OBSAH 1.
ÚVOD ........................................................................................................................6
2.
CÍL DIZERTAČNÍ PRÁCE ......................................................................................8
3.
TEORETICKÉ PODKLADY
3.1.1. 3.1.2.
Anatomie šourku........................................................................................................9 Cévní zásobení, lymfatická drenáž, inervace.............................................................9
3.2.
VARLE ....................................................................................................................10
3.2.1. 3.2.2. 3.2.3. 3.2.4.
Anatomický popis, uložení ......................................................................................10 Stavba.......................................................................................................................10 Cévní zásobení a lymfatická drenáž ........................................................................11 Inervace....................................................................................................................12
3.3.
NADVARLE ...........................................................................................................12
3.3.1. 3.3.2.
Popis, poloha, členění a stavba ................................................................................12 Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace.........................................................13
3.4.
CHÁMOVOD..........................................................................................................13
3.4.1. 3.4.2. 3.4.3. 3.4.4.
Anatomický popis a členění.....................................................................................13 Poloha a syntopie .....................................................................................................13 Mikroskopická stavba ..............................................................................................14 Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace.........................................................14
3.5.
SEMENNÉ VÁČKY ...............................................................................................14
3.5.1 3.5.2. 3.5.3.
Anatomický popis a syntopie...................................................................................15 Mikroskopická stavba ..............................................................................................15 Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace.........................................................15
3.6.
PŘEDSTOJNÁ ŽLÁZA ..........................................................................................15
3.6.1 3.6.2. 3.6.3.
Anatomický popis ....................................................................................................15 Cévní zásobení a lymfatická drenáž ........................................................................18 Inervace....................................................................................................................18
4.
PATOFYZIOLOGIE REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU.........................................19
4.1. 4.1.1. 4.1.2. 4.1.3. 4.1.4.
Pohlavní hormony a regulace jejich sekrece............................................................19 Androgeny ...............................................................................................................19 Estrogeny .................................................................................................................20 Gestageny (progestiny) ............................................................................................21 Řízení sekrece pohlavních hormonů........................................................................21
4.2.
SPERMATOGENEZE.............................................................................................22
4.3.
SPERMIOGENEZE.................................................................................................23
5.
MUŽSKÁ INFERTILITA .......................................................................................26
5.1. 5.1.1. 5.1.1.1. 5.1.1.2. 5.1.3.
Příčiny infertility......................................................................................................26 Pretestikulární příčiny..............................................................................................27 Onemocnění hypotalamu.........................................................................................27 Onemocnění hypofýzy.............................................................................................28 Exogenní a endogenní hormony ..............................................................................29
9
-2-
5.1.2. 5.1.2.1. 5.1.2.2. 5.1.2.3. 5.1.3.
Testikulární příčiny infertility..................................................................................30 Chromozomální abnormality...................................................................................30 Bilaterální anorchie..................................................................................................33 Aplazie zárodečných buněk - Sertoli Cell-Only Syndrome ....................................33 Posttestikulární příčiny ............................................................................................33
5.2.
PORUCHY EJAKULACE ......................................................................................35
5.2.1. 5.2.2. 5.2.3. 5.2.4. 5.2.5. 5.2.6.
Anejakulace .............................................................................................................35 Anorgasmie..............................................................................................................35 Opožděná ejakulace .................................................................................................36 Retrográdní ejakulace ..............................................................................................36 Předčasná ejakulace .................................................................................................36 Elektroejakulace.......................................................................................................36
5.3.
ANDROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ A SPERMIOGRAM ........................................37
5.3.1. 5.3.1.1. 5.3.1.2. 5.3.1.3. 5.3.1.4. 5.3.1.5. 5.3.1.6. 5.3.2. 5.4.1. 5.4.2. 5.4.3. 5.4.4. 5.4.5. 5.4.5.1. 5.4.6. 5.4.7. 5.4.8. 5.4.9.
Vyšetření ejakulátu ..................................................................................................37 Zkapalnění a viskozita .............................................................................................37 Objem ejakulátu.......................................................................................................38 Koncentrace spermií ................................................................................................38 Pohyblivost spermií .................................................................................................38 Morfologie spermií ..................................................................................................38 Nomenklatura parametrů ejakulátu .........................................................................39 Pokročilé diagnostické spermatologické testy.........................................................40 Primární selhání spermatogeneze ............................................................................41 Testikulární morfologie ...........................................................................................42 Hormonální vyšetření ..............................................................................................42 Kombinace obstrukční/neobstrukční azoospermie ..................................................43 Testikulární biopsie..................................................................................................43 Bioptické techniky...................................................................................................43 Techniky TESE........................................................................................................44 TESE a ICSI u Klinefelterova syndromu ................................................................45 Injekce testikulárních spermatid v kombinaci s ICSI ..............................................45 MESA – Microsurgical epididymal sperm aspiration .............................................46
5.5.
MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBA MUŽSKÉ INFERTILITY....................................47
5.5.1. 5.5.2. 5.5.3. 5.5.4. 5.5.5. 5.5.6 5.5.7. 5.5.8.
Androgeny ...............................................................................................................47 Antiestrogeny...........................................................................................................47 Antioxidanty ............................................................................................................48 Rekombinantní folikuly stimulující hormon............................................................48 Bromokryptin...........................................................................................................48 Blokátory mastocytů ................................................................................................48 Alfa blokátory ..........................................................................................................49 Systémově podávané kortikoidy..............................................................................49
5.6.
HYPOGONADIZMUS............................................................................................49
5.6.1. 5.6.2.
Hypogonadotropický hypogonadizmus ...................................................................49 Hypergonadotropní hypogonadizmus......................................................................50
6.
VARIKOKÉLA .......................................................................................................51
6.1. 6.2.
Iincidence varikokély...............................................................................................53 Etiologie varikokély.................................................................................................53 -3-
6.3. 6.3.1. 6.3.2. 6.3.3. 6.3.4. 6.3.5.
Patofyziologie varikokély ........................................................................................54 Zvýšená intraskrotální teplota..................................................................................54 Retrográdní tok suprarenálních nebo renálních metabolitů.....................................55 Dysfunkce Leydigových buněk ...............................................................................55 Hypoxie způsobena venózní stázou.........................................................................55 Přítomnost volných radikálů....................................................................................55
6.4.
VLIV VARIKOKÉLY NA PŘEDČASNOU ˝ANDROPAUZU˝ ...........................56
6.5.
KLASIFIKACE VARIKOKÉLY ............................................................................56
6.5.1. 6.5.2. 6.5.3. 6.5.4.
Lyonova klasifikace.................................................................................................56 Hornerova klasifikace ..............................................................................................56 Dopplerovská klasifikace.........................................................................................56 Hudsonova klasifikace z roku 1986.........................................................................57
6.6.
DIAGNOSTIKA VARIKOKÉLY...........................................................................57
6.6.1. 6.6.2. 6.6.3. 6.6.4. 6.6.5. 6.6.6. 6.6.7. 6.6.8. 6.7. 6.8.
Anamnéza ................................................................................................................57 Fyzikální vyšetření...................................................................................................58 Flebografie ...............................................................................................................59 Dopplerovské ultrazvukové vyšetření .....................................................................59 Kontaktní termografie..............................................................................................60 Teletermografie........................................................................................................60 Transrektální ultrazvukové vyšetření.......................................................................61 Invazivní diagnostika...............................................................................................61 Klinický obraz varikokély .......................................................................................61 Indikace operace varikokély ....................................................................................62
6.9.
LÉČBA VARIKOKÉLY .........................................................................................62
6.9.1. Chirurgická léčba.....................................................................................................64 6.9.1.1. Skrotální přístup.......................................................................................................64 6.9.1.2. Retroperitoneální přístup .........................................................................................64 6.9.1.3. Laparoskopická varikokelektomie...........................................................................64 6.9.1.4. Ingvinální nebo subingvinální přístup .....................................................................65 6.9.1.5. Mikrochirurgická léčba............................................................................................65 6.9.1.5.1. Mikrochirurgická ingvinální či subingvinální varikokelektomie ............................65 6.9.1.5.2. Epididymo-vazoanastomóza....................................................................................65 6.9.1.5.3. Vazo-vazoanastomóza .............................................................................................66 6.9.2. NECHIRURGICKÁ LÉČBA ..................................................................................67 6.9.2.1. Perkutánní embolizace.............................................................................................67 6.9.2.2. Antegrádní sklerotizace ...........................................................................................68 6.9.2.3. Skrotální hypotermie ...............................................................................................68 8.
VÝSLEDKY ............................................................................................................75
8.1.
ROZDĚLENÍ PACIENTŮ ......................................................................................75
8.1.1. 8.1.2. 8.1.3. 8.1.4.
Rozdělení pacientů dle výskytu varikokély .............................................................75 Rozdělení pacientů dle stupně varikokély ...............................................................76 Rozdělení pacientů dle indikace varikokelektomie .................................................76 Rozdělení pacientů dle věkové kategorie ................................................................77
8.2.
ZHODNOCENÍ POOPERAČNÍCH ZMĚN SPERMIOGRAMU ..........................80
8.3.
POOPERAČNÍ PRŮBĚH A KOMPLIKACE ........................................................84 -4-
8.4.
EKONOMICKÉ ASPEKTY OPERACE VARIKOKÉLY .....................................86
9.
DISKUZE.................................................................................................................88
10.
SOUHRN .................................................................................................................96
11.
ZÁVĚR ..................................................................................................................101
12.
PŘÍLOHY ..............................................................................................................104
13.
SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY ...................................................................106
-5-
1.
ÚVOD Jednu z prvních zmínek o varikokéle nacházíme již v práci Aula Comelia Celsa, který se
narodil 42 let před n. l. Poprvé popsal dilataci skrotálních vén a významný vztah mezi varikokélou a ipsilaterální testikulární atrofií. V r. 1856 Curling poprvé referuje o vzájemném vztahu mezi varikokélou a mužskou neplodností. V r. 1889 Bennett provedl bilaterální varikokelektomii a následně zjistil zlepšení kvality spermiogramu. V roce 1918 Ivanissevich a Gregorini definovali varikokélu jako anatomicko-klinický syndrom. V roce 1929 Macomber and Sanders v článku the New England Journal of Medicine popisují oligospermického pacienta, který se po operaci varikokély stal normospermickým a fertilním. Další zpráva se objevuje až v r. 1950, kdy Tulloch referuje o sérii varikokelektomií u infertilních mužů a jejich význam v léčbě mužské infertility [1, 2]. Greeks v prvním století pozoroval dilataci testikulárních vén s jejich regurgitací nad varletem a následně zjistil ipsilaterální testikulární atrofii [3]. Testikulární atrofie ve spojitosti s varikokélou je dokumentována již v pracích vzniklých před naším letopočtem. V roce 1977 Lipshultz a Corriere pomocí kaliperu objektivně prokázali signifikantně menší velikost levého varlete u mužů s levostrannou varikokélou ve srovnání s kontrolní skupinou mužů. Podobná data prezentovala v roce 1992 i WHO ve velké multicentrické studii, která se zabývala hodnocením fyzikálních nálezů a spermiogramů u infertilních mužů. U mužů bez varikokély naopak nebyl signifikantní rozdíl mezi velikostí levého a pravého varlete [4]. Laven et al v roce 1992 publikoval práci, v níž prokázal signifikantně pomalejší růst levého varlete u adolescentů s levostrannou varikokélou oproti kontrolní skupině stejně starých jedinců. U jedinců, kteří podstoupili varikokelektomii, se do jednoho roku po operaci vrátil objem levého varlete k normě, na rozdíl od neoperovaných adolescentů [5]. Různé klinické studie a laboratorní výzkumy poskytly důkazy, že přítomnost varikokély během puberty má škodlivý účinek na tvorbou a vývoj spermií. Z uvedeného vyplývá poměrně zřejmá souvislost varikokély s progresivně se zhoršující fertilitou. Studie WHO z roku 1992 prokázala zhoršující se kvalitu ejakulátu u muže s neléčenou varikokélou [6,7]. Zavedení mikrochirurgie v urologii jako chirurgické discipliny prošlo třemi etapami. V první etapě šlo o zdokonalení optického zvětšení, v druhé etapě o vývoje mikrojehel a v třetí etapě šlo o schopnosti vyrábět menší a vylepšené mikrochirurgické nástroje. Poprvé byla použita mikrochirurgická technika při transplantaci ledvin a pokusech o rekonstrukci chámovodu po vasectomii [8]. -6-
Operace varikokély je nejčastěji prováděnou operací za účelem léčby mužské infertility. Mikrochirurgická varikokelektomie představuje standardní a vysoce účinnou metodu léčby varikokély indikované k řešení. Použití operačního mikroskopu při této metodě umožňuje zachování testikulární artérie a lymfatických cév, čímž eliminuje pooperační vznik hydrokély a minimalizuje možnost testikulární atrofie. Vlivem varikokelektomie na fertilitu se zabývá velké množství studií, které prokazují zlepšení semenných parametrů a míru dosažení těhotenství. Většina těchto studií je však nekontrolovaných, což výrazně limituje jejich výpovědní hodnotu [7].
-7-
2.
CÍL DIZERTAČNÍ PRÁCE
Ve většině současných prací zaměřených na miniinvazivní chirurgii v urologii se na různé úrovni spolehlivosti uvádí, že mikrochirurgická operace varikokély je operační technika spojená s příznivějším pooperačním průběhem, nižší pooperační morbiditou a krátkou dobou hospitalizace včetně pooperační rekonvalescence. Základním cílem dizertační práce je následující: • Prozkoumat změny spermiogramu v časové závislosti na době od operace varikokély a dosažení gravidity. • Podrobná a rozsáhlá prospektivní analýza výsledků pacientů operovaných v období 1998 do 2002 na urologické klinice FN- Brno. Jako operační metoda použita moderní a efektivní mikrochirurgická varikokelektomie. • Vyhodnocení ekonomického aspektu operace mikrochirurgické varikokelektomie při léčbě infertility ve srovnání s jinými operačními metodami, např. technikou ICSI.
-8-
3.
TEORETICKÉ PODKLADY [ 9,10,11, 12,13 ]
3.1.1.
Anatomie šourku
Šourek je kožní vak, který obsahuje varle, nadvarle a část chámovodu. Snižuje nitrobřišní tlak na varle, a tím ovlivňuje teplotní poměry spermatogeneze. Šourek je zavěšen pod symfýzou za kořenem penisu. Stěna šourku se skládá z vrstev, které se diferencovaly v souvislosti se sestupem varlat a odpovídají vrstvám stěny břišní. Kůže šourku je tenká, pigmentovaná a obsahuje velké mazové žlázy, početné potní žlázy a silné řídké chlupy. Ve střední čáře je vytvořen kožní šev, raphae scroti. V hloubce mu odpovídá vazivová přepážka , která dělí šourek na dva oddíly. Hladká svalovina, která se nachází v podkoží, je podkladem tunica dartos scroti, jejíž tonus ovlivňuje stupeň zvrásnění kůže šourku. Další vrstvu šourku tvoří fascia spermatica externa. K ní zespodu přiléhají svalová vlákna příčně pruhovaného m. cremaster. Pod ním se nachází fascia spermatica interna, která přes tříselný kanál navazuje na fascia transversalis dutiny břišní. Peritoneální výchlipka z období sestupu varlat je redukována na vazivový pruh ligamentum vaginale. Na povrchu varlete uzavírá peritoneum dutinu, cavum serosum scroti. Varle a nadvarle leží v šourku zcela volně. Pouze k jeho spodině je varle připojeno vazem lig. scrotale, který diferencuje z gubernaculum testis. Šourkem prochází chámovod a spolu s cévami a nervy, kterého doprovázejí, vytváří semenný provazec, funiculus spermaticus. Semenný provazec prochází šourkem od dolního pólu varlete k vzestupu do tříselného kanálu. Provazec obsahuje v přední části a. testicularis dohromady s nervovým plexus testicularis a žilní pletení , plexus pampiniformis. Dorzálně od nich leží ductus deferens se svou tepnou a. ductus deferentis s nervovým plexus deferentialis.
3.1.2.
Cévní zásobení, lymfatická drenáž, inervace
Tepny pro přední stěnu šourku, rr. scrotales, jsou větvemi aa. pudendae externae z a. femoralis. Tepny pro zadní stěnu šourku, rr. scrotales, vystupují z a. pudenda interna. Obaly varlete zásobuje a. cremasterica z a. epigastria inferior. Žíly doprovázejí tepny. Vv. scrotales anteriores odtékají do v. saphena magna a vv. scrotales posteriores ústí do v. pudenda interna. Míza ze stěny šourku a obalů varlete odtéká do nodi lymfatici inguinales superficiales a z nich dále pak do uzlin podél a. iliaca externa.
-9-
Přední část šourku zásobuje senzitivní nn. scrotales z n. ilioinguinalis a z r. genitalis n. genitofemoralis. Ten pak vede motorická vlákna pro m. cremaster. Zadní část šourku inervují nn. scrotales posteriores z n. pudendus a perineální větve z n. cutaneus femoris posterior. Sympatická vlákna pro hladkou svalovinu ve stěně cév a tunica dartos doprovázejí arteriální kmeny.
3.2.
VARLE
3.2.1.
Anatomický popis, uložení
Varle je orgán tvorby spermií a mužského pohlavního hormonu. Je umístěno v šourku ve svislé pozici. Jeho velikost se mění s věkem a hormonální stimulací. Na varleti se popisuje horní pól, extremitas superior, jeho sklonění lehce dopředu a zevně, dolní pól, extremitas inferior, mírně dozadu a dovnitř. Levé varle je asi o 1 cm níže než pravé. Povrch varlete kryje peritoneum s výjimkou zadního okraje, margo posterior, kde naléhá nadvarle. Peritoneální kryt má dva listy, mezi nimiž je dutina, cavum serosum scroti. Dolní pól varlete je připojen ke spodině šourku vazivovým pruhem, lig. scrotale, resp. gubernaculum testis.
3.2.2.
Stavba
Na povrchu varlete je vazivová blána, tunica albuginea. Z ní vybíhají do centra varlete přepážky septula testis, které varle rozdělují na 200-300 kuželovitých lalůčků, lobuli testis. Jejich vrcholy jsou obráceny proti zadnímu okraji, kde je vytvořeno mediastium testis se sítí kanálků, rete testis. Z rete pak vystupuje v hilu varlete 10-20 odvodných kanálků, ductuli efferentes, které vytvoří hlavu nadvarlete. Lalůčky obsahují stočené semenotvorné kanálky, tubuli seminiferi contori, které se spojují při vrcholu lalůčku v jeden přímý kanálek, tubulus rectus. Semenotvorné kanálky jsou 30-70 cm dlouhé a ústí do rete testis. Stěnu kanálků tvoří vrstvička vaziva, bazální lamina a semenotvorný epitel. Epitel v podstatě obsahuje dva typy buněk: spermiogenní buňky v různých fázích vývoje a podpůrné Sertoliho buňky. Spermatogeneze probíhá v několika navazujících stadiích a zahrnuje proliferaci, meiózu a cytodiferenciaci pohlavních buněk. Ve stěně kanálků probíhá v časoprostorových vlnách. Začíná u bazální laminy a postupuje v protáhlé spirále k lumen kanálku. V intervalu 200-300µm začíná obvykle další vlna spermatogeneze. Toto prostorové uspořádání jednotlivých stadií spermatogeneze podmiňuje heterogenní vzhled kanálků, a tím - 10 -
umožňuje stále tvorbu spermií. Celý proces od kmenové spermatogenie po zralou spermii v ejakulátu trvá u člověka kolem 90 dní. Odhadem každou hodinu opouští varle cca 1 milion spermií. Spermatogenezi zajišťují a umožňují Sertoliho buňky. Tvoří bariéru mezi krví a buňkami spermatogenní linie a zprostředkují látkovou výměnu pohlavních buněk. Dále tvoří testikulární tekutinu, syntetizují vazebný protein pro androgeny a za vývoje vytvářejí glykoprotein, který vyvolává zánik Müllerových vývodů. Sertoliho buňky jsou velmi odolné, ale v období pohlavní dospělosti se již nedělí a jejich obnova není vůbec možná. Jsou limitujícími faktorem spermatogeneze. V intersticiu mezi kanálky je obsaženo řídké vazivo, Leydigovy buňky, makrofágy a bohatá síť fenestrovaných krevních kapilár, mízních cév. Intersticiální Leydigovy buňky tvoří testosteron. Jeho produkce je pod vlivem LH (Luteinzační hormon) hypofýzy.
3.2.3.
Cévní zásobení a lymfatická drenáž
A. testicularis odstupuje z břišní aorty ve výši L2, vzácněji je větví renální tepny. Prostupuje tříselným kanálem a probíhá v semenném provazci. Anastomózuje s a. ductus deferentis a s a. cremasterica. Do varlete pak vstupuje v hilu a probíhá v hluboké vrstvě tunica albuginea (obrázek 1). Vydává větve do septula testis, které směřují k hilu. Teprve z nich vycházejí a. recurrentes, které se větví v lalůčcích varlete mezi semenotvornými kanálky. Žíly varlete tvoří spolu s žílami nadvarlete pleteň, plexus pampiniformis, která probíhá v semenném provazci. Pleteň pokračuje 3-4 žílami, které procházejí tříselným kanálem. Po výstupu z nich vzniká v. testicularis, která doprovází a. testicularis. Obsahuje několik chlopní. Vlévá se vpravo do dolní duté žíly, vlevo ústí pod pravým úhlem do renální žíly. Plexus pampiniformis obklopuje a. testicularis a přispívá k ochlazení tepenné krve protiproudovou tepelnou výměnou. Žilní návrat z šourku je při prostupu do dutiny břišní konfrontován s působením nitrobřišního tlaku. Testikulární žíly jsou proto často postiženy varikózitami. Varikokély se často vyskytují vlevo, zřejmě v souvislosti s pravoúhlým vyústěním levé žíly. Je uvažována i komprese cévami tlustého střeva. Tento stav podmiňuje zhoršení žilního odtoku a vzestup teploty s důsledky pro spermatogenezi a fertilitu. Je-li odstraněna varikokéla, pak probíhá žilní návrat přes spojky do v. deferentalis, v. cremasterica a vv. scrotalis. Mízní cévy tvoří bohatou síť v intersticiu varlete a pokračují ve vaskulární vrstvě tunicae albuginae. Další pleteň je vytvořena na povrchu varlete pod peritoneem. V semenném provazci probíhá několik sběrných mízních kmenů, které doprovázejí krevní cévy a vedou do mízních uzlin v oblasti bederní, nodi aorti laterales et preaortici. - 11 -
Obrázek 1 - Arteriální zásobení varlete a nadvarlete 3.2.4.
Inervace
Nervová pleteň varlete, plexus testicularis, obsahuje vlákna sympatická, parasympatická a senzitivní. Sympatická vlákna přicházejí z plexus coeliacus přes ganglion spermaticum při odstupu a. testicularis. Parasympatická vlákna pocházejí z n. vagus. Senzitivní vlákna končí v míšním segmentu Th10-12. Autonomní vlákna končí u hladkých svalových buněk, v tunica albuginea a v intersticiu, kde mají zřejmě vztah k Leydigovým buňkám.
3.3.
NADVARLE
3.3.1.
Popis, poloha, členění a stavba
Nadvarle je rezervoárem spermií. Je uloženo nad horním pólem varlete a na jeho zadní straně. Při dolním pólu varlete se ohýbá dozadu a vzhůru a přechází do chámovodu, ductus deferens. Hlavu nadvarlete, caput epididymidis, tvoří 8-12 vývodných kanálků varlete, ductuli efferentes testis. Každý kanálek je stočen v jednom lalůčku, lobulus epididymidis, a obklopen vazivem. Spojením vývodných kanálků vzniká stočená a zprohýbaná trubice, ductus epididymidis, která tvoří tělo a ocas nadvarlete. V blízkosti nadvarlete se vyskytují slepené rudimentární kanálky. Apendix epididymidis je zbytkem po Wolffově vývodu, paradidymis je
- 12 -
pozůstatkem kanálků mezonefros při hlavě nadvarlete a ductuli aberreantes jsou zbytky mezonefros v oblasti těla a ocasu nadvarlete. Na povrchu nadvarlete je vytvořen vazivový obal a zčásti ho kryje peritoneum, které se z laterální strany vsouvá mezi varle a nadvarle, tím tvoří slepený záhyb, sinus epididymidis. Stěna vývodných kanálků varlete je tvořena vazivem a cirkulárně uspořádanými hladkými svalovými buňkami. Epitel kanálků obsahuje buňky bez řasinek a buňky s řasinkami. Řasinky kmitají od varlete a zajišťují posun spermií.
3.3.2.
Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace
Tepna pro nadvarle se odděluje z a. testicularis a pochází po mediální ploše varlete. Žíly se sbírají do plexus pampiniformis. Míza z hlavy a těla nadvarlete odtéká spolu s mízou varlete podél testikulárních cév do bederních uzlin. Mízní cévy z kaudy nadvarlete probíhají podél cév chámovodu do pánevních mízních uzlin. Nervová vlákna pochází z plexus testicularis. Jejich autonomní vlákna končí u hladkých svalových buněk kanálů nadvarlete a ve stěně cév.
3.4.
CHÁMOVOD
3.4.1.
Anatomický popis a členění
Chámovod je párová trubice, která transportuje spermie z nadvarlete do prostatické části uretry. Má úzké lumen a silnou vrstvu svaloviny ve stěně. Je proto dobře hmatná mezi měkkými tkáněmi semenného provazce. Před zanořením do prostaty se spojuje vývodem semenných váčků. Společný vývod, ductus ejaculatorius, se zanořuje do prostaty a ústí do uretry na colliculus seminalis těsně u střední čáry. Podle polohy je chámovod členěn na pars epididymidica, pars funiculi spermatici, pars inguinalis, pars pelvina a ampula ductuli deferentis.
3.4.2.
Poloha a syntopie
Chámovod navazuje ostrým ohybem na nadvarle při dolním pólu varlete. V prvém úseku leží mediálně od nadvarlete. Je zprohýbán a vystupuje kraniálně semenným provazcem společně s cévami a nervy. Vstupuje do tříselného kanálu, kde těsně před výstupem kříží zpředu
- 13 -
vasa epigastrica inferior. V anulus inguinalis profundus se spolu se svými cévami a nervy odděluje od cév a nervů varlete a sestupuje do pánve. Běží pod peritoneem a zvedá peritoneální řasu, plica ductus deferentis. Kříží vasa ilica externa a nervus et vasa obturatoria. Vzápětí opouští stěnu malé pánve, překříží shora močovod a stáčí se k dorzální straně spodiny močového měchýře. Ampula chámovodu leží mediálně od semenného váčku a spolu s ním je zavzata do vaziva viscerální pánevní fascia. Ductus ejaculatorius je obklopen žlázami centrální zóny prostaty.
3.4.3.
Mikroskopická stavba
Stěnu chámovodu tvoří sliznice, hladká svalovina a vazivová adventicie. Sliznice vytváří podélné řasy a je kryta víceřadým epitelem se stereociliemi. V ampulárním úseku je epitel vyšší a obsahuje sekreční buňky. Hladká svalovina je velmi mohutná. Lze v ní rozlišit tři vrstvy, které se liší výškou spirálovitých závitů. Zevní a vnitřní vrstva svaloviny je tvořena vysokými závity, a je tedy spíše podélná, střední vrstvu tvoří nízké závity a má spíš cirkulární průběh. Ve stěně ampuly je svalovina tenká a probíhá pouze podélně. Ductus ejaculatorius již svalovinu téměř neobsahuje.
3.4.4.
Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace
A. ductus deferentis je větví z artérie ilica interna a přikládá se k chámovodu v jeho pánevním úseku. Dělí se na vzestupnou a sestupnou větev, které doprovázejí k prostatě do scroti. Žíly z chámovodu se z úseku v semenném provazci sbírají do plexus pampiniformis. Z pánevního oddílu chámovodu odtékají do plexus vesicalis. Míza je odváděna podél cév do nodi lymfatici iliaci externi et interni. Nervová pleteň pro chámovod, plexus deferentialis, se odděluje od plexus hypogastricus inferior. Převažují v něm sympatická vlákna, která pocházejí z segmentu L1-3 a aktivují svalovinu chámovodu při emisi spermií. Parasympatická vlákna vystupují ze segmentu S2-S4.
3.5.
SEMENNÉ VÁČKY
Semenný váček je párová přídatná žláza mužského pohlavního systému, která se svým sekretem podílí na největší části objemu ejakulátu. Sekret obsahuje fruktózu, prostaglandiny a řadu proteinů. Sekrece je závislá na testosteronu.
- 14 -
3.5.1
Anatomický popis a syntopie Semenný váček tvoří cca 15 cm dlouhý a vícenásobně zprohýbaný kanálek obklopený
vazivem. Váček je asi cca 5 cm dlouhý a jeho povrch hrbolatý. Vývod, ductus excretorius, se spojuje s chámovodem těsně před jeho zanořením do prostaty. Semenné váčky se nacházejí mezi močovým měchýřem a konečníkem laterálně od ampul chámovodu. Jsou zavzaty do vazivové ploténky, septum parerectale. Vrchol váčků se v excavatio rectovesicalis může dotýkat peritonea.
3.5.2.
Mikroskopická stavba
Stěnu váčku tvoří sliznice, svalovina a vazivo. Sliznice vybíhá v bohatě větvené řasy a dutina semenných váčků je proto velmi členitá. Hladká svalovina je tenká a tvoří vnitřní cirkulární a zevní podélnou vrstvu.
3.5.3.
Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace
Arteriální zásobení pochází z větví a. rectalis a z a. vesicalis inferior. Žíly odtékají do plexus prostaticus a plexus vesicalis. Mízní cévy se spojují s cévami z prostaty a z močového měchýře a odvádějí mízu do nodi lymfatici iliaci interni. Zdrojem autonomních nervových vláken je plexus hypogastricus inferior.
3.6.
PŘEDSTOJNÁ ŽLÁZA
3.6.1
Anatomický popis Prostata je přídatná pohlavní žláza muže, která tvoří a skladuje prostatický sekret, který je
při ejakulaci vypuzován do prostatické části uretry a tvoří až 30% objemu ejakulátu. Prostata je uložená kolem začátku močové trubice, těsně pod močovým měchýřem. Je tvořena žlázami, hladkou svalovinou a vazivem. Její tuboalveolární žlázy, jichž je 20-30, jsou zanořeny do svaloviny a vaziva. Prostata má tvar komolého, předozadně mírně oploštělého kužele, obráceného bází vzhůru k měchýři a vrchol směřuje dolů a dopředu proti diaphragma urogenitale. Prostatou prochází močová trubice (pars prostatica urethrae) a ductus ejaculatorii. Na zadní stěně uretry je vytvořena podélná hrana crista urethralis. Na ní je vyvýšenina, colliculus seminalis (verumontanum), kde ústí ductus ejaculatorii. - 15 -
Prostata se makroskopicky dělí na pět žlázových laloků, které jsou pouze v období vývoje. V dospělosti pak jsou tyto laloky spojeny v kompaktní žlázu. Na povrchu prostaty jsou patrné pouze laterální laloky, pravý a levý, a dále zadní lalok, kdežto dva malé laloky leží v hloubce. Střední lalok leží za uretrou, v úhlu mezi ní a oběma ductus ejaculatorii. Přední lalok, v němž však převažuje vazivo a svalovina, leží před uretrou (obrázek 2, 3). • Báze prostaty: báze prostaty, těsně přiléhá k močovému měchýři. Do báze se vtlačuje cervix vesicae. • Apex prostaty: hrot prostaty, míří dopředu dolů a dosahuje k diaphragma urogenitale prostatou od báze k apexu probíhá úsek močové trubice - pars prostatica urethrea, uretra dále pak pokračuje samostatně. • Zóny prostaty: rozdělení prostaty podle McNeala (1968) - podle McNeala tvoří podstatnou část prostaty dvě rozdílné žlázové složky, periferní a centrální zóna (95%) • Periferní zóna prostaty: tvoří cca 70% objemu prostaty. Obsahuje dlouhé a rozvětvené žlázy, které dosahují k vrcholu zadní plochy prostaty. Dále pokračuje dopředu po jejích laterálních stranách. Tato část prostaty produkuje největší část sekretu ejakulátu, epitel těchto žláz pochází z entodermového epitelu sinus urogenitalis. Proto v této oblasti dochází k tvorbě karcinomu prostaty. • Centrální zóna prostaty: obsahuje podslizniční žlázy, zahrnuje oblast okolo ductus ejaculatorii od báze prostaty po colliculus seminalis. Tvoří cca 25% z celého objemu prostaty. Žlázy této zóny pocházejí z mezodermového epitelu Wolffova vývodu i endodermového epitelu sinus urogenitalis. • Přechodná zóna prostaty: zaujímá nejméně objemu prostaty, tvoří cca 5% žláz. Je umístěna okolo uretry v úseku nad colliculus seminalis a s procesem stárnutí se zvětšuje. V této zóně se detekují žlázy ležící periuretrálně ve sliznici močové trubice. • Přední fibromuskulární stroma: tvoří 1/3 objemu prostaty, obklopuje anterolaterální část prostatické uretry a sahá od apexu až k bázi prostaty ( je nefunkční část). • Periprostatická - uretrální zóna : obsahuje submukosní žlázy a obklopuje těsně uretru v kraniálních dvou třetinách prostaty.
- 16 -
Obrázek 2 - Zóny prostaty podle McNeala (1968)
Obrázek 3 - A : šikmý sagitální řez v rovině a, B: transverzální řez V rovině b, ventrální úsek prostaty okolo střední čáry je tvořen pouze vazivem a hladkou svalovinou a není šrafován
- 17 -
3.6.2.
Cévní zásobení a lymfatická drenáž
Tepny přicházejí k prostatě zezadu a ze strany z a. rectalis media a z a. vesicalis inferior, zpředu zdola přicházejí tepenné větve z a. pudenda interna. Mohou se přidávat i drobné větve z a. obturatoria. Tepenné větve vytvářejí síť ve vazivovém pouzdru a z ní postupují drobnější větve dovnitř žlázy. Větve pravé a levé strany neanastomozují, takže uprostřed prostaty vzniká avaskulární zóna. Žíly vytvářejí pleteň (plexus venosus prostaticus) na povrchu žlázy, mezi capsula propria a capsula periprostatica. Pleteň má spojení s plexus venosus vesicalis a z ní krev odtéká cestou vv. vesicales do v. iliaca interna. Mízní cévy odcházejí jednak podél krevních cév podél ductus deferens do nodi iliaci externi et interni, jednak přes mízní cévy rekta dozadu do nodi sacrales.
3.6.3.
Inervace
Prostata je bohatě inervována. Sympatická, parasympatická a senzitivní nervová vlákna přicházejí cestou plexus hypogastricus (plexus pelvicus) a tvoří na povrchu prostaty pleteň, která obsahuje gangliové buňky.
- 18 -
4.
PATOFYZIOLOGIE REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU Hlavní funkce reprodukčního systému je vznik nového jedince. Základní poruchou tohoto
systému je proto neplodnost (sterilita). Úlohou reprodukčního systému je realizace sexuálního dimorfismu. Reprodukční orgánový systém zajišťuje, po pohlavním dozrání jedince, dozrávání a tvorbu ženských nebo mužských pohlavních zárodečných (germinativních) buněk (gamet) [14].
4.1.
POHLAVNÍ HORMONY A REGULACE JEJICH SEKRECE Pohlavní hormony mají steroidní povahu. U ženy jsou hlavními pohlavními hormony
estradiol (E2), estron (E1) a estriol (E3) („estrogeny“) a progesteron („gestageny“). U muže jsou hlavními pohlavními hormony testosteron a dihydrotestosteron („androgeny“). Hlavními zdroji těchto hormonů jsou specifické buňky v ovariu a testes. Existují i jiné jejich zdroje, v případě estronu je to především tuková tkáň a v případě androgenů kůra nadledvin (zóna reticularis).
4.1.1.
Androgeny
U mužů je do puberty hlavním zdrojem androgenů kůra nadledvin a v pubertě a dospělosti testes. U mužů jsou hlavními androgeny testosteron a dihydrotestosteron. Testosteron je vytvářen v intersticiálních Leydigových buňkách testes. Volného testosteronu je v plazmě velmi málo, jen asi 2%. V semenných kanálcích je množství testosteronu zvyšováno jeho vazbou na protein vázající androgeny (ABP), který je zde vytvářen buňkami Sertoliho a secernován do semenotvorných kanálků. Dihydrotestosteron, který je z hlediska účinku nejvýznamnějším androgenem, je jednak přímo vytvářen v testes a jednak v různých tkáních konverzí testosteronu působením specifické 5alfa-reduktázy. U ženy je zdrojem androgenů asi ze 60% kůra nadledvin a ze 40% jsou jejich zdrojem ovaria. Jedná se hlavně o androstendion a méně testosteron, které jsou v ovariu a tukových tkáních metabolizovány na estradiol a estron. Mezi účinky androgenů patří ovlivnění genové exprese v buňkách cílových tkání, které obsahují specifický receptor ve své cytoplazmě. Ve specifickém období fetálního vývoje (mezi 8. a 13. týdnem) indukují androgeny diferenciaci a vývoj testes a mužských pohlavních orgánů. V období puberty se jejich tvorba zvýší, následně dochází k růstu pohlavních orgánů, kostry a - 19 -
kosterních svalů. Androgeny též způsobují růst dlouhých kostí v jejich epifyzeálních růstových zónách a při zvýšení jejich hladiny působí společně s estrogeny uzavření růstových zón a ukončení růstu. Cílovými tkáněmi účinku androgenů jsou vedle pohlavních orgánů, kosterních svalů a kostry také kůže, vlasové folikuly, larynx, ale i některé části mozku. Androgeny tak podmiňují vznik a rozvoj mužského fenotypu. Jsou nezbytné, avšak nedostačující pro spermatogenezi, která potřebuje i působení gonadotropních hormonů adenohypofýzy FSH a LH.
4.1.2.
Estrogeny
Prekurzory estrogenů jsou androstendion a testosteron. Posledním krokem v tvorbě estrogenů je aromatizace enzymovým komplexem, P450 aromatázovou monooxidázou, v hladkém endoplazmatickém retikulu. Dochází přitom k demetylaci prekurzorových molekul. Estrogeny, které přitom vznikají, jsou estron (E1) a 17 beta-estradiol (E2). V játrech může být estradiol konvertován ve třetí účinný estrogen, estriol (E3). Denní produkce těchto hormonů a jejich hladiny v plazmě kolísají v závislosti na ovariálním cyklu. V plazmě jsou jen 2-3% estradiolu (E2, hlavní estrogen ve fertilním období) ve volné formě, zbytek je vázán na specifický beta-globulin, sexuální hormony vázající globulin (SHBG), a s menší afinitou na albumin. Estrogeny jsou metabolizovány hydroxylací. V játrech dochází k jejich sulfataci a glukuronizaci, poté jsou vylučovány žlučí do střeva. Částečně jsou resorbovány a tento proces se označuje jako enterohepatální cirkulace estrogenů. Ve fertilním období ženy jsou hlavním zdrojem estradiolu buňky theca interna (ty jsou zdrojem androgenních prekurzorů) a granulózy (obsahují enzym aromatázu) dozrávajících folikulů a jejich deriváty (corpus luteum). Sekrece estradiolu v ovariu je řízena gonadotropními hormony adenohypofýzy (FSH a LH). Pubertou začíná zvýšená pulsní sekrece těchto gonadotropinů, pro kterou jsou zpočátku charakteristické pulsy o malé amplitudě a dostavují se v noci. Ty mají za následek zvýšení hladiny estradiolu v plazmě až na 15-35 pg/ml. Estron a estriol jsou v tomto období vytvářeny převážně v játrech a z estradiolu.
- 20 -
Tabulka 1 - Přehled účinků estrogenů [95] Cílový orgán/tkáň
Účinek
-Estrogeny stimulují růst a průtok krve rozmnožovacími orgány a zvyšují v nich obsah vody. -V prsní žláze zvyšují růst a diferenciaci epitelu žlázových vývodů a Pohlavní orgány zvyšují proliferaci buněk těchto vývodů. -Zvyšují obsah pojivové tkáně prsu -Estrogeny mohou ovlivňovat duševní rozpoložení („náladu“), mohou působit neuroprotekčně na neurony a jejich produkce v CNS může CNS souviset se změnou aktivity hypotalamu při zahájení puberty. -Estrogeny zvyšují produkci NO a prostacyklinu endotelií a působí tím Cirkulační aparát krátkodobou vazodilataci. -Zvyšují srážlivost krve. Zvyšují tvorbu koagulačních faktorů v játrech a tím zvyšují tendenci krve ke koagulaci. V játrech také zvyšují Krev a Játra výskyt receptorů pro lipoproteiny. -Estrogeny inhibují aktivitu osteoklastů. Kost 4.1.3.
Gestageny (progestiny)
Hlavním gestagenem je progesteron. Jeho zdrojem jsou buňky žlutého tělíska a v případě těhotenství placenta. Představuje hlavní hormon těhotenství. Po ovulaci přeměňuje děložní sliznici tak, aby byla možná nidace blastocysty vzniklé z oplození oocytu, zvyšuje viskozitu hlenu v děložním hrdle a snižuje kontraktilitu dělohy. Působí zvýšení tělesné teploty. Progesteron v kooperaci s estrogeny udržuje sekreční stav endometria, a tím zajišťuje přiměřené podmínky pro vyvíjející se plodové vejce v děloze. V případě, že je produkce progesteronu nedostatečná, těhotenství se nemůže vyvíjet a plod (embryo) odumírá. Vysoká hladina progesteronu má tlumivý vliv na kontraktilitu hladkého svalstva dělohy, což se označuje jako „progesteronová blokáda“ myometria. Tento efekt je antagonizován estrogeny. Fyziologicky stoupající hladina estrogenů k termínu porodu se pravděpodobně podílí na snížení tohoto vlivu progesteronu a přispívá tím k spuštění porodních děložních kontrakcí. Progesteron stimuluje hypertrofii alveolů v prsní žláze. Je vysokou plazmatickou hladinou progesteronu silně inhibována produkce hypofyzárních gonadotropinů LH a FSH, následkem toho je zablokována další ovulace během gravidity.
4.1.4.
Řízení sekrece pohlavních hormonů
Sekreci estrogenů v ovariu a testes stimulují dva hypofyzární gonadotropiny: folikul stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon(LH). Na rozdíl od pohlavních hormonů jsou to
- 21 -
peptidy, které prostřednictvím svých receptorů působí na specifické buňky v ovariu a testes a indukují v nich tvorbu a sekreci příslušných pohlavních hormonů. V testes přispívá FSH ke spermatogenezi tím, že zvyšuje sekreci proteinu vázajícího androgeny (ABP) Sertoliho buňkami. Sekrece FSH je stimulovana gonadoliberinem z hypotalamu a je inhibována inhibinem produkovaným zrajícími ovariálními folikuly nebo Sertoliho buňkami. LH stimuluje v ovariu buňky theca interna k proliferaci a sekreci androgenů (androstendion a testosteron). Protože během folikulární a později luteální fáze ovariálního cyklu přibývá na buňkách granulózy receptů pro LH, působí i na tyto buňky, v kterých indukuje tvorbu progesteronu. Ve fertilním období je sekrece LH stimulována gonadoliberinem z hypotalamu a kopíruje charakter jeho pulzní sekrece. Amplituda kolísání hladiny LH je větší než v případě FSH. Sekreci LH tlumí estradiol, progesteron, testosteron a dihydrotestosteron a zprostředkovaně i prolaktin.
4.2.
SPERMATOGENEZE Spermatogeneze představuje sled dějů, kterými jsou primitivní zárodečné buňky
(spermatogonie) proměněny na spermie. Maturace zárodečných buněk začíná v pubertě (mezi 13.-16. rokem) a pokračuje do pozdního staří. Spermatogenezi rozdělujeme na tři fáze: • Spermatocytogeneze (z řeckého sperma, semeno + kytos + genesis), během této fáze se spermatogonie dělí a dávají vznik několika generacím buněk, z nichž poslední označujeme jako spermatocyty. • Meióza, v jejímž průběhu prochází spermatocyt dvojím následným dělením, jehož výsledkem je snížení počtu chromozomů i množství DNA v buňce na polovinu a vznik spermatid. • Spermiogeneze, při této fázi spermatidy procházejí složitým procesem cytodiferenciace, končící zralou spermií. Spermatogeneze začíná u primitivních zárodečných buněk, spermatogonií, uložených při bazální lamině. Jsou to poměrně malé buňky, okolo 12 µm v průměru, jejichž bledá jádra obsahují slabě barvicí chromatin. Při dosažení pohlavní zralosti individua procházejí tyto buňky řadou mitotických dělení a nově vzniklé elementy sledují jednu ze dvou následujících cest: po jedné či dvou mitózách mohou zůstat jako nediferenciované kmeny buňky-spermatogonie typu A (sperma + řeč. gone, generace), nebo se v průběhu následujících cyklů diferencují na spermatogonie typu B.
- 22 -
Spermatogonie Typ B dávají vznik primárním spermatocytům. Brzy po svém vzniku vstupují tyto buňky do první meiotické profáze. V tuto chvíli obsahuje primární spermatocyt 46 (44+XY) chromozomů a 4N DNA (jako N označujeme buď haploidní set chromozomů [23 u člověka], či množství DNA v tomto setu obsažené). Během této profáze buňka prochází čtyřmi stadii: leptotenním, zygotenním, pachytenním a diplotenním a dospívá do stadia diakineze, ústící v separaci chromozomů. Během těchto stadií meiózy dochází v chromozomech ke křížení genů "crossing over". Buňky poté vstupují do metafáze a v následujících anafázích putují chromosomy k protilehlým pólům, protože meiotická profáze trvá okolo 22 dní. Primární spermatocyty jsou největšími buňkami spermatogenní linie a jejich jádra jsou charakterizována přítomností chromozomů v různých fázích spiralizace. Výsledkem prvního meiotického dělení jsou menší buňky, zvané sekundární spermatocyt, obsahující pouze 23 chromozomů (22 + X nebo 22 +Y). Toto omezení jejich počtu (z 46 na 23) je doprovázeno snížením množství DNA v buňce (z 4N na 2N). Sekundární spermatocyty jsou buňky, které zůstávají v interfázi jen krátce a rychle vstupují do druhého meiotického dělení. Rozdělením sekundárních spermatocytů vznikají spermatidy, buňky, které obsahují 23 chromozomů. Protože mezi prvním a druhým meiotickým dělením neprobíhá žádná S-fáze (syntéza DNA), je během druhého dělení zredukováno množství DNA v buňce na polovinu, čímž vznikají haploidní (1N) elementy. Výsledkem celého meiotického dělení jsou buňky, které obsahují haploidní množství chromozomů. Po oplození se pak navracejí k normálnímu diploidnímu počtu chromozomů.
4.3. SPERMIOGENEZE Základní funkcí varlat je spermiogeneze a produkce androgenů Leydigovými buňkami. Přední lalok hypofýzy ovládá obě tyto funkce sekrecí gonadotropinů: luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulačního hormonu (FSH). Spermatidy jsou buňky, které vznikají dělením sekundárních spermatocytů. Spermatidy procházejí spermiogenezí, což je složitý proces diferenciace, zahrnující tvorbu akromosu, kondenzaci a protažení jádra, vývoj bičíku a ztrátu většiny cytoplazmy. Výsledkem je zralá spermie, která je posléze uvolněna do lumen semenotvorného kanálku. Spermiogenezi dělíme na tři fáze A. Golgiho fáze: Cytoplazma spermatidy obsahují Golgiho komplex, mitochondrie, centrioly, volné ribosomy a tubuly hladkého endoplazmatického retikula. V Golgiho komplexu se hromadí malý PSA pozitivní proakrosomální granulom, obsažený v akrosomálním váčku - 23 -
tvořeném membránou. Centrioly zaujímají polohu poblíž povrchu a na opačné straně od vznikajícího akrosomu. V této fázi se tvoří bičíkové axonema a centrioly putují zpět k jádru. B. Akrosomální fáze: Akrosomální váček a granulum se rozprostírají kolem přední části kondenzujícího se jádra a vytvářejí akrosom. Akrosom obsahuje několik hydrolytických enzymů, jako je hyaluronidáza, kyselá fosfatáza a proteáza s trypsinoidní aktivitou. Akrosom slouží jako speciální lysozom. Uvolnění těchto enzymů usnadňuje během fertilizace proniknutí spermie skrze corona radiata a zona pellucida vejce. Během akrosomální fáze se přední pól buňky, obsahující akrosom, obrací směrem k bázi semenotvorného kanálu. Na více se ještě jádro kondenzuje a protahuje. Tento proces je usnadňován aktivitou mikrotubulů, tzv. manžetou, obklopující jádro. Jeden z centriolů současně vyrůstá v bičík. Mitochondrie se hromadí okolo proximálního úseku bičíku, vytvářející ztluštělou část, zvanou střední segment, oblast, která generuje pohyb spermatoa. C. Maturační fáze: Zbylá cytoplazma je odvržena a fagocytována Sertoliho buňkami. Spermie je uvolněna do lumen tubulu. Zralá spermie je volně plovoucí pohyblivá buňka, skládající se z bičíku a hlavičky. Spojení mezi hlavičkou a bičíkem je zajištěno pomocí krčku (obr. 4).
- 24 -
Obrázek 4 - Příčný řez kanálkem varlete s vyobrazením vztahu Sertoliho buněk a spermiogenního epitelu: 1-Sertoliho buňka, 6-spermatidy 2-spojovací komplexy Sertoliho buněk 7-zrající spermie 3-8 elementy vývojové řady zárodečných buněk 8-dozrálé spermie 3-spermiogenie 9-myoidní buňka 4-spermatocyt I. řádu 10-kapilára s krvinkou 5-spermatocyt II.řádu 11-Leydigovy intersticiální buňky
- 25 -
5.
MUŽSKÁ INFERTILITA Infertilita zpočátku byla považována za ženský problém, ale v současné době se pohled na
tento názor mění a mužský faktor se velmi významně podílí na neplodnosti páru. Během posledních 15-20 let se patrně zvýšil zájem o problematiku mužské neplodnosti. Nové diagnostické metody a rychlý pokrok v technikách asistované reprodukce otevřely cesty k řešení pro infertilní páry. Většina párů dosáhne koncepce během jednoho roku, ale asi u 15% párů se toto nedaří. V minulosti se snaha o vyšetření a léčbu týkala spíše ženy. Současné údaje ukazují, že asi 20% příčin infertility je způsobena mužským faktorem a na dalších 30% se podílejí muž a žena stejnou měrou. U 50% infertilních párů je mužská infertilita důležitým příčinným faktorem. Termín „infertilní“ nebo „sterilní“ označuje pár, který nedosáhl otěhotnění partnerky po jednom roce styků bez používání kontraceptivních prostředků. WHO doporučuje následující klasifikaci: • Primární sterilita: pár nikdy nedosáhl těhotenství. • Sekundární sterilita: pár poté, co dosáhl jednoho či více donošených těhotenství, není schopen dosáhnout nového těhotenství. • Primární infertilita: pár dosáhne těhotenství, které nebylo donošené. • Sekundární infertilita: pár, který poté co dosáhl jednoho nebo více donošených těhotenství, dosáhl těhotenství, které skončilo abortem. •
Termín „subfertilita“ je užíván k označení reprodukčních potíží, které však nevylučuje možnost dosáhnout otěhotnění [15, 1].
Vyplývá jasná souvislost varikokély s progresivně se zhoršující fertilitou. Studie WHO z roku 1992 prokázala zhoršující se kvalitu ejakulátu u muže s neléčenou varikokélou.
5.1.
PŘÍČINY INFERTILITY [16, 1]
Příčiny infertility jsou následující: • Pretestikulární • Testikulární • Posttestikulární
- 26 -
5.1.1.
Pretestikulární příčiny
5.1.1.1.
Onemocnění hypotalamu
• Izolovaný deficit gonadotropinů (Kallmannův syndrom) Toto onemocnění se objevuje sporadicky, familiárně, může být v kombinaci s anosmií a kongenitální hluchotou, rozštěpovými vadami, kraniofaciální asymetrií, renálním postižením, barvoslepostí. Chybí hypotalamický hormon GnRh, exogenně podaný GnRH stimuluje sekreci FSL a LH, funkce předního laloku hypofýzy je neporušena. Diferenciálně diagnosticky je nutno zvážit opožděnou pubertu. •
Izolovaný deficit LH (syndrom fertilních eunuchů) Postižení mají eunuchoidní proporce, různé vyjádření známky virilizace a často
gynekomastii. Charakteristická jsou velká testes a ejakulát obsahující málo spermií. Plazmatické hladiny FSL jsou v normě, hladiny LH a testosteron jsou nízké pod normou. Příčinou je parciální deficit gonadotropinů, kdy hladina LH dostačuje k stimulaci tvorby intratestikulárního testosteronu s následující spermiogenezí, ale testosteron nedostačuje k virilizaci pacienta. •
Izolovaný deficit FSH
Je vzácný, pacient s normální virilizací, testes jsou normální velikosti, normální je i hladina LH a testosteron, pacient má azoospermii nebo těžkou oligospermii. V séru jsou hladiny FSH nízké a nereagují na podání GnRH. •
Kongenitální hypogonadotropní syndromy
Tyto syndromy se objevují se sekundárním hypogonadismem a mnohočetnými somatickými nálezy: Praderův - Willyho syndrom, který se vyskytuje u chlapců, je kombinací hypotalamické obezity s mentální retardací, hypogonadismem, hypomencií a hypotonií při porodu. Hladina testosteronu stoupá po podání hCG, LH a FSH odpovídá na podání GNRH. Základním defektem je hypotalamický deficit GnRH-typický projev tohoto syndromu.
- 27 -
Lawrencův-Moonův-Bieldlův syndrom: je rovněž kombinací hypotalamické obezity s hypogonadismem, ke kterým se ještě přidružují mentální retardace, retinitis pigmentosa, polydaktylie a centrální diabetes insipidus.
5.1.1.2.
Onemocnění hypofýzy
Hypofýza se embryonálně vyvíjí ze dvou části: z Ratheho výchlipky orofaryngu (ektodermálního původu), která dává vznik adenohypofýzy, a z výchlipky nervové tkáně, která dává vznik neurohypofýze. Adenohypofýza obsahuje pět druhů endokrinně aktivních buněk. Buňky tyreotropní (secernují TSH), gonadotropní (secernují FSH a LH), kortikotropní (secernují ACTH, melanocyty stimulující hormony a beta-endorfin), somatotropní (secernují růstový hormon, STH) a buňky secernují prolaktin. Neurohypofýza skladuje a uvolňuje vazopresin (antidiuretický hormon –ADH) a oxytocin. K insuficienci hypofýzy může dojít v důsledku postižení tumorem, infarktem, iatrogenním zásahem (operace, iradiace) či granulomatózním nebo infiltrativním procesem. •
Hypogonadotropní hypogonadizmus Nedostatečná endokrinní aktivita adenohypofýzy nebo hypotalamu působí i nedostatečnou
tvorbu testosteronu a dihydrotestosteronu v Leydigových buňkách varlete. Jsou tady jednak nízké hladiny LH a FSH, jednak testosteronu a dihydrotestosteronu. Příčinou tohoto onemocnění je obvykle nádorový původ. Snížení libida, impotence a infertilita mohou předcházet o několik let symptomy z expanze tumoru (bolesti hlavy, poruchy vidění, tyroidální a nadledvinová nedostatečnost). V případě, že pacient má za sebou pubertu, trvá dlouho, než sekundární pohlavní známky vymizí, není-li současně adrenální nedostatečnost. Varlata jsou měkčí a menší, koncentrace testosteronu jsou nízké, hladiny gonadotropinů jsou nízké a/nebo normální. •
Hyperprolaktinémie Jednou z možných příčin zvýšené sekrece prolaktinu a hyperprolaktinémie je nádor
adenohypofýzy. Nadměrná sekrece sérového prolaktinu způsobuje sexuální i reprodukční dysfunkce. Prolaktin snižuje sekreci gonadoliberinu v hypotalamu a rovněž poškozením hypofýzy může působit nedostatečnou sekreci FSH a LH adenohypofýzou. Na periferii inhibuje účinek estrogenů. Výsledkem tohoto deficitu je hypogonadizmus projevující se sexuálními - 28 -
dysfunkcemi až impotencí, neplodností, galaktoreou, gynekomastií, poruchami menstruace a poruchami spermiogeneze. Je nutné vyšetřit hypofýzu metodou CT a laboratorním vyšetřením funkcí předního a zadního laloku hypofýzy včetně nadledvin. Jako pseudoprolaktinom se označuje adenom hypofýzy, který je sám hormonálně neaktivní nebo secernuje jiný adenohypofýzární hormon než prolaktin, který však tím, že poruší hypotalamo-hypofyzární spojení, zvýší sekreci prolaktinu přerušením jeho fyziologické inhibice dopaminem z hypotalamu.
5.1.3.
Exogenní a endogenní hormony
Nadbytek estrogenů či androgenů Adrenokortikální tumory, tumory Sertoliho buněk a intersticiálních buněk testis mohou produkovat estrogeny. Estrogeny působí hlavně supresí sekrece gonadotropinů v hypofýze, což vede k sekundárnímu testikulárnímu selhání. Podobným způsobem účinkují i androgeny na úrovni hypotalamu. Užívání androgenů v podobě anabolických steroidů (u sportovců) může vést k dočasné sterilitě. Endogenní exces androgenů může být způsoben tumorem nadledvin produkujícím androgeny, tumorem testis či kongenitální adrenální hyperplazií. V tomto případě je obvykle deficientní enzym 21-hydroxyláza, což vede k deficitu kortizolu a nadměrné sekreci ACTH. Následkem toho dochází k nadměrné produkci androgenů kůrou nadledviny s předčasným vývojem sekundárních pohlavních znaků a zvětšením penisu. Diagnóza je velmi obtížná, pokud není předčasný nástup puberty. U pacientů s předčasnou pubertou a s malým vzrůstem, u nichž byla choroba diagnostikovaná již v dětství, byl zjištěn u některých z nich normální spermiogram a fertilita, i když nejsou léčeni glukokortikoidy. Důsledkem testikulárního tumoru z ektopické adrenální tkáně se může objevit oligospermie v důsledku destrukce či obstrukce semenotvorných kanálků.
Nadbytek glukokortikoidů Spermiogeneze může být porušena jako následek nadměrného přívodu glukokortikoidů exogenního původu (při léčení ulcerózní kolitidy, astmatu, revmatoidní artritidy) či původu endogenního (Cushingův syndrom). Testikulární dysfunkce je způsobena tlumenou sekrecí LH při zvýšení plazmatické hladiny kortizolu. Zlepšení spermiogeneze pak lze dosáhnout korekcí glukokortikoidů.
- 29 -
Hyper- a hypotyreoidizmus Spermiogeneze je tlumena zvýšenou či sníženou sekrecí hormonů štítné žlázy. Funkce jak hypofyzární tak testikulární je postižena zvýšenou sekrecí štítné žlázy, která je spojena s poruchou sekrecí uvolňujících hormonů a zvýrazněním konverze androgenů na estrogeny.
5.1.2.
Testikulární příčiny infertility
Znalost genetických abnormalit u infertility je zcela nezbytná pro každodenní práci v oblasti andrologie.
5.1.2.1.
Chromozomální abnormality
Statistickým zhodnocením shromážděných dat z celkem 11 publikací, zahrnujících celkem 9766 neplodných mužů, byla prokázána incidence chromozomálních abnormalit v 5,8% případů Z nich na abnormality sex chromozomu připadalo 4,2% a na autosomální abnormality 1,5% případů. Pro srovnání, incidence chromozomálních abnormalit ve třech souborech zahrnujících celkem 94465 novorozenců mužského pohlaví byla 0,38% - z nich 131 (0,14%) mělo abnormality sex chromozomu a 232 (0,25%) autosomální abnormality Pravděpodobnost výskytu chromozomálních abnormalit stoupá se stupněm poškození spermiogeneze. Díky metodám in vitro fertilizace (IVF) a intracytoplazmatické injekce spermie do oocytu (ICSI) mají i muži s velmi těžkým defektem spermiogramu reálnou šanci na otcovství. Standardní analýza karyotypu by měla být nabídnuta všem mužům s poškozenou spermatogenezou, kteří plánují léčbu neplodnosti metodami IVF/ICSI. U pacientů s azoospermií byla v 21% prokázána přítomnost chromozomálních abnormalit [17]. Klinefelterův syndrom Je nejčastější abnormalita sex chromozomu. Shromážděná data z cytogenetických analýz u 9766 novorozenců prokázala tuto abnormalitu u 66 (0,07%) novorozenců mužského fenotypu. Dospělí muži s Klinefelterovým syndromem mají malá tuhá varlata prostá zárodečných buněk. Fenotypicky může jejich vzhled kolísat od normálně virilizovaných mužů až po muže se stigmaty androgenní deficience, včetně distribuce ochlupení ženského typu, malým ochlupením a dlouhými končetinami, což je dáno pozdním uzávěrem epifýz. U mužů s Klinefelterovým syndromem je běžně poškozena funkce Leydigových buněk. Hladiny testosteronu mohou být normální nebo snížené, hladiny estradiolu normální nebo zvýšené a hladiny folikuly- 30 -
stimulujícího hormonu (FSH) jsou zvýšené. Libido, což je s překvapením, je často normální bez ohledu na nízké hladiny testosteronu. Během stárnutí však může být náhrada androgenů potřebná. Přítomnost zárodečných buněk a produkce spermií je variabilní u mužů s mozaikou 46,XY,47,XXY. K potvrzení normálnosti buněk z embrya může být použita jejich preimplantační FISH analýza [18]. Produkce 24, XY spermií byla publikována u 0,9% a 2,1% mužů s Klinefelterovskou mozaikou [19] a u 1,36-25% mužů se somatickým karyotypem 47,XXY [20]. Ta naznačuje, že některé 47,XXY buňky jsou schopny dosáhnout miózy a produkovat zralá spermatozoa. Obráceně však není známo, jestli haploidní spermie u pacientů s Klinefelterovým syndromem jsou vždy výsledkem klonu normálních buněk mozaikové populace, nebo zdali za určitých okolností jsou některé mužské 47,XXY zárodečné buňky životaschopné a schopné produkovat haploidní spermie [ 20, 19, 16, 21]. U pacientů s Klinefelterovým syndromem je zvýšená pravděpodobnost produkce 47,XXY spermatozoí. Je-li provedena IVF/ICSI, měla by být použita preimplantační diagnóza, není-li dostupná, následná amniocentéza a analýza karyotypu. Embrya se známým karyotypem Klinefelterova syndromu by neměla být implantována. Muži s Klinefelterovým syndromem jsou během stárnutí ohroženi androgenní deficiencí a může u nich být potřebná hormonální substituční terapie. U mužů s Klinefelterovým syndromem, kteří podstoupili testikulární biopsie za účelem získání spermií, bude zapotřebí dlouhodobé endokrinologické sledování. Kallmannův syndrom V denní praxi poraden zaměřených na léčbu infertility je nejběžnější na X chromozom vázanou genetickou poruchou Kallmannův syndrom. Predominantní formou je recesivně dědičná varianta způsobená mutací v KALIG-1 genu na Xp 22.3. Mnohem vzácnější jsou autozomálně-dominantně přenosné formy tohoto onemocnění. Pacienti s Kallmannovým syndromem mají hypogonadotropní hypogonadizmus a mohou mít i další klinické příznaky zahrnující anosmii, asymetrii obličeje, rozštěp patra, barvoslepost, hluchotu, poruchu sestupu varlat a ledvinné abnormality. Je důležité vědět, že někteří muži s Kallmannovým syndromem mají pouze izolovaný nedostatek gonadotropinů bez jakýchkoliv fenotypických abnormalit. Tito pacienti se mohou prezentovat infertilitou de novo, která může být úspěšně léčená hormonální substituční terapií. Muži mají pouze jeden X chromozom. To znamená, že recesivní onemocnění vázané na X chromozom budou u mužů manifestní a že tento defekt bude přenosný pouze na jejich dcery, nikoliv na syny [22, 23].
- 31 -
Reifensteinův syndrom Infertilita může být prvním příznakem této vzácné poruchy. Onemocnění je recesivně dědičné, vázané na X chromozom, způsobené defektem genu pro androgenní receptor. Tento gen je lokalizován na Xq 11-12. Fenotypový projev velmi kolísá od kompletní testikulární feminizace až po normálně vyhlížejícího infertilního muže, byť tato varianta je vzácnější. Provedené genetické pátrání po androgenní deficienci u mužů s vysokými hodnotami testosteronu a nízkými počty spermií pomocí „base pairmismatch analysis technology“ bylo bez efektu [24]. Bylo zaznamenáno několik de novo mutací androgenního receptoru, ale ve všech případech to bylo spojeno se zřejmými abnormalitami genitálu, jako je např. hypospadie. Androgenní insensitivita u infertilního muže při absenci abnormalit genitálu je tedy velmi vzácná. Existuje řada vzácných onemocnění vázaných na X chromozom, které nejsou spojené s mužskou infertilitou. Jsou-li recesivní, objeví se u dětí mužského pohlaví, ale přeskočí několik generací. Proto je rodinná anamnéza velmi důležitá. Mezi takováto onemocnění například patří: • Retinitis pigmentosa, onemocnění s incidencí 1:3000, může být recesivně nebo dominantně dědičné, způsobuje poškození zraku [25]. • Chronické granulomatózní onemocnění (chronic granulomatous disease - CGD), onemocnění, jež způsobuje zvýšenou vnímavost k řadě bakteriálních a mykotických onemocnění [26]. • Menkesův syndrom, na X chromozom vázané recesivní onemocnění postihující metabolizmus mědi, způsobuje progresivní neurologické symptomy. Pár by měl dostat na výběr po proběhlém adekvátním a důkladném genetickém poradenství, zahrnujícím řádné zvážení závažnosti jednotlivých genetických poruch, které mohou z konečného rozhodnutí rezultovat. Vhodné by mělo být nabídnutí preimplantační determinace pohlaví s implantací embryií ženského pohlaví, případně amniocentéza a potrat. Byly publikovány velké serie pacientů s Y mikrodelecemi a je zřejmé, že zatímco se mikrodelece mohou objevit ve fertilní populaci, mnohem větší prevalence je v populaci infertilní. Mikrodelece byly nalezeny ve třech nepřekrývajících se oblastech Y chromozomu, AZF a-b-c. Bylo popsáno několik genů, jako RBM, DAZ, DFFRY, DBY a XXX. Nejčastěji referovanou abnormalitou je mikrodelece v AZFc oblasti, jež zahrnuje DAZ gen. Ovšem přesná korelace mezi DAZ delecí a přítomností či absencí spermatogenezy neexistuje[27]. „Multicolor fluorescent in situ hybridisation (FISH)“ analýza umožňuje vyšetřit populaci spermií na jejich chromozomální „normalitu“. Studie, které použily FISH analýzu, objevily - 32 -
zvýšenou frekvenci aneuploidie, zvláště u sexuálních chromozomů. FISH analýza spermií zůstává zatím výzkumnou vyšetřovací metodou, ale měla by být podporována, zvláště při hodnocení populací spermií u mužů s definovaným andrologickým stavem [28]. 5.1.2.2.
Bilaterální anorchie
Bilaterální anorchie představuje syndrom vymizelých varlat, je vážné postižení. V důsledku chybění testikulárních androgenů pacient nemá hmatná varlata a je bez pohlavní zralosti. Sice jsou hladiny testosteronu velmi nízké, hladiny FSH a LH vysoké, ale karyotyp je normální. K chybění varlat může dojít po torzi, traumatu, vaskulárním poranění a infekci. U těchto pacientů hladina testosteronu nereaguje na podání hCG, pacienti mají enuchoidní habitus bez gynekomatie. Léčba spočívá v substituci androgenů. 5.1.2.3.
Aplazie zárodečných buněk - Sertoli Cell-Only Syndrome (SCOS)
SCOS může být prokázán u pacientů s normálními i zvýšenými hladinami FSH. Pacienti se obvykle prezentují s azoospermií a normálním objemem ejakulátu, zvýšenými hladinami FSH, normálními hladinami testosteronu, LH a prolaktinu, normálními sekundárními sexuálními znaky a oboustranně malými varlaty. Je navrhováno, aby se hladiny LH a testosteronu vyšetřovaly pouze v případech klinických známek hypogonadismu. Příčina tohoto onemocnění může být: • Kongenitální absence zárodečných buněk • Genetické defekty • Rezistence k androgenům Testosteron a LH v plazmě jsou na normálních hladinách, hladina FSH je obvykle zvýšená.
5.1.3. •
Posttestikulární příčiny
Gonadotoxiny Léky mohou poškodit spermiogenezi přímou inhibici syntézy testosteronu, blokádou
periferního účinku androgenů, inhibicí pituitární sekrece gonadotropinů či zvýšením hladin estrogenů. Ketokonazol, spironolakton, alkohol a cyproteronacetát interferují se syntézou testosteronu. Při léčbě Cimetidinem dochází ke snížení počtu spermií a gynekomastii. Chemoterapie podána při maligních onemocnění má devastující účinek na rychle se dělící
- 33 -
zárodečné buňky a může poškodit i Leydigovy buňky. Cyklofosfamid, Chlorambucil patří k alkylujícím preparátům, které mají nejvíce toxický účinek na spermiogenezi. •
Orchitida Orchitida je zánětlivá léze varlat spojená s leukocytovým exudátem uvnitř a vně
zárodečných kanálků, která má za následek tubulární sklerózu. Zánět způsobuje bolest a otok. Chronické zánětlivé změny zárodečných kanálků mají za následek přerušení normálního procesu spermatogeneze a způsobují poruchu jak počtu, tak kvality spermií. Obecně je akceptováno, že orchitida může být důležitou příčinou zástavy spermatogeneze, která může být reverzibilní. Po orchitidě se objevuje atrofie varlete [29, 30]. •
Epididymitida Zánět nadvarlete způsobuje bolest a otok, který je téměř jednostranný a relativně akutní,
co se týče jeho nástupu. V mnoha případech je v zánětlivém procesu zahrnuto i varle (epididymo-orchitis). Mezi sexuálně aktivními muži mladšími 35 let je epididymitida nejčastěji způsobena C. trachomatis a N. gonorrhoeae. Sexuálně přenosná epididymitida je obvykle provázena uretritidou. Nesexuálně přenášená epididymitida je spojena s infekcí urogenitálního systému. Tento typ je častější mezi muži staršími 35 let, dále mezi muži kteří nedávno podstoupili operaci či instrumentaci v močových cestách a mezi muži s anatomickými abnormalitami. V mnoha případech je pozorován přechodný pokles počtu spermií a snížení motility spermií směrem dopředu. Ipsilaterální orchitida nízkého stupně byla diskutována jako příčina tohoto lehkého poškození kvality spermií. Při bilaterální epididymitidě je nejdůležitější vznik stenózy epididymálního duktu, redukce počtu spermií a azoospermie. Skutečný počet azoospermií po epididymitidě zůstává nejasný [31, 32]. •
Uretritida Infekční, sexuálně získaná uretritida může být způsobena řadou patogenů, z nichž
nejčastěji se setkáváme s Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum a Neisseria gonorrhoeae. Neinfekční příčiny ureteritidy zahrnují iritaci díky alergickým reakcím, traumatům a manipulacím. Převládajícími příznaky akutní uretritidy jsou uretrální výtok a mikční potíže. Negativní vliv sexuálně přenosných mikroorganismů na funkce spermií je věcí
- 34 -
diskuzí. Poškozování mužské fertility je přisuzováno strikturám uretry a poruchám ejakulace [33]. •
Prostatitida Prostatitida představuje nejběžnější urologickou diagnózu u mužů mladších 50ti let.
Onemocnění je tradičně klasifikováno na čtyři klinické entity: -
akutní bakteriální prostatitida a prostatický absces
-
chronická bakteriální prostatitida
-
ne- a abakteriální prostatitida
-
prostatodynie
Poškozující vliv chronické prostatitidy na denzitu, motilitu a morfologii je stále diskutován. Všichni autoři mají dosud protichůdné výsledky a zatím skutečně nepotvrdili rozhodující roli chronické prostatitidy při poškozování těchto parametrů [29, 34].
5.2.
PORUCHY EJAKULACE Poruchy ejakulace jsou ne příliš časté, zato však významné příčiny infertility. Do této
skupiny patří několik heterogenních dysfunkcí, jež mohou být buď organického nebo psychogenního původu. 5.2.1.
Anejakulace Je úplná absence antegrádní nebo retrográdní ejakulace. Je způsobena selháním emise
semene z prostaty a seminálních duktů do uretry. Pravá anejakulace je obvykle spojena s normálním vnímáním orgasmu. Příležitostně, například při inkompletních míšních poraněních, může být toto vnímání poškozeno nebo sníženo. Skutečná anejakulace je vždy spojena s dysfunkcemi centrálního či periferního nervového systému nebo s vlivem léků [35]. 5.2.2.
Anorgasmie Je neschopnost dosáhnout orgasmu. To může být příčinou anejakulace. Někteří pacienti
udávají sporadické případy noční emise či ejakulace během velkého emočního vzrušení, které nesouvisí se sexuální aktivitou. Příčiny anorgasmie jsou většinou psychogenní [36].
- 35 -
5.2.3.
Opožděná ejakulace
Opožděná ejakulace je taková, při které je k dosažení orgasmu s ejakulací potřeba abnormální stimulace penisu v erekci. Opožděná ejakulace může být považována za mírnou formu anorgasmie. Obě formy se mohou střídavě vyskytovat u jednoho pacienta [35]. 5.2.4.
Retrográdní ejakulace Znamená úplnou absenci antegrádní ejakulace, neboť semenná tekutina se přes hrdlo
měchýře dostává do močového měchýře. Kromě paraplegiků mají pacienti normální nebo snížené vnímání orgasmu. Je obvykle úplná a jen vzácně částečná. Částečná antegrádní ejakulace nesmí být zaměněna se sekrecí bulbo-uretrálních žláz.
5.2.5.
Předčasná ejakulace Je neschopnost ovládat ejakulaci „dostatečně“ dlouhou dobu před vaginální penetrací.
Ačkoliv neexistuje všeobecně akceptovaný termín „dostatečně dlouhá doba“, nejsou někteří pacienti schopni oddálit ejakulaci dále než pár kopulačních pohybů, či mají ejakulaci ještě před vaginální penetrací. Předčasná ejakulace může být organická nebo psychogenní, vrozená nebo získaná, vázaná na partnera či univerzální, spojená či nespojená s erektilní dysfunkcí. 5.2.6.
Elektroejakulace Elektroejakulace znamená elektrickou stimulaci periprostatických nervů pomocí sondy
zavedené do rekta. Elektroejakulace vyžaduje dobrý trénink, neboť je spojena s rizikem autonomní hyperreflexie a popálením rektální sliznice. Kromě pacientů s vysokými kompletními míšními lezemi je nutná anestezie. Pacientovi je kontinuálně sledován krevní tlak nasazenou manžetou, močový měchýř je vyprázdněn katetrizací a následně naplněn Hamovým F10 mediem (nebo podobným). Před výkonem je provedena též anoskopie, aby se zkontrolovala integrita střevní stěny. Sonda je poté umístěna přímo na prostatu, tak aby byl zajištěn trvalý kontakt sliznice a teplotním senzorem a kovovými plátky. Většina stimulací trvá 5-7 minut. Elektrostimulace indukuje ejakulaci u 90% pacientů, u jedné třetiny z nich je tato ejakulace retrográdní. Kvalita ejakulátu je často špatná, ačkoliv během opakovaných ejakulací se lepší. Většina párů musí podstoupit in vitro fertilizaci.
- 36 -
5.3.
ANDROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ A SPERMIOGRAM [37, 38, 39, 40, 41]
5.3.1.
Vyšetření ejakulátu
Základním vyšetřením plodnosti muže zůstává spermiogram. Analýza ejakulátu byla standardizována World Health Organization (WHO) a je uvedena v „Laboratoty Manual for Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction“, je t.č. k dispozici ve svém čtvrtém vydání [37]. Existuje souhlas s tím, že moderní spermiologie musí plně respektovat tento manuál. Před odběrem spermatu se doporučuje pohlavní abstinence 2 až 4 dny. Kratší odstup od předchozí ejakulace může snížit objem ejakulátu a koncentraci spermií. Při delší abstinenci může být snížená motilita spermií. Sperma se odebírá masturbací. Přerušovaný styk může vést ke kontaminaci spermatu bakteriemi poševního prostředí, použití kondomu ke kontaminaci spermicidními látkami. Na odběr vzorků používáme sterilní jednorázové nádobky, s adekvátním vyznačením potřebných údajů. Při odběru mimo zařízení je důležité dopravit vzorek do 60 minut od odběru při pokojové teplotě. Cílem je udržet optimální motilitu spermií pro analýzu. Sperma se vyšetřuje v sedimentu po 15 minutách centrifugace při maximálním počtu otáček (3000 G nebo více). Výsledky mimo příslušné hranice normy podporují diagnózu mužské infertility, která musí být potvrzena dalšími klinickými anebo laboratorními metodami. Je třeba zdůraznit, že referenční hodnoty nejsou totožné s minimálními hodnotami nezbytnými pro oplodnění. Muži, jejichž spermiogram neodpovídá referenčnímu rozmezí, mohou být fertilní, a naopak někteří infertilní pacienti mohou mít všechny parametry v mezích normy. 5.3.1.1.
Zkapalnění a viskozita
Zkapalnění je přirozená změna konzistence spermatu z polotekuté na tekutou. V gelovité matrix nejsou spermie schopny rovnoměrné distribuce, odebrané vzorky proto mají rozdílné parametry. Teprve po úplném zkapalnění se spermie uvolní a jejich rozptýlení je rovnoměrné. Porucha zkapalnění ztěžuje spolehlivost vyšetření. Čerstvý ejakulát je charakterizován přítomností koagula, které je tvořeno sekretem váčků semenných. Jeho zkapalnění je výsledkem působení prostatických enzymů. Nepřítomnost koagula může být známkou absence semenných váčků. Porucha zkapalnění může být projevem deficitu prostatických enzymů. Viskozita ejakulátu se hodnotí po jeho zkapalnění jako schopnost tvořit kapky na špičce pipety. Pokud se tvoří drobné kapky a volně padají, je viskozita normální. Pokud se kapky netvoří nebo sperma
- 37 -
nelze do pipety natáhnout, viskozita je zvýšena. Zvýšená viskozita také brání rovnoměrné distribuci spermií. 5.3.1.2.
Objem ejakulátu
Ke stanovení objemu ejakulátu je optimální použít sérologickou pipetu, která je kalibrovaná po 0,1 ml. Hranicí normy je více než 2 ml. 5.3.1.3.
Koncentrace spermií
Ke stanovení koncentrace spermií se používají nejčastěji komůrky používané pro počítání erytrocytů (např. Thoma, Neubauer, Bürkerova) nebo přímo určené pro vyšetření spermatu (Makler). Bez rozdílu použitého typu komůrky je potřeba dodržet tyto zásady: použít homogenní, dobře promíchaný vzorek při pokojové teplotě. Podle použité komůrky se propočítá výsledná koncentrace spermií. 5.3.1.4.
Pohyblivost spermií
Pohyblivost spermií může být ovlivněna mnoha faktory: • Věkem pacienta • Zdravotním stavem • Dobou od poslední ejakulace • Expozicí pacienta vlivům zevního prostředí jako je horko nebo toxické látky • Metodami odběru • Způsobem zacházení se vzorkem v době od odběru do vyšetření. Po aplikaci vzorku spermatu do počítací komůrky je třeba co nejrychleji stanovit počet a pohyb spermií. 5.3.1.5.
Morfologie spermií
K nejčastěji používaným systémům klasifikace patří postup podle laboratorního manuálu WHO. Základem je hodnocení minimálně 2 nátěrů. Na dokonale očištěné sklo se aplikuje malá kapka spermatu. Nejčastěji používanou metodou barvení je postup dle Papanicolaua, který je také doporučován manuálem WHO. Při tomto barvení je možné dobře hodnotit akrozom, případné cytoplazmatické kapky, střední část spermie i bičík.
- 38 -
Klasifikace morfologie spermií Spermie je hodnocena jako morfologicky normální, pokud jsou hlavička, krček, střední oddíl a bičík bez patologických změn. Tvar hlavičky je oválný, na barveném preparátu je délka hlavičky 4,0-5,0 μm, šířka 2,5-3,5 μm, poměr délka/šířka 1,50:1,75. Odhad velikosti hlavičky je možné udělat pomocí mikrometru v okuláru. Akrozom za normálních okolností pokrývá 40-70% hlavičky spermie. Střední oddíl spermie by měl být štíhlý, šířky do 1 μm, o délce 1,5násobku délky hlavičky, má odstupovat v ose hlavičky. Cytoplazmatické kapky by měly být menší než polovina hlavičky spermie. Bičík má být štíhlý, užší než střední oddíl, bez deformit, délky přibližně 45 μm. Při posuzování morfologie spermií podle tzv. „striktních kritérií“ (Krugerova kritéria) jsou všechny hraniční formy posuzovány jako abnormální. Více než 14% tvarově normálních spermií je hodnoceno jako norma, méně než 4% jako patologický výsledek, 4-14% je hraniční. Morfologie spermií je v korelaci s fertilizačním potenciálem spermie (tabulka 2). Tabulka 2 - Normální hodnoty spermiogramu podle WHO z roku 1999 [37] Objem
≥ 2,0 ml
pH Koncentrace spermií Celkový počet spermií
7,2-8,0 ≥ 20 mil./ml ≥ 40 mil./ejakulát ≥ 50% s pohybem vpřed (kategorie “a “a ”b”) nebo ≥ 25% s rychlým pohybem (kategorie “a “) během 60 min. od ejakulace ≥ 30% normálních forem ≥ 75% živých spermií < 1x106/ml < 20% spermatozoí s adherujícími částicemi
Motilita Morfologie Vitalita Leukocyty Immunobead test Sperm Mar test (mixed agglutination reaction test)
5.3.1.6.
< 10% spermatozí s adherujícími částicemi
Nomenklatura parametrů ejakulátu (podle WHO)
• Normozoospermia: normální ejakulát podle výše popsaných parametrů- více než 20 milionů spermií v 1 ml a 40 milionů spermií v ejakulátu. • Oligozoospermia: koncentrace spermie nižší než 20x106/ml. • Asthenozoospermia: méně než 50% spermií s progresivní motilitou kategorie a) a b) nebo méně než 25% spermií s motilitou kategorie a). • Teratozoospermia: méně než 30% spermií s normální morfologií. - 39 -
• Oligoasthenoteratozoospermia: kombinace všech tří výše uvedených postižení. • Oligoasthenozoospermia: kombinace snížené motility a koncentrace spermií. • Azoospermia: v ejakulátu nejsou přítomny žádné spermie. • Aspermia: není žádný ejakulát.
5.3.2.
Pokročilé diagnostické spermatologické testy
Speciální technikou vyšetření je počítačová analýza spermatu - CASA (computer assisted semen analysis). Jejím cílem je stanovení kompletně standardizovaných, objektivních a opakovatelných testů pro stanovení koncentrace, pohybu a morfologie. Zařízení se skládá ze speciálního zařízení s fázovým mikroskopem, videokamerou a rekordérem, monitorem, počítačem a tiskárnou. Sperma je umístěno ve speciální komůrce, obraz je digitalizován a změny v obrazu jsou analyzovány a propočítávány do výstupních veličin. Při hodnocení pohybu se stanovuje např. lineární rychlost (straight-line velocity - VSL), průměrná rychlost na skutečné dráze (curvilinear velocity - VCL), parametry oscilace a mnoho dalších veličin. Tímto způsobem může být také detekován hyperaktivní pohyb spermie, který je považován za známku uvolnění spermie ze seminální plazmy a schopnosti fertilizovat oocyt. Nicméně o validitě výsledků vyšetření CASA se vedou stále odborné debaty. Přesnost vyšetření je menší při těžších patologiích spermatu nebo vysokém počtu spermií. Koncentrace je také ovlivněna použitým typem komůrky a ředěním. Základní vyšetření spermatu je možné také doplnit řadou dalších testů - např. vyšetřením protilátek vázaných na spermatozoa ("immunobead test", MAR test mixed antiglobulin reaction test), vyšetřením intaktní buněčné membrány (HOS test hypoosmotic swelling) a řadou dalších. Z biochemických vyšetření je možné stanovit v seminální plazmě markery akcesorních žláz, např. fruktóza a prostaglandiny pro váčky semenné, kyselina citronová a kyselá fosfatáza pro prostatu.
- 40 -
Obrázek 5 - Sperm Quality Analyzer Kultivace spermatu může přispět k diagnóze infekce reprodukčního ústrojí muže. K vysoce specializovaným a experimentálním vyšetřením patří také detekce superoxidu a peroxidu vodíku (ROS- reactive oxygen species), jejichž nadměrná tvorba může poškozovat buněčné lipidy, proteiny a DNA. Sperm Quality Analyzer patří mezi jednodušší a velmi užitečné přístroje pro hodnocení kvality spermií. Tento přístroj funguje na optoelektronickém principu, umožňuje získat validní a objektivní informaci o kvalitě spermatu během 40 sekund (viz obrázek 5). Pro stanovení optimálního léčebného postupu poruch plodnosti je třeba využít racionální kombinace vyšetření muže i ženy. Andrologické vyšetření by mělo zohledňovat doporučení daná manuálem, který byl vypracován WHO-manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male.
5.4.1.
PRIMÁRNÍ SELHÁNÍ SPERMATOGENEZE
Primární selhání spermatogeneze je definováno jako jakékoliv poškození spermatogeneze způsobené jinými příčinami než hypotalamo-hypofyzárními onemocněními. Těžké formy primárního selhání spermatogeneze způsobené různou etiologií mají klinický obraz neobstrukční azoospermie. Prevalence azoospermie v běžné populaci se odhaduje na 2% [42]. Incidence mezi pacienty klinik pro léčbu mužské neplodnosti dosahuje až hodnot mezi 10-20% [43]. Testikulární histologie prokazuje různé stupně poškození spermatogeneze, kolísající od poškození tubulů k hypospermatogenezi. V závislosti na závažnosti procesu mohou být zvýšené hladiny FSH a varlata mohou být menší a/nebo se sníženou konzistencí. Před nástupem éry - 41 -
ICSI byla zvýšená hladina FSH považována za známku těžkého selhání spermatogeneze a tím pádem nebyly indikovány další diagnostické postupy. Bylo prokázáno, že ICSI [44] může být použita k léčbě některých případů neobstrukční (testikulární) azoospermie. Bylo však prokázáno, že přibližně 20% těchto případů je spojeno s chromozomálními abnormalitami nebo genetickou translací Yq chromozomu.
5.4.2.
Testikulární morfologie
Nejtěžší forma poškození spermatogenezy je charakterizována úplnou sklerotizací, při které nejsou v zárodečných tubulech přítomny žádné buňky. Následuje kompletní aplasie zárodečných buněk – SCOS nebo del Castillův syndrom, při kterém je redukován průměr zárodečných tubulů. Dalším těžkým postižením je kompletní zástava vyzrávání na úrovni spermatocytů, charakterizovaná normální populací Leydigových a Sertoliho buněk, spermatogonií a spermatocytů, ovšem absencí spermatid a spermií. Méně často lze zástavu vyzrávání pozorovat na úrovni spermatogonií nebo kulatých spermatid. V těchto případech chybí zralé nebo elongované spermatidy. Méně těžké formy poškození spermatogeneze zahrnují hypospermatogenezu (proporcionální snížení všech buněk spermatogenezy), částečnou zástavu vyzrávání, fokální SCOS a smíšené typy. Na základě testikulárních biopsií kolísá odhadovaná prevalence neobstrukční azoospermie mezi 40% až 60% [45, 46].
5.4.3.
Hormonální vyšetření
Hladiny FSH většinou korelují s množstvím spermatogonií. Pakliže tyto buňky chybí nebo je jejich počet výrazně snížen, bývají obvykle hladiny FSH zvýšené. Při normálním počtu spermatogonií a existující kompletní blokádě spermatocytů nebo spermatid jsou hladiny FSH v normě. Individuálně je však role FSH jako prediktora stavu spermatogeneze nespolehlivá. Předběžná data naopak ukazují na silnou korelaci mezi nízkými hladinami inhibinu B a poškozením spermatogeneze [47, 48]. V současnosti není rutinní stanovení inhibinu B navrhováno. V případech více než dvaapůlkrát zvýšení hodnot FSH lze ve varleti nalézt spermie vhodné pro mikromanipulační fertilizaci oocytu. Podařilo se však nalézt spermie v případech, v kterých hodnota FSH dosahovala téměř 50 IU [49].
- 42 -
5.4.4.
Kombinace obstrukční/neobstrukční azoospermie
Někteří pacienti s azoospermií mohou mít kombinaci obstrukce, patologické spermatogenezy a zvýšených hladin sérového FSH. Doporučuje se proto provést testikulární biopsii u azoospermických pacientů s elevovanými hladinami FSH, u kterých je podezření nebo je u nich známo, že mají obstrukci semenných cest nebo když velikost a/nebo konzistence jednoho varlete je snížená. Při neobstrukční azoospermii prokazuje analýza ejakulátu jeho normální objem a azoospermii po několika provedených centrifugacích. Doporučenou metodou je centrifugace ejakulátu při 600g po dobu 10 minut a následné pečlivé mikroskopické vyšetření. Horní tekutina je pak opětovně centrifugována (8000g) po dalších 10 minut a následně vyšetřena. Všechny vzorky mohou být obarveny a opětovně vyšetřeny pod mikroskopem. Několik různých studií neprokázalo žádnou korelaci mezi koncentracemi FSH a pravděpodobností nálezu spermií ve varlatech v případě neobstrukční azoospermie [50, 51].
5.4.5.
Testikulární biopsie
Testikulární biopsie je indikována u pacientů bez zjevných příznaků (normální hladina FSH a normální objem varlat), které by rozlišily mezi obstrukční a neobstrukční azoospermií. Testikulární biopsie může být také indikována u pacientů kteří se rozhodli podstoupit ICSI a mají klinické známky neobstrukční azoospermie. Spermatogeneze může být zachována fokálně. V těchto případech se jeden nebo více zárodečných kanálků podílí na spermatogenezi zatímco ostatní ne. Přibližně 50-60% mužů s neobstrukční azoospermií má nějaké zárodečné kanálky se spermiemi které mohou být použité k ICSI. Většina autorů doporučuje odběr několika testikulárních vzorků, aby bylo možno postihnout regionální rozlišnosti. Jiní autoři podporují hypotézu, že jeden vzorek je dostatečný k průkazu úplné histologie. Mnoho autorů nachází dobrou korelaci mezi histologií z diagnostické biopsie a pravděpodobností nálezu zralých spermií během získávání testikulárních spermií a ICSI [52, 53, 51].
5.4.5.1.
Bioptické techniky
Testikulární biopsie je jednoduchý ambulantní výkon v lokální anestezii. Existují různé techniky provedení testikulární biopsie: 1) Otevřená biopsie. Incize je provedena po každé straně střední raphe. Tunica albuginea je obnažena. Čepelí skalpelu je provedena incize do tuniky albuginey. Jemný tlak na varle - 43 -
usnadní odstranění tkáně použitím malých rovných nůžek. Vzorek je přenesen do Bouinova roztoku. Nikdy se nesmí použít roztok formaldehydu. V této fázi výkonu je též zhodnocena morfologie nadvarlete k vyloučení mechanických příčin azoospermie. Dosud není jasné zdali mikrochirurgický přístup k testikulární biopsii vede k lepším výsledkům. Standardní testikulární biopsie může být také kombinována s otiskovou cytologií [54]. 2) Perkutánní testikulární biopsie. Někteří autoři preferují k diagnostickým účelům perkutánní biopsie s odůvodněním, že tato procedura je jednodušší než otevřená testikulární biopsie. Bez ohledu na to, že tato technika nevede k dostatečnému odběru pro histologické vyšetření [55], může mít za následek vznik artefaktů ve vzorku, refrakterní hematomy a nechtěné poškození nadvarlete. 3) Testikulární aspirace tenkou jehlou (Testicular fine needle aspiration). Někteří autoři obhajují tento způsob jako diagnostickou metodu, zatímco další neshledávají tuto techniku ke stanovení histopatologické diagnózy tak účinnou jako je otevřená biopsie. TESE a ICSI byly k léčbě obstrukční azoospermie zavedeny v roce 1993. Brzy se zjistilo, že tato technika může být také použita u azoospermických mužů, u nichž se zdálo, že chybí spermatogeneze. Jsou-li v testikulární biopsii detekovány spermie lze páru navrhnout ICSI buď kryoprezervovanými nebo čerstvými spermiemi. K umožnění analýzy jakýchkoliv následků léčby pro dítě je indikováno stanovení karyotypu a screening na Yq delece. Jsou-li genetické anomálie detekovány, musí být pár správně informován a genetické poradenství je plně indikováno. Jakýkoliv typ testikulární biopsie by měl zajistit dostatek materiálu ke kryoprezervaci spermií pro budoucí cykly ICSI. Mají-li tyto spermie jistý stupeň motility, mají dobrý potencionál k fertilizaci a úspěšné implantaci [56].
5.4.6.
Techniky TESE
Hlavními dvěma technikami k získání spermií z varlat jsou otevřená biopsie a „fine needle aspiration“. Ačkoliv „fine needle aspiration“ umožňuje dosáhnout více oblastí varlete, otevřená biopsie na druhé straně dovoluje získat více tkáně a spermií. TESE se provádí jak bylo popsáno výše. TESE se vždy provádí na obou varlatech. Provádí se dvě nebo tři malé incize v tunica albuginea v různých oblastech varlete s následným odstraněním malých kousků extrudované tkáně. Fragmenty testikulární tkáně jsou okamžitě umístěny do Petriho misky obsahující 2 ml kultivačního media a transferovány do IVF laboratoře. Při aspiraci tenkou jehlou se jako
- 44 -
aspirační zařízení používá 21G jehla nasazená na 20 ml plastikovou injekční stříkačku. Jehla je vpíchnuta přímo do testikulární tkáně. Vpichy jsou provedeny v různých místech, zatímco je varle drženo mezi palcem a ukazováčkem. Po aspiraci je obsah vystříknut do kultivačního media. Ke každé punkci se používá nová jehla [57]. V případech neobstrukční azoospermie jsou vícečetné TESE nebo testikulární punkce spojeny s lokálním zánětem a hematomem, stejně tak jako s poškozením krevního zásobení varlete. U malých varlat je intermitentní pokles sérových hladin testosteronu bez debaty. Dlouhodobé následky těchto nálezů jsou nejasné.
5.4.7.
TESE a ICSI u Klinefelterova syndromu
Palermo získal spermie ve 4 ze 7 TESE procedur u 6 mužů s nemozaikovým Klinefelterovým syndromem. Fertilizace byla dosažena u 68% oocytu. Porozeno bylo 5 zdravých novorozenců, všichni s normálním karyotypem. Byla publikována i další těhotenství [58, 59].
5.4.8.
Injekce testikulárních spermatid v kombinaci s ICSI
Dříve provedené studie prokázaly, že fertilizace a porodu zdravých potomků lze dosáhnout i po transferu jader kulatých spermatid do oocytů králíků či myší a to mikrochirurgickými metodami. Edwards [60] jako první navrhl injekci spermatid do ooplasmy jako novou metodu léčby neobstrukční azoospermie. Byla publikována akceptovatelná data stran fertilizace a těhotenství po injekci jader kulatých spermatid do ooplasmy. Úplné chybění spermií v ejakulátu nebo testikulární biopsii má negativní vliv na klinické výsledky [61, 62]. V případech velmi těžkých defektů spermatogeneze lze dosáhnout těhotenství i elongovanými spermatidami. Úspěšnost v dosažení fertilizace a těhotenství u kulatých spermatid je však zklamáním. • Poškozená spermatogeneze je často spojená se zvýšenou koncentrací FSH. Přesto mohou mít muži se zvýšenými hladinami FSH normální spermatogenezi. • Testikulární biopsie je nejlepší metodou jak definovat histologickou diagnózu a jak nalézt spermie.Jsou-li spermie nalezeny, mohou být kryoprezervovány pro použití v budoucích ICSI cyklech. • Dva nebo tři vzorky testikulární tkáně z různých oblastí varlete lépe odhalí nepravidelnou distribuci spermatogeneze. Otevřená testikulární biopsie umožňuje odebrat větší množství
- 45 -
tkáně. Ovšem použití „fine needle aspiration“ je též možné, umožňuje snadnější dosažení různých oblastí varlete. • Spermie jsou nalezeny přibližně u 60% pacientů s neobstrukční azoospermií. Je zcela zásadní, aby se mužům, kteří jsou kandidáty chirurgického získávání spermií, dostalo adekvátního genetického poradenství. Preimplantační diagnostika je doporučována v případech mozaikové nebo nemozaikové formy Klinefelterova syndromu, u kterého je možno dosáhnou těhotenství. • Pro pacienty s neobstrukční azoospermií, kteří mají spermie ve své testikulární biopsii, je ICSI čerstvými nebo kryoprezervovanými spermiemi jedinou terapeutickou možností. • Fertilizace a těhotenství je dosaženo v přibližně 30% až 50%. Výsledky ICSI spermatidami je zklamáním. Tato technika by stále měla být považována za experimentální
5.4.9.
MESA – Microsurgical epididymal sperm aspiration
V r. 1985 Temple-Smith a kol. informovali o tom, že spermie aspirované z epididymis mohou být použité k IVF s úspěšným těhotenstvím [63]. Tato metoda je užitečná obzvlášť u pacienta s kongenitální absencí vas deferens. Technika MESA je shodná s technikou vazoepididymostomie bez anastomósy. Takto získané spermie zhodnocuje reprodukční biolog, který bude uskutečňovat mikromanipulaci a zhodnotí kvalitu získaných spermií ještě před ukončením operací a dá chirurgovi vědět, či bylo aspirované dostatečné množství spermií. V případě, že nejsou spermie přítomné ani po opakovaných aspiracích je nutné provést odběr tkáně přímo z varlete (obrázek 6).
Obrázek 6 - Mikrochirurgická epididymální aspirace spermie (MESA) - 46 -
5.5.
MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBA MUŽSKÉ INFERTILITY Někteří autoři označuji medikamentózní terapii za nespecifickou a určenou k léčení
idiopatických poruch spermiogeneze (20% dle WHO). Medikamentózně lze však podpořit spermiogenezi při známé příčině, např. po operaci varikokély. Terapie, která ovlivňuje hormonální prostředí v mužském organizmu, musí být zvolena podle individuálního hormonálního nálezu, v tomto slova smyslu pak je terapií specifickou. Ovlivnění hormonálního prostředí je vždy dočasné a trvá po dobu podávání léku 3-4 měsíce, a po vysazení léčby se opět pomalu vrací do výchozího stavu, pokud nebyla dočasně ovlivněna příčina poruchy spermiogeneze. Po dobu léčby však může signifikantně zvýšit pravděpodobnost otěhotnění. Medikamentózní přípravou pacienta lze výrazně přispět k efektu operační léčby i asistované reprodukce. Terapie GnRH není u OAT doporučována. 5.5.1.
Androgeny
Podávání
exogenního
testosteronu
je
navrhováno
k
léčbě
infertilních
mužů
s hypogonadismem. Navrhovaným mechanismem, kterým by androgeny mohly být použity k léčbě infertility, je „stimulační“ nebo „rebound“ terapie. Přehled literatury [64] ukazuje, zda léčba androgeny u mužů zvyšuje „pregnancy rate“ mezi páry se selháním koncepce díky idiopatické oligo- a/nebo astenozoospermii. Zhodnocení randomizovaných kontrolovaných studií, které používaly mesterolon nebo testosteron undekanoat jako stimulační terapii nebo testosteron enhanat či testosteron undekanoát jako rebound terapii, neprokázalo žádnou účinnost těchto terapií. 5.5.2.
Antiestrogeny
Antiestrogeny se běžně používaly a používají k hormonální léčbě idiopatické oligo-a/nebo asthenozoospermie. Clomifen citrát a tamoxifen jsou léky používané v klinické praxi. Přehled literatury [65] ukazuje zda léčba antiestrogeny u mužů zvyšuje „pregnancy rate“ mezi páry se selháním koncepce díky idiopatické oligo- a/nebo astenozoospermii. Meta-analýza 19 studií prokázala mírné zlepšení v koncentraci a motilitě spermií v léčené skupině, ale zvýšení „pragnancy rate“ nedosáhlo signifikantních hodnot. Meta-analýza 5 skutečně randomizovaných studií neprokázala žádný signifikantní benefit. Pouze jedna studie prokázala statisticky signifikantní výsledky. Silný léčebný efekt antiestrogenů u oligozoospermie se zdá být vyloučen. Je možný menší užitečný efekt, který je vyvážen možnými nežádoucími účinky.
- 47 -
5.5.3.
Antioxidanty
„Reactive oxygen species (ROS)“ a volné radikály mohou způsobit mužskou infertilitu díky peroxidaci fosfolipidů v plasmatické membráně spermií. Antioxydanty jako je vitamín E nebo glutathion přerušují tyto reakce a odklízí volné radikály. Byla provedena jedna dvojitě slepá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie k ověření účinku antioxidačního vitamínu E. Ačkoliv se počet těhotenství signifikantně nelišil, chování spermií v „zona binding testu“ bylo výrazně zlepšené po podání vitamínu E. V další dvojitě slepé randomizované studii byli muži s asthenozoospermií léčeni 100 mg vitamínu E denně. U léčených mužů byla prokázána signifikantně zlepšená motilita spermií ve srovnání s muži léčenými placebem. Těhotenství bylo v léčené skupině dosaženo ve 21%. Opětovná analýza těchto dvou studií objevila signifikantní efekt na těhotenství, zvláště v druhé studii. Terapie glutathionem v placebem kontrolované dvojitě slepé studii prokázala signifikantně pozitivní efekt na motilitu spermií. Ačkoliv antioxidanty mohou mít benefit v pečlivě vyselektované skupině mužů s OAT syndromem, důkazy jsou zatím nedostatečné, aby mohly být použity mimo kontext randomizovaných kontrolovaných studií [66, 67]. 5.5.4.
Rekombinantní folikuly stimulující hormon (FSH)
Dosud kontrolované studie neprokázaly signifikantní zvýšení „pregnancy rate“ díky léčbě FSH, ačkoliv jedna studie prokázala benefit u snížených testikulárních objemů [65]. K definování hodnoty tohoto terapeutického přístupu bude třeba dalších kontrolovaných studií. 5.5.5.
Bromokryptin
Zdá se, že bromokryptin redukuje hladiny prolaktinu u normogonadotropních subfertilních mužů, ale nevede ke zlepšení semenných parametrů. Nekontrolované studie prokazující příznivý efekt bromokryptinu nebyly potvrzeny studiemi kontrolovanými. 5.5.6
Blokátory mastocytů Jedna jednoduše slepá, placebem kontrolovaná randomizovaná studie se zabývala
blokátory mastocytů v léčbě těžké oligozoospermie a prokázala pozitivní efekt na „pregnancy rate“.
- 48 -
5.5.7.
Alfa blokátory
Jedna dvojitě slepá placebem kontrolovaná randomizovaná studie prokázala, že terapie alfa blokátory má za následek signifikantně zvýšenou koncentraci a motilitu spermií, ale kumulativní „pregnancy rate“ se signifikantně nelišily. 5.5.8.
Systémově podávané kortikoidy
U některých párů jsou antispermatické protilátky spojeny s infertilitou, i když přesná patofyziologie jejich účinku zůstává nejasná. Mohou být nalezeny v séru, seminální plazmě nebo navázány na spermie, tak jako IgG a IgA protilátky. Byly publikovány rozdílné testy k detekci antispermatických protilátek a různé hladiny protilátek, jež testy považují za pozitivní. Základní charakteristiky zahrnutých pacientů jsou též rozdílné, obzvláště vzhledem k trvání infertility, předcházející patologii genitálního systému a vyšetření plodnosti partnerek. Všechny tyto proměnné činí srovnávání mezi studiemi obtížným. Díky svému imunosupresivnímu účinku byly glukokortikoidy používány ve snaze snížit hladiny antispermatických protilátek. Existují tři randomizované kontrolované studie a jedna pseudorandomizovaná studie zabývající se „pregnancy rate“ po léčbě steroidy u mužů s antispermatickými protilátkami [68, 69].
5.6.
HYPOGONADIZMUS
5.6.1.
Hypogonadotropický hypogonadizmus
Je způsoben buď onemocněním hypotalamu nebo hypofýzy. Selhání hormonální regulace může být snadno odkryto. Endokrinní deficience vede k nedostatečné spermatogenezi a nedostatečné sekreci testosteronu díky snížené sekreci LH a FSH. Léčbou první volby je lidský choriový gonadotropin (hCG) s pozdějším doplněním lidského menopausálního globulinu (hMG), v závislosti na počátečním testikulárním objemu [70]. Je-li hypogonadotropní hypogonadizmus hypotalamického původu, je účinná léčba 1 roční podávání gonadotropin releasing hormonu (GnRh), neboť gonadotropiny stimulují spermatogenezi [71]. Jakmile bylo dosaženo těhotenství, vrátí se pacient zpět k substituční terapii testosteronem. Suplementace testosteronu je indikována pouze u mužů, kteří mají hladiny testosteronu trvale pod normou (méně než 12 nmol/dl). Ke klinickému použití jsou dostupné testosteronové preparáty ve formě injekční, perorální a transdermální. Nejlepším preparátem je ten, který udrží sérové hladiny testosteronu co nejblíže fyziologickým hladinám [72]. K dosažení fertility u mužů s hypogonadotropním hypogonadismem je dostupná účinná medikamentózní terapie. - 49 -
5.6.2.
Hypergonadotropní hypogonadizmus
Běžným stavem spojeným s hypergonadotropním hypogonadismem u mladších mužů jsou, buď zranění vedoucí ke ztrátě varlat, nebo prostá ztráta varlat (např. po oboustranném testikulárním nádoru). Nedávno se zjistilo, že se hypogonadizmus může objevit i po extenzívních testikulárních biopsiích za účelem získání spermií pro IVF/ICSI. U muže s Klinefelterovým syndromem existuje riziko vzniku spontánního hypogonadismu během stárnutí. Ve zvýšeném riziku budou zcela jistě muži podstupující extenzívní testikulární biopsie v kontextu IVF/ICSI. Hypergonadotropní hypogonadizmus se může objevit spontánně ve stáří u pacientů s erektilní dysfunkcí a po léčbě LHRH, či chirurgické kastraci pro karcinom prostaty. Všechny tyto stavy nejsou klinicky signifikantní pro neplodné muže. Hypogonadizmus může být spojen s osteoporósou. Laboratorní diagnostika hypergonadotropního hypogonadismu je založena na snížené hladině sérového testosteronu a zvýšených hladinách LH [97].
- 50 -
6.
VARIKOKÉLA Varikokélou rozumíme varikózní rozšíření žil pampiniformního plexu a vnitřní
spermatické žíly s insuficientními chlopněmi, které umožňují reflux venózní krve do plexu, a způsobují tak poruchu mikrocirkulace a termoregulace, hormonální změny, a v důsledku toho poruchu spermiogeneze. Nefunkční (inkompetentní) chlopně žilní jsou častější na levé straně, což spolu s účinkem gravitace a nitrobřišního tlaku může vést ke zhoršení odtoku z vén plexus pampiniformis testis. Žíly se postupně dilatují a elongují (obrázek 7). Dochází ke zhoršení krevního průtoku varletem v důsledku žilního městnání a k poruše termoregulace varlete v důsledku refluxu teplejší abdominální žilní krve do skrota. Varikokéla může být i vpravo, či oboustranně. Vlevo je častější výskyt dán delším průběhem spermatické žíly, která ústí do v. renalis sin., zatímco vpravo ústí spermatická žíla do v. cava inferior. Ambroise Paré v roce 1550 definoval varicocele testis takto:" Varicocele je kompaktní svazek melancholické krve". Většina kliniků považuje za varikokélu makroskopicky distendované mnohočetné žíly, které jsou viditelné i palpovatelné, podobně jako Ambroise Paré [1]. V roce 1971 Dubin a Amelar na lékařské fakultě v New Yorku vyšetřili celkem 1294 infertilních pacientů při snaze o zjištění příčin infertility a dospěli k závěru, že v 39% případů se jednalo o nález varikokély, v 14% případech o testikulární selhání, v 7% případů o obstrukce ductu ejakulatoriu a v 5,4% případů příčina infertility nebyla zjištěna [73]. Varikokéla může být příčinou poruchy spermiogeneze a neplodnosti párů. Koncentrace spermií a snížení jejich pohyblivosti je významné u 65-75% mužů s varikokélou. Varikokéla může být příčinou hormonálního nedostatku u muže, který nemá lokální symptomatologii. Při dlouhodobějším působení varikokély je často patrná hypoplazie či hypotrofie varlete. Varikokéla se může objevit jako následek expanze ledviny či tkání retroperitonea-zejména pokud se varikokéla objeví v relativně krátké době u muže středního či staršího věku. Zatím není jasné, zda stupeň varikokély má vztah k fertilitě. Nepochybně u větších varikokél se setkáváme častěji s hypotrofickým varletem [74]. Přes obecný souhlas s tím, že varikokéla je nejčastěji diagnostikovaná patologie u infertilního muže a její korekce obvykle vede ke zlepšení fertility, zůstává vliv varikokély a varikokelektomie na fertilitu předmětem trvajících rozporů. Hypotrofie se nalézá až u 77% diagnostikovaných varikokél. Varikokéla má nejspíše nejhorší účinek na rychle rostoucí varlata v pubertě. Podle Kasse se také během puberty zvětšuje rozdíl ve velikosti varlat mezi zdravými
- 51 -
pacienty a pacienty s varikokélou. Varikokelektomie vyžaduje ligace vnitřní spermatické žíly, která je hlavním zdrojem drenáže pampiniformního plexu [75]. • Idiopatická varikokéla: Vzniká následkem retrográdního toku venózní krve do plexus pampiniformis při chybění či nedostatečnosti venózních chlopní ve spermatické žíle. Vyskytuje se ve více než 90% na levé straně. • Symptomatická varikokéla: Je způsobena zevní kompresí spermatické žíly přímo nádorem ledviny,
ledvinné
pánvičky,
močovodu
nebo
jiným
tumorózním
procesem
v retroperitoneálním prostoru. Četnost jejího výskytu je na pravé i levé straně stejná [76].
Dilatované vény semenného provazce
Penis
Testis
Obrázek 7 - Varikokéla vlevo (dilatace pampiniformního plexu)
Histopatologické změny u varikokély Vedle patologických změn na tubulárním epitelu se zjištují změny Leydigových buněk. Při jejich hyperplazii je naděje na těhotenství po úpravě varikokély malá. Naproti tomu u většiny adolescentů je většina Leydigových buněk atrofických. Předpokládají se hlavně změny na úrovni spojení Leydigových a Sertoliho buněk. Histopatologické změny jsou nejdříve patrné na levém varleti, posléze na obou varlatech. Konečně po určité době se změny jsou stávají ireverzibilními, tak se objeví hyperplasie Leydigových buněk.
Hormonální důsledky varikokély U nemocných s varikokélou je nejdříve postižena funkce Leydigových buněk, přesto jsou sérové hladiny testosteronu, LH a FSH obvykle normální. Nízká hladina intratestikulárního testosteronu vede postupem času k poškození spermiogeneze. Přesněji indikátor těchto poruch u - 52 -
adolescentů je GnRH stimulační test. Kass nalezl signifikantně zvýšené hladiny LH a FSH po stimulaci u 31% adolescentů, značící oboustranné testikulární poškození.
6.1.
INCIDENCE VARIKOKÉLY Varikokéla se vyskytuje v běžné populaci kolem 15%, incidence u mužů s primární
infertilitou se pohybuje kolem 35%, u mužů se sekundární infertilitou pak kolem 70-80%. I když jsou varikokély téměř vždy větší a častější na levé straně, pohybuje se incidence oboustranných varikokél v rozmezí 15-50%.(tabulka 3). Relativně vzácný nález pravostranné varikokély je většinou spojen s vyústěním pravé spermatické žíly do pravé renální vény, stav však může být spojen se situs inversus nebo s retroperitoneálními tumory [77, 78, 79, 80,81]. Tabulka 3 - Incidence varikokély (%) [82] Počet pacientů
Počet mužů s varikokélou
%
Dubin, Amelar
1294
512
40
Hendry et al
166
32
19
Stewart
195
48
25
Gohnson
120
38
32
Rodriguez-Rigau, Smith, Steinberger
455
108
24
Greenberg et al
425
159
37
Cockett, Takihara, Consentio
600
246
41
Aafes, Van der Vijver
742
180
24
Marks, Mcmahon, Lipshultz
1255
480
38
Studie
6.2.
ETIOLOGIE VARIKOKÉLY Přesný mechanismus, při kterém může varikokéla ovlivnit testikulární funkce u mužů
s varikokélou, však zůstává neobjasněn a není známo, existuje několik akceptovaných teorií, které vysvětlují poškození testikulárních funkcí: Mezi nejčastěji akceptované příčiny vzniku varikokél patří: •
Anatomický rozdíl mezi pravou a levou spermatickou vénou (pravoúhlé vyústění vnitřní spermatické žíly do levé renální žíly).
• Kongenitální absence chlopně levé testikulární vény, která za normálních okolností brání retrográdně toku krve ve svislé pozici. Anomální větve mohou též obejít chlopně. - 53 -
• Horní "louskáčkový" fenomén, kdy renální žíla může někdy být komprimována mezi horní mezenterickou tepnou a aortou. •
Dolní "louskáčkový" fenomén, kdy v. iliaca communis sinistra je komprimována mezi artérií iliaca communis dextra a páteří.
•
Zvýšený hydrostatický tlak v levé spermatické véně v důsledku její větší délky.
•
Kongenitální a hereditární nedostatečnost pojivové tkáně.
•
Nedostatečný vývoj m. cremaster.
•
Renální venózní hypertenze.
6.3.
PATOFYZIOLOGIE VARIKOKÉLY Dosud není jednotný názor na prvotní příčinu vzniku varikokély a rovněž na
mechanismus, kterým toto vrozené onemocnění může způsobit zhoršení testikulárních funkcí. Je řada teorií, které se snaží vysvětlit negativní vliv varikokély na funkci varlete. Ve snaze o lepší porozumění patofyziologii varikokél je zkoumána řada aspektů testikulární funkce a patologie spojené s varikokélou: 6.3.1.
Zvýšená intraskrotální teplota
Za normálních okolností je u anatomie vaskulárního systému varlete vnitřní spermatická artérie obklopena mnohočetnými vénami vnitřní spermatické žíly, které tvoří plexus pampiniformis. Takovéto juxtapoziční postavení artérie a vény podporuje schopnost látkovou výměnu a tepelné ohřátí, tento systém je podobný protiproudovému systému, který existuje u mnoha živočichů, jako u ryb, ptáků, savců a lidských systémů. Varikokéla či dilatace plexu pampiniformis semenného provazce způsobuje přenos tepla dovnitř varlete. Následkem zvýšené intraskrotální teploty pak je porušena spermatogeneze s důsledky pro fertilitu [83]. Kay et al. provedli experiment na zvířecím modelu. U opic druhu Rehesus způsobili arteficiálně zmenšení kalibru levé renální vény o 10% z jejího originálu, následně pak zjistili rozdíl v intraskrotální teplotě o1ºC mezi varikokélou, která byla způsobena arteficiálně a kontrolní skupinou [84]. Zorgniotti a Mcleod v roce 1973 poprvé informovali o zvýšené intraskrotální teplotě u mužů s varikokélou [85, 86]. Následně pak tento fakt byl potvrzen mnoha autory (např. M. Goldstein 1989) a to včetně zvířecích modelů. Dále existuje mnoho prací, které ukazují vliv zvýšení intraskrotální teploty na spermatogenezi. Dokonce testikulární hypertermie byla obhajována jako efektivní kontracepce intraingvinálním uložením varlete. - 54 -
6.3.2.
Retrográdní tok suprarenálních nebo renálních metabolitů, jako jsou katecholaminy nebo prostaglandiny
Tyto teorie jsou založeny na radiografických studiích, které dokumentují reflux krve z renální vény do vnitřní spermatické vény. V roce 1974 Comhaire a Vermeulen provedli práci, při které měřili koncentraci katecholaminů ve spermatické véně u infertilních mužů s/bez varikokély. Došli k závěrům, že u obou skupin byly sice naměřeny ve spermatické véně hodnoty vyšší než v periferní krvi, ale poměr koncentrace katecholaminů ve spermatické véně ku koncentraci v periferní krvi byl vyšší u mužů s varikokélou. V roce 1982 Ito et al prokázal, že muži s varikokélou mají vysokou koncentraci prostaglandinů ve vnitřní spermatické véně. Následně Cohen et al v malé studii prokázal vyšší míru dosažení gravidity u párů po varikokelektomii, kteří měli před operací vysoké hladiny katecholaminů ve vnitřní spermatické véně, oproti mužům s nízkými hladinami [87, 89, 2]. 6.3.3.
Dysfunkce Leydigových buněk
Podle multicentrické studie WHO z roku 1992 měli muži s varikokélou ve věku 30 let signifikantně nižší hladinu sérového testosteronu ve srovnání s mladšími muži bez varikokély. Tento rozdíl nebyl patrný mezi staršími a mladšími muži bez varikokély [2]. 6.3.4.
Hypoxie způsobena venózní stázou
Předpokladem této teorie vychází z toho, že venózní stáza ve spermatické véně může vést k snížení pO2, a následně k poškození spermatogeneze. Tato teorie byla zpochybněna pracemi Donohuea a Netta [89, 90], kteří neprokázali signifikantní rozdíl v pH nebo pO2 ve venózní krvi v. spermatica interna u mužů s varikokélou ve srovnání s kontrolní skupinou. 6.3.5.
Přítomnost volných radikálů
V roce 1999 Hendin et al dokumentovali v kontrolované studii spojitost varikokély se zvýšenou přítomností volných radikálů a současně sníženou hladinou celkové antioxidační kapacity seminální plazmy u infertilních či fertilních mužů s varikokélou. Tyto změny pak dle mnoha autorů mohou souviset s abnormální funkcí spermií a infertilitou.[91]. Na základě těchto výsledků se uvažuje o kontrolovaných studiích o možné antioxidační terapii u mužů s varikokélou.
- 55 -
VLIV VARIKOKÉLY NA PŘEDČASNOU ˝ANDROPAUZU˝
6.4.
Regurgitace toku krve ve spermatické žíle může poškodit Sertoliho buňky s následnou poruchou spermatogeneze a rovněž způsobuje těžké snížení sekrece testosteronu v Leydigových buňkách. To může působit klinický nález andropauzy u muže ve 4. až 5. dekádě, v průměru až 20 let dříve než u muže bez nálezu varikokély [92]. Podle více autorů včasná operace varikokély může změnit hormonální situaci k normálnímu stavu, obzvláště mladších mužů [93]. Podle dostupné literatury a našich zkušeností je též pravděpodobně příliš pozdě léčit varikokélu v kontextu infertility u mužů starších 30 let, neboť testikulární poškození může být příliš pokročilé, a proto ireverzibilní. Na druhé straně jasná indikace k operaci varikokély u dětí a dospívajících za účelem zajištění budoucí infertility jsou dosud sporné. 6.5.
KLASIFIKACE VARIKOKÉLY [144] Existuje několik způsobů dělení varikokél. Obtížnost spíše v určení stupně varikokély
spočívá v subjektivním hodnocení stupně dilatace vén pampiniformního plexu a eventuálně velikosti varlete. V poslední době se používá dělení varikokél dle Dopplerovského vyšetření.
6.5.1.
Lyonova klasifikace
I.
stupeň - kde je varikokéla jen stěží hmatná.
II.
stupeň - kde je varikokéla jasně hmatná .
III.
stupeň - kde je masivní distenze plexu pampiniformis.
6.5.2.
Hornerova klasifikace
I.
stupeň - varikokéla je palpovatelná, ale neviditelná.
II.
stupeň - varikokéla je palpovatelná a viditelná.
III.
stupeň - palpovatelná a viditelná varikokéla je spojena s menším varletem.
6.5.3.
Dopplerovská klasifikace
I.
stupeň - reflux při maximálním Valsalvově manévru vstoje;
II.
stupeň - reflux při minimálním Valsalvově manévru;
III.
stupeň - reflux při Valsalvově manévru vleže.
- 56 -
6.5.4.
Hudsonova klasifikace z roku 1986
Subklinická - varikokéla není palpovatelná, lze diagnostikovat pouze Dopplerovským ultrazvukovým vyšetřením. I.
stupeň - varikokéla palpovatelná jen během Valsalvova manévru.
II.
stupeň - varikokéla palpovatelná v klidu, ale není vidět.
III.
stupeň - varikokéla palpovatelná i viditelná v klidu.
6.6.
DIAGNOSTIKA VARIKOKÉLY Obecně je diagnóza varikokély postavena na klinickém vyšetření a dost často bývá
diagnostikována teprve při vyšetření infertility [2]. Základem diagnózy varikokély je důkladná anamnéza (subjektivní potíže, délka trvání potíží, rodinná anamnéza postižení žilního systému, anamnéza zátěže břišního svalstva). Klinicky je nutno pečlivě palpačně vyšetřit skrotum vleže v klidu, vleže při zvýšení nitrobřišního tlaku či při Valsalvově manévru, a pak tento postup opakovat vestoje. Rozhodujícím vyšetřením je vyšetření ultrazvukové a dopplerovské, které by měl provádět erudovaný urolog-androlog. Vzhledem k tomu, že varikokéla se může objevit jako následek expanze ledviny či tkání retroperitonea, je třeba vyloučení tumorózních změn v těchto orgánech provedením CT retroperitonea, zejména pokud se varikokéla objeví v relativně krátké době u muže středního nebo staršího věku. 6.6.1.
Anamnéza
Vyšetření infertilního muže zahrnuje pečlivou anamnézu s důrazem na všechny aspekty, které mohou mít souvislost s infertilitou. Důležité je trvání infertility, event. předchozí těhotenství partnerky, metod antikoncepce, frekvence sexuálního styku a časování styku podle ovulačního cyklu. Jelikož životnost spermií v cervikálním hlenu je 48 hodin, zajistí styk po cca 36 hodin přítomnost živých spermií během 12-24 hodinové periody, ve které je přítomen oocyt ve vejcovodu a je schopen oplození. Příliš častý styk ale vede ke snížení koncentrace spermií. Anamnéza stran erektilní dysfunkce je velmi důležitá, o eventuálně používaných lubrikanciích, z nich některá (včetně slin), negativně ovlivňují motilitu spermií. Oligospermie byla zjištěna u více než 50% mužů s bilaterálním a u více než 30% mužů s unilaterálním kryptorchismem. Důležité je doplnit anamnézu stran eventuálních operací v tříselných oblastech, při kterých může dojít k poranění vas deferens, výkonů na hrdle močového měchýře a ejakulatorní funkce.
- 57 -
Významně může být spermatogeneze ovlivněna prodělanou infekcí urogenitálu a pohlavně přenosnou chorobou. Virová parotitida v postpubertálním období má nepříznivý vliv na spermatogenezi. Oligospermie je nalezena u 60% pacientů s tumorem varlete [94]. Chemoterapie a iradiace výrazně zhoršuje testikulární funkce. Ke zlepšení spermiogeneze dojde po ukončení radioterapie za 4-5 let. U pacientů po prodělané epididymitidě s nálezem azoospermie ukazuje na epididymální obstrukci. Důležitou informací jsou také expozice toxických látek (pesticidy), ionizační záření a vysoká teplota. Časté horké vanové koupele či sauna mohou vést až k 10% snížení motility spermií - u profesionální expozice tepla jako v slévárnách a hutích. Negativně ovlivňují spermatogenezi mnohé léky, jako např. sulfasalazin, amiodaron, spirolakton, estrogeny, progestageny, LHRH-agonisté, chininy, cimetidin, nitrofurantoin a expozice varlete vysokým koncentracím lokálních anestetik-prokain, lignokain, návykových látek jako nikotin, marihuana a kofein [95]. V období puberty přicházejí k lékaři chlapci s tahavými bolestmi v levém třísle, které se občas objevují po fyzické námaze. Rodiče si často u svých dětí všimnou zvětšení levého hemiscrota, které je způsobeno výskytem varikokély. Většinou je však varikokéla bez klinických příznaků a pacienti pouze pociťují napětí v levém hemiscrotu.V dospělosti často varikokéla nižšího stupně nezpůsobuje žádné potíže. Je proto diagnostikována teprve odborným urologem či andrologem, ke kterému byl muž odeslán do poradny pro neplodnost a zjištění patologického spermiogramu. 6.6.2.
Fyzikální vyšetření
Fyzikální vyšetření představuje primární vyšetřovací metodu. Vyšetření by mělo probíhat v teplé místnosti, při relaxovaném m. creamaster, vleže, vstoje, v klidu a při Valsalvově manévru. Vyšetřující by měl mít teplé ruce a prohmatávat šourek velmi šetrně. Skrotum vyšetříme jednak aspekcí a jednak palpací. Malé varikokély I.stupně jsou patrné jen při Valsalvově manévru. Varikokély středního rozsahu II.stupně jsou palpovatelné vstoje, zatímco velké varikokély III.stupně jsou nejen vstoje palpovatelné, ale i viditelné přes kůži skrota. Asymetrie semenného provazce, akcentovaná při Valsalvově manévru, ukazuje na přítomnost varikokély. Bilaterální ztluštění semenného provazce, bývající vleže, může signalizovat oboustrannou varikokélu. Klinické vyšetření je vždy limitováno určitou subjektivní chybou vyšetřujícího, proto ideální objektivní testy na přítomnost varikokély by měly být rychlé, přesné, ne příliš nákladné, méně invazivní a nerizikové [95].
- 58 -
Výraznou limitací tohoto vyšetření je jeho relativně nízká spolehlivost. Ve studii WHO (1985), srovnávající různé diagnostické metody s venografií, mělo fyzikální vyšetření 23% falešně negativních a 24% falešně pozitivních nálezů při detekci levostranné varikokély [96]. 6.6.3.
Flebografie
Je invazivní, nákladnou vyšetřovací metodou a vyžaduje značnou zkušenost vyšetřujícího radiologa. Flebografie může být provedena v lokální anestezii punkcí pravé femorální žíly a zavedením flexibilního katétru pod skiagrafickou kontrolou do dolní duté žíly, dále do levé renální žíly a nasondováním odstupu levé spermatické žíly. Poté je aplikována kontrastní látka a pacient provede Valsalvův manévr. Na monitoru je sledován reflux spermatickou žílou, její anastomózy či jiné cévní anomálie. Sondáž renální žíly může být rovněž provedena z transjugulárního přístupu. Dále k nevýhodám této metody patří vysoká radiace pacienta. V současné době je tato metoda užívána téměř jen peroperačně, při operačních výkonech pro recidivující varikokélu, nebo před sklerotizací či embolizací spermatické žíly [1, 7, 97 ]. Z komplikací se může vyskytnout perforace spermatické žíly v průběhu katetrizace. Další nevýhodou je skutečnost, že asi ve 20% není možno provést katetrizaci buď pro atypický odstup vnitřní spermatické žíly, nebo vlivem dlouhotrvajícího spazmu stěny, nebo pro její perforaci. K výhodám této metody patří provedení arteficiální embolizace spermatické žíly při průkazu jejího refluxu, tedy jako léčebný výkon [98]. 6.6.4.
Dopplerovské ultrazvukové vyšetření
Představuje neinvazivní, relativně levné a opakovatelné vyšetření, ale náročné na vybavení technické. Toto vyšetření patří mezi nejspolehlivější diagnostické metody varikokély bez jakékoliv zátěže pacienta. Vyšetření skrota vysokofrekvenční sondou (7,5 MHz) lze identifikovat přítomnost varikózně změněných žil i o průměru menší než 3 mm. Moderní přístroje jsou schopny samy objem varlete vypočítat. Barevné dopplerovské mapování zachytí zpětný tok krve v žilách pampiniformního plexu (obrázek 8) [95, 99]. Při tomto vysoce citlivém vyšetření je zachycen zpětný tok krve ve spermatických žilách. Jeho velikost klasifikujeme podle Fuse do tří stupňů: 1. stupeň - reflux při maximálním Valsalvově manévru vestoje. 2. stupeň - reflux při minimálním Valsalvově manévru vestoje. 3. stupeň - reflux při Valsalvově manévru vleže.
- 59 -
Ve sporných případech u subklinických varikokél je však nutno se přesvědčit, zda zdrojem zachyceného signálu při dopplerovském mapování je skutečně refluktující krev a ne signál vznikající při kontrakci kremasterových svalů. Dopplerovské vyšetření je i suverénní metodou v posouzení úspěšnosti operační léčby varikokély. Může spolehlivěji prokázat recidivu varikokély a rovněž posoudit kvalitu prokrvení varlete zachycením artérií v rete testis a změřením jejich rezistivního indexu [100].
Obrázek 8 - Dopplerovské ultrazvukové vyšetření u varikokély 6.6.5.
Kontaktní termografie
Je to také neinvazivní a relativně levné vyšetření (jeden termografický pásek vystačí na cca 100 vyšetření). Vyšetření informuje o přítomnosti varikokély nepřímo - detekcí zvýšené skrotální teploty z dilatovaných vén. Vyžaduje velmi pečlivé provedení. Pacient by měl stát 2-5 minut v místnosti, kde teplota nepřesahuje 22°C. Případně lze skrotum ochladit fénem. Až následně se přiloží termografický pásek. U muže bez varikokély by skrotální teplota měla být symetrická a nepřesáhnout 32,5°C. Zánětlivé procesy kůže skrota nebo skrotálního obsahu zvyšují skrotální teplotu. 6.6.6.
Teletermografie
Toto vyšetření je přesnější než termografie, ovšem potřebný přístroj není běžně dostupný. Rozdíl teplot mezi oběma polovinami skrota je zde spolehlivějším ukazatelem než absolutní - 60 -
hodnota teploty. Rozdíl více než 1oC svědčí pro přítomnost varikokély. Ve studii WHO (1985), srovnávající různé vyšetřovací metody, dávaly nejlepší korelaci s venografií kontaktní termografické proužky v kombinaci s dopplerovským ultrazvukovým vyšetřením. 6.6.7.
Transrektální ultrazvukové vyšetření (TRUS)
Je indikováno u všech pacientů s malým objemem spermatu (méně než 1,5 ml), negativním nálezem v moči po ejakulaci, normální sérovou koncentrací testosteronu a palpačně prokazatelnou přítomností deferentů. Normální semenné váčky mají předozadní průměr menší než 1,5cm. Zjistí-li se při sonografii rozšíření semenných váčků nebo ejakulačních kanálků, je překážka v ejakulačních kanálcích velmi pravděpodobná. Prováděním TRUS lze vyloučit i obstrukci ductus ejaculatorii způsobenou např. cystou prostaty či stenózou ejakulatorních duktů. 6.6.8.
Invazivní diagnostika
Zahrnuje testikulární biopsii, skrotální exploraci a vyšetření distálních semenných cest a měla by být nezbytná u všech pacientů, u kterých nelze vyloučit mechanickou obstrukci semenných cest. Je doporučeno provést explorativní a rekonstrukční chirurgii v jedné době. 6.7.
KLINICKÝ OBRAZ VARIKOKÉLY Varikokéla nemusí způsobovat subjektivní potíže, může být zjištěna při celkovém
vyšetření pacienta. Důležité je srovnat nález palpační a pohledový vleže a vestoje nebo při Valsalvově manévru. Při inkompetenci chlopní se objeví nad a za varletem dilatované a zmnožené žilní pleteně, někdy palpačně citlivé. Je vhodné pátrat i po dalších projevech žilní a vazivové deficience (hernie, varixy dolních končetin) a to i v rodinné anamnéze. Bolesti většinou tlakového charakteru a pocit tíhy v šourku jsou někdy důvodem, proč pacient vyhledá lékaře. Varikokéla může ale být zcela asymptomatickou příčinou poruchy spermiogeneze a neplodnosti muže. Koncentrace spermií a snížení jejich pohyblivosti je významné u 65-75% mužů s varikokélou. Varikokéla může být příčinou hormonálního nedostatku u muže, který nemá lokální (skrotální) symptomatologii. Při dlouhodobějším působení varikokély je často patrná hypoplázie či hypotrofie varlete.
Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit
spermatokélu, hydrokély a nádorové onemocnění orgánů skrota.
- 61 -
6.8.
INDIKACE K OPERACI VARIKOKÉLY V současné době víme, že 20% mužů s varikokélou bude mít problémy s fertilitou. Na
druhé straně je většina mužů s varikokélou, kteří tyto potíže mít nebudou [101]. Indikace k varikokelektomii jsou následující: • Léčba je doporučována pro adolescenty, u kterých je prokázáno progresivní selhání testikulárního vývoje prokázané sérií klinických vyšetření. • Léčbu lze pravděpodobně doporučit adolescentům s ipsilaterální testikulární atrofií. Je třeba dalších klinických studií s dlouhodobým sledováním. • Léčba může být indikována pro adolescenty, kteří mají varikokélu spojenou s přehnanou odpovědí na GnRH - gonadotropní releasing hormon. Klinické studie jsou zapotřebí. • Nejsou žádné známky poukazující na benefit léčby varikokély u adolescentů, kteří nemají ipsilaterální testikulární atrofii a nemají endokrinní abnormality. V těchto případech nemůže být léčba varikokély doporučena s výjimkou klinických studií. • Meta-analýzy randomizovaných klinických studií neprokazují fertilitní benefit ligace varikokély u dospělých. Bylo ovšem publikováno znovuobjevení se spermatogeneze, např. u mužů s azoospermií, potvrzené před a pooperační analýzou ejakulátu a testikulární biopsií [102]. Ligace varikokély pro infertilitu by neměla být prováděna, dokud neproběhne úplná diskuze s mužem o nejasnostech benefitu léčby. • Ze sledování je známo, že starší muži s varikokélou mohou mít nižší hladiny testosteronu než muži bez varikokély. Chybí však klinické studie, které by daly odpověď na otázku, zdali by ligace varikokély v tomto ohledu pomohla. • Při zvýšené reakci na GnRH stimulační test, s výrazným hormonálním nálezem ve smyslu hypotestesteronemie a hyperprogestronemie, a to i při zvýšené hladině gonadotropinů, při současně zvýšené progesteronemii a hladině estradiolu. • Při symptomatické varikokéle a patologickém spermiogramu, ten ale lze odpovědně hodnotit až po 17. roce věku.
6.9.
LÉČBA VARIKOKÉLY Dosud není shoda v metodě léčby varikokély. Používají se různé postupy- Ivanissevich,
Palomo, Bernardi, laparoskopická ligatura, antegrádní či retrográdní embolizace či sklerotizace. Nejlepší výsledky s nejméně komplikacemi v současné době poskytuje mikrochirurgická technika, využívající velkého optického zvětšení operovaných struktur operačním mikroskopem - 62 -
a tehdy i jejich spolehlivé vyhledání a přerušení v. spermatica a všechny její kolaterály, nebo naopak důsledné šetření (a. testicularis, lymfatické cévy). Na našem pracovišti se však zcela zásadně držíme posledního doporučení EAU, dle kterého by "ligace varikokély pro infertilitu neměla být prováděna, dokud se s mužem neprodiskutují nejasnosti benefitu léčby" [2]. Za splnění této podmínky jsou indikace k varikokelektomii v současné době na naší klinice následující: • Kterýkoliv muž se zřejmou varikokélou (III. nebo II. stupně) a bezdětným manželstvím. • Koncentrace nebo motilita spermií trvale pod dolní hranicí normy. • Při varikokéle I. nebo 0 stupně a hraničních hodnotách spermiogramu (koncentrace mezi 10-20 mil./ml motilita mezi 30-50%) je operace doporučována pouze, jsou-li známky žilního refluxu při dopplerovském vyšetření skrota nebo jsou-li při fyzikálním vyšetření známky ipsilaterálního testikulárního poškození. • Varikokéla u adolescentů spojená s ipsilaterálním snížením objemu či konzistence varlete či s abnormální odpovědí na GnRH test - symptomatická varikokéla. Možné způsoby operačního řešení (včetně některých jejich charakteristik) jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 - Přehled možných způsobů operačního řešení varikokély [2] Zachování artérie
Hydrokéla (%)
Recidiva (%)
Riziko závažné morbidity
Retroperit.
Ne
7-33
15-25
ne
Ingvinální
Ne
3-39
5-15
ne
Laparoskp.
Ano
10
15-25
ano
Emb. + sklerot.
Ano
0
15-25
ano
Mikrochir. Ing.
Ano
0
0,5
ne
Technika
- 63 -
6.9.1.
Chirurgická léčba
6.9.1.1.
Skrotální přístup
Skrotální přístup je užíván vzácně a je zmíněn jen z historického hlediska. Komplex bohatě anastomozující sítě pampiniformního plexu dělá výkon extrémně časově náročným a doporučovaná exstirpace varixů často není zcela dokonalá. Nezřídka rovněž dochází k poškození spermatické artérie či jiným komplikacím. 6.9.1.2.
Retroperitoneální přístup
Při tomto přístupu se provádí podvaz testikulární vény nad úrovní vnitřního ingvinálního prstence (Palomo). Výhodou tohoto přístupu je fakt, že vnitřním ingvinálním prstencem procházejí všechny vény drénující varle a testikulární vénu zde reprezentuje jedna, maximálně dvě velké vény, které jsou snadno identifikovatelné. Navíc zde ještě nedochází k větvení testikulární artérie, která je tu většinou zřetelně oddělena od testikulárních vén. Další výhodou je relativní rychlost provedení této operace. Nevýhodou je pak především vysoká incidence recidiv varikokély (15-25%) [2]. Selhání operace je většinou způsobeno přítomností ingvinálních a retroperitoneálních kolaterál, které obcházejí retroperitoneální místo podvazu. Další příčinou recidivy mohou být dilatované kremasterické vény, které nelze při retroperitoneálním přístupu identifikovat. Vzhledem k hloubce rány je navíc nutno provést preparaci cév in situ a vzhledem k průměru artérie 0,5-0,8 mm nelze při tomto přístupu zaručit pozitivní identifikaci a zachování testikulární artérie. Stejně obtížné je zachování lymfatických cév, což má za následek incidenci pooperační hydrokély v 7-33%. Efekt ligace artérie na spermatogenezi je nejasný. Minimálně je však jisté, že ligace testikulární artérie nezlepší testikulární funkci. 6.9.1.3.
Laparoskopická varikokelektomie
Metoda se začala používat od roku 1991 (Donovan). Z krátké incize pod pupkem se zavede do dutiny břišní Veressova jehla (v roce 1938 byla zavedena Veressem pro zakládání pneumotoraxu, nyní se používá s malým modifikacemi u laparoskopických výkonů k založení kapnoperitonea). K výhodám zde přibývá kratší doba hospitalizace, k nevýhodám větší finanční nákladnost, možnost závažné morbidity a vyšší procento pooperačního vzniku hydrokély. (Používat tuto operaci jako „tréninkovou“ laparoskopickou operaci není rozhodně v nejlepším zájmu pacienta). - 64 -
6.9.1.4.
Ingvinální nebo subingvinální přístup
Tento přístup býval nejpopulárnější a zatím je i nadále v našich poměrech pravděpodobně nejrozšířenější. Umožňuje luxaci semenného provazce do operační rány, čímž usnadňuje identifikaci testikulární artérie, lymfatických cév a periarteriálních vén. Navíc umožňuje přístup k extrarenálním spermatickým vénám, které ústí do vena iliaca externa. Klasicky se provádí 5-10cm incize nad ingvinálním kanálem. Ve srovnání s retroperitoneálním přístupem snižuje tento přístup incidenci recidivy varikokély, incidence vzniku pooperační hydrokély nebo možnost poškození testikulární artérie však zůstává stejná. Analýza tekutiny hydrokély jasně prokázala její původ v ligaci lymfatických cév. Operace může mít za následek i testikulární atrofii, a je-li prováděna oboustranně, pak i následnou azoospermii. 6.9.1.5.
Mikrochirurgická léčba
U mužů s obstrukční azoospermií je možno se podle lokalizace uzávěru pokusit o mikrochirurgickou rekonstrukci vývodných semenných cest. Byla vypracována řada operačních technik epididymovazoanastomózy. Pro nejčastější typ obstrukce je v oblasti kaudy nadvarlete od side-to-side anastomóza mezi ductus deferens a kanálkem nadvarlete, přes end-to-end anastomózu těchto dvou struktur. Další možnost rekonstrukce neprůchodných semenných cest je vazo-vazoanastomóza. 6.9.1.5.1.
Mikrochirurgická ingvinální či subingvinální varikokelektomie
Tato technika, vytvořená již před více jak 16 lety Marcem Goldsteinem, dokázala zkombinovat výhody předešlých metod a přitom eliminovat naprostou většinu jejich nedostatků. Použití operačního mikroskopu umožňuje zachování testikulární artérie a lymfatických cév, čímž eliminuje pooperační vznik hydrokély a minimalizuje možnost testikulární atrofie. Případné vybavení varlete navíc zajišťuje přístup k paralelním ingvinálním, kremasterickým a gubernakulárním kolaterálám, čímž výrazně snižuje incidenci recidiv až na 0,5% [79]. Díky svým výhodám, vysoké účinnosti a současné minimalizaci komplikací se tato technika stala celosvětově metodou volby při operaci varikokél indikovaných k řešení. Proto se o této technice zmíním níže (viz materiál a metodika). 6.9.1.5.2.
Epididymo-vazoanastomóza
Tyto výkony jsou velmi náročné jak na vybavení technikou, tak na přítomnost zkušeného operatéra. Epididymis a kolmý resekovaný konec deferentu se fixují do speciálního aproximátoru, který je přidržuje v optimální vzájemné poloze. Nejprve adaptujeme monofilním - 65 -
nylonovým vláknem síly 8-0 či 9-0 tunicu muscularis a adventicii deferentu k okraji incize v kapsule nadvarlete (obrázek 9). Poté přišíváme jednotlivými stehy vláknem síly 10/0 tubulus navarlete k mukóze deferentu. Návleky mají jehlu na obou koncích, aby bylo možno stehy zakládat vždy vypíchnutím zevnitř ven. Následně dokončíme suturu 8-0 přední části anastomózy [103]. Úspěšnost tohoto výkonu je značně závislá na dovednosti operatéra, ve zkušených rukou můžeme dosáhnout průchodnosti anastomózy v 80% a v cca 40% gravidit.
Obrázek 9 - Epididymo-vazoanastomóza 6.9.1.5.3.
Vazo-vazoanastomóza
Při obstrukci lokalizované v průběhu deferentu se provádí mikrochirurgická vazovazoanastomóza, a to vždy nejméně ve dvou vrstvách. Nejefektivnější je technika přesné adaptace obou kolmo odříznutých konců deferentu pomocí mikroteček. Na řezné ploše obou konců si pomocí speciálního fixu vyznačíme nejprve kvadranty, které poté ještě rozdělíme dalším tečkami na poloviny. Soustava takto vzniklých osmi teček umístěných v polovině vzdálenosti mezi luminem deferentu a adventicií slouží k přesnému založení první vrstvy stehů. Druhá vrstva stehů se zakládá do tunica muscularis polypropylenem 9/0 vždy mezi dva stehy první vrstvy, jehla má řezací průřez. Poslední vrstva adaptuje polypropylenem 6-0 adventicii (Obrázek 10). Úspěšnost tohoto výkonu je vyšší než metody předchozí, neboť se jedná o výkon podstatně jednodušší - průchodných anastomóz je až 99%, gravidit mezi 50-60% [15].
- 66 -
Obrázek 10 - Vazo-vazoanastomóza
6.9.2.
NECHIRURGICKÁ LÉČBA
6.9.2.1.
Perkutánní embolizace
Je další, dnes již pomalu ustupující alternativní léčebnou metodou. Princip nechirurgické léčby varikokély perkutánní embolizací je okluze vnitřní spermatické žíly, prováděná některou z radiologických metod. Vlastní okluze je prováděna skleroterapií, Gianturkovými spirálami nebo odpoutatelnými balonky. Metoda byla poprvé popsána již v roce 1978 (Lima) [98], kdy se provádí okluze vnitřní spermatické žíly co nejblíže inguinálního vazu. Katetrizaci lze provést cestou v. jugularis interna nebo přes femorální žílu. K embolizaci lze použít obvykle používaný embolizační materiál: • horkou kontrastní látku, • dextrózu, • izobutylakrylát, • Gianturcovy spirály, • Odpoutatelné balonky. K výhodám této metody patří možnost selektivně katetrizovat a embolizovat i aberantní kolaterály, což je výhodné zvláště při cévních anomáliích. Dále možnost provedení výkonu ambulantně v lokální anestezii a eliminace rizika pooperační hydrokély či poškození testikulární artérie. Vysoká však zůstává incidence recidiv. Spirálku se podaří umístit jen v 75-90% pokusů, - 67 -
signifikantní množství pacientů tak vyžaduje následný operační výkon. Mezi další nevýhody pak patří délka výkonu (1-3 hodiny), expozice radiačnímu záření, možnost vzácných, ale závažných komplikací (migrace spirálky do renální vény s případnou ztrátou ledviny, velmi vzácná, ale popsaná plicní embolizace spirálkou, perforace nebo trombóza femorální vény, anafylaktická reakce na kontrastní látku). Navíc je katetrizace levé testikulární vény dosti obtížná a vyžaduje přítomnost velmi zkušeného intervenčního radiologa.
6.9.2.2.
Antegrádní sklerotizace
Výkon se provádí z vysoké skrotální incize, po otevření facie spermatica profunda se vypreparuje jedna z dilatovaných žil plexu pampiniformis, do které se zavede flexibilní kanyla o průměru 24G. Napřed se provede zavedenou kanylou antegrádní flebografie k upřesnění anatomických poměrů. Před sklerotizací se instaluje kontrastní látka, která tvoří „zátku“ a hned poté Aethoxysclerol (3%). Skiaskopický lze pak detekovat rozhraní mezi kontrastní látkou a nekontrastním Aethoxysclerolem. Tím pádem lze kontrolovat, do jaké výše vystoupil bolus sklerotizační látky. Ve chvíli, kdy je řečiště dostatečně naplněno, vyzve pacienta opakovaně k Valsalvově manévru, tím se zastavuje žilní průtok ve v. testikularis a prodlužuje doba působení sklerotizantu na cévní endotel. Výkon je pak ukončen podvazem proximálního konce vypreparované žíly [104]. 6.9.2.3.
Skrotální hypotermie
Při městnání refluktující krve ve skrotu při varikokéle dochází k hypertermii skrota a současně je tepelným gradientem ovlivněno i kontralaterální varle. Vyšší teplota má negativní vliv jak na spermiogenezi, tak i možnost oplodnění. Principem této metody je ochlazení skrota pomocí „testikulárního hypotermního zařízení“, které bylo sestrojeno pro tento účel a patentováno v USA. Zařízení se skládá z vodního rezervoáru, pumpy a hadiček, kterými proudí voda stále a zvlhčuje bavlněný povlak skrota (něco jako suspenzor). Doporučuje se nosit toto zařízení stále po dobu 6 měsíců, spát s odhalenou spodní částí těla a v Trendelenburgové poloze. Po této době by mělo dojít k zlepšení spermiogramu [105].
- 68 -
7.
MATERIÁL A METODIKA Operace varikokély je nejčastěji prováděnou operací za účelem léčby mužské infertility.
Od dubna 1998 používáme na Urologické klinice LFMU, FN Brno k řešení varikokél, indikovaných k operaci, techniku mikrochirurgické varikokelektomie, která se již celosvětově postupně stala standardem operačního řešení varikokély pro svou vysokou účinnost při současné minimalizaci komplikací a recidiv. Použití operačního mikroskopu při této metodě umožňuje zachování testikulární artérie a lymfatických cév, čímž výrazně eliminuje pooperační vznik hydrokély a minimalizuje možnost testikulární atrofie.V období od dubna 1998 do konce prosince 2002 bylo na Urologické klinice FN Brno provedeno celkem 252 mikrochirurgických operací varikokély u 217 pacientů. Do našeho reprezentovaného souboru byli zahrnuti: • pacienti s infertilitou - primární či sekundární • pacienti se symptomatickou varikokélou - dyskomfort • pacienti s hypotrofií varlete při nálezu varikokély (viz tabulka 8) Jako zdroj dat sloužily archivované chorobopisy operovaných pacientů, obsahující veškerou informaci o operaci varikokély, průběhu hospitalizace a zhojení rány vč. spotřeby analgetik či antibiotik. Prospektivně jsme analyzovali soubor 217 pacientů, kteří byli operovaní mikrochirurgickou varikokelektomií. V analýze jsme se zabývali zastoupením pacientů ve věkové kategorii, indikací operace, stupněm varikokély, výskytem varikokély, pooperačními komplikacemi, zachováním testikulární artérie a hlavně pooperačními změnami parametrů spermiogramu včetně dosažení gravidity. Průměrný věk pacientů v době operace byl 28.4 let (15-55 let). Varikokéla byla diagnostikována na podkladě fyzikálního a Dopplerovského ultrazvukového vyšetření skrota s potvrzení regurgitace toku krve při Valsalvově manévru (obrázek 11). Indikace k varikokelektomii v našem souboru byly následující : • Každý pacient s varikokélou (II. nebo III. stupně) a bezdětným partnerským vztahem • Varikokéla u adolescentů, která je spojená s ipsilaterální hypotrofií varlete • Symptomatická varikokéla • Koncentrace nebo motilita spermií pod dolní hranicí normy • Varikokéla I. nebo 0. stupně s potvrzení regurgitace toku krve Dopplerovským ultrazvukovým vyšetřením skrota a při hraničních hodnotách spermiogramu (koncentrace 10-20 mil/ml a motilita 30-50%)
- 69 -
Obrázek 11 - Dopplerovské ultrazvukové vyšetření s regurgitací toku krve při Valsalvově manévru Analýza spermiogramu: Základním vyšetřením plodnosti muže zůstává spermiogram. Při klinickém hodnocení výsledku je třeba mít na paměti výraznou variabilitu v závislosti na čase. Z jednoho vyšetření nelze dělat definitivní závěry, je třeba vyšetření s odstupem času opakovat. Možnost dosažení těhotenství závisí nejen na parametrech spermiogramu, ale také na dalších faktorech fertility u ženy. V současné době jsou obecně uznávaná kritéria spermiogramu definovaná Světovou zdravotnickou organizací. Kritéria jsou uvedena v tabulce č.4. Každý pacient před operací měl 2x vyšetřený spermiogram dle standardu WHO. Spermie byly získány masturbací po 2-3 dnech pohlavní abstinence. Pooperační změny spermiogramu první rok po operaci byly sledovány v tříměsíčních intervalech hlavně u infertilních mužů, dále pak 1x ročně. U vzorků spermiogramu byla vyhodnocena koncentrace, pohyb a morfologie spermií. U pacientů operovaných pro dyskomfort a nález hypotrofie varlete, byl kontrolní pooperační spermiogram proveden pouze jedenkrát. Hormonální vyšetření : Toto vyšetření je velmi nutné u každého infertilního pacienta. Patří sem stanovení hladiny FSH, LH, prolaktinu, testosteronu, estradiolu, progesteronu, kortizolu a SHBG. Nízká hladina testosteronu s nálezem hypogonadotropního hypogonadismu koreluje s nízkými hladinami LH a FSH. Elevací hladiny FSH a LH lze odlišit primární testikulární selhání (hypergonadotropní hypogonadizmus) od sekundárního hypogonadotropního. Tito pacienti již mají dost ireverzibilní testikulární poškození. V našem souboru každý pacient měl vyšetření hormonálního profilu, ve kterém bylo zahrnuto vyšetření FSH, LH, prolaktinu a testosteronu. Chirurgická technika: jako anestezie se doporučuje celková anestezie. Katétr do močového měchýře před výkonem nezavádíme. Naslepo prováděná anestetická blokáda semenného provazce se rozhodně nedoporučuje pro možnost poškození testikulární artérie. Na počátku - 70 -
operace si vyznačíme pozici zevního ingvinálního prstence (pomocí invaginace skrotální kůže). Řez potom vedeme 2–3cm laterálně od tohoto místa. Pomocí malého retraktoru odhrneme superficiální epigastrickou arterii, vénu a okolní tuk. Po odkrytí zevní šikmé aponeurózy pak lze pokračovat dvěma způsoby: a) ingvinálně - otevřením zevní šikmé aponeurózy b) subingvinálně - těsně pod zevním prstencem, aponeuróza zůstává intaktní. V tabulce č.5 jsou uvedena kritéria pro provedení operace ingvinálně nebo subingvinálně: Při subingvinálním přístupu je poněkud menší pooperační dyskomfort. Při tomto přístupu je však v operačním poli více vén, artérie je často rozdělená a její pulzace často závisí na kompresi okrajem zevního prstence. Obecně je tento přístup výhodnější u pacientů s anamnézou jakékoliv předchozí ingvinální operace. Za těchto okolností je často funiculus ˝přilepen˝ k zevní šikmé aponeuróze a při otevírání aponeurózy proto hrozí jeho poškození. Subingvinální přístup je také jednodušší u obézních mužů, u kterých je pro malý rozměr incize obtížné otevření a následná sutura fascie. Tento přístup je též jednodušší u mužů s výše položeným, volným a velkým zevním prstencem a u mužů s dlouhým funikulem a nízko uloženým varletem. U těchto mužů je zevní prstenec umístěn dosti proximálně od varlete a otevřením fascie nedosáhneme signifikantního zmenšení počtu vén či větví testikulární artérie. Tabulka 5 - Kritéria k provedení operace ingvinálním nebo subingvinálním přístupem [2] Ingvinální přístup Subingvinální přístup dětí, prepubert. adolescenti
Předchozí ing. operace
solitární varle
obezita
pevný, nízký uložený zevní prstenec
volný, široký, nebo vysoce uložený zevní prstenec
hubení pacienti
dlouhý provazec s nízko uloženým varletem
Zevní šikmá aponeuróza by měla být vždy otevřena u dětí a prepubertálních adolescentů, kteří nemají v anamnéze předchozí ingvinální operaci. Děti mají nízký systémový krevní tlak a jejich testikulární artérie je velmi tenká, což činí identifikaci artérie při subingvinálním přístupu velmi obtížnou. Aponeuróza by též měla být otevřena u mužů se solitárním varletem, u kterých je zachování artérie zcela zásadní. Otevření aponeurózy obvykle umožňuje identifikaci artérie ještě před jejím větvením, zde je totiž její pulzace mnohem zřejmější. Fascie by měla být také otevřena u mužů s pevným, nízko uloženým zevním prstencem. To dovoluje rychlou a snadnou mikrodisekci, přičemž fascie může být jednoduše otevřena a sešita. - 71 -
Pokračujeme-li ingvinálním přístupem, otevřeme zevní šikmou aponeurózu podélnou incizí ve směru jejích vláken. Chceme-li provést operaci i s vybavením varlete, tak funikulus tupě uvolníme až do skrota a varle vybavíme do rány. Dvojitě podvážeme a přerušíme všechny zevní spermatické vény. Následně prohlédneme gubernakulum, neobsahuje-li vény vystupující z tunica vaginalis. Tyto můžeme přerušit elektrickou koagulací nebo dvojitou ligaturou. Varle potom vrátíme do skrota. Dále pak pokračujeme za použití operačního mikroskopu. Pod 3-6násobným zvětšením otevřeme zevní a vnitřní spermatickou fascii. Při zvětšení 8-15násobném pokropíme funikulus 1% roztokem papaverinu a pátráme po pulzaci, která nám odhalí lokalizaci testikulární artérie. Po její identifikaci ji opatrně pomocí mikropinzet uvolníme od okolní tkáně,tenkých vén a lymfatických cév. Není-li pulzace zřejmá, provedeme parciální okluzivní test-špičkou mikrojehelce nadzvedneme suspektní artérii až je její lumen zcela okludováno, poté postupně klesáme až se nad jehelcem objeví pulzující krevní sloupec. Není-li artérie okamžitě rozpoznána, pokračujeme v operaci disekcí největších vén, od kterých izolujeme adherující lymfatické cévy a na spodní straně těchto velkých vén pátráme po adherující artérii-ta zde adheruje až v 50% případů. Všechny vény, kromě vazálních, jsou pak ligovány. Provází-li vas deferens vény větší než 3 mm v průměru, uvolníme je od vazální artérie a ligujeme. Vas deferens je vždy provázeno 2 sadami vazálních vén. Zůstane-li alespoň jedna sada intaktní, nehrozí venózní kongesce. Je nutno velmi pečlivě preparovat i jemné kolaterály žilní, provázející testikulární artérii (venae commitantes), které se často vracejí do stejného žilního kmenu, z nějž vyšly. Při ponechání takovéto kolaterály refluktujícího kmenu je „časná recidiva“ vzhledem k plnému působení tlaku refluktující krve nevyhnutelná. Na závěr zůstane intaktní pouze testikulární artérie, lymfatické cévy a vas deferens se svými cévami. Po kontrole krvácení uzavřeme zevní šikmou aponeurózu, byla-li otevřena (obrázek 12-15). Kožní incizi stačí stáhnout náplastí nebo použijeme I.D. steh. Pacient je propuštěn do domácího ošetření druhý pooperační den, lehké práce je schopen za 3-4 dny.
- 72 -
Obrázek 12 - Délka rány
Obrázek 13 - Vybavení semenného provazce
- 73 -
Obrázek 14 - Otevření semenného provazce
Obrázek 15 - Identifikace test. artérie + přerušení test. žíl
- 74 -
8.
VÝSLEDKY Při rozsáhlém hodnocení souboru 217 pacientů, kteří podstoupili mikrochirurgickou
varikokelektomii na naší klinice v období od dubna 1998 do prosince 2002, jsme dospěli k těmto výsledkům: 8.1.
ROZDĚLENÍ PACIENTŮ
8.1.1.
Rozdělení pacientů dle výskytu varikokély
U 217 pacientů operovaných pro nález varikokély, bylo provedeno celkem 252 mikrochirurgických varikokelektomií. Z uvedeného počtu v našem souboru bylo nejvíce reprezentováno pacientů s levostrannou a oboustrannou varikokélou. Ve 198 (78.67%) případech se jednalo o varikokélu levostrannou, ve 38 (15.1%) případech o oboustrannou a v 16 (6.3%) případech o pravostrannou (tabulka 6, graf 1). Tabulka 6 - Zastoupení pacientů dle výskytu varikokély Výskyt varikokély (n = 252) Strana
Počet pacientů
%
Pravostranná (l.dx.)
16
6.35
Levostranná (l.sin.)
198
78.57
Oboustranná (bilat.)
38
15.08
n = 252
100%
Pravostranná ( l.dx.) Oboustranná ( bilat.) 38 pacientů 15.08 %
16 pacientů 6.35 %
Levostranná ( l.sin.) 198 pacientů 78.57 %
Graf 1: Zastoupení pacientů dle výskytu varikokély - 75 -
8.1.2.
Rozdělení pacientů dle stupně varikokély
Při hodnocení souboru dle stupňové kategorie nejvíce bylo zastoupeno pacientů s varikokélou II. a III. stupně. Z celkového počtu 252 operovaných varikokél bylo 160 (63.49%) varikokél III. stupně, 48 (19.05%) II. stupně, 29 (11.51%) I. stupně a 15 (5.95%) 0. stupně (při hodnocení dle Hudsona) - (tabulka 7, graf 2). Tabulka 7 - Zastoupení pacientů dle stupně varikokély Stupeň varikokély
Počet varikokél – n
%
Stupeň O.
15
5.95
Stupen I.
29
11.51
Stupeň II.
48
19.05
Stupeň III.
160
63.49
(n=252)
100%
0. st.
15 pacientů I. st. 5,95 % 29 pacientů 11,51 %
III. st.
II. st.
160 pacientů 63,49 %
48 pacientů 19,05 %
Graf 2: Zastoupení pacientů dle stupně varikokély 8.1.3. Rozdělení pacientů dle indikace varikokelektomie Kass doporučuje operaci varikokély v případě, že je hypotrofické levé varle, při oboustranně menších varlatech, při zvýšené reakci na GnRH stimulační test, při oboustranné varikokéle a při symptomatické varikokéle. Další indikace je patologický spermiogram, který lze odpovědně hodnotit až po 17. roce věku [57,101]. V našem souboru byla indikace mikrochirurgické varikokelektomie u každého pacienta s varikokélou (II. nebo III. stupně) a
- 76 -
bezdětným partnerským vztahem, symptomatické varikokély, varikokély adolescentů, která je spojená s ipsilaterální hypotrofií varlete a varikokély I. nebo O. stupně s potvrzením regurgitace toku krve Dopplerovským vyšetřením. Z celkového počtu 217 pacientů bylo 184 (84.79%) operováno pro infertilitu primární či sekundární, 30 (13.82%) pro symptomatickou varikokéludyskomfort a 3 (1.39%) pro hypotrofii varlete při nálezu varikokély (tabulka 8, graf 3). Tabulka 8 - Indikace varikokelektomie Indikace operace primární
Infertilita
sekundární Symptomatická varikokéla – (dyskomfort) Hypotrofické varle při varikokéle Celkem
Počet pacientů (n)
%
121
55.76
63 30 3 n=217
29.03 13.82 1.39 100%
140 55.76 % 120
Počet pacientů
100 80 121
29.03 %
60 40
13.82 %
63 20
30 3
0 Infertilita primární
Infertilita sekundární
Symptomatická varikokéla Indikace operace
1.39 %
Hypotrofické varle při varikokéle
Graf 3: Indikace varikokelektomie 8.1.4.
Rozdělení pacientů dle věkové kategorie
Při hodnocení souboru pacientů podle věkové kategorie bylo nejvíce operovaných pacientů ve věku mezi 21. až 30 rokem, celkem bylo 117 pacientů (53.92%), na druhém místě byli pacienti ve věku mezi 31 až 40 lety, celkem bylo 45 pacientů (20.74%) a na třetím místě byli pacienti ve věku mezi 11 až 20 lety, celkem bylo operováno 37 pacientů (17.05%), podrobné zastoupení jednotlivých věkových kategorií je uvedeno níže (tabulka 9, graf. 4).
- 77 -
Tabulka 9 - Zastoupení pacientů dle věku Věk Počet pacientů –n [ let ] 11 - 20 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60
%
37 117 45 15 03 n = 217
17.05 53.92 20.74 06.91 01.38 100%
140 53.92 %
120
Počet pacientů
100 80 63
60
20.74 % 40 20
17.05 % 30
121
6.91 % 3
0 11 - 20
21 - 30
31 - 40 Věk [ let ]
41 - 50
Graf 4: Zastoupení operovaných pacientů dle věku
- 78 -
3
1.38 % 51 - 60
Tabulka 10 - Zastoupení pacientů podle jednotlivých věkových kategorií Věk v letech
Počet pacientů
%
Věk v letech
Počet pacientů
%
15
2
0.92
36
5
2.30
16
3
1.38
37
3
1.38
17
3
1.38
38
4
1.84
18
6
2.77
39
2
0.92
19
15
6.91
40
0
0
20
8
3.69
41
1
0.46
21
6
2.77
42
3
1.38
22
8
3.69
43
1
0.46
23
7
3.23
44
0
0
24
17
7.83
45
3
1.38
25
10
4.61
46
3
1.38
26
18
8.30
47
2
0.92
27
14
6.45
48
0
0
28
10
4.61
49
2
0.92
29
12
5.53
50
0
0
30
16
7.37
51
0
0
31
7
3.23
52
0
0
32
8
3.69
53
1
0.46
33
4
1.84
54
0
0
34
5
2.30
55
1
0.46
35
7
3.23
n=186
85.73%
n-31
14.26%
•
Celkový počet pacientů – 217
•
Celkové procento: 99.99 – odchylka je 0.01%
- 79 -
Uvedená tabulka (10) i následující grafy (5,6) ukazují zastoupení operovaných pacientů podle jednotlivých věkových kategorií vč. jejich procenta. 26 letých bylo 18 (8.30%), 24 letých 17 (7.83%), 30 letých 16 pacientů (7.37%) a 19 letých bylo operováno 15 pacientů (3.91%). 20 18
18
17
16
16
15
14
Počet pacientů
14
12
12
10
10
8
8
4 2
6
6
6 2
8
10
7
7
8
7 4
3 3
5
5 3
4
3
2 0
0
3
1
1
3
2
0
2 0
0 0
0
1
0
1
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Věk [ let ]
7,37 %
0,46 % 55
0,46 %
0,00 % 54
0,00 % 52
53
0,00 % 51
0,92
0,00 %
0,00 %
50
49
48
1,38 %
0,92 % 47
1,38 %
46
0,00 % 45
44
1,38 %
0,46 %
0,00 %
0,46 % 43
42
41
39
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
15
0,00
40
1,84 38
0,92 %
1,38 % 37
3,23 %
2,30 %
3,69 %
3,23 %
4,61 %
5,53 %
2,30 %
1,38 %
1,84 %
1,38 %
17
1,00
0,92 %
2,00
16
3,00
3,69 %
2,77 %
4,00
3,23 %
%
3,69 %
5,00
2,77 %
6,00
4,61 %
7,00
6,45 %
6,91 %
8,00
7,83 %
9,00
8,30 %
Graf 5: Zastoupení pacientů podle jednotlivých věkových kategorií
Věk [ let ]
Graf 6: Zastoupení pacientů podle procenta věkových kategorií
8.2.
ZHODNOCENÍ POOPERAČNÍCH ZMĚN SPERMIOGRAMU Z celkového počtu 217 pacientů, kteří byli mikrochirurgicky operováni pro nález
varikokély, mělo 184 pacientů poruchu spermiogramu (infertilní pacienti). Doporučované kontroly absolvovalo pouze 164 pacientů, pro potřeby této práce pak bylo odečteno 18 pacientů s předoperační azoospermií. Hodnocení tedy bylo provedeno u 146 infertilních pacientů (100%). U vzorků spermiogramů od 146 pacientů ze souboru získaných před operací byla vyšetřena koncentrace, pohyb a morfologie spermií. Po mikrochirurgické varikokelektomii jsme sledovali pooperační změny spermiogramu ve tříměsíčních intervalech první rok od operace, - 80 -
dále pouze 1x ročně. K tomuto účelu byly vypracovány formuláře, do kterých byly zahrnuty veškeré údaje o pooperačních změnách parametrů spermiogramu s jejich následným zpracováním (viz příloha č.1). Při analýze spermiogramů od 146 pacientů, jsme zjistili následující výsledky: • U 121 pacientů (82.88%) došlo k signifikantnímu zlepšení spermiogramu - z uvedeného počtu u 12 pacientů (8.22%) k úplné normalizace spermiogramu a u 109 pacientů (74.66%) došlo k zlepšení alespoň v jednom parametru • U 16 pacientů (10.96%) bez změn spermiogramu • U 9 pacientů (6.16%) došlo k mírnému zhoršení spermiogramu po operaci (tabulka11, graf7) • Po 12 až 36 měsících bylo spontánní gravidity dosaženo u 36 partnerek (24.66%) a u dalších 12 partnerek (8.21%) bylo dosaženo gravidity použitím asistované reprodukce. Tedy celkem byla "pregnance rate" dosažena v 32.87%. • Průměrný operační čas pro každou stranu byl 55-65 minut • Průměrná koncentrace spermií před operací byla 29±4 milionů/ml a po operaci byla 39±4 milionů/ml (graf 8) • Průměrný pohyb spermií před operací byl 17±5% a po operaci byl 29±5% (graf 9) • Průměrný morfologický index (MI) před operací byl 19±6% a po operaci byl MI 33±6% (graf 10) • Z uvedeného počtu zřejmě byli dominantní pacienti operovaní s varikokélou 3. stupně ve srovnání s pacienty s 2. a/nebo 1. stupněm varikokély (tabulka 7) • K výraznému zlepšení pooperačních parametrů spermiogramu došlo u pacientů po operaci varikokély II. a III. stupně
- 81 -
Tabulka 11 - Pooperační změny spermiogramu Změny pooperačního spermiogramu (n = 146)
Signifikantní zlepšení spermiogramu
120
Počet pacientů
%
109
74.66
12 16 9 n=146
8.22 10.96 6.16 100 %
Zlepšení alespoň v jednom parametru Normalizace Bez změn Mírné zhoršení
74.66 %
Počet pacientů
100 80 60
109
40 20
10.96 %
8.22 % 12
16
Normalizace Spg
Bez změn
0 Signifikantní zlepšení Spg
Změny pooperačního spermiogramu
Graf 7: Změny pooperačního spermiogramu %
Graf 8: Průměrná koncentrace spermií [mil/ml] - 82 -
6.16 % 9
Mírné zhoršení
Graf 9: Průměrný pohyb spermií [%]
Graf 10: Průměrný morfologický index (MI)
- 83 -
Z výše uvedeného vyplývá, že nejčastěji byly příznivé změny spermiogramu a tím i dosažení gravidity pozorovány 6 a především 9 měsíců po operaci. Dle našich zkušeností, nedojde-li k výraznému zlepšení spermiogramu ani 12 měsíců po operaci, je pravděpodobnost pozdějšího zlepšení spermiogramu zcela minimální. Podle dostupné literatury a našich zkušeností je též pravděpodobně příliš pozdě léčit varikokélu v kontextu infertility u mužů starších 30 let, neboť testikulární poškození může být příliš pokročilé, a proto ireverzibilní. Na druhé straně jasné indikace k operaci varikokély u dětí a dospívajících za účelem zajištění budoucí fertility jsou dosud sporné. Prospektivní data, která dosud chybí a která by mohla dosavadní kritéria upřesnit, by mohla přinést prospektivní longitudinální multicentrická studie, která byla započata v České republice v roce 1996 [106]. 8.3.
POOPERAČNÍ PRŮBĚH A KOMPLIKACE Recidiva či persistence varikokély patří mezi nejčastější komplikace léčení varikokély. Po
chirurgické operaci varikokély je recidiva mezi 0% a 20% a po venografii je mezi 2% a 12%[100]. Pryor a Howards zpracovávali devět sérií léčení varikokély venografií a dospěli k závěru, že léčba byla úspěšná v 69 až 73% a recidiva varikokély v 5%. V roce 1977 Amelar a Dubin provedli studie u celkem 986 pacientů, u kterých byla provedena varikokelektomie. Pouze u jednoho pacienta byla zaznamenána recidiva varikokély. Při zhodnocení pooperačního průběhu souboru 217 pacientů, kteří byli operovaní mikrochirurgickou technikou, u 199 pacientů (91.71%) operace proběhla bez komplikací a u18 pacientů (8.29%) byla objevena pooperační komplikace. U 8 pacientů(3.69%) rána zhojena per secundam, u 3 pacientů(1.38%) se vyskytla pooperační hydrokéla, u 4 pacientů (1.84%) byla detekována recidiva varikokély, u dvou pacientů (0.92%) se objevila epididymitida, která byla zvládnutá antibiotickou terapií a u jednoho pacienta (0.46%) byla podvázána testikulární artérie, bez následné atrofie varlete (tabulka 12, graf 11). V našem souboru jsme vážnou komplikaci nezaregistrovali.
- 84 -
Tabulka 12. - Pooperační komplikace (n =217) Pooperační komplikace Počet
%
Hojení rány per secundam
8
3.69
Recidiva varikokély
4
1.84
Pooperační hydrokéla
3
1.38
Epididymitis
2
0.92
Podvaz testikulární artérie
1
0.46
Celkem
18
8.29
9 8
3.69 %
Počet pacientů
7 6 5 4
8
1.84 % 1.38 %
3
0.92 %
2
4
3
2
1
0.46 % 1
0 Hojení rány per secundam
Recidiva varikokély
Pooperační hydrokéla
Epididymitis
Graf 11: Pooperační komplikace
- 85 -
Podvaz testikulární artérie
8.4.
EKONOMICKÉ ASPEKTY OPERACE VARIKOKÉLY Mikrochirurgická varikokelektomie se může bez přesnějšího ekonomického rozboru jevit
jako metoda nákladná a přestože prokazujeme vynikající klinické výsledky, mohou náklady na výkon odradit zájemce od zavedení do běžné klinické praxe. Ekonomické aspekty výkonu, který se na našem pracovišti provádí od roku 1998, jej činí ještě zajímavějším. Trvalý výrazný nárůst počtu prováděných operací souvisí především se vznikem Univerzitního andrologického centra FN Brno, kterým byl završen velmi intenzivní a dlouhotrvající rozvoj našeho andrologického programu ve spolupráci s gynekologicko-porodnickou klinikou. V poslední době vzrůstá význam ekonomických aspektů léčebných postupů a to jak z pohledu poskytovatelů zdravotní péče, tak z pohledu pacientů. Při hodnocení ekonomických parametrů této operace jsem soubor pacientů léčených metodou mikrovarikokelektomie srovnával s pacienty, u nichž bylo použito metody jednak laparoskopické varikokelektomie a jednak metoda ICSI. Zaznamenal jsem přímé materiálové náklady na výkon, délku hospitalizace a celkovou dobu rekonvalescence (návrat do školy či do zaměstnání). Protože jsem si plně vědom problematiky plně objektivního vyjádření některých údajů, omezil jsem se pouze na vyčíslení materiálových nákladů. Jejich cena je však v našich ekonomických podmínkách zásadní. Přímé nemateriálové náklady, stejně jako náklady nepřímé a
skryté, jsem nevyjadřoval.
Průměrná
cena
přímých
materiálových
nákladů
při
mikrochirurgické varikokelektomii bylo 430,- Kč, laparoskopii 445,-Kč a při ICSI 1490,-Kč (tabulka 13). Tabulka 13 - Přímé materiálové náklady na výkon Mikrochirurgická varikokelektomie náklady: -1x Prolen 5-0 -1x Vicryl 4-0 -5 m silon 3-0 -x Promilene -dezinfekce, krytí Celkem: 430,- Kč
Laparoskopická varikokelektomie náklady: -5x svorka -2 m silon 3-0 -x Promilene -plyn -dezinfekce, krytí Celkem: 445,-Kč
Metoda ICSI náklady: -Mikromanipulace s oocyty
Celkem: 1490,-Kč
Pooperační spotřeba analgetik v prezentovaném souboru nebyla zaznamenána u žádného pacienta po mikrochirurgické operaci a po laparoskopické bylo analgetik užito u 30% pacientů. Délka pooperační hospitalizace/rekonvalescence u jednotlivých typů výkonů byla 1,5/2 dny po mikrochirurgické operaci. U pacientů ve skupině mikrochirurgické varikokelektomie byly tyto - 86 -
údaje sledovány prospektivně, u zbylých dvou skupin retrospektivně. V případě použití resterilizovatelných trokarů pak z tohoto pohledu laparoskopická operace není tak nákladná. Do úvahy je však třeba brát náklady na obnovu laparoskopického instrumentaria, které není levné a má velmi omezenou trvanlivost. Při užití operačního mikroskopu, který slouží bez komplikací i desítky let, jsou tyto náklady zcela minimální. Výše uvedené parametry (spotřeba analgetik, délka pooperační hospitalizace a rekonvalescence) jednoznačně ukazují na mikrochirurgickou varikokelektomii jako na ekonomicky nejvýhodnější metodu. Ukazatel spotřeby analgetik (bolestivost výkonu) a celková doba rekonvalescence jsou velmi významné parametry z pohledu pacienta.
- 87 -
9.
DISKUZE Podvaz či okluze varikokély se staly nejčastějšími výkony, prováděnými za účelem léčby
mužské infertility, i když vliv varikokelektomie na fertilitu zůstává nadále předmětem trvajících rozporů. Ligatura spermatické žíly a nověji její embolizace se provádějí déle než 50 let, ale výsledky této léčby nebyly dosud jednoznačně a spolehlivě zhodnoceny ve vztahu k počtu gravidit. Existují kontrolované studie z poslední doby, které potvrzují pozitivní efekt léčby varikokély na počet gravidit, ale pávě tak i publikace, jež prokazují, že okluze spermatické žíly je stejně účinná jako pouhé poradenství. Signifikantně vyšší incidence varikokély u mužů se sekundární infertilitou a sledovaný vznik varikokély až během puberty však svědčí pro jasnou souvislost varikokély s progresivně se zhoršující fertilitou. Existuje nový trend k použití méně invazivních chirurgických metod jako např. laparoskopická varikokelektomie. Tento přístup se zdá reálný jako alternativní metoda při operačním řešení varikokély bilaterálně, kdy oboustranné spermatické cévy lze podvázat bez kožní incize. Jakékoliv použití této metody vyžaduje celkovou anestezii, za účelem získat dostatečný prostor v intraperitoneálním prostoru, delší rekonvalescentní období a také má potenciál k způsobení intraperitoneálních komplikací. Operační metoda mikrochirurgická varikokelektomie se provádí v krátké celkové anestezii s průměrnou hospitalizací 2,1dní. Délka kožní incise při této operační metodě je obvykle cca 2cm, která je přibližně stejná jako jedna z kožních incizí při operaci varikokély laparoskopicky. Mikrochirurgická varikokelektomie již řadu let patří k moderním trendům v urologii, patří k méně invazním operačním metodám a vzhledem k nízké morbiditě je považována za výbornou operační proceduru léčby varikokély, která je spojená recidivou maximálně do 2% [79]. Mikrochirurgická preparace struktur je bezpečnější než vizuálně kontrolována preparace bez zvětšení. Poranění či poškození testikulární artérie je vždy spojeno s rizikem testikulární atrofie, tomu se lze vyhnout zřejmou identifikací artérie pod operačním mikroskopem [107]. Díky mikrochirurgické operaci došlo k výraznému snížení pooperačních komplikací ve srovnání s jinými operačními metodami např. laparoskopií, sklerotizační technikou, retroperitoneální operací a ingvinálním přístupem. Výhodou sklerotizačních technik je možnost provedení operace v lokální anestezii a eliminace rizika pooperační hydrokély či poškození testikulární artérie. Nevýhodou však zůstává incidence recidiv varikokély 15-25%, délka operace (1-3 hodiny), expozice radiaci a možnost vzniku podkožního hematomu [108,109]. Klasické otevřené postupy jsou z dnešního pohledu příliš invazivní a jejich výsledky jsou málo spolehlivé. Výhodou retroperitoneálního přístupu je snadná identifikace testikulární vény - 88 -
drénující varle (1, maximálně 2 velké vény). Další výhodou je relativní rychlost provedení této operace. K nevýhodám operace patří vysoká incidence recidiv varikokély (15-25%), selhání operace je způsobeno přítomností ingvinálních a retroperitoneálních kolaterál, které obcházejí retroperitoneální místo podvazu. Ingvinální přístup umožňuje luxaci semenného provazce do operační rány a tím usnadňuje identifikaci testikulární artérie, lymfatických cév a periarteriálních vén. Použití operačního mikroskopu při mikrochirurgické operaci varikokély umožňuje zachování testikulární artérie, lymfatických cév, téměř eliminuje vznik pooperační hydrokély a minimalizuje výskyt testikulární atrofie. Případné vybavení varlete navíc zajišťuje přístup k paralelním ingvinálním, kremasterickým a gubernakulárním kolaterálám, čímž výrazně snižuje incidence recidiv varikokély až na 0,5% (tabulka 14) [110], zkrácení doby hospitalizace včetně pooperační rekonvalescence. Tabulka 14 - Přehled možných způsobů operačního řešení varikokély [79] Zachování artérie
Hydrokéla (%)
Recidiva (%)
Riziko závažné morbidity
Retroperit.
ne
7-33
15-25
ne
Ingvinální
ne
3-39
5-15
ne
Laparoskp.
ano
10
15-25
ano
Emb. + sklerot.
ano
0
15-25
ano
Mikrochir. Ing.
ano
0
0,5
ne
Technika
Identifikace testikulární artérie je snadná při operaci pod mikroskopem a zachování testikulární artérie nesmírně důležité při operaci varikokély solitárního varlete u chlapců nebo u adolescentů, kdy je operace indikována z preventivního důvodu. Operační procedury léčení varikokély v poslední době se prudce rozvíjely přes perkutánní embolizace testikulární vény, laparoskopie a v poslední řadě mikrochirurgické varikokelektomie. Mnoho studií ukazovalo, že chirurgické řešení varikokély může ulehčit bolest u mužů se symptomatickou varikokélou a zlepšení testikulární funkce u infertilních mužů s následným zvýšením šance k dosažení gravidity
partnerky.
Současné
studie
ukazují,
že
subingvinální
mikrochirurgická
varikokelektomie představuje méně invazivní operační metodu s minimálními pooperačními komplikacemi a recidivou. Zavedením mikrochirurgické varikokelektomie na naší klinice jsme dosáhli téměř kompletní regrese varikokély, spočívající v přerušení všech žilních cév a zachování testikulární artérie, lymfatických cév, včetně duktus deferens v ingvinální oblasti. - 89 -
Tím je zajištěna neporušená arteriální výživa bez zvýšení rizika recidivy a perzistence varikokély, které ostatní výkony šetřící artérii nezbytně nesou. Vlivem varikokelektomie na fertilitu se zabývá velké množství studií, které prokazují zlepšení semenných parametrů a "pregnancy rate". Většina těchto studií je však nekontrolovaných, což výrazně limituje jejich výpovědní hodnotu. K zlepšení semenných parametrů po varikokelektomii dochází v 60-80% případů a těhotenství je dosahováno pak ve 20-60% případů [111]. Vedle klasických operačních metod podle Paloma, Bernardini či Ivanisseviche [112, 113, 114] se může rovněž zamezit venóznímu refluxu embolizací spermatické žíly použitím horkého kontrastu nebo Gianturkovou spirálou. Recidiva varikokély je však po embolizačních metodách vysoká [115]. Rovněž expozice radiačním zářením není pro mladý organismus vhodná. Zřejmá identifikace a zachování lymfatických cév při mikrochirurgické operaci varikokély téměř eliminuje vznik pooperační hydrokély a recidivy varikokély [79]. Dosud bylo provedeno pouze několik kontrolovaných studií, které se týkají výsledků varikokelektomií. Laven a kol. (1992) se zabývali výsledky varikokelektomie u adolescentů s varikokélou v prospektivní randomizované studii. Prokázali zlepšení spermiogramu ve skupině operovaných pacientů ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině [5]. Atassi neshledal žádný rozdíl v růstu varlete po operaci varikokély u artérie šetřících či ligujících výkonech. Matsuda neprokázal rozdíl ve zlepšení spermiogramu při užití metody artérii šetřící nebo ligující [116, 117]. Pět prospektivních randomizovaných studií, týkajících se léčby varikokély u dospělých, poskytlo kontroverzní závěry [90], většina z nich prokázaly benefit léčby [118]. Zahrnovaly 10 center, byly externě randomizovány a zahrnovaly muže z infertilních párů, kteří měli mírnou oligozoospermii (5-20 mil/ml) a II. nebo III. stupeň varikokély. S ohledem na dosažení těhotenství a "pregnancy rate" per cycle byla prokázána signifikantně účinnější okamžitá léčba oproti léčbě odložené o jeden rok. Ovšem metaanalýza těchto pěti studií neprokázala žádný benefit [119]. Na zlepšení kvality spermiogramu po varikokelektomii se však shoduje naprostá většina studií. Opakovaně je referováno i o pooperačním obnovení spermatogeneze u pacientů s azoospermií či velmi těžkou oligoastenozoospermií. Například Matthews et al ve své práci z roku 1998 [120] referovali následující údaje: u 12 (55%) z 22 pacientů s azoospermií a u 35 (69%) z 51 pacientů s nulovou motilitou spermií se po mikrochirurgické varikokelektomii objevily v ejakulátu pohyblivé spermie. U 31% pacientů (včetně 3 pacientů s předoperační azoospermií) pak bylo pomocí technik asistované reprodukce dosaženo gravidity u jejich partnerky. Na základě těchto výsledků se doporučuje zvážit řešení varikokély u všech mužů s azoospermií či těžkou oligoastenozoospermií. U mužů s lepším vstupním spermiogramem je - 90 -
samozřejmě dosahováno mnohem lepších výsledků [2,121]. Podle nedávno publikované práce Kamala [122] et al má předoperační koncentrace spermií prediktivní hodnotu na výsledky dosažených spontánních těhotenství po operaci varikokély. Autoři pozorovali signifikantně vyšší "spontaneus pregnancy rate" u párů, ve kterých měl muž předoperačně koncentraci spermií větší nebo rovnu 5 milionů/ml oproti mužům, v jejichž vstupním spermiogramu byla koncentrace spermií pod 5 milionů/ml (61% oproti 8%). Do mnou prováděné studie bylo zahrnuto 217 pacientů s varikokélou, které jsme operovali na urologické klinice FN Bohunice mikrochirurgickou technikou. Z uvedeného počtu bylo nejvíce operovaných pacientů s levostrannou a oboustrannou varikokélou. Ve 198 (78.67%) případech se jednalo o varikokélu levostrannou, ve 38 (15.1%) případech o oboustrannou a v 16 (6.3%) případech o pravostrannou. U všech pacientů v tomto souboru byly sledovány změny spermiogramu před i po operaci. Doporučované kontroly (minimálně 12 měsíců od operace) absolvovalo 164 pacientů. Hodnocení práce bylo provedeno pouze u 146 pacientů (100%) po vyloučení pacientů s předoperační azoospermií - celkem bylo 18 pacientů. V 74.66% došlo k signifikantnímu zlepšení semenných parametrů alespoň v jednom parametru a v 8.22% k úplné normalizaci spermiogramu. Tyto výsledy se shodují i s výsledky výše uvedených studií. Hlavní indikační kritéria pro včasnou operaci varikokély jsou hypoplazie varlete, zvýšená reakce na podání gonadorelinu (tento test na naši klinice neprovádíme), oboustranná varikokéla, symptomatická objemná jednostranná varikokéla a patologický nález ve spermiogramu. Podle Kočvary a spol. největší význam pro včasnou operaci varikokély se zatím přikládal hypoplazii varlete. Haanse a spol. prokázali, že je hypoplazie varlete spojena s nižším počtem spermií. Naproti tomu Pinto a spol. neprokázali vztah hypoplazie varlete se snížením fertility. Po včasné operaci varikokély většina hypoplastických varlat dožene ve svém růstu druhé varle, bez operace hypoplazie až hypotrofie varlete trvá a prohlubuje se [106]. Také v našem souboru byla operace varikokély indikována u třech pacientů pro nález hypotrofického varlete při varikokéle. Marmar a Kim (Camden, New Jersey), v roce 1994 publikovali výsledky subingvinální mikrochirurgické varikokelektomie a "pregnancy rate" u celkem 606 pacientů. V 75% došlo k zlepšení semenných parametrů (koncentrace, tak pohyb spermií), "pregnance rate" byla dosažena v 35.6% po uplynutí jednoho roku od operace. Dále ve své práci publikoval i pooperační komplikace, které jsou uvedeny v tabulce č. 15 a srovnáme je s našimi výsledky [123].
- 91 -
Tabulka 15 - Porovnání pooperačních komplikací [123]. Komplikace
Marmar a Kim.(Camden, New Jersey)
Naše dosažené výsledky
Hydrokéla
0.6 %
1.3 %
Recidiva
1.6 %
1.8 %
Epididymitida
4.2 %
0.9 %
0%
0%
1.6 %
3.6 %
Test. Atrofie Hojení rány P.S
Madgar a kol. (1995) v Tel Hashomer v Izraeli prokázali, že "pregnancy rate" byla signifikantně vyšší u operovaných pacientů ve srovnání s kontrolní skupinou neoperovaných pacientů [118]. Nieschlag a kol. (1998) prokázali v randomizované kontrolované studii, že sledování je stejně účinné jako varikokelektomie z hlediska "pregnancy rate", ale v léčené skupině pacientů však prokázali signifikantní zlepšení semenných parametrů [124] Na zlepšení kvality spermiogramu pro varikokelektomii se shoduje naprostá většina studií. Rozporné jsou nálezy mezi klinickým stupněm varikokély a negativním účinkem varikokély. Podle WHO studie z r. 1992 u infertilních mužů se zdá, že objem varlete a celkový počet spermií klesá se stupněm varikokély. Naproti tomu studie u adolescentu vztah stupě varikokély k velikosti varlete neprokázaly. Tinga et al [125], Scott a Zouny [126] prokázali signifikantně zlepšení parametrů spermiogramu po chirurgické operaci varikokély většího stupně. Steckel et al prokázali, že čím je varikokéla většího stupně, tím lepší jsou výsledky pooperačního spermiogramu. My jsme prokázali z 217 operovaných pacientů výskyt varikokély III. stupně u 160 případech, II. stupně u 48, I. stupně u 29 a 0. stupně v 15 případech. Zjistili jsme v našem souboru signifikantní zlepšení pooperační koncentrace, motility a morfologie spermií, hlavně u varikokély vyššího stupně. Tyto nálezy ukazují, že při mikrochirurgické varikokelektomii většího stupně, dochází k zlepšení pooperačního spermiogramu, ve srovnání s operací varikokély nižšího stupně. Pryor a Howards provedli studie, ve kterých hodnotili výsledky a úspěch varikokelektomie u 2466 pacientů. Došli k závěru, že k zlepšení kvality spermiogramu došlo v 66% a "pregnacy rate" v 43% [111]. Dubin a Amelar zjistili lepší "pregnancy rate" po operaci varikokély u pacientů, kteří měli před operaci koncentraci spermií větší než 10 milionů/ml [78]. Ale práce jiných autorů (Cockett, Takihara a Consentino) naopak prokázala, výrazné zlepšení "pregnancy rate" u operovaných pacientů s koncentrací spermií menší než 20
- 92 -
milionů/ml [127]. Ve snaze k odhalení možných pooperačních prognostických faktorů varikokély, Marks, McMahon a Lipshultz pozorovali čtyři důležité faktory: 1. Absence testikulární atrofie se považuje za velmi důležitý prognostický faktor: 56% pacientů s normálním testikulárním objemem varlete má lepší šanci dosáhnout graviditu, v srovnání s 33% u pacientů s testikulární atrofii. 2. Pacienti s vstupní koncentrací spermií 50 milionů a více, pravděpodobně jsou z prognostického pohledu stabilnější. 3. Pohyb spermií - čím je pohyb spermií vyšší před operaci, tím dochází k výraznému zlepšení pohybu po operaci 4. Elevace FSH: Mnohem důležitější je koncentrace FSH. Při normální hodnotě je šance k dosažení gravidity po operaci varikokély 46% ve srovnání s 25% u operovaných pacientů s vyšší hladinou FSH v séru [128]. Dubin a Amelar z Philadelphie USA v roce 1977 dospěli k závěru, že po podání HCG jako adjuvantní terapie po varikokelektomii u operovaných pacientů s koncentrací spermií menší než 10 milionů/ml, dojde k zlepšení semenných parametrů i "pregnancy rate" ve srovnání s pacienty léčnými pouze varikokelektomií [129]. Autoři léčili pacienty s varikokélou, kteří měli koncentraci spermií menší než 10 milionů/ml injekcí HCG, 4000 UI i.m. 2x týdně celkem 10 týdnů. V 55% došlo k signifikantnímu zlepšení semenné kvality a dosažená "pregnancy rate" v 45%. Cockett, Takihara a Consentio použili Clomiphene citrat 25 mg/ denně celkem 25 dnů s 5 ti denní přestávkou a došlo k zlepšení "pregnancy rate" až 53% [127]. Ale jiní autoři konstatovali, že adjuvantní použití Clomiphene citrat z pohledu "pregnancy rate" nemá žádný vliv [130]. O'Brien et al. v roce 2004 v Torontu, Ontario, Kanada publikoval práci, v které rozdělil infertilní pacienty s varikokélou do dvou skupin. Do první skupiny byli zahrnutí pacienti, kteří podstoupili mikrochirurgickou varikokelektomií a měli partnerky ve věku 35 let nebo starší, druhá skupina zahrnula neoperované pacienty (kontrolní skupina), kteří měli partnerky ve věku 35 let či starší. U pacientů v první skupině byla dosažena spontánní gravidita v 35% a dalších 6% pomocí asistované reprodukce. U kontrolní skupiny byla dosažena spontánní gravidita v 25% a dalších 16% bylo dosaženo použitím asistované reprodukce. Výrazně došlo k zlepšení spermiogramu u pacientů, u kterých byla provedena mikrochirurgická varikokelektomie oproti pacientům v kontrolní skupině [131] Madgar a kol. provedli u ženatých mužů s varikokélou retrospektivní randomizovanou studii, kde pacienty rozdělili do dvou skupin. Do skupiny A zařadili pacienty, kteří nebyli chirurgicky léčeni 12 měsíců. Při jejich sledování dospěli k závěrům, že nedošlo k spontánnímu - 93 -
dosažení gravidity, následně pak u těchto pacientů provedli vysokou ligaci vnitřní spermatické vény a sledovali je dalších 36 měsíců. Do skupiny B zařadili pacienty, kteří podstoupili chirurgickou ligaci spermatické vény a také je sledovali 36 měsíců. Při sledování pacientů prvních 12 měsíců po operaci u skupiny A, došlo k dosažení spontánní gravidity v 10%. Po ligaci vnitřní spermatické vény se "pregnancy rate" ve skupině A zlepšila v 66.7%. Na druhé straně u pacientů ve skupině B došlo k zlepšení "pregnance rate" až v 67%. U obou skupin došlo k signifikantnímu zlepšení semenných parametrů po varikokelektomii [118]. Experimentálně indukovaná varikokéla u zvířecího modelu ukazuje příčinu testikulárního poškození, které se podobá testikulárnímu poškození u mužů s varikokélou. V roce 1992 světová zdravotnická organizace (WHO) prezentovala velkou multicentrickou studii, která se zabývala vlivy varikokély u klinických infertilních mužů. Tato studie dokumentuje nálezy, které se týkají přítomnosti varikokély u největšího systematického vyšetření infertilních párů v 34 centrech v různých oblastech světa. Nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl v koncentraci testosteronu v séru pacientů mladších 30 let s/nebo bez varikokély oproti pacientům starším 30 let. Ale průměrná koncentrace testosteronu mužů s varikokélou starších 30 let byla signifikantně nižší než průměrná koncentrace u mužů mladších 30 let. Dále studie ukázala, že v průměru není rozdíl u párů, u kterých byla dosažena gravidita během či hned po laboratornímu vyšetření infertility, zdali muž měl varikokélu či ne a bez ohledu na trvání neplodnosti. U 3,626 mužů s patologickými
parametry
spermiogramu
mělo
25.4%
varikokélu.
Varikokéla
byla
diagnostikována vlevo v 11.4%, vpravo v 1.4% a oboustranná v 8.8%. Podle této studie objem varlete u mužů s varikokélou byl zřejmě menší oproti mužům bez varikokély. Nález patologického spermiogramu byl patrný u mužů s varikokélou oproti pacientům, kteří varikokélu neměli. Tato studie prezentuje vlivy varikokély na testikulární funkci [6]. K zlepšení semenných parametrů po varikokelektomii dochází v 60-80% případů a těhotenství je dosahováno pak ve 20-60% případů [111]. Obecně lze konstatovat, že výsledky jsou závislé na velikosti varikokély a věku pacienta (čím větší varikokéla a mladší pacient, tím lepší výsledky). Špatné pooperační výsledky jsou spojeny s recidivou varikokély a vznikem pooperační hydrokély. Z uvedeného dále vyplývá, že ani dříve fertilní muž s varikokélou není imunní vůči možnému poškození testikulární funkce existující varikokélou. Za současného stavu vědění je tedy varikokelektomie indikována za účelem léčby mužské infertility. Ekonomické faktory jsou důležité ve všech aspektech života. Existuje velké množství studií týkající se nákladů na provedení operace varikokély, která je spojena s infertilitou. V roce 1997 Schegal a spol. analyzovali náklady při provedení operace varikokély versus ICSI. Materiálové náklady po varikokelektomii byly kalkulovány na 26 dolarů oproti 89 dolarům po - 94 -
ICSI. K vysokým materiálovým nákladům při této metodě patřilo: vyhodnocení mužského faktoru, náklady za doručení materiálů, náklady při komplikacích dané metody, ztráta zaměstnání a náklady za opakované pokusy o oplodnění partnerky. Dokonce u úspěšné publikované ICSI, kde je míra gravidity dosažena až v 47%, cena spotřebovaných materiálů byla vyšší než 62 dolarů ve srovnání se samotnou varikokelektomií. Nízké materiálové náklady při korekci varikokély byly přisuzovány nízkým poplatkům, které jsou spojené s korekcí operace a míra dosažení gravidity v 40-60% [132]. Penson a spol. srovnali materiálové náklady u čtyř léčebných modalit varikokély, která je spojena s infertilitou. Bylo zahrnuto pouze sledování, následovaná varikokelektomie po neúspěšné IVF, IUI stimulována gonadotropinem následovaná po neúspěšné IVF a přímo provedena IVF. Autoři došli k závěru, že varikokelektomie je nejvhodnější metoda ze všech uvedených modalit. Průměná cena za varikokelektomii byla 44 dolarů ve srovnáním s IUI- 50 dolarů a přímou provedenou IVF- 66 dolarů. Tato studie byla uzavřena s tím, že nejnižší náklady byly při varikokelektomii [133]. Z podrobného
výčtu
jednotlivých
výše
uvedených
parametrů
lze
považovat
mikrochirurgickou varikokelektomii za ekonomicky nejvýhodnější ze všech dosud běžně užívaných metod řešení varikokély. Podle ISA (International Society of Andrology) patří mikrochirurgická varikokelektomie k preferovaným metodám ošetření varikokély, jako metoda maximálně šetrná. Bez ohledu na protichůdné názory na význam extrafunikulárních žilních kolaterál v etiopatogenezi varikokély a stupeň jejich předoperační diagnostiky umožňuje nejkompletnější ošetření všech stupňů varikokély podle všech klasifikací s minimem komplikací a recidiv [134].
- 95 -
10. SOUHRN Uvedená práce komplexně předkládá problematiku varikokély, jejího výskytu a různých způsobů ošetření. Srovnává výsledky, kterých jsme dosáhli u souboru 217 pacientů s varikokélou s jinými výsledky z různých podobných studií z mnoha oblastí světa. Souhrn poznatků z těchto studií by měl sloužit jako perspektivní doporučení pro klinickou praxi, jak zvolit nejvýhodnější způsoby řešení varikokély s důrazem na minimální výskyt pooperačních komplikací, menší dyskomfort a krátkou pooperační rekonvalescenci. Úvod: Patologické rozšíření pampiniformního plexu, způsobené refluxem krve z vnitřní spermatické žíly je mnohými autory označováno za příčinu poškození varlete, jež může mít za následek subfertilitu. Poruchu spermiogeneze při varikokéle se snaží vysvětlit mnoho teorií, všechny se shodují, že hlavními patogenetickými faktory jsou kongenitální insuficience chlopní ve vena spermatica interna a venózní hypertenze ve vena renalis sinistra. Oba tyto faktory způsobují retrográdní tok krve spermatickou žílou s městnáním v plexus pampiniformis. Následkem je porucha mikrocirkulace, hypoxie a ischémie varlete, což může být příčinou poruchy spermiogeneze především levého varlete. Venózní městnání však způsobuje rovněž poruchu termoregulace a to se již týká obou varlat [135]. Jiná teorie zdůvodňuje poruchu spermiogeneze refluxním tokem krve z levé nadledvinové žíly do vena renalis sinistra, jež do ní ústí naproti vyústění spermatické žíly. Krev z nadledviny obsahuje totiž velké množství steroidních hormonů, zejména kortizol a progesteron, které mají výrazný antiandrogenní účinek. V důsledku jejich působení dochází k poruše spermiogramu a tvorby hormonů v obou varlatech [136]. Žádná z těchto teorií však jednoznačně nevysvětluje, proč se porucha spermiogeneze nevyskytuje u všech mužů s varikokélou a proč je spíše nepřímá úměrnost mezi velikostí varikokély a poruchou spermiogeneze. Z vlastní praxe a údajů z literatury víme, že resekce vnitřní spermatické žíly u většiny mužů s varikokélou vede ke zlepšení spermiogramu v 60 až 80% [135,137, 138]. Cíl: Sledovat změny pooperačního spermiogramu a dosažení gravidity u infertilních pacientů, u kterých byla provedena mikrochirurgická varikokelektomie. Hodnocení ekonomických aspektů při použití mikrochirurgické varikokelektomie ve srovnání s jinými metodami řešení infertility, např. ICSI. Materiál a Metodika: Do našeho souboru bylo zařazeno celkem 217 pacientů ve věku od 15-55 let, v období od dubna 1998 do prosince 2002. Celkem bylo provedeno 252 mikrochirurgických varikokelektomií, průměrný věk pacientů v době operace byl 28.4 let. Ve - 96 -
198 (78.57%) případech se jednalo o varikokélu levostrannou, ve 16 (6.35%) případech se jednalo o pravostrannou a ve 38 (15.08%) případech se jednalo o oboustrannou. Z 255 provedených mikrochirurgických varikokelektomií bylo 160 (63.49%) varikokél III. stupně, 48 (19.05%) II. stupně, 29 (11.51%) I. stupně a15 (5.95%) 0. stupně (hodnoceno dle Hudsona). Z uvedených 217 pacientů bylo 184 (84.79%) operováno pro infertilitu primární či sekundární, 30 (13.82%) pro symptomatickou varikokélu a 3 (01.39%) pacienti pro nález hypotrofie varlete při varikokéle. Z celkového počtu 217 operovaných pacientů pro nález varikokély, byla u 184 pacientů zjištěna porucha spermiogramu (infertilní pacienti). Doporučované kontroly absolvovalo pouze 164 pacientů, pro potřeby této práce pak bylo odečteno 18 pacientů s předoperační azoospermií. Hodnocení tedy bylo provedeno u 146 infertilních pacientů (100%). Vedle získání anamnestických dat, klinického vyšetření a vyšetření spermiogramu bylo provedeno Dopplerovské ultrazvukové vyšetření varlete k potvrzení regurgitace krve při Valsalvově manévru, včetně vyšetření hormonálního profilu. Jako operační metodu jsme při řešení varikokély použili mikrochirurgickou varikokelektomii, která patří mezi nejefektivnější operační metody řešení této problematiky. Použití operačního mikroskopu při této metodě umožňuje bezpečné zachování testikulární artérie a jasnou identifikaci lymfatických cév, čímž výrazně došlo k eliminaci pooperační hydrokély a minimalizaci možnosti testikulární atrofie, kterou ostatní operační metody nesou. Před operací měl každý pacient 2x vyšetření spermiogramu dle standardního manuálu WHO. Výsledky: Při hodnocení pooperačního spermiogramu došlo u 121 pacientů (82.88%) k signifikantnímu zlepšení spermiogramu - z uvedeného počtu u 12 pacientů (8.22%) k úplné normalizaci spermiogramu a u 109 pacientů (74.66%) došlo k zlepšení alespoň v jednom parametru. U 16 pacientů (10.96%) bez změn spermiogramu a u 9 pacientů (6.16%) došlo k mírnému zhoršení spermiogramu po operaci. V 32.87% bylo dosaženo těhotenství u celkem 48 partnerek po uplynutí 36 měsíců od operace. Průměrný operační čas pro každou stranu byl 55-65 minut. Při hodnocení pooperačního průběhu souboru 217 pacientů, ve 91.71% proběhla operace bez komplikací a ve 8.29% byly zaznamenávány následující komplikace u 8 (3.69%) pacientů rána zhojena per secundam, u 3 (1.38%) pacientů se vyskytla pooperační hydrokéla, u 4 (1.84%) pacientů byla detekována recidiva varikokély, u dvou (0.92%) pacientů se objevila epididymitida, která byla zvládnuta antibiotickou terapií a u jednoho (0.46%) pacienta byla podvázána testikulární artérie bez následné atrofie varlete.
- 97 -
Závěr: Studie prokázala, že mikrochirurgická varikokelektomie představuje bezpečnou, vysoce účinnou a ekonomicky nejvýhodnější ze všech dosud běžně užívaných metod. řešení varikokély. Díky této operační modalitě došlo k podstatné redukci pooperační hydrokély, recidiv varikokély a minimalizaci testikulární atrofie.
- 98 -
Summary The work gives a complete summary on the topic of varicocele, it’s occurrence and different ways of treatment. Our results got from the set of 217 our patients with varicocele are compared to the results from other similar studies all over the world. The results of these studies should serve as a perspective recommendation for clinical practice, for selection of optimal way of treatment of varicocele, stressing the reducing of post operative complications, lowering discomfort and shortening surgical reconvalescence. Introduction: Pathological enlargement of pampiniformnis plexus, caused by blood reflux from internal spermatic vein, is blamed for testicle damage, which may result in subfertility. Many theories try to explain spermatogenesis disorder caused by varicocele. All of them agree that main pathogenetic factors are congenitally insufficient valves in internal spermatic vein and venous hypertension in left renal vein. Both these factors induce retrograde flow of blood in spermatic vein with stasis in plexus pampiniformis. It results in micro-circulation dysfunction, hypoxia and testicle ischemia that many result in spermatogenesis disorder predominantly in left testicle. However venous stasis also causes disorder of thermoregulation and this already affects both testicles [135]. Other theory explains spermatogenesis disorder by reflux blood flow from left suprarenal vein to left renal vein, which orifices opposite to the orifice of the spermatic vein. Blood from adrenal glands contains steroid hormones, especially cortisol and luteal hormone, which have antiandrogen effect. As a consequence of their action spermiogram and hormones production in both testicles is failed [136]. There is no theory that could explain why spermatogenesis disorder doesn’t effect all men with varicocele and why there seems to be reciprocal proportion between the size of varicocele and spermatogenesis disorder. We know, from our experience and also from the data published, that resection of the spermatic internal vein in most men with varicocele leads to the improvement of spermatic parameters in 60-80% [135, 137, 138]. Objective: To observe changes of post operative spermiogram and achievement of pregnancy in partners of the infertile patients, in which microsurgical varicocelectomy was performed. Evaluation of the economic aspects comparing microsurgical operation of varicocele with the other methods of treatment of infertility e.g .ICSI. Material and Method: In our group 217 patients aged from 15-55 years, examined from April 1998 to December 2002 were involved 252 microsurgical varicocelectomies were performed, the mean age of the patients at the time of operation was 28.4 years. Besides obtained history data, a clinical investigation and sperm analysis was performed. Doppler ultrasound - 99 -
investigation of testicle to confirm regurgitation of blood at Valsalva maneuver was done, each patient underwent analysis of hormonal profile. As a surgical method microsurgical varicocelectomy was used. Using the surgical microscope at the operation allows a safe preservation of testicular artery and clear identification of lymph vessels, and so practically reach the elimination of surgical hydrocele and minimize the risk of testicular atrophy, which other surgical methods carry. Before operation every patient had 2x investigated sperm analysis according to standard WHO manual. In 198 (78.57%) the varicocele was on the left side, in 16 (6.35%) on the right side and in 38 (15.08) it was bilateral. From 255 performed microsurgical varicocelectomies 160 (63.49%) were varicocele III. grade, 48 (19.05%) II. grade, 29 (11.51%) I. grade and 15 (5.95%) 0. grade (assessed according to Hudson). From introduced 217 patients 184 (84.79%) were operated for prime or secondary infertility, 30 (13.82 %) for symptomatic varicocele and 3 (01.39%) patients for finding of hypotrophy testicle. In a total of 217 patients, in 184 disorder sperm parameters were found (infertile patients). Recommend check- up absolved only 164 inmates, for the needs of the work we subtracted 18 inmates with pre - operative azoosperm. Evaluation was done in 146 infertile patients (100%).
Results: At the evaluation of post operative sperm analysis in 121 patients (82.88%) we marked improvement, 12 patients (8.22%) sperm parameters improved to the norm and in 109 patients (74.66%) the improvement at least in some parameters was reached. In 16 inmates (10.96%) there was not change in sperm parameters and in 9 patients (6.16%) we noted the mild decrease of sperm parameters after operation. In 32.87% the pregnancy of patient’s partner was achieved in a period of 36 months after operation. Average operation time for one side was 5565 minutes. In assessment of post operative complications in 91.71% of operated patients there was no complication, in 8.92% we noted the following complication: in 8 (3.69%) patients the wound was healed per secundam, in 3 patient (1.38%) postoperative hydrocele occurred in 4 varicocele recidived and we had infection complication in 2 of them( acute epididymitis was healed by ATB treatment). In 1 patient testicular artery was liquated without consequent testiculare atrophy. Conclusion: The study has proved that the microsurgical varicocelectomy represents a safe, very efficient and economically the best method from all the so far used methods in varicocele treatment. Thanks to this method the rate of the postoperative hydrocele, varicocele recidives and testicular atrophy was reduced.
- 100 -
11. ZÁVĚR Velké množství různých terapeutických procedur nás staví před základní problém, kterou z těchto výše uvedených možných metod léčby zvolit jako primární a tedy pro pacienty nejvíce výtěžnou a ekonomicky přijatelnou.[139]. Z dnešního pohledu klasické otevřené operační postupy jsou příliš invazivní a jejich výsledky málo spolehlivé. Za základní výhodu užití sklerotizačních technik považujeme možnost ambulantního provedení v lokální anestezii. Provedení sklerotizačních či embolizačních technik vyžaduje zručnost a zkušenost radiologa, pacientův organismus je zatížen dávkou rentgenového záření. Výsledky dle výše uvedených četných studií jsou analogické výsledkům při užití otevřených operačních technik a tedy neuspokojivé. Jedinou současnou metodou, která splňuje požadavek malé invazivity a rizika výkonu, nízké finanční náročnosti a dobrých výsledků se zdá být mikrochirurgická disekce žil pampiniformního plexu. Laparoskopický podvaz testikulární žíly je dle našeho názoru méně vhodnou metodou pro její nesrovnatelně větší invazivitu z transperitoneálního přístupu. K podobným závěrům dospěli další autoři [140]. Užitím metody mikrochirurgické varikokelektomie dosahujeme jednoznačně nejlepších výsledků ze všech dosud běžně užívaných metod. Dochází ke zlepšení spermiogramu až u 92% nemocných a "pregnancy rate" je pak dosažena v 34% [141, 142, 143]. Použití operačního mikroskopu umožňuje zachování testikulární artérie a lymfatických cév. To eliminuje vznik pooperační hydrokély a minimalizuje možnost vzniku testikulární atrofie. Případné vybavení varlete navíc zajišťuje přístup k paralelním ingvinálním, kremasterickým a gubernakulárním kolaterálám, čímž dochází ke snížení incidence počtu recidiv varikokély až na 0,5% [2]. Výběr vhodné operační metody by však měl být závislý na zkušenostech operatéra, jeho technických možnostech a v neposlední řadě na přání řádně poučeného pacienta.
- 101 -
12. PŘÍLOHY
- 102 -
Příloha č. 1: Kontrolní pooperační protokol:
U N V I VE R S I T N Í A N D R O L O G I C K É C E N T R U M U R O L O G I C K Á K L I N I K A, F N B R N O Přednosta: Prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc Mikrochirurgická varikokelektomie Příjmení : Jméno: Rodné číslo: Datum:
, strana operace:
Operatér: Asistent: Délka výkonu: Zachování artérie: ano ne nelze se vyjádřit Pooperační spotřeba analgetik:
ano ne
Délka pooperační hospitalizace (dny): Ranné komplikace:
ano ne
spermiogarm měsíce po výkonu: zlepšení Objem:
pH:
-
zhoršení
koncentrace:
Pohyb: MI: Kultivace: Závěr: Datum: Dosažení těhotenství:
ano
-
přirozenou cestou Asistovanou reprodukcí
Ne Zpracovával:
MUDr. - 103 -
–
stejný
Příloha č. 2: Seznam obrázků a grafů
SEZNAM OBRÁZKŮ Obrázek Obrázek
1 2
Obrázek
3
Obrázek
4
Obrázek Obrázek Obrázek Obrázek Obrázek Obrázek
5 6 7 8 9 10
Obrázek
11
Obrázek Obrázek Obrázek Obrázek
12 13 14 15
Arteriální zásobení varlete a nadvarlete Zóny prostaty podle McNeala (1968) Zóny prostaty podle McNeala (1968) - šikmý (sagitální) a transverzální řez. Příčný řez kanálkem varlete s vyobrazením vztahu Sertoliho buněk a spermiogenního epitelu Sperm Quality Analyzer Mikrochirurgická epididymální aspirace spermie (MESA) Varikokéla vlevo (dilatace pampiniformního plexu) Dopplerovské ultrazvukové vyšetření u varikokély Epididymo-vazoanastomóza Vazo-vazoanastomóza Dopplerovské ultrazvukové vyšetření varikokély při Valsalvově manévru Délka rány Vybavení semenného provazce Otevření semenného provazce Identifikace test. artérie + přerušení test. žíl
12 17 17 29 41 47 52 60 66 67 71 74 74 75 75
SEZNAM GRAFŮ Graf Graf Graf Graf Graf Graf Graf Graf Graf Graf Graf
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Zastoupení pacientů dle výskytu varikokély Zastoupení pacientů dle stupně varikokély Indikace varikokelektomie Zastoupení operovaných pacientů dle věku Zastoupení pacientů podle jednotlivých věkových kategorií Zastoupení pacientů podle % Změny pooperačního spermiogramu Průměrná koncentrace spermií Průměrný pohyb spermií Průměrný MI (morfologický index) Pooperační komplikace
- 104 -
76 77 78 79 81 81 83 83 84 84 86
Příloha č. 3: Seznam tabulek
SEZNAM TABULEK Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka
1 2 3 4
Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka Tabulka
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
5
Přehled účinků estrogenů Normální hodnoty spermiogramu podle WHO z roku 1999 Incidence varikokély Přehled možných způsobů operačního řešení varikokély Kritéria k provedení operace ingvinálním nebo subingvinálním přístupem Zastoupení pacientů dle výskytu varikokély Zastoupení pacientů dle stupně varikokély Indikace varikokelektomie Zastoupení pacientů dle věku Zastoupení pacientů podle jednotlivých věkových kategorií Pooperační změny spermiogramu Pooperační komplikace Přehled možných způsobů operačního řešení varikokély Porovnání pooperačních komplikací Přímé materiálové náklady na výkon
- 105 -
21 39 53 63 72 76 77 78 79 80 82 86 88 91 94
13. SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22]
[23] [24]
Kubíček V.: Mužská neplodnost, Studia Geo s.r.o, Praha, 1996: 34-54. Turjanica M., Pacík D. Varikokéla.: Etiopatogeneze, patofyziologie, diagnostika, možnost léčby. Urol. Listy, 2003 Dec.;1(2): 38- 43. Howards, S.S.: Varicocele. Fertil. Steril, 41:356, 1984. Lipshultz LI, Corriere JN Jr.: Progressive testicular atrophy in the varicocele patient. J Urol.117 (2), 1977, 175-176. Laven JS, Haans LC, Mali WP, et al.: Effect of varicocele treatment in adolescents. Fertil Steril 1992; 57: 756-762. World Health organization (WHO): The influence of varicocele on parameters of fertility in large group of men presenting to infertility clinics. Fertil Steril 1992; 57: 1289-1292. Pacík D., M. Turjanica: Výsledky mikrochirurgické varikokelektomie, Česká urologie 2001:2, 44-46. Smith´s. General Urology, sixteenth edition. Appleton & Lange, 42, 702, 1995. Bannister, H. Dyson, M.(eds): Reproductive system. In: Williams, P. L. Et al. (eds.): Gray's Anatomy. 38. ed. Churchill Livingstone, Edinburgh London 1995, 1847-1880. Čihák, R.: Anatomie 2. Avicenum, Praha 1988, 297-233. McNeal, J. E.: Regional Morphology and Pathology of the prostate. Amer. J. Clin. Pathol., 49, 1968, 347- 357. Tanagho, E. A.: Anatomy of the lower urinary tract. In: Walsh, P. C. Retik, A. B., Stamey, T. A. (eds.): Campell's Urology. 6. ed. 1, 1992, 40-69. Dvořáček, J. a kol: Urologie. I. díl, ISV, Praha 1998, 57-72. Nečas, E. A kol.: Patologická fyziologie orgánových systémů. Karolinum, Praha 2003, 600- 608. Dvořáček, J. a kol.: Urologie. III. díl, ISV, Praha 1998, 1463-1485. Smith´s. General Urology, sixteenth edition. Appleton & Lange, 42, 694-701, 1995. Walsh P.C., Retik, A.B., Standy, T.A., Vaughan, E.D.Jr.: Camplells urology. Philadelphia, W.B. Saunders 1192. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, van Assche E, Devroey P, Bonduelle M, Van Steirteghem A.: Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 1996; 11: 1644-1649. Martini E, Geraedts JPM, Liebaers I, Land JA, Capitanio GL, Ramaekers FC, Hopman AH.: Constitution of semen samples from XYY and XXY males as analysed by in-situ hybridization. Hum Reprod 1996; 11: 1638-1643. Guttenbach M, Michelmann HW, Hinney B, Engel W, Schmid M. Segregation of sex chromosomes into sperm nuclei in a man with 47,XXY Klinefelter's karyotype: a FISH analysis. Hum Genet 1997; 99: 474-477. Wang C, Baker HW, Burger HG, De Kretser DM, Hudson B.: Hormonal studies in men with Klinefelters syndrome. Clin Endocrinol Oxf 1975; 4: 399-411. Franco B, Guioli S, Pragliola A. Incerti B, Bardovi B, Tonlorenzi R, Carrozzo R, Maestrini E, Pieretti M, Taillon-Miller P et al.: A gene deleted in Kallmann's syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal pathfinding molecules. Nature 1991; 353: 529-536. Santen RJ, Paulsen CA.: Hypogonadotrophic Eunuchoidism. 1. Clinical study of the Mode of Inheritance. J Clin Endocrinol Metati 1973; 36: 47-54. Tincello DG, Saunders PT, Hargreave TB.: Preliminary investigations on androgen receptor gene mutations in infertile men. Mol Hum Reprod 1997; 3: 941-943. - 106 -
[25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45]
Humphries P, Farrar GJ, Kenna P, McWilliam P.: Retinitis pigmentosa: genetic mapping in X-linked and autosomal forms of the disease. Clin Genet 1990; 38:1-13. Dinauer MC, Orkin SH.: Chronic granulomatous disease. Molecular genetics. Hematol Oncol Clin North Am 1988; 2: 225-240. Pryor JL, Kent-Fisrt M, Muallem A, van Bergen AH, Nolten WE, Miesner L, Roberts KP.: Microdeletion in the Y chromosome of infertile men. New Engl J Med 1997; 336:534-539. Martin RH.: The risk of chromosomal abnormalities following ICSI. Hum Reprod 1996; 11: 924-925. Purvis K, Christiansen E. Infectiom in the male reproductive. Impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. Int J Androl 1993; 16: 1/13. Weidner W, Krause W.: Orchitis; in Knobil E, Neill JD (eds). Encyclopedia of Reproduction. San Diego, Academic Press, vol 3, 1999, 92-95. Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases. National guideline for the management of epididymoorchitis. Sex Transm Inf 1999; 75 (Supp) 1: 51-53. Nilsson S, Obrant KO, Persson, PS.: Changes in the testis parenchyma caused by acute nonspecific epididymitis. Fertil Steril 1968; 19: 748-757. World Health Organision. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and managmenent of the infertile male. Cambridge University Press. 2000. Nickel JC: Prostatitis. Myths and realities. Urology 1998; 51:154:362-366. Wang R, Monga M, Hellstrom WJ.: Ejaculatory dysfunction; in Comhaire FH (ed): Male Infertility: Clinical Investigation. Cause Evaluation and Treatment. London, Chapman Hall, 1996, 205-221. Pryor JP.: Erectile and ejaculatory problems in infertility; in Hargreave TB (ed): Male Infertility. London, Springer, 1997, 319-336. World Health Organization (WHO): laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 4"edition, Cambridge, Cambridge University Press, 1999. Hrubá D, Fiala J, Brázdová Z, Zudová Z, Šišák M, Rézl P, Rubeš J.: Vliv vitaminové a minerálové suplementace na kvalitu lidského spermatu. Hygiena 42; 1997: 123 138. Kruger TF, Menkveld R, Stander FS et al.: Sperm morphologic features as a prognostic factor in in vitro fertilization. Fertil Steril 46; 1986: 1118 23. Kvist U, Bjorndahl L.: Manual on Basic Semen Analysis. Oxford, Oxford University Press (ESHRE Monographs) 2002: 24. Silverberg KM, Turner T.: Evaluation of sperm. In. Gardner DK, Weissman A, Howles CM, Shoham Z (eds). Textbook of assisted reproductive techniques. 1st Ed. London, Martin Dunitz 2001: 768. Willott. Frequency of azoospermia. Forensic sci int 1982; 20: 9-10. Stanwell-Smith RE, Hendry WF, the prognosis male subfertiliy: A survery of 1025 men refereed to a fertiliy clinic. Br J Urol 1984; 56:422-428. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC.: Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992; 340: 1718. De Kretser DM, Holstein AF.: Testicular biopsy and abnormal germ cells; in Hafez ESE (ed): Human Semen and Fertility Regulation in Men. St. Louis, Mosby, 1976, pp 332-343.
- 107 -
[46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]
[57] [58] [59] [60] [61] [62]
Johnsen SG.: Testicular biopsy score count - a method for registration of spermatogenesis in human testes: normal values and results in 335 hypogonadal males. Hormones 1970; 1: 2-25. De Kretser DM, Burger HG, Hudson B.: The relationship between germinal cells and serum FSH in males with infertility. J Clin Endocrinol Metati 1974; 38: 787-793. Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T, De Jong FH, Weber RF.: Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metati 1998; 83: 3110-3114. Kočí, K., Lachmanm M., Mayer, Z. et al.: Mikrochirurgie a mikomanipulace v léčbě mužské infertility-výsledky ročního sledování. Rozhledy v chir. 77, 1998, 1, 17-23. Hendin BN, Patel B, Levin HS, Thomas AJ Jr, Agarwal A. Identification of spermatozoa and round spermatids in the ejaculates of men with spermatogenic failure. Urology 1998; 51: 816-819. Schulze W, Rehder U.: Organization and morphogenesis of the human seminiferous epithelium. Cell Tissue Res 1984: 237: 395-407. Chen CS, Chu SH, Lai YM, Wang ML, Chan PR.: Reconsideration of testicular biopsy and follicle-stimulating hormone measurement in the era of intracytoplasmic sperm injection for non-obstructive azoospermia? Hum Reprod 1996; 11: 2176-2179. Kim ED, Gilbaugh JH 3rd, Patel VR, Turek PJ, Lipshultz Ll.: Testis biopsies frequently demonstrate sperm in men with azoospermia and significantly elevated folliclestimulating hormone levels. J Urol 1997; 157: 144-146. Kim ED, Greer JA, Abrams J, Lipshultz Ll.: Testicular touch preparation cytology. J Urol 1996; 156: 1412-1414. Kessaris DN, Wasserman P, Mellinger BC.: Histopathological and cytopathological correlations of percutaneous testis biopsy and open testis biopsy in infertile men. J Urol 1995; 153: 1151-1155. Oates RD, Mulhall J, Burgess C, Cunningham D, Carson R.: Fertilization and pregnancy using intentionally cryopreserved testicular tissue as the sperm source for intracytoplasmic sperm injection in 10 men with nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 1997; 12: 734-739. Bourne H, Watkins W, Speirs A, Baker HW.: Pregnancies after intracytoplasmic sperm injection of sperm collected by fine needle biopsy of the testis. Fertil Steril 1995; 64: 433-436. Bourne H, Stern K, Clarke G, Pertile M, Speirs A, Baker HW.: Delivery of normal twins following the intracytoplasmic injection of spermatozoa from a patient with 47,XXY Klinefelter's syndrome. Hum Reprod 1997; 11: 2447-2450. Palermo GD, Schlegel PN, Hariprashad JJ, Ergun B, Mielnik A, Zaninovic N, Veeck LL, Rosenwaks Z.: Fertilization and pregnancy outcome with intracytoplasmic sperm injection for azoospermic men. Hum Reprod 1999; 14: 741-748. Edwards RG, Tarin JJ, Dean N, Hirsch A, Tan SL.: Are spermatid injections into human oocytes now mandatory? Hum Reprod 1994; 9: 2217-2219. Amer M, Soliman E, EI-Sadek M, Mendoza C, Tesarik J.Is.: Complete spermiogenesis failure a good indication for spermatid conception? Lancet 1997; 350: 116. Vanderzwalmen P, Zech H, Birkenfeld A, Yemini M, Bertin. G, Lejeune B, Nijs M, Segal L, Stecher A, Vandamme B, van Roosendaal E, Schoysman R.: Intracytoplasmic injection of spermatids retrieved from testicular tissue: influence of testicular pathology, type of selected spermatids and oocyte activation. Hum Reprod 1997; 12: 1203-1213.
- 108 -
[63] [64]
[65]
[66] [67] [68] [69] [70]
[71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82]
Temple-Smith, P. D., Southwick, G. J., Yates, C. a. et al.: Human pregnancy by in vitro fertillizatio (IVF) using sperm aspirated from the epididymis. J In Vitro Fert. Embryo Trans. 1985, 119-122. Vandekerckhove P, Lilford R, Hughes E.: The medical treatment of idiopathic oligo/asthenozoospermia: androgens (mesterolone or testosterone) versus placebo or no treatment; in Lilford R, Hughes E, Vandekerckhove P (eds): Cochrane Review: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford, Update Software, 1998. Vandekerckhove P, Lilford R, Hughes E.: The medical treatment of idiopathic oligo/asthenozoospermia: antiestrogens (clomiphene or tamoxifene) versus placebo or no treatment; in Lilford R, Hughes E, Vandekerckhove P (eds): Cochrane Review: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford, Update Software, 1998. Lenzi A, Culasso F, Gandini L, Lombardo F, Dondero F.: Placebo-controlled, double-blind, cross-over trial of glutathione therapy in male infertility. Hum Reprod 1993; 8:1657-1662. Suleiman SA, Ali ME, Zaki ZM, EI-Malik EM, Nasr MA.: Lipid peroxidation and human sperm motility: protective role of vitamin E. J Androl 1996; 17: 530-537. Hendry WF, Hughes L, Scammell G, Pryor JP, Hargreave TB. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa. Lancet 1990; 335: 85-88. Katz M, Newill R.: Steroid treatment for infertility associated with antisperm antibodies. Lancet 1980: 1: 1306. Burris AS, Rodbard HW, Winters SJ, Sherins RJ.: Gonadotropin therapy in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: the response to human chorionic gonadotropin is predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metati 1988; 66: 1144-1151. Schopohl J, Mehltretter G, von Zumbusch R, Eversmann T, von Werder K.: Comparison of gonadotropin-releasing hormone and gonatropin therapy in male patients with idiopathic hypothalamic hypogonadism. Fertil Steril 1991; 56: 1143-1150. Nieschlag E, Behre HM. Testosterone.: Action, Deficiency, Substitution, 2nd edition. Springer: Berlin, 1998. Dubin L., Amelar RD.: Etiologic factors in 1294 concecutive cases of male infertility.Fertil.Steril. 1971; 22:469. Grelick, J., I., Goldestin, M.: Loss of fertility in men with varicocele. Fertility and Strerility, 59, 3:613-616, 1993. Kass E., J., Reitelman C.: The adolescent with a Varicocele: Who needs repair? Probl. Urol., 8, 1994, 507-517. Študent, V., Záťura, F., Mucha, Z.: Základy urologické andrologie, Galén, spol. s.r.o., Praha, 2003, 91-114. Clarke B.G.: Incidence of varicocele in normal men and among men of diferent ages, JAMA, 1996, 198, 1121-1122. Dubin L, Amelar R.: Varicocelectomy: 986 cases in a 12 year study, Urology, 10, 1977, 446-449. Goldstein M, Gilbert BR, Dicker AP, Dwosh J, Gnecco C: Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of testis: An artery and lymatic sparing technique. J Urol. 1992; 148: 1808-1811. Johanson DE, Pohl DR, Rivera-Correa H.: Varicocele: an innocuous condition, South. Med. J, 63, 1970, 34-36. Smith´s. General Urology, sixteenth edition. Appleton & Lange, 42, 702, 1995. Lipshultz LI, MD, Howards SS, MD.: Infertility in the male, third edition, 1997 Mosby, 18: 337-355. - 109 -
[83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106]
Schoor. R., A., Elhanbaly, S., M., Niederberger, C., S.: The Pathophysiology of varicocele-associated male infertility, Current Urology Reports, 2001, 2; 432-436. Kay R, Alexander N, Baugham WI.: Induced in Rhesus monkeys. Fetil Steril, 1979, 31: 195-199. Zorgniotti, A. W. and MacLeod, J.: Studies in temperature, human semen quality, and varicocele. Fertil Steril., 1973, 24: 854. Witt M.A., M.D, Lipshultz L.I., M.D. Varicocele: A Progressive or static lesion?, Urol. November 1993, Vol. 42(5); 541-543. Comhaire F, Vermeulen A.: Varicocele sterility: Cortisol and catecholamines, Fertil 1974; 25: 88-95. Ito H, Fuse H, Kawamura K et al.: Internal spermatic vein prostaglandins in varicocele patients, Fertil Steril 1982;37: 218-222. Donohue RE, Brown JS.: Blood gases and pH determinations in the internal spermatic veins of subfertile men with varicocele. Fertil Steril 1969; 20:365-369. Netto NR, Lemos GS, Goes RM.: Varicocele. Relation between anoxia and hypospermatogenesis. Int J Fertil 1977; 22:174-178. Hendina BN Kolettis P, SharmaR, et al.: Varicocele is associated with elevated spermatozoal reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity. J Urol., 161, 1999:1831-1834. Pirke, KM., Vogt, HJ., Sinterrnann, R., John, B.: 23 Testosterone in peripheral plasma, spermatica vein and testicular tissue under basal conditions and after HCG stimulation in patients with varicocele. Andrologic, 15, 1983, 637-641. Comhair, F., Verrneulen, A.: Plasma testosterone in 24 patients with varicocele and sexual inadeqacy. J Clin Endocrine Metab, 1975; 40:824-829. Walsh P. C., Retik, A. B., Standy, T. A., Vaughan, E. D. Jr.: Camplells urology. Philadelphia, W. B. Saunders 1192. Kubíček V.: Mužská infertilita a erektilní dysfunkce, Galén, Praha, 1996; 18-21. World Health Origination (WHO). Task Force on the diagnosis and treatment of infertility: Comparison among different methods for the diagnosis of varicocele. Fertil Steril 1985; 43:575-582. Kočárek J, Köhler O, Režnar P, Otava Z, Drlík P, Pokorný J, Kaplan O.: Mikrovarikokelektomie-Moderní léčba varikokély. Urologie pro praxi, 2005: 2(5), 4749. Janík, V. Varikokéla: Alternativy terapie. Miniinvazivní terapie, 1997, 4, 30-34. Záťura F, Študent V, Scheinar J.: První zkušenosti s dopplerovskou diagnostikou onemocnění skrota. Acta Univ Palacki Olomouc. Fac. Med., 1994 ; 59-60. Študent, V., Záťura, F.: Subklinická varikokéla. Čes urol., 1999, 4, 23-24. Kass, E., Freitas, J., Bour, J.: Adolescent varicocele: objective indication for treatment. J. Urol. 1989, 142, 579. Tulloch WS.: Varicocele in subfertility: results of treatment. Br Med J 1955; 2: 356358. Kočí, K, Zvěřina, J.: Chirurgická léčba obstrukční azoospermie. Rozhledy v chir. 70, 1991, 513-520. Hanek, P., Pádr, R., Kawaciuk, I., Janík, J. Antegradní sklerotizace testikulární žíly u nemocných s levostrannou varikokélou. Čes Urol, 2000, 2, 40-24. Ehithead, ED., Angler, MH.: Management of impotence and infertility. Philadelphia: Lippincott Comp., 1994, 219-225. R. Kočvara1,3, K. Novák1 , J. Doležal2 , J. Kříž1 , V. Kubíček1 , Z. Staněk2 , R. Hampl4. Klinické a hormonální nálezy u dětí a dospívajících s varikokélou: Česká urologie, 2000; 1:27-31. - 110 -
[107] Coley SC, Jackson JE.: Endovascular occlusion with a new mechanical detachable coil. AJR 1998; 171: 1075-1079. [108] Hisham A. Maghradby, MD.: Laparoscopic varicocelectomy for painful variceles: Meritis and Outcomes, J.of Endurology vol.16, n.2, March 2002, 107-110. [109] Sautter T., Sulser, T., Suter, St., Gretener, H., Hauri, D.: Treatment of varicocele: A Prospective Randomized Comparison of Laparoscopy Versus Antegrade Sclerotherapy. Europan Urology 41 (2002) , 398-400. [110] Rajeev Kumar Narmada P. Gupta.: Subinguinal Microsurgical Varicoceletomy: Evaluation of of the Results, Urol Int 2003;71: 368-372. [111] Pryor JL, Howards SS.: Varicocele, Urol. Clin. North. Am., 14, 1987, 499-513. [112] Bernardi, R.: New incision for therapy of varicocele: seminology and surgical concepts. Bd. Indy. Clin. Quir. 18, 1942, 323-327. [113] Ivanissevich, O.: Left varicocele due to reflex experience with 4470 operative CASE in forty-two-years. J. Int. Coll. Surg., 1960, 34: 742-746. [114] Palomo, A.: Radical cure of varicocele by a new technique. J. Urol., 1949, 61: 604-606. [115] Reissig, A., Janetschek, G., Pointner, S. et al.: Results of varicocele treatment: a comparison of emboltherapy and laparoscopic varixligation. J. Urol., 1993, suppl. 149. [116] Atassi, O., Kass, E., J., Steinert, B.,W.: Testicular growth after successful varicocele correction in adolescents: comparison of atery sparing techniques with the Palomo procedure. J. Urol. 153, 1994, 482-483. [117] Matsuda, T., Horii, Y., Yoshida, O.: Should the testicular artery be preserval at varicocelectoomy? J. Urol., 149, 1993, 1357-1360. [118] Madgar I, Weissenberg R., Lunenfeld B, Karasik A, Goldwasser: Controlled trial of high spermatic vein ligation for varicocele in infertile men. Fertil Steril1995; 63:120124. [119] Evers JL.: Varicocele. In Templeton A, Cooke ID (eds) 35th RCOG Study Group. Evidence based fertility treatment. London, RCOG Press 1998. [120] Matthews GJ, Matthews ED, Goldstein M.: Induction of spermatogenesis and achievement of pregnancy after microsurgical varicocelectomy in men with azoospermia and severe oligoasthenospermia Fertil Steril 1998; 70: 71-75. [121] Nussir, M., Pacík, D.: Dlouhodobé výsledky mikrochirurgické varikokelektomie u soboru 131 pacientů. Rozhledy v chir, 10, 2006, 550-557. [122] Kamal KM, Jarvi K, Zini A. Microsurgical varicocelectomy in the era of assisted reproductive technology: influence of initial semen quality on pregnancy rates. Fertil Steril 2001; 75: 1013-1016. [123] Marmar Jl, Kim Y.: Subinguinal microsurgical varicocelectomy: A technical critique and statistical analysis of semen and pregnancy data. J. Urol 152:1127-1132, 1994. [124] Nieschlag E., Hertle, Fischdick A, et al.: Treatment of varicocele: Counseling as effective as occlusion of the vena spermatica, Hum. Reprod., 10, 1995, 347-353. [125] Tinga, D. J., Jager, S., Bruijnen, C. L., Kremer, J. and Mensink, H. J.: Factors related to semen improvement and fertility after varicocele operation. Fertil. Steril., 1984, 41: 404. [126] Scott, L. S. and Zouny, D.: Varicocele: a study of its effects on human spermatogenesi, and of the results produced by spermatic vein ligation. Fertil. Steril., 1962,13: 325. [127] Cockett ATK, Takihara H, Consentino MJ.: The varicocele, Fertil Steril 41:1:1984. [128] Marks JL, McMahon R., Lipshultz LI.: predictive parameters of successful varicocele repair, J Urol 136:609, 1986, Lipshultz, IL., Howards SS.: Infertility in the male. Third edition, Mosby, 18: 357, 1997. [129] Dubin L, Amelar RD: The varicocele and infertility. In Amrlar RD, Dubin L, Walsh PC, editors: male infertility, Philadelphia, 1977, WB Saunders. - 111 -
[130] Harrison RM, Lewis RW: Diagnosis and treatment of varicocele, Clin Obstet gznecol 14:127, 1987. [131] O'brien J.H., Ben Bowles, Kamal K.M., Jarvi K. and Zini A.: Microsurgical Varicocelectomy for Infertile Couples with Advanced Female Age: Natural History in the Era of ART. Journal of Andrology, Vol. 25, No. 6, 2004, 339-342. [132] Schlegel, P. N.: Is assisted reproduction the optimal treatment for varicocele associated male infertility? A cost-effective analysis. Urology, 49: 435, 1997. [133] Penson, D. F., Paltiel, A. D. et al: The cost-effectiveness of treatment for varicocele related infertility. J Urol, 168: 2490,2002. [134] Waites, G. M.H., Frick, J., Baker, G.W.H. et al.: Current Advances in andrology (Proceedings of the VIth International Congress of Andrology) Salzburg, Austria, May 25-29, 1997. Monduzzi Editorw, Milano 1997. [135] Študent, V., Záťura, F., Vrána, J.: Laparoskopická operace varikokély a její vliv na hemodynamiku varlete a spermiogenezi. Rozhl. Chir, 76, 1997, No. 9, 429-432. [136] Mazo, E.: Our View on Pathogenesis and Treatment of infertility in varicocele. European Urology Today, 3, 1993. [137] Okuyama, A., Nakamura, M., Namiki, M. Matusda, M. Et al.: Surgical repair of varicocele at puberty: preventive treatment for fertility improvement. J. Urol., 139, 1988, 562-564. [138] Nussir M.I.A.: Změny spermiogramu v závislosti na stupni varikokély. Urol listy, 6, 3, 70-72. ISSN 1214-2085. 2007. [139] Abdulmaabound MR, Shokeir AA, Farage Y, et all.: Treatment of varicocele, percutaneous scleroterapy and laparoscopy. Urology, 1998; Aug 52(2): 294–300. [140] Tauber R, Pfeiffer D, Bruns T.: „Contra laparoscopy“possition in tretment of testicular varicocele. Urologe-A, 1996 May; 35(3): 246–250., Weidner W. Therapy of varicoceles. Urologe A, 1998 May; 37(3): 277–281. [141] Giordanengo F, Vandone PL, De-Monti M, et all. Idiopathic varicocele. Minerva chir. 1993 Jul; 48(13–14): 767-771. [142] Kumar, R., Gupta, N., P.: Subinguinal microsurgical varicocelectomy: Evaluation of the results. Urol int 2003; 71: 368-372. [143] Záťura F, Študent V, Milek I.: Doppler ultrasonografy in succesful varicocele surgery. Rozhl Chir. 1994 Sep; 73(6): 279-288. [144] Študent, V., Záťura, F., Mucha, Z.: Základy urologické andrologie, Galén, spol. s.r.o., Praha, 2003, 91-114.
- 112 -
