A pioglitazon + metformin kombináció - Competact 15 mg/850 mg tbl.helye és szerepe a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Gyimesi András dr. Kelet-magyarországi Diabetes Hétvége Szeged, 2009 október 10.
A 2-es típusú cukorbetegség kórlefolyásában alapvető eltérés az inzulin-rezisztencia és a β-sejt diszfunkció
A 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fontos szempontjai (ADA/EASD 2009) A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot,
ezért a cardiovascularis rizikót csökkentő komplex kezelésre van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta aggregatio gátlás)
Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és
fenntartása hosszú távon (β-sejt védelem)
A hypoglykaemia elkerülése Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a
cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos figyelembe venni
Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203
Milyen oralis szert adjunk metformin mellé?
Pioglitazon versus Szulfanylurea
A glykaemiás kontroll progresszív romlása SU kezelés során
DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795.
A HbA1c és az éhomi vércukorszint változása a 2 éves metformin + pioglitazon vs metformin + gliclazid vizsgálatban (ITT populáció) hetek
A HbA1c átlagos változása a kiindulási értékhez képest (%)
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100 110
-0,2 -0,4 -0,6
metformin + gliclazid
-0,8 -1,0 -1,2
metformin + pioglitazon
-1,4 -1,6
A HbA1C csökkenése a 104. héten: -0,89% (met + pio) -0,77% (met + glic) [p=0,2]
Átlagos pioglitazon dózis 39 mg/die
Az éhomi vércukorszint átlagos változása a kiindulási értékhez képest (mmol/l)
0 0
hetek 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 110
0 -0,5
metformin + gliclazid
-1,0 -1,5 -2,0 -2,5
metformin + pioglitazon
-3,0
Az éhomi vércukorszint csökkenése a 104. héten: -1,8 mmol/l (met + pio) -1,1 mmol/l (met + glic) [p<0,001]
Charbonnel B et al. Diabetologia 48:1093-1104, 2005
Tartós glykaemiás kontroll metformin + pioglitazon kezelés során (versus met + SU)
Hanefeld M et al. Cur Med Res Opin 2006; 22: 1211-1215.
2 éves metformin + pioglitazon kezelés hatása a triglicerid és HDL-C szintre (vs metformin + gliclazid) Triglicerid
HDL-C p<0.001
A kiindulási és az utolsó érték közötti változás (%)
30 22,8 20 p<0.001
7,3
10
0
-10
-7,2
-20
met + SU
-30
met + pioglitazon
met + SU
-25,5
met + pioglitazon Charbonnel B et al., Diabetologia 2005;48:1093-1104.
Változás a carotis intima-media vastagság (CIMT) értékében (CHICAGO vizsgálat) p=0,017
A hátsó fali CIMT átlagos változása a kiindulási értékhez képest (mm)
0,020
0,015
0,010
glimepirid
+0,012
pioglitazon
0,005 A kezelési csoportok különbsége az utolsó vizit alkalmával -0,013 (95% CI: -0,024;-0,002)
0,000
-0,005
-0,001 -0,010 Kiindulási CIMT LS Mean (SE)
GLM (N=186) 0,779 (0,0085) mm
PIO (N=175) 0,771 (0,0085) mm Mazzone T et al. JAMA 2006; 296: 2572-2581
A carotis falvastagságra (CIMT) gyakorolt kedvező pioglitazon hatás legjobban HDL-koleszterinszint emelésével korrelál (CHICAGO vizsgálat ) CIMT
HDL-C
Mazzone T et al. JAMA 2006; 296: 2572-2581; Davidson M et al. Circulation 2008; 117: 2123-2130
A coronaria atheroma változása (PERISCOPE vizsgálat; intravascularis UH alapján) p=0,002
A coronaria atheroma volumen változása a kiindulási értékhez képest (%)
1,0
0,75
+0,73 0,5
0,25
0,00
p<0,001
-0,16 p=0,44
-0,25
glimepirid (n=181)
pioglitazon (n=179)
-0,5 Nissen SE et al. JAMA 2008; 299: 1561-1573
A pioglitazon kedvező hatása a coronaria plakk összetevőire (15 mg/d; 6 hónap; VH-IVUS metodika: Ogasawara és mtsai; Circ. J 2009; 73: 343-351)
Milyen oralis szert adjunk metformin mellé?
Pioglitazon versus DPP-4 gátló
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: Hatásmechanizmus MET + PIO: hepatikus glukóz termelés csökkenés + inzulin rezisztencia csökkenés (a béta sejtfunkció javulása)
MET + DPP4 gátló: hepatikus glukóz termelés csökkenés + az (étkezéskor felszabaduló) endogén GLP1 hatás fokozása a béta/alfa/ sejteken
Pioglitazon versus DPP-4 gátló Glykaemiás hatékonyság ADA/EASD Konszenzus 2009. január
A glykaemiás kontroll alakulása DPP4 gátló illetve SU monoterápia során
Foley JE, Sreenan S. Horm Metab Res 2009 on-line
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: Glykaemiás hatékonyság
Bolli G, Botta F, Rochotte E, Cohen SE: Diabetes, Obesity and Metabolism, 10: 82-90, 2008
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: Glykaemiás hatékonyság Nem obez: MET + PIO
Obez:
A1C -0,7
MET + VILD
A1C
MET + PIO
A1C -1,2%
MET + VILD
A1C
Célérték < 7% Célérték < 6,5%
MET + PIO MET + VILD MET + PIO MET + VILD
-1,0%
-0,8% 36% (szign, p = 0,03) 27% 17,9 % 19,7%
Bolli G, Botta F, Rochotte E, Cohen SE: Diabetes, Obesity and Metabolism, 10: 82-90, 2008
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: A testsúly alakulása
Bolli G, Botta F, Rochotte E, Cohen SE: Diabetes, Obesity and Metabolism, 10: 82-90, 2008
Pioglitazon + metformin versus DPP4 gátló + metformin DPP- 4 gátló kezeléssel kapcsolatban felvetődő kérdések • Hosszú távú hatékonysági adatok? • Hosszú távú kardiovaszkuláris biztonságosság? (Kardiovaszkuláris végpontok? CIMT adatok (carotis intima media vastagság)? Atherosclerosis progresszió?)
• Egyéb ( pl. immunológiai; CD26) biztonságosság?
Milyen oralis szert adjunk metformin mellé?
Pioglitazon versus roziglitazon
Tartós glykaemiás kontroll TZD kezelés során
DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795.
A pioglitazon és a roziglitazon lipidhatásainak összehasonlítása HDL- C
LDL- C pioglitazon (n=363)
30
%-os változás a kiindulási értékhez képest
15 10
roziglitazon (n=356)
23,3
25 20
Triglicerid
14,9
15,7
*
*
14,9
7,8
5 0 -5
* p<0,001 pioglitazon és roziglitazon között
-10 -15
*
- 12,0 Goldberg RB et al. Diabetes Care 2005; 28: 1547-1554.
PROactive vizsgálat PROspective PioglitAzone Clinical Trial In MacroVascular Events (A makrovaszkuláris események prospektív klinikai vizsgálata pioglitazon mellett) Makrovaszkuláris végpontú klinikai vizsgálat 2-es típusú diabéteszben, amelyben az előzetes antidiabetikus terápia mellé adott pioglitazon-kezelést hasonlították össze placeboval
EASD 2005, Athén Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279-89.
A PROactive-vizsgálat végkövetkeztetései
A kardiovaszkuláris végpontú PROactive vizsgálattal elsőként sikerült igazolni, hogy a 2-es típusú cukorbetegek pioglitazon kezelése mellett hosszú távon sem kell érdemben számítani ischaemias eredetű kardiovaszkuláris problémákra. A nagy CV rizikójú, 2-es típusú betegek körében:
• A pioglitazon csökkentette az összes halálozás, a nem halálos szívinfarktus és a stroke előfordulását (alapvető másodlagos összevont végpont; 16%-os relatív rizikócsökkenés, p=0,027)
• Mindemellett a pioglitazon csökkentette az inzulinra átállítás szükségességét is
EASD 2005, Athén Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279-89.
A pioglitazon kedvező lipidhatása a sztatinkezeléstől független (Proactive vizsgálat)
Spanheimer R et al. Am J Cardiol 2009: 104: 234-239.
Az újabb miokardiális infarktus (fatális+nem fatális) előfordulása (kivéve a silent MI-t) a Proactive vizsgálatban Kaplan-Meier esemény görbe
Előzetesen szívinfarktust elszenvedett betegek alcsoportjában
pioglitazon
(65/1230)
placebo
(88/1215)
pioglitazon vs placebo
RR: 28% ↓
HR
95% CI
p value
0.72
0.52, 0.99
0.045
A randomizációt követően eltelt idő (hónap) Erdmann E et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1772-80.
Az ismételt stroke (fatális+nem fatális) előfordulása előzetesen stroke-ot elszenvedett betegek esetében a Proactive vizsgálatban Kaplan-Meier esemény görbe Előzetesen stroke-ot elszenvedett betegek alcsoportjában pioglitazon
(27 / 486)
placebo
(51 / 498)
RR: 47% ↓
pioglitazon vs placebo
HR
95% CI
p value
0.53
0.34, 0.85
0.008
A randomizációt követően eltelt idő (hónap) Wilcox et al., Eur Heart J (2006) 27:A706001
Pioglitazon kardiovaszkuláris metaanalízis 19 randomizált, kettős-vak, kontrollált pioglitazon klinikai vizsgálat metaanalízise (16 390, 2-es típusú diabéteszes beteg, 4 hónap-3,5 év időtartamú pioglitazon kezelés)
A halálozás, a miokardiális infarktus vagy a stroke előfordulása kontroll (placebo vagy aktív komparator)
Becsült gyakoriság, %
10
18%*
8
pioglitazon
6
*relatív rizikó különbség, p=0,005
4
2
Esélyhányados =0,82 (95% konvidencia intervallum, 0,72-0,94) hét 0
20
40
60
80
100
120
140
(A súlyos szívelégtelenség előfordulása növekedett, de nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését) Lincoff MA et al. JAMA 2007, 298:1180-1188.
Pioglitazon versus roziglitazon kezelés: CV vonatkozású különbségek és igazolt pioglitazon hatások • Lipidprofil • Carotis intima-media vastagság (CHICAGO) • Coronaria atherosclerosis progresszió
PERISCOPE (vs VICTORY vs APPROACH) • CV végpont: PROACTIVE (vs RECORD) • CV Meta-analízis: Relatív Rizikó 0,82 (vs 1,31) • Alkalmazási előírások különbsége (indikáció, kontraindikáció, figyelmeztetések, mellékhatások)
A Competact (pioglitazon + metformin) alkalmazási előírásának részlete (EU/magyar)
Az Avandamet (roziglitazon + metformin) alkalmazási előírásának részlete (EU/magyar)
ADA/EASD Konszenzus algoritmus 2009. jan.
„…a konszenzus-csoport tagjai egyhangúan a roziglitazon alkalmazása ellen foglaltak állást.”
A Magyar Diabetes Társaság és a Belgyógyászati Szakmai Kollégium 2009-es irányelve
(1)
„A jelenleg forgalmazott készítmények közül a pioglitazon (Actos) zsíranyagcsere-hatásai kedvezőbbek, mint a roziglitazoné (Avandia), és egyes adatok szerint előnyösebb a cardiovascularis kimenetelt befolyásoló tulajdonsága is. Erre való tekintettel TZD-típusú szerként elsősorban pioglitazon (Actos) választandó.”
1. Diabetologia Hung 2009; 17 (Suppl 1): 5-64. Megj.: az irányelv megjelenésekor a Competact még nem volt forgalomban Magyarországon, ezért a dokumentumban még nem szerepel
KONKLÚZIÓK
•
A pioglitazon csökkenti az inzulinrezisztenciát, javítja a szövetek inzulinérzékenységét, nem fokozza a hypoglykaemia veszélyét
•
A pioglitazon hatékony és tartós glikémiás hatékonyságot nyújt (HbA1c csökkenés: 1,0-1,4%) ; valamint számos kedvező pleiotrop hatással is rendelkezik.
•
A pioglitazon az egyedüli glitazon, amely javítja a diszlipidémiát, továbbá csökkenti az aterogén markereket és az atherosclerosis progresszióját (CHICAGO, PERISCOPE); valamint kedvező hatású az ischaemiás kardiovaszkuláris komplikációk kimenetelére (PROACTIVE; pioglitazon meta-analízis).
•
Metforminnal kombinációban (Competact tbl. 15mg/850 mg naponta 2x) a két szer hatásmechanizmusa, kedvező lipidprofilja, CV eseményekre gyakorolt hatása egymást jól kiegészítik.
Mely betegnek ajánlott tehát a Competact? Azon centrálisan obez 2-es típusú cukorbetegeknek, akiknek a metformin kezelés önmagában nem elegendő. Ezen betegek döntően inzulinrezisztensek és számos kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkeznek. A Competact kezelés a hatékony és hosszú távú glikémiás kontroll biztosítása mellett csökkenti a beteg ischaemiás kardiovaszkuláris rizikóját, nem okoz hipoglikémiát, valamint csökkentheti az inzulinra átállítás szükségességét is.
