0702 X Inventarisatie van röntgentoestellen in Nederlandse ziekenhuizen ISBN 90 346 0703 8 Concentratie van radionucliden in bouwmaterialen en grondsoorten ISBN 90 346 07291 Gemeten exhalatiesnelheden van radon uit oppervlakken van gereed bouwmateriaal en grond ISBN 90 346 0730 5 Stralingsbelasting van de bevolking en stralingsniveaus in het binnenmilieu in Nederland t.g.v. natuurlijke gammabronnen ISBN 90 346 0731 3 Radioecologie van en stralingsbelasting door Nederlands afvalgips In het buitenmilieu ISBN 90 346 07321 Overzicht en monstername van bouwstoffen die bestemd zijn voor de bouw van woningen in Nederland ISBN 90 346 0733 X De natuurlijke radioactiviteit van Nederlandse gronden ISBN 90 346 0790 9 Radonconcentraties in Nederland ISBN 90 346 0791 7 Risicofactoren voor blootstelling van de long aan straling ISBN 90 346 0792 5 Activlteitsmetingen in twintig woningen en in een proefkamer ISBN 90 346 0793 3 UV-toestellen voor bruining; een stralingshygiënische inventarisatie bij tien instellingen ISBN 90 346 0758 5 Individueel gebruik van UV-toestellen en eventuele ongewenste gevolgen in Nederland ISBN 90 346 0759 3 Stralingsbelasting uit natuurlijke bron in Nederland; een parameterstudie ISBN 90 346 07941 Metingen van parameters ter bepaling van de radonbelasting in het kader van het nationaal onderzoekprogramma SAWORA ISBN 90 346 08611 Radioactiviteit van vliegas in het milieu en de daaruit voortvloeiende stralingsbelasting ISBN 90 346 0862 X Ventilatie- en infiltratiemetingen in een woning in verband met de radonproblematiek ISBN 90 346 0863 8 Evaluatie van het SAWORA-onderzoeksprogramma naar natuurlijke straling ISBN 90 346 0932 4 De invloed van lozingen van radioactieve stoffen door nucleaire installaties op de bossterfte ISBN 90 346 0982 0

/17,00 f 20,00 M1,50 f 13,00 f 15,00 f 22,50

f 7,50 f 7,50

f 6,50

/ 20,00

f 23,00

/ 20,00 / 8,50 M 7,50 f 17,50 f 9,00 f 20,00

f 12,50

M5.00

f16,50

f 19,00

/15,00

f 12,50

f 9,00

In deze reeks zijn tot dusverre verschenen: 25. Model voor concentratie- en belastingberekening ten behoeve van ongevallen met gevaarlijke stoffen ISBN 90 34611221 26. Dosisconversiefactoren, reductiefactoren en letselcriteria voor readioactieve stoffen ISBN 90 3461123 X 27. Systeembeschrijving informatie- en rekensysteem ten behoeve van de rampbestrijding bij ongevallen met gevaarlijke stoffen ISBN 90 3461124 8 28. Netherlands contribution to the EC project: Benchmark exercises on dose estimation in a regulatory context ISBN 90 3461127 2 29. De risico's van het transport van radio-actieve materialen over de weg ISBN 90 3461125 6 30. Interacties van verschillende golflengten ultraviolette straling ISBN 90 3461543 X

/ 7,50 I 9,00 /14,00 f 9,00 / 9,00 I 9,00

Bestellen: uitsluitend door overmaking van het verschuldigde bedrag op giro 751, ten name van Distributiecentrum Overheidspublikaties, Postbus 20014,2500 EA 's-Gravenhage, onder vermelding van het desbetreffende ISBN-nummer. Prijswijzigingen voorbehouden.

1

'••',•AH't .-at-Ui

-, » . ^ ^ f i S

, > ; W *.-»* i y j i r 'T"•>-rm»fcrj^-

bJÜi' «0 a ^^^.4<sLteJ l |b4&£h'?VLu£&&il&&

t Ufw«uï usu thl^l&aiutiJ U.*tfaj*ï*.**t-».-;:,--Ai.-J,i^iï4;^isi

O produktie en verspreiding: ministerie van volkshuisvesting, ruimtelijke ordening en milieubeheer, centrale directie voorlichting en externe betrekkingen, van alkemadelaan 85, 2597 AC 's-gravenhage VROM 80164/4-88 5334/84 ISBN 90 346 1544 8