7. PANICKÁ PORUCHA. Ján Praško, Richard Záleský, Erik Herman, Jiří Hovorka, Beata Pašková, Miloslav Kopeček

7. PANICKÁ PORUCHA Ján Praško, Richard Záleský, Erik Herman, Jiří Hovorka, Beata Pašková, Miloslav Kopeček

I. ÚVOD Hlavním rysem panické poruchy (dále PP) jsou opakované záchvaty masivní úzkosti (paniky), které však nejsou omezeny na žádnou určitou situaci a nelze je zpravidla předvídat. Jde zpravidla o chronickou poruchu, která je spojená s vážným utrpením pacienta a handicapy v životě. Mezi ověřené terapeutické přístupy patří psychoterapie, zejména pak kognitivně behaviorální terapie a farmakoterapie. Jiné psychoterapeutické přístupy, včetně psychodynamické psychoterapie, bývají účinné v kominaci s medikací nebo přístupy kognitivně-behaviorální terapie (Gorman et al. 2002).

Epidemiologie V prevalenci panické poruchy vládne ve světě poměrně vysoká uniformita. Epidemiologické studie, které zahrnuly kolem 40 000 osob ukázaly, že celoživotní prevalence panické poruchy se pohybuje mezi 1,4 – 3,5 % populace (Kessler et al. 1994, Weissman et al. 1997), s roční prevalencí kolem 1%. Panická porucha obvykle začíná v období mezí 15. až 24. rokem, druhý vrchol je mezi 45.-54. rokem. Ve výše uvedených studiích je panická porucha přibližně dvakrát častější u žen než u mužů. Výskyt ojedinělých panických atak je daleko vyšší. Zdá se, že je někdy v životě zažije od 7 do 9 % lidí. Vyšší výskyt panické poruchy a agorafobie je v městech, u vdov, rozvedených nebo u lidí žijících separovaně. Nedokončené vzdělání, časná ztráta rodiče a fyzické nebo sexuální zneužívání jsou také rizikovými faktory (Faravelli et al. 1985).

Etiopatogeneze V současné době existuje několik odlišných pohledů na etiopatogenezi panické poruchy. Jedním z nich je hledisko biologické psychiatrie, jiný pohled pak nabízí např. psychosociální model či teorie učení. Pro všechny tyto přístupy je k dispozici řada důkazů. Pro biologický pohled mohou svědčit provokační studie s panikogeny, neurochemické hypotézy o patofyziologii panické poruchy (přehled viz Soukupová a Praško 2001), a dále nálezy na magnetické resonanci, pozitronové emisní tomografii a jednofotonové emisní počítačové tomografii (Pašková et al. 2003). Nepřímým důkazem může být úprava stavu při léčbě antidepresivy a benzodiazepiny. Pro teorii učení svědčí souvislost se stresujícími vlivy prostředí, panické záchvaty po traumatických zážitcích a životních ztrátách. Rodinné a dvojčecí studie u panické poruchy ukazují na hereditární podíl v etiologii. Výzkum věnovaný biologickým 1

aspektům panické poruchy došel k celé řadě nálezů, které formují ucelené hypotézy, jenž vysvětlují příznaky panické poruchy přítomností biologických abnormit ve struktuře a fungování mozku. Výsledky studií, které použili provokaci panikogeny (laktát, johimbin, fenfluramin, isoproterenolol, kofein atd.) podporují hypotézu dysregulace periferního i centrálního nervového systému. Autonomní nervový systém u některých pacientů s panickou poruchou vykazuje zvýšený sympatický tonus, který se pomalu adaptuje na opakované stimuly a přehnaně reaguje na mírné stimuly. Detekované abnormity svědčí pro dysregulaci v noradrenergním systému (locus coeruleus), v serotonergním systému (zejména v nucleus raphe, hippocampu a amygdale) i v dopaminergním systému (frontoorbitální kortex). Další nálezy naznačují dysfunkci GABAergního neurotransmiterového systému, zvýšenou citlivost cholecystokininových receptorů, poruchy v regulaci CRH a neuropeptidu Y (Charney et al. 1992). O syntézu hypotéz se pokusil mimo jiných Klein (1993). Podle jeho hypotézy pacienti trpící panickou poruchou mají abnormálně nízký práh pro pocity dušení a panické záchvaty jsou spouštěny jako „falešný poplach“. Klein předpokládá, že v retikulární formaci kmene existuje centrum, které se „zapíná“ v situaci ohrožení dušením. Pokud je toto centrum zvýšeně citlivé na určité podněty (jak somatické, tak psychické), dochází k rozvoji falešného poplachu a organizmus reaguje hyperventilací a panickou touhou uniknout ze situace. K biologickým vysvětlením se staví řada psychologicky a psychoterapeuticky orientovaných autorů kriticky. Pokládají je za redukující a jednostranné. Někteří autoři se pokoušejí integrovat jak biologické, tak výchovné, psychologické a temperamentové vlivy (Barlow 1988, Barlow et al. 1998, Ballenger 2000). Z psychologického hlediska se zdá, že lidé trpící panickou poruchou mají strach z opuštění a zároveň strach z připoutanosti ke druhé osobě (Manassis et al. 1994). Proto mají intenzivní potřebu kontrolovat svoje vztahy a vyhnout se samotě nebo nadměrné blízkosti. Podle psychoanalytického pohledu je panická porucha spojena se ztrátou rodiče (úplnou nebo relativní) v dětství nebo s historií separační úzkosti. Být sám bez možnosti pomoci oživuje dětskou úzkost z opuštění. „Biologické“ teorie předpokládají, že v důsledku vrozené dispozice reagují někteří jedinci na signály ohrožení silněji než jiní Podle „teorie interoceptivního podmínění“ se ve stresujících situacích proto objevují záchvaty úzkosti, které jsou spouštěny určitými podněty z vnitřního prostředí - zrychlením tepu, zvýšením krevního tlaku, závratí při změně polohy apod. Podle „hyperventilační teorie“ vede protrahovaná hyperventilace, spojená s těmito stavy úzkosti, ke vzniku dalších tělesných příznaků točení hlavy, křeče v končetinách - které úzkost a pocit ohrožení dále zesilují. Podle „kognitivní teorie“ je opakování panických záchvatů způsobeno „relativně trvalým sklonem interpretovat si různé tělesné pocity, jako signály hrozící katastrofy“, tj. tělesného nebo psychického zhroucení (Clark, 1988). Tato katastrofická interpretace vytváří bludný kruh, vrcholící panickým záchvatem.

2

Obrázek 7.1.: Kognitivní model panického záchvatu (Asmundson a Taylor 2003) Spouštěcí podnět: vnitřní nebo zevní

Pocit ohrožení („Něco spětného se děje!“)

Chybná katastrofická interpretace („Zblázním se!“)

Napjaté očekávání .

senzace (např. palpitace, silnější závratě)

Obrázek 7.2.: Kognitivně behaviorální model panické poruchy: předběžná formulace případu Rané zkušenosti Nadměrná pozornost matky při tělesných onemocněních. Babička, se kterou se cítila dobře, zemřela na iiktus. Dysfunkční předpoklady Každý tělesný příznak znamená vážné ohrožení. Je nutné stále sledovat to, co člověk tělesně cítí. Musím stále kontrolovat, zda jsem zdravá. Klíčová událost Náhlé pocity na omdlení v premenstruu Negativní automatické myšlenky Proboha, co se to děje? Co když omdlím? Co když dostanu infarkt? Udusím se, nikdo mi nepomůže! Rychle musím k lékaři! Příznaky: Útěk na pohotovost, vyhýbání se samotě. Bušení srdce, zrychlené dýchání, pocení, třes, brnění. Úzkost, obavy z dalšího záchvatu, pocity viny a studu. Zabývání se obavnými myšlenkemi, uvažování, kde je nejbližší pomoc, zhoršené soustředění se na běžnou činnost. Přoblémy: Praktické problémy: manžel hodně pracuje, sama vychovávám 2 děti Interpersonální problémy: nedůvěra k cizím lidem, nedostatek přátel Intrapersonální problémy: ztráta sebejistoty,sebekontroly, pocitů samozřejmosti Behaviorální: Somatické: Afektivní: Kognitivní:

Průběh Údaje o průběhu panické poruchy jsou omezené, protože chybí studie, které by studovali průběh v populaci. Většina pacientů, kteří vyhledali léčbu, má za sebou chronické potíže, často s dlouhodobě se zhoršujícím průběhem, který se vyvíjí 10 až

3

15 let před stanovením diagnozy (Roy-Byrne a Cowley 1995). Jsou popsány i spontánní uzdravení, stejně jako recidivy obtíží po několikaleté remisi. Panické ataky kromě toho predikují vývoj dalších duševních poruch, jako jsou další úzkostné poruchy a deprese. Jednou z nejzávažnějších komplikací panické poruchy je suicidium, jehož celoživotní riziko je až 20% (Johnson et al. 1990, Weissman et al.1989). První panický záchvat se obvykle objeví ve „fobické“ situaci, jako je veřejné místo, ulice, obchod, dopravní prostředek, dopravní zácpa, výtah, tunel, most nebo otevřený prostor. Často mu předchází stresující životní událost (Faravelli et al. 1986). Psychosociálními důsledky panické poruchy jsou často ztráta zaměstnání, manželské problémy, finanční potíže a sexuální nesoulad.

Diagnóza Při záchvatu dochází náhle k rozvoji intenzivního strachu, pocitu ztráty kontroly. Ataka je spojena s řadou silných tělesných příznaků: bušením srdce, bolestí na hrudi, pocity dušení, závratěmi a pocity neskutečnosti (depersonalizace, derealizace). V úzkostných myšlenkách se objevuje strach z omdlení, ze smrti, ze ztráty sebeovládání nebo ze zešílení. Jednotlivé ataky obvykle trvají několik minut (zpravidla 5-20 minut). Po odeznění může přetrvávat třes, napětí a vyčerpání, nebo dojde k uvolnění a letargii. Na panickou ataku často navazuje trvalý strach z dalšího záchvatu. Řada pacientů mívá také záchvaty paniky v noci (noční panické ataky). Významná část postižených postupně rozvine vyhýbavé chování – vyhnou se situacím, ve kterých se dříve záchvaty objevily. Tento stav je v DSM-IV nazýván panická porucha s agorafobii, v MKN-10 je klasifikován v jiné kategorii jako agorafobie s panickou poruchou Tabulka 7.1: Diagnostická kritéria MKN-10 pro panickou poruchu (1996) U jedince se vyskytují periodické ataky paniky, které nejsou logicky spojeny s žádnou specifickou Situací nebo věcí a které se často vyskytují spontánně (tj. epizody nelze předvídat). Ataky paniky nejsou průvodním jevem značné námahy ani vystavení nebezpečným nebo život ohrožujícím situacím. B. Panická ataka je charakterizována všemi následujícími znaky: (1) je to samostatná ataka masivní úzkosti nebo neklidu, (2) začíná náhle, (3) dosahuje maxima v několika málo minutách a trvá alespoň několik minut, (4) musí být přítomny alespoň 4 z následujících příznaků, přičemž jeden příznak musí být z položek (a) až (d): Příznaky vegetativní aktivace (a) palpitace nebo bušení srdce nebo zrychlený tep, (b) pocení, (c) chvění nebo třes, (d) sucho v ústech, Příznaky týkající se hrudníku nebo břicha (e) obtížné dýchání, (f) pocit zalykání se, pocity dušení (g) bolesti nebo nepříjemné pocity v hrudníku, (h) nauzea nebo břišní nevolnost (např. neklid, víření v břiše), A.

4

Příznaky týkající se duševního stavu (i) pocit závratě, neklidu, mdloby, točení hlavy (j) pocity, že objekty nejsou reálné (derealizace), nebo že jedinec je mimo, "není zde skutečně" (depersonalizace), (k) strach ze ztráty kontroly, "zešílení", ztráty vědomí, (l) strach ze smrti Celkové příznaky (m) návaly horka nebo chladu, (n) pocity znecitlivění nebo mravenčení C. Nejčastější užívaná vylučovací doložka. Panické ataky nejsou vyvolány tělesnou poruchou, organickou duševní poruchou ani jinými duševními poruchami, jako je např. schizofrenie nebo příbuzné poruchy, poruchy nálady ani somatoformní poruchy Rozsah jednotlivých variací, pokud jde o obsah a tíži, je tak veliký, že se mohou specifikovat pátým znakem dva stupně – středně těžký a těžký: F 41.00 Středně těžká panická porucha Alespoň 4 panické ataky v období 4 týdnů. F 41.01 Těžká panická porucha Alespoň 4 panické ataky za týden po dobu 4 týdnů.

Diferenciální diagnóza a komorbidita Je důležité rozlišovat paniku od jiných stavů, s nimiž může sdílet podobné klinické rysy. Při diferenciálně diagnostické úvaze je třeba vzít do úvahy jak tělesné, tak duševní poruchy.

5

Tabulka 7.2.: Nejdůležitější somatické nemoci v diferenciální diagnóze panické poruchy ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

abstinenční syndrom anemie hypoglykémie intoxikace léky, drogami, houbami, organofosfázy, benzenem, SO2 nádory mozku angina pectoris poruchy přištítných tělísek arytmie avitaminózy (B12, Pelagra) kofein a jeho vysazení cardiovaskulární poruchy infekční mononukleóza chronické infekce roztroušená skleróza lues astma bronchiale chronická obstrukční choroba bronchopulmonální migréna postkomoční stavy subarachnoidální krvácení encefalitída systémové choroby (lupus erytematodes, reumatoidní arthritis, polyarthritis progresiva, arteritis temporali Cushingová choroba poruchy elektrolytové rovnováhy epilepsie, obzvlášť temporální epilepsie hypoxie peptický vřed feochromocytom porfýrie hypertenze plícní embolie hyperthyroidismus nebo hypothyreoza transitorní ischemické ataky prolaps mitrální chlopně uremie

Je nutno vyloučit somatickou poruchu nebo organickou duševní poruchu, intoxikaci psychostimulancii či jinými drogami a další duševní poruchy, jako je schizofrenie, poruchy nálady nebo somatoformní poruchy. Tabulka 7.3. Nejdůležitější psychické poruchy v diferenciální diagnóze panické poruchy • • • • •

poruchy nálady jiné úzkostné poruchy, ( sociální fobie, specifické fobie, PTSP, OCD, GAD) závislost na návykových látkách (alkohol, psychostimulancia, kokain) somatické poruchy (Parkinsonova choroba, demyelinizační onemocnění, obstrukční choroba bronchopulmonální, kožní onemocnění, hypertenze) psychotické poruchy schizofrenního okruhu

Rozdíl mezi panickou poruchou a GAD závisí na tom, zda má pacient panické záchvaty a zda naopak nemá četné, nerealistické a nadměrné obavy a starosti o téměř každý aspekt svého života (jako jsou finance, zdraví rodiny, přijetí mezi lidmi apod). Diagnosticky je potřebné odlišit agorafobii u panické poruchy od poruchy nálady, kdy postiženým zabraňuje vycházet z bytu, cestovat či nakupovat deprese, nikoliv strach

6

z panického záchvatu. Vyhýbání se podobným situacím se občas objeví u sociální fobie – u této poruchy však postiženému vadí pátravé pohledy druhých a strach, že se ztrapní, nebojí se o své zdraví ani život. Podobně se může objevit vyhýbavé chování u kterékoliv úzkostné poruchy, ovšem důvod vyhýbání bude zpravidla jiný (např. u pacientky s fobii ze psů se objeví vyhýbání nakupování, protože před obchodem bývají uvázaní psi). Občas se příznaky panické poruchy a agorafobie objeví u nemocných se schizofrenní poruchou – zde však bývají spojeny s typickými psychotickými projevy. Dále je nutné rozpoznat reálné obavy u somaticky nemocných osob, trpících např. Crohnovou chorobou, roztroušenou sklerózou, Menierovým syndromem nebo ischemickou chorobou srdeční. Tělesné příznaky paniky se mohou zaměnit za další somatické nemoci, jako je např. srdeční infarkt, plicní embolie. Pneumotorax, poruchy štítné žlázy a vertigo – je příznak – je to i nemoc.

7

Tabulka 7.4.: Rozhodovací strom pro hodnocení pacienta který má panické ataky (upraveno podle Asmundson a Taylor 2003) PANICKÉ ATAKY

ano

Je příčinou atak tělesné onemocnění? ne Je příčinou atak účinek chemických látek (drog, léků, toxínů?

ano

ne Zažívá pacient opakované nečekané záchvaty paniky doprovázné nejméně jednou měsíčně úzkosti, obavami nebo změnami chování?

Úzkostná porucha vyvolaná tělesným onemocněním?

Přesahují příznaky obvykle projevy intoxikace nebo abstinenčního syndromu?

ne

Intoxikace nebo syndrom z vysazení

ano

Panická porucha navozená substancemi

ano

ne Jsou známky agorafobie?

Panická porucha bez agorafobie

ano

Panická porucha s agorafobii

ne Je hlavním spouštěčem atak strachu obava ze ztrapnění se v sociálních situacích ?

ano Sociální fobie

ne Je hlavním spouštěčem panických atak objekty (např. psy, pavouci) nebo situace (např. odběr krve, řízení auta)?

ano Specifická fobie

ne Je hlavním spouštěčem panických záchvatů vystavení se situacím, které připomínají traumatický zážitek?

ano

Posttraumatická stresová porucha

ne Je hlavním spouštěčem panických záchvatů vystavení se ohnisku nutkavých obav (např. špině u osoby s obsesí z kontaminace?

ano

Obsedantně kompulzivní porucha

ne Jsou zde klinicky jasné, oddělené periody úzkosti, které nebyly popsány výše?

ano

ne

Je úzkost reakcí na zjevný stresor?

ne

Úzkostná porucha jinak nespecifikovaná

ano Porucha přizpůsobení

Úzkost pravděpodobně není klinicky významná

8

Dlouhodobé epidemiologické studie ukázaly, že každý druhý případ úzkostné poruchy je spojen s alespoň jednou další duševní poruchou (Eaton et al. 1994). Nejčastějšími komorbidními poruchami vůbec jsou úzkostné poruchy a deprese. Tato skutečnost má praktickou hodnotu pro akutní i dlouhodobou léčbu. Je velmi důležité, zda je zároveň s panickou poruchou přítomná např. deprese. Je-li panická porucha spojena s depresí (40-80% někdy v průběhu života), je zřejmý pomalejší nástup farmakoterapie a méně příznivá prognóza (Lecrubier a Üstun 1997). Riziko sebevražedného pokusu se zvyšuje 4x (Weissman et al.1989). Nejčastější zároveň se vyskytující (komorbidní) poruchou je agorafobie (50 až 70%). Dalšími komorbidními poruchami bývají sociální fobie, dystymie, specifická fobie a obsedantně-kompulzivní porucha. Druhotně se může rozvinout závislost na alkoholu nebo drogách, pokud postižený chtěl tímto způsobem zvládnout „sebeléčení“. Kritéria pro poruchu osobnosti (hlavně vyhýbavou a závislou) splňuje 25-60% pacientů.

II. ZÁSADY LÉČBY Od 60. let se rozvinulo několik účinných přístupů jak psychologické tak farmakologické léčby. Již v tomto období se jak expoziční léčba tak imipramin ukázaly být účinnými (Klein 1964, Marks 1969). Na symptomové úrovni jsou nejvíce účinné farmakoterapie a kognitivně behaviorální terapie (viz přehledy: Barlow a Brown 1996, Ballenger et al. 1996, Shear 1997, Praško a kol. 1997, Raboch a kol. 1998). Další přístupy, jako je rodinná a skupinová psychoterapie však mohou velmi pomoci v rehabilitaci, protože celková sociální situace pacientů bývá složitá a rodina je často významně zasažena. Krátká psychodynamické psychoterapie je účinná v kombinaci s psychofarmaky a psychoanalýza je indikována po odléčení akutní panické poruchy při komorbidní poruše osobnosti. Včasná léčba může zabránit rozvoji chronicity a komplikací, jež představuje doprovodná úzkost a deprese. Adekvátní léčba přináší většině postižených dramatické zlepšení.

Vyšetření a hodnocení Kompletní zhodnocení pacientova stavu zahrnuje kromě psychiatrického vyšetření také anamnézu tělesných nemocí, podrobné tělesné vyšetření, změření pulzu a tlaku, EKG, EEG a laboratorní screening, kde by mělo být vyšetření sedimentace krevního obrazu, jaterních testů. Ke speciálním vyšetřením, používaným však hlavně ve výzkumu, pak patří SPECT, PET a MRI. Při podrobném psychiatrickém vyšetření pacienta se kromě obvykle psychiatrické anamnézy ptáme na: ■ charakter atak, kdy, kde, jak, s kým a s kým nikoliv se objevují; ■ jak strach probíhá, čeho se nejvíce obává, jaké tělesné reakce se objevují, jak se chová; ■ čemu se pacient díky panice vyhýbá a jak se proti záchvatům zabezpečuje, zda se naučil nějaké strategie, jak si pomoci; ■ anticipační úzkost; ■ co strach modifikuje (lék, jiná osoba apod.); 9

■ jak je to s užíváním kofeinových nápojů ( včetně silného čaje) a jaké užívá léky (např. antiastmatika); ■ v čem ho panická porucha omezuje v životě (pracovně, v rodinném životě, ve volném čase). Dále je potřebné zjistit okolnosti rozvoje PP a konsekvence zabezpečovacího (např. užívá preventivně benzodiazepiny) a vyhýbavého chování (vyhýbá se tělesnému pohybu, sexuální aktivitě, apod.), které působí jako udržovací faktor, stejně jako druhotné zisky (manžel si našel práci, kterou může vykonávat doma).

Cíle léčby Léčba se zpravidla „šije na míru“ pacientovým potřebám. Faktory, které se při tom berou v úvahu, zahrnují anamnézu, předchozí léčbu, ochotu spolupracovat a rozvoj doprovodného onemocnění. Když se například u pacienta rozvíjejí symptomy deprese, pak je vhodné použít v antipanické terapii antidepresiva. Zásadním cílem léčby by měla být úplná eliminace panických atak. Dalším důležitým cílem je předcházení relapsu a recidivy poruchy při dlouhodobé léčbě. Zde na významu nabývá snášenlivost léčby. Medikace je účinnější u pacientů s panickou poruchou bez agorafobie, zatímco k redukci vyhýbavého chování je účinnější behaviorální léčba ( Boyer 1995, Shear 1997). Tabulka 7.5.: Všeobecné léčebné cíle • • • • • • • •

vytvořit terapeutický vztah edukace pacienta (a blízkých osob) stanovit přiměřené cíle, kontrakt o nich a způsobech jejich dosahování zmírnit příznaky úzkosti, eliminovat panické záchvaty postupně odstranit vyhýbavé chování v případě problémů v životě jejich systematické řešení rehabilitace udržování dosaženého pokroku a prevence relapsu

Léčba PP není pouze léčbou panických atak (Klerman et al. 1991). Předmětem klinického zájmu je 5 dimenzí, jež jsou uvedeny v následující tabulce, a v rámci kterých se může posuzovat zlepšení. Praktická definice remise je, že během 4-6 měsíců trvá kompletní úprava ve všech pěti dimenzích. Tabulka 7.6.: Posuzování zlepšení panické poruchy (podle Kasper 1998) -Pět dimenzí: - Panické ataky - Anticipační úzkost - Fobie (včetně agorafobie) - Postižení v roli (pracovní /rodinné/společenské) - Celkové zdraví -Plná remise - Trvá-li remise ve všech pěti dimenzích po dobu 4-6 měsíců

10

Léčbu můžeme rozdělit na krátkodobou – akutní, která zpravidla trvá do 12 týdnů a dlouhodobou – udržovací, kde se doporučuje pokračovat 12-18 měsíců. Snad by mělo význam přidat ještě krizovou intervenci, která je indikována ke zvládnutí protrahovaného záchvatu, který končí většinou na pohotovosti. Pro krizovou intervenci nejsou stanovená žádná přesná pravidla a nebyla experimentálně studována. Nejvhodnější je však řízené dýchání s pacientem (nebo méně vhodně nechat ho dýchat do igelitového pytlíku), fyzikální vyšetření a EKG a při negativním nálezu doporučit k psychiatrovi. Per os je možno podat tabletu benzodiazepinu (i.m. podávání diazepamu má spíše placebo efekt, protože účinná látka začne působit zpravidla až po odeznění záchvatu). Důležité je pacienta neshazovat, neposmívat se mu, což bohužel lékaři na pohotovosti i internisté někdy udělají, protože jsou otrávení, že je „otravují lidé, kteří si to vymýšlejí a jsou hysterický“.

Terapeutické možnosti Farmakoterapie V psychofarmakologické léčbě PP jsou prokázatelně účinné některé benzodiazepiny (alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam), tricyklická antidepresiva (TCA imipramin, desipramin, clomipramin), inhibitory monoaminooxidázy (phenelzin, tranylcipromin, moclobemid) (Priest et al., 1995), selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI: fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) (Sheehan a Harnett-Sheehan, 1996; Kasper, 1994; Kasper, 1996; Judge a Steiner, 1996; Lecrubier a Judge, 1997, Pollack et al. 2003), některá další antidepresiva (mirtazapin, nefazodon, venlafaxin, reboxetin) (Bystritsky et al. 1999, Versiani et al. 2002, Pollack et al. 1996) a stabilizátory nálady (gabapentin a valproat)(Pande et al. 2000, Lum et al. 1991). Benzodiazepiny Alprazolam V současné době je nejlépe prostudovaným benzodiazepinem u panické poruchy alprazolam. Mezinárodní multicentrická studie (Ballenger et al. 1988) ukázala, že v průměrné dávce 5.7 mg/den je alprazolam účinnější než placebo. Rychlý nástup efektu byl již v prvním týdnu a pokračoval do 8. týdne. V dalších čtyřech kontrolovaných studiích byl alprazolam účinnější než placebo a srovnatelný s imipraminem (Cross-National Collaborative Study, 1992, Andersch et al. 1991, Schweitzer et al. 1993, Lesser et al. 1988). Woods et al. (1992) nenašli žádnou výhodu při podávání alprazolamu proti imipraminu, kromě rychlejšího nástupu efektu. Schweitzer et al. (1993) našli dobrý terapeutický efekt alprazolamu i po 8 měsíční udržovací léčbě (62 % pacientů zůstává zlepšených). Všechny studie ukázaly, že alprazolam nejen snižuje nebo odstraňuje panické záchvaty, ale vede k redukci agorafobického vyhýbavého chování, celkové úzkosti, deprese a ke snížení celkových handicapů. Jeho efekt je podobný jako u imipraminu a dalších benzodiazepinů (clonazepam, lorazepam a diazepam). Účinné dávky v akutní léčbě panické poruchy jsou od 0,5 do 10 mg na den s průměrem 4-6 mg na den. Vesměs je možné dávky v průběhu léčby redukovat na 1-3 mg na den po 6 měsících léčby. Někteří pacienti reagují výrazným zlepšením již během několika dnů podávání preparátu. Hlavními vedlejšími účinky jsou sedace a únava, které však obvykle v průběhu prvních týdnů ustupují. Ve srovnání Noyese et al. (1988) ve skupině léčené alprazolanem ve

11

srovnání s placebem byla nalezena častější sedace (34%), ataxie (16%), rozmazaná řeč (9%), únava (5%), pokles libida (7%), zácpa (7%), amnézie (3%) a vzestup chuti k jídlu (2%). Extrémně vzácné jsou jiné komplikace, jako je intoxikace, agresivní chování, manie a deprese (Burrows a Norman 1999). Pecknold et al. (1988) zjistili 27% incidenci návratu panických atak po přerušení podávání alprazolamu. Rickels et al. (1993) sledovali pacienty, u kterých byl alprazolam vysazen po 8 měsících léčby. 34 % pacientů nebylo schopno vysadit lék úplně během 4 týdenní periody. Davidson (1990) popsal faktory, které zvyšují riziko abstinenčních příznaků: věk, typ osobnosti, užívání benzodiazepinu s krátkým poločasem, užití léků, snižujících práh pro křeče, předchozí historie abstinenčních příznaků, delší trvání léčby, rychlé vysazení léku, chybění podpůrných systémů a zvýšena konzumace alkoholu. Clonazepam Spier et al. (1986) publikovali otevřenou studii o dobrém efektu clonazepamu. V další dvojitě slepé kontrolované studii byl clonazepam v průměrné dávce 2.5 mg na den srovnáván s alprazolamem v průměrné dávce 5.3 mg na den a s placebem. Obě farmaka byla po 6 týdnech signifikantně účinnější než placebo (Tesar et al. 1991). Vzhledem k delšímu poločasu clonazepamu ve srovnání s alprazolamem je možné jej podávat pouze jednou denně bez rizika kolísání úzkosti mezi dávkami (Herman et al. 1987). Vedlejší účinky clonazepamu jsou obdobné jako po alprazolamu, pouze jsou méně intenzivní (Davidson 1997). Diazepam Kontrolované studie s diazepamem ukázaly, že jeho účinnost je srovnatelná s alprazolamem pokud použijeme dostatečně vysoké dávky (Noyes et al. 1984, Dunner et al. 1986). Průměrné účinné dávky se v těchto studiích pohybovaly od 43 do 56 mg na den (což překračuje doporučenou dosis maxima pro die, která je 30 mg). V největší kontrolované studii (Noyes et al. 1996) po 8 týdnech bylo bez panických záchvatů 62,8% pacientů užívajících diazepam a 71,4% alprazolam; pouze 37,5% s placebem. Výhody a nevýhody benzodiazepinů Benzodiazepiny jsou pravděpodobně nejvíce užívanými léky u pacientů trpících PP. Je tomu tak nejspíše pro jejich rychlý nástup účinku, výrazný efekt na anticipační úzkost, nízkou cenu a relativně dobrou snášenlivost. Jejich nevýhodou je riziko vzniku závislosti, obzvlášť vysoké u alkoholiků a osob závislých na návykových látkách. Zdá se však, že riziko vzniku závislosti na benzodiazepiny u běžného pacienta s panickou poruchou není příliš vysoké. Vážnějším problémem je vznik syndromu z vysazení po ukončení podávání benzodiazepinů. Dokonce při postupném vysazování během 30 dnů po léčbě trvající jen 8 týdnů mělo až 35% pacientů výrazné příznaky z vysazení (Cross-National Collaborative Panic Study 1993). Dokonce 54% pacientů nebylo schopno ukončit vysazování včas podle protokolu a 20% mělo velmi těžké abstinenční příznaky. V další studií u 50 pacientů, kteří byli léčeni 8 měsíců a jimž byl následně alprazolam postupně vysazován, se muselo 7080% pacientů vrátit k užívání alprazolamu pro silné příznaky z vysazení nebo relapsu (Noyes et al. 1991). Ovšem v následující studii s velmi pozvolným vysazováním alprazolamu během 2 až 4 měsíců se už příznaky z vysazení neobjevily (Dupont et al. 1992). Tabulka 7.7.: Panická porucha - kontrolované studie s benzodiazepiny CITACE

LÉKY

POČET

TRVÁNÍ

12

VÝSLEDKY

Sheehan et al. 1984 Dunner et al. 1986 Charney et al. 1986 Rizley et al. 1986 Pyke a Greenberg 1989 Meco et al. 1989 Uhlenhuth et al. 1989

ALP IBU ALP DIA PLA ALP IMI TRZ ALP IMI ALP ADN

PACIENTŮ 32

STUDIE 8 týdnů

ALP > IBU

6 týdnů

ALP = DIA > PLA

8 týdnů

ALP = IMI > TRZ

12 týdnů

ALP = IMI, ALP rychlejší začátek

4 týdny

ALP = ADN

48

74 44

28

ALP 30 6 týdnů ALP = ETZ ETZ IMI 8 týdnů ALP 6mg = IMI > ALP 2mg = PLA ALP 2mg 82 ALP 6mg PLA Charney et al. ALP 48 6 týdnů ALP = LRZ 1989 LRZ Munjack et al. ALP 5 týdnů ALP > PRO = PLA 1989 PRO 55 PLA Taylor et al. IMI 8 týdnů IMI = ALP > PLA 1990 ALP 79 PLA Lepola et al. ALP 55 9 týdnů ALP = IMI; ALP rychlejší nástup 1990 IMI Schweizer et ALP 67 6 týdnů ALP = LRZ al. 1990 LRZ Tesar et al. ALP 6 týdnů ALP = CLN > PLA 1991 CLN 72 PLA Ravaris et al. ALP 29 6 týdnů ALP = PRO, ALP rychlejší nástup 1991 PRO Andersch et IMI 8 týdnů IMI=ALP > PLA al. 1991 ALP 123 PLA Fahy et al. CLO 6 týdnů CLO = LOF > PLA 1992 LOF 79 +follow up PLA Modish et al. CLO 12 týdnů CLO > IMI = PLA 1992 IMI 68 PLA CNCPS 1992 IMI 8 týdnů IMI = ALP > PLA, ALP rychlejší nástup ALP 1168 PLA Marks et al. ALP+EXP 8 týdnů Všechny léčby podobně účinné; alprazolam bez 1993 ALP+ REL 154 expozic měl rychlejší nástup než expozice bez PLA+EXP alprazolamu PLA+ REL Noyes et al. ALP 8 týdnů ALP = DIA > PLA 1996 DIA 242 PLA ALP = alprazolam; DIA = diazepam; LOF = lofepramin; IMI = imipramin; LRZ = lorazepam; ADN = adinazolam; CLN = clonazepam; ETZ = etizolam; IBU = ibuprofen; PRO = propranolol; CLO = clomipramin, PLA = placebo; TRZ = trazodon; EXP = expozice; REL = relaxace; CNCPS = Cross National Collaborative Panic Study;

13

Betablokátory Jako lék proti panickým záchvatům byl zkoušen propranolol. Kontrolované výzkumy však jeho účinnost neprokázaly. Dosud se přidává k medikaci u nemocných s palpitacemi při záchvatu paniky. Při přidání pindololu k fluoxetinu byla vsak kombinace účinnější než samotný fluoxetin u rezistentních pacientů (Hirschmann et al. 2000). Antidepresiva Kleinovo zjištění v 60.letech, že imipramin pomáhá pacientům s panickou poruchou pravděpodobně vytvořilo zájem o farmakoterapii této poruchy, pro niž do té doby neexistovala přiměřená medikace. Tricyklická antidepresiva Imipramin Přinejmenším 13 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií bylo provedeno s imipraminem (např. Zitrin et al. 1983, Mavissakalian 1993). Podle metaanalýzy Matuzase a Jacka (1991) 10 z těchto studií ukázalo, že imipramin je efektivnější než placebo. Ovšem Boyer (1995), který revidoval 12 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií s imipraminem uzavírá, že imipramin byl lepší než placebo pouze u 6 z nich. Nesouhlas mezi autory závisí na tom, které z výsledků shledali jako důležitější. Pokud jde o kontrolu panických záchvatů, je účinnost vyšší než pokud hodnotíme míru vyhýbavého chování. Clomipramin S clomipraminem byly provedeny 2 otevřené a 8 dvojitě slepých studií a všechny ukazují výrazný terapeutický efekt clomipraminu (Kahn et al. 1987, Johnston et al. 1988, Judd et al. 1991, Johnston et al. 1995, a další). Clomipramin je zjevně účinnější než placebo a stejně či více účinný než imipramin (Cassano et al. 1988, Modigh et al. 1992, Gentil et al. 1993), fluvoxamin (Den Boer et al. 1987), diazepam (Gloger et al. 1990) a lofepramin (Fahy et al. 1992). Clomipramin byl pokládán za „zlatý standard“ v léčbě panické poruchy v Evropě, méně je podáván v této indikaci ve Spojených státech (Ballenger 2000). Velmi dobrou terapeutickou odpověď na clomipramin má kolem 60-75% pacientů, často již ve druhém až čtvrtém týdnu užívání i při relativně nízkém dávkování (40-50 mg na den) (Gloger et al. 1989). Ve většině studii však byla dávka od 100 do 150 mg na den. Desipramin Desipramin se ukázal jako účinný ve 2 otevřených a 1 dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (Kalus et al. 1991, Lydiard 1987, Lydiard et al. 1993). Nortriptylin Úspěšná otevřená studie byla provedena Munjackem et al. (1988). Výhody a nevýhody tricyklických antidepresiv Výhodou nejlépe prostudovaných klasických antidepresiv (TCA) - imipraminu a clomipraminu - je dlouhý poločas vylučování, který umožňuje aplikaci v jedné denní dávce. Další výhodou je poměrně nízká cena. Nevýhodou jsou tedy výrazné vedlejší účinky (anticholinergní efekt, iniciální zvýšení napětí, sexuální vedlejší účinky, ortostatická hypotenze, přírůstek hmotnosti apod.), riziko předávkování a dloutrvající nástup účinku (po 4 - 8 týdnech). Tricyklická antidepresiva jsou proto často špatně

14

tolerována a řada pacientů je proto přestane užívat. Pro riziko zvýšené tenze na počátku je důležité začít s nízkými dávkami, např. 10 mg imipraminu na den, vystoupat do dávky kolem 100-150 mg. Je však možné postupně zvyšovat až na dávku 300 mg na den (Cross-National Panic Study 1992). Při dlouhodobém užívání u některých pacientů hrozí zvyšení krevního tlaku a zrychlení srdeční akce (Louie et al. 1992, Taylor et al. 1990). Tabulka 7.8.: Panická porucha - kontrolované studie s tricyklickými antidepresivy CITACE Sheehan et al. 1980 Evans et al. 1986 Bakish et al. 1993 Pohl et al. 1989 Robinson et al. 1989 Uhlenhuth et al. 1989

Taylor et al. 1990 Andersch et al. 1991 Fahy et al. 1992 Modish et al. 1992 CNCPS 1992

Gentil et al. 1993 Lecrubier et al. 1997

LÉKY IMI PHE PLA IMI ZIM PLA BRO CLO IMI BUS PLA IMI BUS PLA IMI ALP 2mg ALP 6mg PLA IMI ALP PLA IMI ALP PLA CLO LOF PLA CLO IMI PLA IMI ALP PLA CLO IMI PLA CLO PAR PLA

POČET PACIENTŮ

TRVÁNÍ STUDIE 12 týdnů

VÝSLEDKY IMI = PHE > PLA

6 týdnů

ZIM > IMI = PLA

8 týdnů

BRO = CLO

8 týdnů

IMI = BUS = PLA

8 týdnů

IMI = BUS > PLA

8 týdnů

ALP 6mg = IMI > ALP 2mg = PLA

8 týdnů

IMI = ALP > PLA

8 týdnů

IMI=ALP > PLA

6 týdnů +follow up

CLO = LOF > PLA

12 týdnů

CLO > IMI = PLA

8 týdnů

IMI = ALP > PLA

8 týdnů

CLO > IMI > PLA

12 týdnů

CLO = PAR

57

44 62

44

91

82

79

123

79

68

1168

60

367

> PLA

IMI = imipramin; CLO = clomipramin; ALP = alprazolam; BUS = buspiron; PAR = paroxetin; ZIM = zimeldine, PLA = placebo; CNCPS = Gross-National Collaborative Panic Study

IMAO Nespecifické ireversibilní inhibitory monoaminooxidázy (fenelzin, iproniazid, tranylcypromin) jsou pokládány za nejúčinnější léky v této indikaci (Jefferson 1997). Ovšem většina kontrolovaných studií (jedna s iproniazidem a pět s tranylcyprominem) byla provedena před rokem 1982, takže zobecnění výsledků na nová diagnostická

15

kritéria je problematická. Kontrolované porovnání iproniazidu se systematickou desensibilizací (Lipsedge et al. 1973) ukázalo výrazné snížení úzkosti a panických záchvatů u farmaka, ale horší výsledek v redukci vyhýbavého chování. Sheehan et al. (1980) porovnávali efekt fenelzinu, imipraminu a placeba u široce definované skupiny pacientů s endogenní anxietou a vyhýbavým chováním. Fenelzin byl lepší než imipramin (zejména ve změně vyhýbavého chování) a byl rovněž lépe tolerován. Oba aktivní léky byly účinnější než placebo. V šestiměsíční otevřené studii Buigues a Vallejo (1987) ukázali velmi dobrou účinnost fenelzinu až u 97,1 % pacientů. Výhody a nevýhody IMAO Aktuálně na našem trhu nemáme žádný IMAO. Při léčbě těmito léčivy je hlavním problémem nutnost dietních opatření. Pokud nejsou dodržována může se objevit hypertenzní krize. Další komplikace mohou nastat se současně užívanými léky, protože jen málo léků nemá s IMAO nebezpečné interakce. Tyto důvody vedou k tomu, že se IMAO u panické poruchy moc nepoužívají (Ballenger 2000). Obavy z použití IMAO jsou však nadměrné. Jsou rezervovány pro těžší farmakoresistentní pacienty nebo pacienty s komorbidní depresi. Základními nežádoucímu účinky jsou nespavost, přírůstek hmotnosti, posturální hypotenze, anticholinergní vedlejší účinky a sexuální dysfunkce. Tabulka 7.9.: Panická porucha - studie s inhibitory monoaminooxydázy CITACE Tyrer 1973 Shehan et al. 1980 Buigues a Vallejo 1987 Bakish et al. 1993 Van Vliet et al. 1993 Van Vliet et al. 1996

LÉKY PHE PLA IMI PHE PLA PHE

BRO CLO BRO PLA BRO FLU

POČET PACIENTŮ 40

TRVÁNÍ STUDIE 8 týdnů

VÝSLEDKY

57

12 týdnů

IMI = PHE > PLA

40

24 týdnů

62

8 týdnů

30

12(+12)

BRO > PLA

30

12(+12)

BRO = FLU

PHE > PLA

Panické ataky blokovány na 100%, výrazné zlepšení anticipační úzkosti a vyhýbavého chování ale nesignifikantně. Otevřená studie BRO = CLO

PHE = phenelzin; BRO = brofaromin; IMI = imipramin; CLO = clomipramin; FLU = fluvoxamin; PLA = placebo

RIMA RIMA vzbudili zpočátku zájem hlavně proto, že na rozdíl od IMAO není nutné při jejich užívání držet dietu. Brofaromin se osvědčil v otevřených i kontrolovaných studiích (Garcia-Borreguero et al. 1992, van Vliet as spol. 1993, Bakish et al. 1993, Voltz et al. 1995). Byl srovnatelný s fluvoxaminem (den Boer et al. 1992) či clomipraminem (Bakish et al. 1993). U clomipraminu však bylo více pacientů ze studie vyřazeno pro nežádoucí účinky. V roce 1993 však byla výroba brofarominu zastavena. Moclobemid se klinicky u panické poruchy úspěšně používá, nicméně poslední studie (u které byla neobvykle vysoká efektivita placeba) nedokázala rozeznat jeho účinek od účinku placeba (Rosenberg 1999). Jeho hlavní výhodou jsou minimální vedlejší účinky. SSRI

16

SSRI jsou dnes pokládány za léky první volby ve farmakologické léčbě panické poruchy. Jejich účinek se objevuje již do 4 týdnů léčby (De Boer 1988). Nejvíce studovanými léky z této skupiny u panické poruchy byly paroxetin a fluvoxamin; ostatní (sertralin, citalopram, fluoxetin a escitalopram) jsou studovány zejména v poslední době. Paroxetin Nevíce byl u panické poruchy studován paroxetin. Je prvním z SSRI, které v roce 1995 získalo licenci na léčbu panické poruchy. První studie proběhla v Dánsku v sedmi centrech, trvala 12 týdnů a pacienti byli léčeni pomocí KBT v kombinaci s paroxetinem nebo placebem (Oehrberg et al. 1995). Skupina s paroxetinem měla lepší výsledky (82% versus 50% zlepšených). Dunbar (1995) ve dvojitě slepé studii ukázal, že paroxetin a clomipramin jsou podobně účinné a oba preparáty jsou lepší než placebo. Paroxetin byl lépe tolerován než clomipramin. V jediné studii bylo porovnáváno různé dávkování paroxetinu (10 mg, 20 mg a 40 mg) s placebem (Steiner et al. 1995). Ukázalo se, že pouze 40 mg bylo signifikantně účinnějších než placebo. Plně bez panických záchvatů bylo při dávce 40 mg 86% pacientů, při 20 mg 65,2%, při 10 mg 67,4% a při podávání placeba plných 50%! Ve 12týdenní dvojitě slepé multicentrické studii (Lecrubier et al. 1997) byl pak paroxetin porovnáván s clomipraminem a s placebem u 367 pacientů. Paroxetin měl rychlejší nástup účinku než clomipramin, celkově však jeho účinnost po 12 týdnech byla stejná. Obě aktivní látky byly účinnější než placebo. Měl významně méně vedlejších účinků. V pokračování studie na dalších 36 týdnů se efekt obou léků významně nelišil. Více pacientů však odstoupilo u clomipraminové skupiny pro vedlejší účinky (Lecrubier a Judge 1997). Je zajímavé, že v žádné z těchto studií se neobjevily častěji počáteční hyperstimulační reakce, na které jsou klinici u SSRI zvyklí. Pravděpodobně je to tím, že pacienti ve studiích začínali s nízkou dávkou (10 mg paroxetinu na den). Sertralin Sertralin byl studován ve dvou dvojitě slepých, placebem kontrolovaných multicentrických studiích. Šlo o studie v Kanadě a USA, trvající 10 týdnů s dávkami sertralinu od 50 do 200 mg na den. V první studii byl sertralin účinnější než placebo (Baumel et al. 1996)) v dávce 100 a 200 mg nikoliv však v dávce 50 mg na den. Kromě kontroly panických záchvatů, vyhýbavého chování a anticipační úzkosti byl významný rozdíl také ve zlepšení kvality života (v práci, domácnosti, rodině, sociálních aktivitách, koníčcích a celkové spokojenosti se zdravím a životem). Byl tolerován s vedlejšímu účinky typickými pro SSRI (nausea, sucho v ústech, průjem, sexuální potíže apod.). Ve druhé multicentrické studii se stabilním dávkováním porovnávajícím 50, 100 a 200 mg se nepodařilo najít výraznější rozdíly mezi jednotlivými dávkami; největší pokles v počtu panických záchvatů však měla skupina se 100 mg na den (Wolkow et al. 1996). I když zatím nejsou důkazy pro to, že by určitá dávka byla lepší než jiná, zdá se, že ideální dávka sertralinu je mezi 100 a 150 mg na den (Gorman a Wolkow 1994) Citalopram Citalopram ve srovnání s clomipraminem ve dvojitě slepé multicentrické 8 týdnů trvající studii kontrolované placebem se ukázal být v dávce 20 či 30 mg stejně účinný jako 40 nebo 60 mg clomipraminu a oba léky byly významně účinnější než placebo (Wade et al. 1997). Citalopram byl snášen lépe než clomipramin. U pacientů, kteří

17

byli dále sledování po dobu 12 měsíců se ukázalo, že citalopram měl rovněž významný profylaktický efekt (Lepola et al. 1998). Fluvoxamin V 5 dvojitě slepých studiích byl fluvoxamin více efektivní než placebo (Bakish et al. 1994, Hoehn-Saric et al. 1993, 1994, Woods et al. 1994, Black et al. 1993, Beurs et al. 1995) a stejně účinný jako clomipramin (den Boer et al. 1987) a imipramin (Bakish et al. 1994), více účinný než maprotilin (den Boer a Westenberg 1988) a ritanserin (den Boer a Westenberg 1990). Účinné dávky jsou mezi 200 až 250 mg na den s dobrou terapeutickou odpovědi u 2/3 pacientů ve 3.týdnu podávání. Fluoxetin Jak ukázala otevřená studie (Schneieir et al. 1990) a dvojitě slepé srovnání s desipraminem (Bystritsky et al. 1994) fluoxetin měl dobrý terapeutický efekt. Pacienti však mohou být velmi citliví na aktivující účinky fluoxetinu (Altshuler 1994) - proto je potřebné začít nízkými dávkami (Louie et al. 1993). Největším problémem je vysoká incidence počáteční hyperstimulační reakce a to i při 10 mg na den. Abychom se vyhnuli tomuto nepříjemnému vedlejšímu účinku je vhodné začít s dávkou 2,5 mg až 5,0 mg na den (vzhledem k tomu, že u nás máme k dispozici kapsule, je to málo možné). Až postupně po dvou týdnech stoupají na dávku 10 až 30 mg na den. Escitalopram Pollack et al. (2003) publikovali výsledky 10týdenní, multicentrické dvojitě slepé, placebem kontrolované studie, do které bylo zařazeno 247 pacient (placebo n=119 versus escitalopram n=128). Poklesy v HAMA, CGI-S, a počtu panických atak byly významně větší u skupiny léčené escitalopramem (p‹ 0.01). Tabulka 7.10.: Panická porucha - kontrolované studie s SSRI CITACE Evans et al. 1986 Wade et al. 1997 Den Boer et al. 1988 Den Boer et al. 1990 Black et al. 1993 De Beurs et al. 1995 Bakish et al. 1996 Oehrberg et al. 1995 Judge a Steiner 1996 Van Vliet et al. 1996 Lecrubier et al. 1997 Lecrubier et al. 1997 Ballenger et al.

LÉKY ZIM IMI PLA CIT CLO PLA FLU MAP FLU RIT FLU KBT PLA FLU+EXP PLA+EXP FLU IMI PLA PAR+KBT PLA+ KBT PAR PLA BRO FLU CLO PAR PLA CLO PAR PLA PAR

POČET PACIENTŮ

TRVÁNÍ STUDIE 6 týdnů

VÝSLEDKY ZIM > IMI = PLA

8 týdnů

CIT = CLO > PLA

44

8 týdnů

FLU > MAP

60

8 týdnů

F“U >RIT = PLA

75

8 týdnů

FLU > KBT > PLA

96

12 týdnů

FLU+EXP = PLA+EXP

8 týdnů

FLU > IMI = PLA

120

12 týdnů

PAR+KBT > PLA+KBT

105

6 měsíců

PAR > PLA

30

12(+12)

BRO = FLU

12 týdnů

PAR >CLO > PLA

176

48týdnů

PAR >CLO > PLA

278

10 týdnů

PAR > PLA

44

475

54

367

18

1998 Barlow et al. 1998

PLA IMI KBT 312 3 měsíce + 3 měsíce akutní léčby: KBT+ IMI = IM I = KBT > PLA KBT+IMI 6 měsíců 6měsíční katamnéza: KBT+IMI = KBT > IMI > PLA PLA katamnézy Pollack et al. escitalopra 246 10týdnů Escitalopram 〉 placebo 2003 m placebo ZIM = zimeldin, IMI = imipramin, CIT = citalopram, RIT = ritanserin, EXP = expoziční léčba :MAP = maprotilin; FLU = fluvoxamin, PLA = placebo; PAR = paroxetin, CLO = clomipramin; BRO = brofaromin; KBT = kognitivně behaviorální terapie;

Na základě metaanalýzy randomizovaných, prospektivních, dvojitě slepých, placebo kontrolovaných studií porovnávacích imipramin, alprazolam a SSRI u panické poruchy s nebo bez agorafobie Boyer (1995) uzavírá, že tyto druhy léčby jsou úspěšnější než placebo, ale SSRI jsou lepší než imipramin i alprazolam. Naproti tomu Janicak (1999) uvádí, že signifikantní rozdíly v účinnosti mezi benzodiazepiny, TCA a SSRI nebyly prokázány (Janicak 1999, viz tabulka 7.10.) proto při rozhodování, jaký lék použít, bereme v úvahu bezpečnost, přítomnou psychopatologii a osobní možnosti potřeby jednotlivých pacientů. Tabulka 7.11: Srovnání výsledků farmakoterapeutických studii (upraveno podle Janicak 1999) skupiny

počet studií

počet subjektů

Alprazolam proti placebu

7

TCA proti placebu

respondeři

rozdíl

chi2

p hodnota

srovnávaná látka

komparátor

(%)

1486

72%

45%

26%

122,7

2x10-28

7

1072

72%

51%

21%

51,4

7x10-13

SSRI proti placebu

4

148

80%

30%

50%

35.3

3x10-9

IMAO proti placebu

3

92

90%

34%

56%

29.3

6x10-6

Alprazolam proti TCA

3

868

71%

68%

3%

0,5

n.s.

SSRI proti TCA

3

133

73%

63%

10%

1.3

n.s.

Vysvětlivky: TCA = tricyklická antidepresiva; SSRI = selektivní inhibitory reuptake serotoninu, IMAO = inhibitory monoaminooxydázy, n.s. = není významný rozdíl

SSRI, benzodiazepiny a tricyklická antidepresiva se mohou lišit podle údajů z randomizovaných kontrolovaných studií, jejichž přehled uvádí tabulka 7.11., kde jsou jednotlivé léky rozděleny podle klinicky relevantních okruhů jako je účinnost, snášenlivost, bezpečnost a dávkování. Je zřejmé, že SSRI jsou účinná a kromě toho se lépe snášejí, jsou bezpečnější a mají výhodnější dávkování v porovnání s TCA a benzodiazepiny.

19

Tabulka 7.12.: Výhody a nevýhody antipanických léků (upraveno podle Ballenger 2000) Skupina léků SSRI

Benzodiazepiny

Tricyklická antidepresiva

Výhody dobře tolerována antidepresiva bezpečnost při předávkování minimální přírůstek na váze podávání jednou denně Rychlý nástup Redukce anticipační úzkosti Dobře tolerována Bez iniciální aktivace Bezpečná při předávkování Jedna denní dávka Levné Dlouhé zkušenosti Antidepresivní efekt

IMAO

Více účinné (také proti komorbidní depresi) Antidepresivní efekt

RIMA

Minimální vedlejší účinky a dobrá snášenlivost Chybí hyperstimulace Šetří sexuální fungování

Nevýhody Iniciální aktivace Nausea, bolesti hlavy, astenie, insomnie Sexuální vedlejší účinky Sedace Problémy s paměti Přiznaky z vysazení Návykový potenciál Sexuální dysfunkce Iniciální aktivace Anticholinergní vedlejší účinky Přírůstek na váze Ortostatická hypotenze Nebezpečné při předávkování Sexuální dysfunkce Dietní restrikce Hypertenzní krize Iniciální aktivace Odložený počátek účinku Ortostatická hypotenze Nebezpečné při předávkování Sexuální dysfunkce Pravděpodobně nižší efektivita Odložená počátek účinku

SNRI Zdá se, že venlafaxin je podobně účinný u panické poruchy, jako SSRI (Nutt et al. 1999). Venlafaxin byl také účinnější oproti placebu (Pollack et al. 1996) v relativně nízkých dávkách (50-75mg na den). NRI V jedné placebem kontrolované, dvojitě slepé, 8-týdenní studii (n = 82) byl reboxetin v dávce 6-8 mg účinnější než placebo (Versiani et al. 2002). V malé (n=19) pilotní 8týdenní, jednoduše-slepé, cross-over studii s flexibilním dávkováním byl reboxetin méně účinný (54% respondérů) ve srovnání s citalopramem (82% respondérů). Jiné léky Z dalších léků se zatím ojediněle objevují zprávy o účinnosti trazodonu (Charney et al. 1986), nefazodonu (Zajecka 1996), u valproátu (Keck et al. 1993, Lum et al. 1991), gabapentinu (Pande et al. 2000). Inositol, izomer glukózy v dávce 12g /den byl efektivnější než placebo jak v redukci panických záchvatů, tak ve snížení agorafobického vyhýbání ve dvojitě slepé studii (Benjamin et al. 1995) a v dávce 18 mg/d byl myo-inositol účinnější než fluvoxamin v dávce 150 mg (Palatnik et al. 2001). Mirtazapin byl podobně účinný jako fluoxetin (Ribeiro 2001), nebyl však kontrolován placebem. Maprotilin méně účinný než fluvoxamin (den Boer et al. 1988). I když buspiron se nezdá být účinný, malé studie naznačují, že azapiron, gepiron a imidazopyridiny by mohly být efektivní (podle Ballenger 2000).

20

Dlouhodobá léčba Ukazuje se, že relativně vysoké procento (35-85%) pacientů relabuje po vysazení efektivní léčby a tak je potřebné pokračovat v léčbě ještě 12-18 měsíců (Ballenger 1998). V jedné z nejvíce precizních studií zaměřených na prevenci relapsu byli pacienti po úspěšné akutní léčbě rozděleni do skupiny s paroxetinem a do skupiny s placebem na dobu dalších 3 měsíců. Na placebu relabovalo 30%, na paroxetinu pouze 5% pacientů (Ballenger 1999). Většina relapsů se objevila do 4 týdnů po vysazení léku. Výsledky jedné menší studie ukazují, že procento relapsů je tím nižší, čím déle jsou léky podávány. Nyní probíhá u pacientů s panickou poruchou několik studií, které používají antidepresiva nebo benzodiazepiny v udržovací léčbě po dobu 6 a 12 měsíců. Při terapii clomipraminem po 6 měsících udržovací léčby bylo 93% pacientů bez záchvatů paniky, zatímco na placebu 60%. Ve 12 měsíčním srovnání clomipramin udržel pacienty v remisi. Zhoršení pacienti na placebu, kteří byli převedení na aktivní medikaci, se rovněž výrazně zlepšili (Ballenger 2000). Proti placebu byly úspěšně zkoušeny ve dvojitě slepých studiích v 6 měsíční udržovací léčbě fluoxetin (Michelson et al. 1999), paroxetin (Lydiard et al. 1998), v 8 měsíční alprazolam a imipramin (Curtis et al. 1993), v 9 měsíční paroxetin a clomipramin (Lecrubier et al. 1997), ve 12 měsíční léčbě citalopram a clomipramin (Lepola et al. 1998) a ve 21 měsíční sertralin. Všechny výše uvedené léky byly významně účinnější v prevenci recidivy panické poruchy než placebo. Tabulka 7.13.: Farmakoterapeutické možnosti léčby panické poruchy (upraveno podle Asmundson a Taylor 2003) SELEKTIVNÍ INHIBITORY REUPTAKE SEROTONINU (SSRI)

TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA (TCA)

INHIBITORY MONOAMINOOXYDÁZY (IMAO)

VYSOCE POTENTNÍ BENZODIAZEPINY

■

Všeobecná indikace: léky první volby, samotné nebo v kombinaci s benzodiazepiny, pokud je to potřebné; také první volba při komorbidní OCD, GAD, depresi nebo sociální fobii

■

Začít velmi nízkou dávkou a zvýšit až se pacient adaptuje na nežádoucí účinky; účinné už v malých až středních dávkách

■

Účinnosti se jednotlivé léky této skupiny pravděpodobně neliší

■

Všeobecná indikace: dobrá účinnost, léky druhé volby, pokud SSRI selžou nebo nejsou dobře tolerovány

■

Imipramin: prostudován nejdéle

■

Clomipramin: vysoce účinný, ale část pacientů ho špatně toleruje¨

■

Desipramin: pokud mají pacienti nízkou toleranci na anticholinergní nežádoucí účinky

■

Nortriptylin: pro starší pacienty nebo pro trpící ortostatickou hypotenzí

■

Všeobecná indikace: podávat pokud jiné skupiny nejsou účinné nebo je pacient netoleruje; výrazně účinné při komorbidní atypciké depresi a sociální fobii

■

Fenelzin: nejvíce prostudovaný

■

Tranycylpromin: méně sedující

■

Aktuálně nejsou na našem trhu

■

Všeobecná indikace: pokud pacienti nedostatečně reagují nebo špatně tolerují antidepresiva; pokud prominuje anticipační úzkost nebo vyhýbavé chování; možná kombinace s antidepresivy na počátku léčby, dokud antidepresiva nezačnou působit

■

Clonazepam: první volba mezi benzodiazepiny, dlouhodobě působící, možné méně časté podávání, slabší syndrom z vysazení

21

JINÁ MEDIKACE

■

Alprazolam: dobře studován, forma s prodlouženým účinkem výhodnější

■

Jiná antidepresiva: venlafaxin a nefazodon jsou zatím méně prostudována ale zdají se být velmi účinná

■

Další možnosti: používají se k augmentaci u pacientů, kteří jsou refrakterní nebo netolerují předchozí medikaci, dosud nebyly dostatečně prozkoumány

■

Pindolol: efektivní augmentace v jedné kontrolované studii

■

Valproát: studován pouze v otevřené studii

■

Inositol, gabapentin: první studie vypadají nadějně

Specifická psychoterapie Většina psychoterapeutických směrů se bohužel nezabývá příliš diagnostikou a tak o jejich účinnosti můžeme říci jen málo. Uvádění úspěšných kazuistik více pomáhá porozumět lidským psychologickým problémům, ale možnost zevšeobecnění na celou skupinu pacientů není možná. To se týká jak psychodynamických směrů, tak prožitkových a humanistických psychoterapii. Přesvědčivá data z kontrolovaných studií o účinnosti léčby u panické poruchy jsou v dnešní době pouze u kognitivně behaviorální terapie. Psychodynamická psychoterapie Existuje jen minimum dat, která by potvrzovala její účinnost u panické poruchy nebo agorafobie. Ve větší kasuistické studii autoři tvrdí, že většině pacientů se stav po léčbě výrazně zlepšil (Goisman et al. 1994). Podobně Milrod a Shear (1991) publikovali 100 úspěšných kasuistik pacientů s panickou poruchou léčených dynamickou psychoterapii. V jedné z mála kontrolovaných studii autoři porovnávali clomipramin s kombinací clomipraminu a 15 sezení jednou týdně krátké dynamické psychoterapie. V obou skupinách na léčbu dobře reagovalo 75% pacientů ze skupiny léčené clomipraminem a všichni léčení kombinací byli bez záchvatů. Z kombinované léčby relabovalo po vysazení léčby 20%, v čistě clomipraminové skupině 75% (Wiborg a Dahl 1996). Behaviorální léčba Behaviorální léčba je založena zejména na reálné expozici fobické situaci. Expoziční léčba vychází z poznatku, že pokud je člověk vystaven obávanému podnětu dostatečně dlouho, jeho úzkost postupně klesá, čili habituuje. Velké množství studií dokumentovalo efektivitu léčby založené na expozicích u panické poruchy i agorafobie. Účinnost kolísá v rozmezí 58-83% zlepšených nebo vyléčených pacientů a výsledky se u většiny daří udržet několik let od ukončení léčby (Ballenger et al. 1996). Od počátku 80. let došlo ke změně ve způsobu léčby a k výraznému zvýšení účinnosti pomocí kognitivní rekonstrukce a interoceptivních expozicí záchvatům paniky. Klosko et al. (1990) porovnávali behaviorální léčbu (expozice a kognitivní rekonstrukce) s léčbou alprazolamem a placebem u pacientů s panickou poruchou a agorafobii. Po 12 týdnech bylo bez panických záchvatů a vyhýbavého chování 87 % pacientů léčených behaviorální terapii, 50 % léčených alprazolamem a 36 % léčených placebem. Craske et al. (1991) porovnávali v 24 měsíční kontrolované studii účinek behaviorální léčby (expozice a kognitivní restrukturace) s aplikovanou relaxací.

22

Významně účinnější byla léčba kontrolující paniku a po 24 měsíční katamnéze bylo bez panických záchvatů 81 % pacientů, zatímco u relaxace pouze 36%. Konsistentně zjišťovaným závěrem o léčbě založené na expozicích je dlouhodobý, většinou letitý efekt. Kognitivní terapie Kognitivní terapie je založena na ideji, že pacientova mylná katastrofická interpretace tělesných senzací je hlavní příčinou jeho panických záchvatů a vyhýbavého chování (Beck et al. 1974). Newman et al. (1990) porovnávali v kontrolované studii kognitivní terapii kombinovanou s medikaci (imipramin) proti kognitivní terapii bez medikace. Po 12 týdnech bylo zlepšení v obou skupinách stejné - u 87 % pacientů. Beck et al. (1992) porovnávali 8 týdnů kognitivní terapie s podpůrnou psychoterapií. U kognitivní terapie bylo 71 % pacientů významně zlepšeno proti 25 % u podpůrné psychoterapie. Black. et al. (1993) porovnávali efekt fluvoxaminu, kognitivní terapie a placeba u pacientů s panickou poruchou s agorafobií. Po 8 týdnech bylo přinejmenším středně zlepšeno 68% pacientů na fluvoxaminu, 53% léčených kognitivní terapii a 20 % léčených placebem. Kognitivně-behaviorální terapie Kombinuje jak postupy behaviorální terapie (expozice, relaxace, řízené dýchání), tak kognitivní přistup (modifikace myšlenek a postojů) a více se zaměřuje na kognitivní práci s pacientovou motivací k léčbě. Margraf a Schneider (1991) porovnávali efektivitu kognitivně - behaviorální terapie se změnou stavu u čekatelů na terapii. Během 12 týdenní periody došlo pomocí KBT k významnému klinickému zlepšení u 91 % pacientů, zatímco u čekajících se zlepšilo pouze 5 %. Telch et al. (1993) také porovnávali kognitivně - behaviorální terapii s listem čekatelů na terapii. Po 12 týdnech bylo signifikantně zlepšeno 85 % pacientů léčených KBT a pouze 30 % čekatelů. Côté et al.(1992) porovnávali v kontrolované studii kognitivně behaviorální terapii s placebem nebo s alprazolamem. Po 8 týdnech byla signifikantně účinnější kombinace KBT a medikace, ovšem již po 12 týdnech rozdíl nedosahoval signifikantní úrovně. Po 12 měsících léčby bylo při kombinaci KBT s placebem 92 % pacientů bez potíží, při kombinaci s medikací bylo bez potíží 100 % nemocných. Öst et al. (1993) porovnávali kognitivně behaviorální terapii s aplikovanou relaxaci u pacientů s panickou poruchou s nebo bez agorafobie. KBT se ukázala být signifikantně účinnější jak po 12 týdnech tak po 12 měsících, kdy bez potíží bylo 89 % pacientů léčených KBT a 74% pacientů léčených aplikovanou relaxací. Oehrberg et al. (1995) porovnávali paroxetin s placebem, přičemž obě skupiny pacientů byli léčeni zároveň kognitivně-behaviorální terapií. Kombinace byla statisticky významná pouze ve 12 týdnu měření v počtu záchvatu paniky a množství vegetativních příznaků, nikoliv v rozsahu vyhýbavého chování. Craske et al. (1995) se pokusili snížit počet terapeutických sezení v KBT ze 12 na 4. Tuto krátkodobou intervenci srovnávali s nedirektní psychoterapii také ve 4 sezeních. Krátká verze KBT vedla ke zlepšení u 53 % pacientů, zatímco nedirektivní psychoterapie pouze u 8%. Gould et al. (1995) porovnali efektivitu farmakoterapie, kognitivně-behaviorální terapie a kombinované léčby v meta-analýze 43 kontrolovaných studií které zahrnovaly 76 různých terapeutických intervencí. V této analýze měla kognitivně - behaviorální terapie největší průměrné skóre účinnosti (ES=0,68). (Cohenenovo d = 0.25 znamená malý efekt, 0.5 střední efekt, 0.75 značný efekt) Tento efekt byl vyšší než u farmakoterapie (ES=0.47) i kombinace farmakoterapie a KBT (ES=0.56) – což je překvapivé neboť u kombinace bychom očekávali největší ES. Dropout-ů při KBT bylo v průměru 5.6%,

23

což je podstatně nižší než u farmakoterapie. Obzvlášť zajímavé je, že mezi KBT přístupy je nejúčinnější kombinace kognitivní rekonstrukce a expoziční léčby (ES=0.88). Barlow (1997) sumarizoval 12 kontrolovaných studií provedených v 90. letech, které porovnávali kognitivně - behaviorální terapii s jinými druhy léčby. Ve většině studií byla KBT významně účinnější než jiné přístupy, včetně farmakoterapie či alternativní psychosociální léčby. Kontrolované studie účinnosti KBT u panické poruchy (Barlow a kol., 1997; Clark a kol., 1991) prokázaly, že KBT je účinná u více než 70% pacientů, kteří dokončili celý léčebný program pokud jde o akutní léčbu a že dosažené výsledky přetrvávají po dobu následujících dvou let. Podrobný popis KBT u panické poruchy podávají Barlow a Cerny (1988), Clark (1989), česky pak Praško, Ondráčková a Šípek (1997) a Praško a Kosová (1998). Z těchto studii se zdá, že v porovnání s medikamentózní léčbou jsou behaviorální, kognitivní a kognitivně behaviorální postupy účinnější, a to jak v krátkém období akutní léčby, tak zejména v dlouhodobých katamnezách (Ballenger 2000). I když studie porovnávající účinnost farmak a psychologických přístupů jsou obtížně kontrolovatelné (jen těžko se vytváří placebo psychoterapie), zejména data z dlouhodobých sledování potvrzují výše uvedené. Nejpropracovanější studii, která se snažila porovnat účinnost farmakoterapie s KBT je multicentrická studie Barlowa et al. (1998), která porovnávala KBT, imipramin, jejich kombinaci a placebo v 11 týdenní akutní léčbě a 6-měsíčních katamnézách. Aktivní přístupy byly na konci akutní léčby navzájem podobně účinné a významně účinnější než placebo. Tabulka 7.14.: Kontrolované psychoterapeutické studie u panické poruchy CITACE Newman et al. 1990 Klosko et al. 1990 Margraf a Schneider 1991 Craske et al. 1991 Côté et al. 1992 Beck et al. 1992 Ost et al. 1993 Telch et al. 1993 Marks et al. 1993

Black et al. 1993 Oehrberg et al. 1995 Clark et al.

TERAPIE KT KT + IMI BT ALP PLA KBT WL BT AR KBT+PLA KBT+ALP KT PP LBT AR KBT WL ALP+EXP ALP+ REL PLA+EXP PLA+ REL FLU KBT PLA PAR+KBT PLA+ KBT KT

POČET PACIENTŮ

TRVÁNÍ STUDIE 12 týdnů

VÝSLEDKY KT = KT + IMI

12 týdnů

BT > ALP > PLA

12 týdnů

KBT > WL

Katamnéza BT > AR

21?

Katamnéza 24 měsíců 12 týdnů

KBT+PLA = KBT+ALP

33

8 týdnů

KT > PP

38

KBT > AR

34

12 týdnů + katamnéza 12 měsíců 12 týdnů

154

8 týdnů

75

8 týdnů

FLU > KBT > PLA

120

12 týdnů

PAR+KBT > PLA+KBT

12 týdnů +

Akutní léčba: KT > AR = IMI > WL

26

40 33

24

KBT > WL Všechny léčby podobně účinné; alprazolam bez expozic měl rychlejší nástup než expozice bez alprazolamu

1994

AR IMI WL

64

Wiborg a Dahl 1996 De Burs et al. 1995 Barlow et al. 1998

CLO CLO + DT FLU+EXP PLA+EXP IMI KBT KBT+IMI PLA DT

Milrod et al. 2000

Za 3 měsíce KT = IMI > AR Za 12 měsíců KT > IMI

40

udržovací léčba další 3 měsíce +9 měsíců katamnéza 9 měsíců

96

12 týdnů

FLU+EXP = PLA+EXP

312

3 měsíce + 6 měsíců katamnézy 12 týdnů + 6 měsíců katamnézy

3 měsíce akutní léčby: KBT+ IMI = IM I = KBT > PLA 6měsíční katamnéza: KBT+IMI = KBT > IMI > PLA Akutní léčba: signifikantně lepší proti počátku +++ Katamnéza: zlepšení se udrželo

14

CLO + DT > CLO

KT = kognitivní terapie; AR = aplikovaná relaxace; PP = podpůrná psychoterapie; DT = krátkodobá dynamická psychoterapie; CLO = clomipramin; KBT = kognitivně behaviorální terapie; IMI = imipramin, WL = neléčení pacienti čekající na léčbu;

Výhody a nevýhody KBT Výhodou kognitivně behaviorální terapie je vysoká účinnost a chybění vedlejších účinků. Snad největší předností je relativní trvalost zlepšení bez nutnosti dále v terapii pokračovat. Ovšem 10-15 % pacientů tuto léčbu odmítá pro její náročnost. Dalším problémem je nedostupnost vycvičených terapeutů. Kombinace KBT s farmakoterapii Řada odborníků věří, že optimální léčba by měla sestávat z kombinace léků s nějakou formou psychosociální léčby (Alexander 1991, Fahy et al. 1992, Marriott et al. 1989). Toto přesvědčení vychází z předpokladu, že jak léky, tak KBT jsou velmi účinné přístupy, ovšem žádný z nich nevyléčí všechny pacienty, ale jejich kombinace by mohla účinnost posílit. Ovšem výsledky studii to zatím nepotvrzují. Kombinace KBT s alprazolamem nebo diazepamem není účinnější než samotná KBT (Hafner a Marks 1976, Wardle et al. 1994). Dokonce některé studie ukazují, že přidání benzodiazepinu zhoršuje účinnost expoziční léčby (Echeburúa et al. 1993, Marks et al. 1993). Několik studií porovnávalo KBT s KBT kombinovanou s imipraminem. Výsledky jsou rovněž různorodé. Přidání imipraminu v dávce 150-300 mg pro die k expozicím zlepšilo terapeutické výsledky z krátkodobého hlediska (Barlow et al. 2000, Taylor 2000), ovšem v katamnézách se rozdíl mezi KBT a kombinovanou léčbou neukázal. Kombinace KBT s SSRI (fluoxamin nebo paroxetin) v jedné studií neukázala lepší výsledky než KBT samotné (Sharp et al. 2000), ve dvou však byla úspěšnější (de Beurs et al. 1995, Oehrber et al. 1995).

III. ZÁVĚR Pacient by měl být lékařem dostatečně informován o možnostech léčby a mít přístup k literatuře, ve které může najít další informace. Vhodné jsou na začátku orientační přehledné krátké příručky (u nás Praško a kol. 1996) Někteří lidé mají předsudky vůči medikaci, někteří naopak vůči psychoterapii. S tím je nutno počítat a s pacientem o tom diskutujeme. Pacient má z hlediska etiky právo na výběr z terapii, které jsou

25

účinné. Pacienti spíše zabírají na léčbu, ve kterou věří. Problémem je, že KBT nemusí být všude dostupná. Bez ohledu na to, zda bude pacient léčen farmaky nebo psychoterapii, edukace o příznacích, panické poruše, agorafobii a možnostech léčby by měla být dostatečně jasná a v průběhu času opakovaná. Edukace pomáhá odstranit mýty, které si pacient do léčby přináší a často už tím, že ho vyjme z jeho nejistoty, co mu vlastně je, vede ke zvýšení sebejistoty a lepšímu snášení záchvatů. U některých pacientů s mírnými příznaky se někdy stane, že edukace je dostatečným zásahem k odléčení poruchy. Pokud pacient dostane medikaci, je potřebné mu vysvětlit, jakým způsobem bude medikace působit, za jak dlouho se objeví efekt a jaké mohou být nežádoucí příznaky.

26

Obrázek 7.3. : Rozhodnutí o přístupu v léčbě stanovení diagnózy - klinický stav pacienta - somatické onemocnění - komorbidita (agorafobie, deprese) - suicidální rozlady - životní problémy

rozhodnutí o režimu léčby

ambulantní léčba (většinou) - dobrá spolupráce v léčbě - bez nasedající deprese - projevy agorafobie umožňují docházku

hospitalizace (méně často) - nasedající těžká deprese - těžká agorafobie neumožňující cestování - neúspěch ambulantní léčby - komorbidní vážné somatické či psychické onemocnění

Přístup v léčbě

-

psychoterapie volba pacienta bez vážnější komorbidity gravidita, laktace

-

farmakoterapie volba pacienta závažný průběh závažná komorbidita nutnost profylaxe dobrá odpověď na farmaka

27

-

klinický stav přání pacienta předchozí odpověď na léčbu rizika nežádoucích účinků somatický stav zevní faktory dostupnost léčebné metody

kombinovaná léčba (farmaka + psychoterapie) - závažný průběh a četné interpersonální problémy a zjevné psychosociální stresory - nedostatečné zlepšení po jedné z modalit - ke zlepšení kompliance

Postupy KBT KBT u panické poruchy provádíme obvykle ambulantně, buď individuálně, nebo skupinově (Soukupová a Praško 2001). Léčba trvá 5 až 20 sezení s frekvencí jednou až dvakrát týdně. V některých případech může váznout přenos dovedností, naučených během sezení, do domácího prostředí, neboť v ambulanci je přítomno mnoho signálů bezpečí, které brání účinné expozici. Léčba za hospitalizace je potřebná jen u závažných příznaků panické poruchy, ovšem v praxi se s odesíláním pacientů k hospitalizaci setkáváme často. Základní metody KBT panické poruchy jsou: ■ edukace; ■ nácvik zklidňujícího dýchání, svalové relaxace; ■ interoceptivní expozice; ■ zpochybňování katastrofických interpretací; ■ zvládnutí vyhýbavého chování. Začíná edukaci pacienta o panické poruše a stresové reakci, pak vysvětlením, jak lze do bludného kruhu panických záchvatů zasáhnout. Pacient se učí kontrolovat záchvaty paniky pomocí kontrolovaného dechu. Tělesné příznaky záchvatu jsou arteficiálně navozeny hyperventilací a následně odstraňovány kontrolovaným dýcháním. Je výhodná proto, že nejméně polovina pacientů s panickou poruchou běžně v záchvatu hyperventiluje a prožívá příznaky, které lze takto vyvolat. S touto expozicí začínáme ihned poté, co pacient zvládl nácvik kontroly dechu, a pokračujeme v každém sezení až do konce terapie. Dalšími kroky KBT jsou nácvik relaxace a kognitivní rekonstrukce – pacient se učí najít racionální odpověď na svoje panické úzkostné myšlenky a tím se uklidnit. Po odstranění panických záchvatů zpravidla pokračuje KBT dalšími kroky, které jsou zaměřeny na systematickou práci s problémy v životě, které panickou poruchu doprovázejí (nejčastěji manželské problémy, vztahové problémy v zaměstnání, závislost na partnerovi či rodičích). Poučení o povaze panické poruchy Pacientovi je třeba vysvětlit jak panická porucha vzniká a jak se udržuje. Pacient musí pochopit bludný kruh „strachu ze strachu“ – anticipační úzkost , který jeho potíže udržuje a stupňuje. Tyto informace je třeba probrat s pacientem na příkladu jeho vlastních zkušeností a příznaků. Pacient si také musí uvědomit souvislost mezi katastrofickými myšlenkami a mírou úzkosti kterou prožívá a souvislost mezi tělesnými příznaky a vznikem panického záchvatu. V další části poučení je třeba pacienta seznámit se smyslem jednotlivých terapeutických metod - např. nácvik zklidňujícího dýchání brání hyperventilaci; zpochybnění katastrofických interpretací slouží ke zmírnění jejich vlivu na tělesné příznaky. Pacient také musí od počátku terapie chápat, že cílem léčby není vyhnout se stavům úzkosti, ale naučit se je účinně zvládat, a že je nezbytné, aby byl ochoten se pocitům úzkosti opakovaně vystavit. Jak je u KBT obvyklé, poskytneme pacientovi k prostudování písemné materiály o panické poruše a způsobu jejího léčení. Nácvik zklidňujícího dýchání Je nezbytné, aby si pacient důkladně nacvičil zklidňující dýchání nejen v sezení, ale především v domácím prostředí. Jakmile pacient zvládne zklidňující dýchání, v klidu

28

začne nacvičovat zvládání tělesných pocitů, které si vyvolá pomocí úmyslné hyperventilace (interoceptivní expozice). Cílem je, aby byl schopen přejít ke zklidňujícímu dýchání takřka automaticky, jakmile se objeví první známky hrozícího panického záchvatu. Interoceptivní expozice Protože panické záchvaty jsou často spouštěny podněty z vnitřního prostředí, je třeba, aby se pacient naučil na tyto podněty reagovat jinak než vznikem panického záchvatu a aby se naučil rozvíjející se panický záchvat účinně zvládnout. Jakmile pacient zvládá zklidňující dýchání, případně svalovou relaxaci, můžeme začít s nácvikem interoceptivní expozice. Při ní si pacient hyperventilací úmyslně vyvolá tělesné příznaky podobné těm, které zažívá při panickém záchvatu a učí se je pomocí zklidňujícího dýchání dostat pod kontrolu Můžeme použít též tělesné cvičení či běh do schodů k vyvolání bušení srdce, točení na židli k vyvolání točení hlavy, dýchání přes brčko k vyvolání pocitů dušení aj. Jako u všech expozičních metod je nezbytné, aby pacient cvičení, které zvládne v rámci sezení prováděl samostatně v domácím prostředí. Zpochybňování katastrofických myšlenek Kognitivní rekonstrukce je technika, která učí pacienta postupně změnit svoje katastrofické myšlenky. Pacienti s panickou poruchou i agorafobii jsou při záchvatu zaplavení automatickými myšlenkami o tom, že se udusí, umřou, ztratí kontrolu, zblázní se apod. Takto si pacient interpretuje své tělesné pocity a silnou úzkost. Je řada přístupu, které pomáhají změnit tyto zavádějící interpretace. S pacientem sestavíme seznam jeho nejčastějších a nejnepříjemnějších úzkostných myšlenek a v rámci sezení jej učíme tyto myšlenky zpochybňovat pomocí vhodných otázek a hledáním rozumných odpovědí, které sníží emoční vliv katastrofických interpretací (Sokratovský dialog). Je vhodné, aby pacient zpočátku nosil tyto rozumné odpovědi napsané na papírku u sebe a při každé vhodné příležitosti si je opakoval. Jinou možností je pracovat s denním záznamem automatických myšlenek Praško et al. 1997). Zvládnutí vyhýbavého chování Vyhýbavé chování je u pacientů s panickou poruchou velmi časté, protože se obávají, že by v určitých situacích dostali panický záchvat nebo že by se v nich nedovolali pomoci. V tom případě postupujeme stejně jako u pacientů s agorafobií, tj. vytvoříme spolu s pacientem program postupné expozice vůči obávaným situacím a pacient mezi sezeními (domácí úkol) postupně zvládá jednotlivé situace. Před zahájením reálné expozice bývá u panických pacientů často nezbytné provést expozici v představě, protože jinak je pro ně velmi obtížné překonat strach z panického záchvatu. Kombinovaná léčba Při komorbiditě s depresi, další úzkostnou poruchou nebo těžké závažnosti je vhodná kombinovaná léčba KBT i farmaky.

29

Klinický postup při farmakoterapii První volba při farmakoterapii Jako první volba u panické poruchy připadají SSRI ( Boyer 1995, Ballenger 2000, APA 2002). Jde o léky první volby, které kromě vysoké účinnosti mají mají minimum vedlejších účinků, jsou bezpečné, nemají potenciál k rozvoji závislosti a dají se podávat v jedné denní dávce. Je důležité podávat na počátku velmi nízkou dávku, tj. u paroxetinu, citalopramu nebo fluoxetinu 10 mg (u fluoxetinu jsou doporučovány ještě nižší dávky, tj 2,5 mg) , u escitalopramu 5 mg u sertralinu a fluvoxaminu 25mg, (u clomipraminu a imipraminu 10 mg). Po týdnu. je možné velmi pomalu stoupat na plnou dávku léku. Terapeutický efekt je možné očekávat po 4-6 týdnech. Pokud pacient zareaguje jen částečně na základní dávku během 4-6 týdnů, je vhodné postoupit na maximální dávku a s ní vytrvat alespoň 2 týdny (APA 98). Pokud po 6 týdnech není žádný efekt zvažujeme výměnu léku. Proti tomuto doporučení však stojí, že ve studii Lepola et al. (1998) počet respondérů stoupal i po 2 měsísích léčby citalopramem i clomipraminem. Kombinace psychofarmak Obvyklou klinickou kombinací je podávání benzodiazepinů s antidepresivy, především pro rychlejší nástup účinku. Ten je potvrzen i kontrolovanou studií, kdy byl při kombinaci paroxetinu s clonazepamem rychlejší nástup účinku ve srovnání paroxetinu s placebem (Pollack et al. 2003). Při hodnocení na konci studie však nebyly mezi oběma skupinami rozdíly v účinnosti ani s další skupinou, kdy byl clonazepam pomalu snižován až úplně vysazen (Pollack et al. 2003). Po 4-6-ti týdnech se objeví plný účinek antidepresiva a je možné postupně krok za krokem benzodiazepiny vysazovat. Tuto kombinaci doporučujeme jen u těžkých forem panické poruchy. Nevýhodou je, že nevíme, jestli antidepresivum funguje a jestli po vysazení anxiolytika nedojde ke vzplanutí příznaků. Navíc u části pacientů je obtížné anxiolytika vysadit, protože vždy při pokusu o snížení dávky zareagují bouřlivými příznaky z vysazení. U nekomplikovaných pacientů se raději kombinované léčbě vyhneme. Další kombinace jsou možné u resistnentích forem (viz resistence). Resistence na léčbu Indikovaná psychofarmaka obvykle uleví v záchvatech paniky, ale typické agorafobické vyhýbavé chování mohou ovlivnit méně. Bez expozicí obávaným situacím nemusí dojít ke změně vyhýbavého chování. Kromě léčby psychofarmaky je proto nutné pacienta povzbuzovat k vystavení se obávaným situacím. Vždy se musíme zamyslet, jde-li o pravou rezistenci, nebo jen léčba nepokračuje, jak by měla. Kontrolujeme, zda jsme použili dostatečnou dávku léku po dostatečnou dobu a zda je pacient doopravdy užívá. U KBT se může stát, že pacient málo spolupracuje při domácích cvičeních nebo je málo motivován k expoziční léčbě. O léčbě pacientů s panickou poruchou resistentních na léčbu léky či KBT je jen málo údajů.. V případě čisté resistence na lék je možné lék zaměnit nebo je možné pracovat s kombinaci léků. Druhý krok při farmakoterapii – změna léku Pokud byl první krok neúspěšný, buď proto, že lék byl neúčinný (přes účinnou dávku a dostatečnou dobu podávání) nebo jej pacient nedokázal tolerovat, je na místě zvážit změnu léku. O účinnosti tohoto kroku chybí kontrolované studie u panické poruchy. Pokud vezmeme v úvahu údaje u depresivní poruchy, zdá se, že pokud je jedno SSRI

30

málo účinné, druhé účinné být může. Zda tento princip platí také u panické poruchy, nevíme. Alternativní přístup však může být přejít na lék jiné skupiny, tj. tricyklické antidepresivum, jako je např. clomipramin (Kasper a Zohar 2002), některé z novějších antidepresiv, jako je venlafaxin, mirtazapin, reboxetin či nefazodon, nebo vysoce potentní benzodiazepin, alprazolam nebo clonazepam (Tesar a Rosenbaum 1986). Přítomnost či nepřítomnost přidružené depresivní nebo generalizované úzkostné symptomatologie nám pomůže při rozhodování. Počáteční dávka alprazolamu bývá mezi 0,75-1,5 mg na den a u clonazepamu 0,25 – 0,5 mg na den v rozdělených dávkách a během týdne může být titrována na efektivní dávku, která vede ke kontrole nad záchvaty paniky (mezi 3-4 mg alprazolamu nebo 1-2 mg clonazepamu na den) (Kasper a Zohar 2002). Pokud nebyla paralelně použita, je vždy potřebné v tomto kroku zvážit kognitivněbehaviorální terapii (Kasper a Zohar 2002). Alternativní druhý krok při farmakoterapii – augmentace Žádná empirická data, která by nám pomohla v rozhodnutí, zda změnit lék nebo provádět augmentaci nejsou u panické poruchy k dispozici. Doporučení se různí, některá říkají, že lék měníme v případě, že pacient na předchozí léčbu nereagoval do 6 týdnů žádným zlepšením, zatímco k augmentaci přistupujeme, když se zlepšil, ale zlepšení po 12 týdnech léčby není dostatečné. Měřítko, co je a co není dostatečné není dáno. Bohužel, podobně jaku u změny léků, důkazy svědčíci pro účinnost jednotlivých augmentačních stratégii u panické poruchy chybí. Nejčastější stratégii bývá přidání vysoce potentních benzodiazepinů (Tiffon et al. 1994). Dalšími možnými, ale neověřenými léky k augmentaci jsou betablokátory (Shehi a Patterson 1984), antikonvulziva, buspiron, bupropion, lithium a antipsychotika (nízké dávky chlorprothixenu či atypických antipsychotik druhé generace). Třetí krok při farmakoterapii U velmi resistentních pacientů je indikována kombinace SSRI s tricyklickými antidepresivy ( musíme plně zvážit možné interakce mezi léky a potenciaci nežádoucích účinků) nebo převedení na IMAO (Janicak 1999, Ballenger 2000). V současné době však tyto léky na trhu nemáme. Podle Janicaka (1999) je vhodné zkusit podávání antikonvulziva. Jak dlouho má léčba trvat? Panická porucha je často rekurentní a chronické onemocnění. Ve čtyřleté naturalistické katamnestické studii pacientů, kteří byli léčení v rámci velké multicentrické studie, kolem 1/3 pacientů zůstalo v remisi poruchy zatímco u ostatních došlo k relapsu (Katschnig et al. 1996). Proto po dokončení akutní léčby, i přesto že pacient je bez panických záchvatů a často i bez agorafobického vyhýbavého chování, je vhodné pokračovat v medikaci ještě 12-18 měsíců (Mavissakalian a Perel 1992), jinak je riziko relapsu vysoké. Ballenger et al. (1998) doporučují pokračovací léčbu nejméně jeden rok. Léky by se neměly vysazovat ani později, je-li stále přítomná agorafobická symptomatika. Dále by se neměla léčba ukončovat v případě, že spolu s PP je současně přítomná i deprese. Tabulka 7.15.: Dlouhodobá léčba panické poruchy Trvající účinnost Snášenlivost

SSRI ++ ++

31

BDZ ++ ++

TCA + -

Bezpečnost Snadné vysazování Pohodlné dávkování

++ + ++

+ +

+ +

SSRI= selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, BDZ= benzodiazepin, TCA= tricyklické antidepresivum, ++:velmi dobré, +:dobré, - nevýhodný

Jaké být dávkování pokračovací léčby není zatím jasné. Běžnou praxí je, že po 6 měsících plné terapeutické dávky se medikace sníží na minimální dávky a během dalších měsíců se pak buď vysadí (pokud je pacient bez příznaků) nebo ponechá případně zvýší zpět, pokud se příznaky zhorší. Další pokus o přerušení podávání léků je vždy na místě v půlročních intervalech. Vysazování u antidepresiv trvá běžně 1-2 měsíce, v případě benzodiazepinů může postupné snižování dávky trvat 2-3 měsíce (nejrychleji asi o 1/8 dávky za týden). Tabulka 7.16.: Kdy ukončit/změnit medikaci? Ukončit medikaci - Trvající remise (ve všech pěti dimenzích – viz tabulka 6, 12-18 měsíců) - Léčba úzkosti je dostatečná - Stabilní životní situace - Pacient se cítí připraven Změna medikace - Nežádoucí účinky - Ztráta účinnosti nebo žádná účinnost

Léčba pacienta s komorbiditou Léčebně nejsložitější komorbiditou bývá závislost na návykových látkách anebo alkoholu. Všeobecně závislost, byť vznikla druhotně, se stává základním problémem a měla by být léčena jako první. Až po dosažení abstinence je možná přiměřená léčba panické poruchy. Léčba komorbidní sociální fobie, obsedantně-kompulzivní poruchy nebo generalizované úzkostné poruchy nebývá obtížná. Jak antidepresiva tak kognitivně behaviorální terapie, jsou schopny pomoci pacientům s těmito komorbidními poruchami. Obtížná bývá komorbidita s depresí, protože deprese většinou pacienta nemotivuje k provádění expoziční léčby. Navíc komorbidní deprese výrazně zvyšuje riziko suicidia. Při komorbiditě s depresí jsou vždy na místě léky, ať provádíme zároveň specifickou psychoterapii či nikoliv. Depresivní paničtí pacienti nejlépe odpovídají na podávání IMAO (Ballenger 2000). Komorbidita s poruchou osobnosti může znamenat obtíže a někdy i resistenci v léčbě. Je potřeba trpělivost a laskavou shovívavost, ale přitom pevnou důslednost při vedení pacienta. Při komorbiditě s poruchou osobnosti je vždy lepší se vyhnout benzodiazepinům. Naproti tomu antidepresiva kromě úzkosti mohou ovlivnit i impulzivitu a tak mohou velmi dobře pomoci.

32

Obrázek 7.4.: Postup v léčbě panické poruchy Diagnoza: PANICKÁ PORUCHA ne

Je panická porucha hlavním cílem léčby (např. je pacient zároveň depresivní neb suicidální?)

Léčit více ohrožující poruchu jako první

ano ano

Má pacient výraznou preferenci přístupu k léčbě (například léky nebo KBT?

Léčímě pacienta podle preferované metody, pokud má ověřenou účinnost

ne ano Selhal některý z dřívějších terapeutických pokusů (např. léky nebo KBT? ne Zahajíme léčbu panických záchvatů. Vybíráme empiricky podpořeny přístup, který terapeut dokáže používat.

KBT

Medikace První vobla: SSRI

Přidat KBT k medikaci během vysazování léku ke snížení pravděpdobonosti relapsu

Poté, co byly odstraněny panické záchvaty, léčit další problémy, jako je agorafobie, partnerské problémy apod. Udržovací léčba: 12-18 měsíců

33

Zkusíme alternativní přístup Léky ověřené v léčbě PP ve dvojitě slepých studiích: SSRI: ■ paroxetin ■ sertralin ■ citalopram ■ fluvoxamin ■ fluoxetin ■ escitalopram SNRI: ■ venlafaxin Benzodiazepiny: ■ clonazepam ■ alprazolam ■ diazepam TCA: ■ clomipramin ■ imipramin ■ desipramin IMAO: ■ fenelzin Jiné: ■ inositol

Obrázek 7.4.: Jednotlivé kroky v léčbě panické poruchy

I.

Kognitivně-behaviorální terapie Krátká dynamická psychoterapie 12 týdnů (16 sezení) +

SSRI (8-12 týdnů) +/-

+/-

Augm.

II. .

Kombinace KBT s léky

-

+

-

změna

■ benzodiazepiny ■ buspiron ■ bupropion ■ lithium ■ β-blokátory

Jiné SSRI

SNRI

BZD

TCA

změna -

+ +

-

III. .

Změna za novější léky: ■ mirtazapin ■ nefazodon ■ inositol ■ antikonvulzivum -

Udržovací sezení: 6 - 10x za 12 - 18 měsíců

Udržovací léčba 12 – 18 měsíců

+

Při rezistenci: ■ Kombinace dvou antidepresiv z různých skupin ■ Kombinace s antipsychotikem IMAO ■

Zdroj dat: metanalýza a dvojitě slepá studie, otevřené studie nebo kazuistické serie, konsensus odborníků, kasuistiky, autority, klinická zkušenost

34

Literatura Alexander PE: Management of panic disorders. J Psychoactive Drugs 1991; 23: 329333. Altshuler LL: Fluoxetine-associated panic attacks. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 433-434. American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of pacients with panic disorder. Am J Psychiatry 1998; 155(suppl 5): 34s. Andersch S, Rosenberg NK, Kullingsjo H et al. Efficacy and safety of alprazolam, imipramine and placebo in treating panic disorder: a Scandinavian multicenter study. Acta Psychiatr Scand 1991; 365(suppl): 18-27. Asmundson GJG a Taylor S: Anxiety disorders: Panic disorder with and without agoraphobia. In: Tasman A, Kay J, Lieberman JA (eds): Psychiatry, Second Edition, Wiley & Sons, Chichester 2003; 1281-1297.. Bakish D, Saxena BM, Bowen R, D´Souza JD: Reversible monoamine oxidaze inhibitors in panic disorder. Clin Neuropharmacol 1993; 16 (suppl 2): S77-S82. Bakish, D., Filteau, M.J., Charbonneau, Y. et al. A double-blind, placebo-controlled trial comparing fluvoxamine and imipramine in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia. In: Neuropsychopharmacology, pt.2, XIX th CINP, June 27July 1, 1994, Washington, DC, Abstract 0-27-38 Bakish D, Hooper CL, Filteau MJ, et al. A double blind placebo-controlled trial comparing fluvoxamine and imipramine in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia. Psychopharmacology Bulletin 1996; 32:135-141 Ballenger JC: Panic disorder in the medical setting. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 2): 13-17. Ballenger, J.C.: Comorbidity of panic and depression: Implications for clinical management. International Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 13 (suppl 4): S13-17 Ballenger, J.C.: (On behalf of Paroxetine Panic Disorder Study Group), Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W, Gergel I. Double blind, fixed dosese, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder.Am J Psychiatry 1998;155: 3642 Ballenger, J.C.: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in panic disorder. In: D.Nutt, J. Ballenger a J.P. Lepine (eds.): Panic disorder: clinical diagnosis, management and mechanisms. Dunitz, London. 1999; 159-178 Ballenger, J.C.: Panic disorder and agoraphobia. In: M.G.Gelder, J.J.Lopez-Ibor, N. Andreasen (eds.): New Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford University Press. Oxford 2000, 807-822 Ballenger, J.C., Burrows, G.D., Dupont, R.L.: Alprazolam in Panic Disorder and Agoraphobia: Results from a Multicenter Trial. Arch. Gen. Psychiatry 1988: 45: s. 413-422

35

Ballanger, J.C., Lydiard, R.B. a Turner, S.M.: Panic disorder and agoraphobia. In: Gabbard, G.O, and Atkinson, S.D. (eds.): Synopsis of treatments of psychiatric disorder. Second edition. American Psychiatric Press, Washington, 1996; 605-616. Ballenger JC: (On behalf of Paroxetine Panic Disorder Study Group), Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W, Gergel I. Double blind, fixed dosese, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder.Am J Psychiatry 1998; 155: 3642. Ballenger JC, Davidson JRT, Lecrubier Y et al. Consensus statement on panic disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl): 47-54. Barlow, D.H.: Anxiety and its disorders: the nature and treatment of anxiety and panic. New York. NY: Guilford Press: 1988 Barlow DH. Cognitive –behavioral therapy for panic disorder: current status. Journal of Clinical Psychiatry 1997;58 (Suppl 2): 32-36. Barrlow, D.H. a Brown, T.A.: Psychological treatments for panic disorder and panic disorder with agoraphobia. In: Mavissakalian, M.R. a Prien, R.F.: Long-term treatments of anxiety disorders. American Psychiatric Press, Washington 1996, s.221240 Barrlow, D.H., Shear, K., Woods, S. a Gorman, J.: A multicenter trial comparing cognitive behavior therapy, imipramine, their combination and placebo. Presented at the Annual Convention of the Anxiety Disorders Association of America. Boston, MA; 1998 Barlow DH, Gorman JM, Shear MK et al. Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their combination for panic disorder: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 2529-2536. Beck, A.T., Laude, R., a Bohnert, M.: Ideation components of anxiety neurosis. Arch. Gen. Psychiatry 1974; 31: 319-325. Beck, A.T., Sokol, L., Clark, D.A. et al. A crossover study of focused cognitive therapy for panic disorder. Am. J. Psychiatry. 1992: 149: 778-783 Benjamin, J. Levine, J. Fux, M. et al. Double-blind, placebo controlled, crossover trial of inositol treatment for panic disorder. Am. J. Psychiatry 1995: 152: 1084-1086. De Beurs, E., van Balkon, A.J.L.M., Lange, A. et al. Treatment of panic disorder with agoraphobia: comparison of fluvoxamine, placebo and psychological panic management combined with exposure and of exposure in vivo alone. Am. J. Psychiatry. 1995: 152: 683-691 Black DW, Wesner R, Bowers W, et al. A comparison of fluvoxamine, cognitive therapy and placebo in the treatment of panic disorder. Archives of General Psychiatry 1993;50: 44-50Boyer 1995 Boyer W: Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attacks: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10: 45-49. Bowlby, J.: Attachment and Loss, vol 2: Separation Anxiety and Anger. London, England: Hogart Press and the Intitute of Psychoanalysis: 1973:444

36

Baumel, B., Bielski, R., Carman, J. et al. Double-blind comparison of sertraline and placebo in patients with panic disorder, Presented at Collegium Internationale NeuroPsychopharmacologicum, Melbourne, Australia. June 1996 Buigues, J., a Vallejo, J.: Therapeutic response to phenelzine in patients with panic disorder and agoraphobia with panic attacks. J. Clin. Psychiatry. 1987, 48: 5559Burrows et al. 1993 Burrows, G.D. a Norman, T.R.: The treatment of panic disorder with benzodiazepines. In: D.J.Nutt, J.C.Ballenger a J.P. Lepine (eds.): Panic disorder: clinical diagnosis, management and mechanisms. Dunitz, London 1999; 145-158 Bystritsky, A., Rosen, R.M., Murphy, K.J. et al. Double-blind pilot trial of desipramine versus fluoxetine in panic patients. Anxiety 1994/1995: 1: 287-290 Bystritsky A, Rosen R, Suri R et al. Pilot open-label study of nefazodone in panic disorder. Depress Anxiety 1999; 10: 137-139. Cassano, G.B., Petracca, A., Perugi, G. et al. Clomipramine for panic disorder. I: the first 10 weeks of a long-term comparison with imipramine. J. Affect. Disord. 1988: 14: 123-127 Clark, D.M.: A cognitive model of panic attacks. In: Rachman S., Maser, J.D.(ed): Panic: psychological perspective. Elbaum, New Jersey; 1988Charney et al. 1986 Clark, F.M., a Proudfit, H.K.: The Prejection of Locus Coeruleus Neurons to the Spinal Cord in the Rat Determined by Anterograde Tracing Combined with Immunocytochemistry. Brain Res. 1991: 538: s. 231-245 Clark, D.M., Salkovskis, P.M., Hackmann, A. et al. A comparison of cognitive therapy, applied relaxation and imipramine in the treatment of panic disorder. Br. J. Psychiatry. 1994: 164: 759-769 Côté, G., Gauthier, J., Laberge, B.: The impact of medication use on the efficacy of cognitive-behavioral therapy for panic disorder. Presented at the 26th annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy: November 1992: Boston, Mass. Craske, M.G., Brown, T.A., Barlow, D.H.: Behavioral treatment of panic: a two-year follow up. Behavioral Therapy. 1991: 22:289-304 Craske, M.G., Maidenberg, E., Bystricky, A.: Brief cognitive-behavioral versus nondirective therapy for panic disorder. J. Behav. Ther. Exp. Psychiatry. 1995: 26: 113120 Cross-National Collaborative Panic Study: Drug treatment of panic disorder: comparative efficacy of alprazolam, imipramine, and placebo. Br. J.Psychiatry 1993; 160: 191-202 Crowe, R.R., Noyes, R., Pauls, D.L., Slymen, D.J.: A family study of panic disorder. Arch. Gen. Psychiatry 1983; 40: 1065-1069 Crowe, R.R, Wang, Z., Noyes, R., et al. Candidate gene study of eight GABAa receptor subunits in panic disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: 1096-1100 Davidson, J.R.T.: Continuation treatment of panic disorder with high-potency benzodiazepines. J. Clin. Psychiatry. 1990: 5(12 suppl.A): 31-37.

37

Davidson, J.R.T.: Use of benzodiazepines in panic disorder. J. Clin. Psychiatry. 1997: 58 (suppl.2): 26-28 De Beurs E, Van Balkom AJ, Lange A, Koele P, Van Dyck R. Treatment of panic disorder with agoraphobia: comparison of fluvoxamine, placebo and psychological panic management combined with exposure in vivo alone. American Journal of Psychiatry 1995; 152: 683-691 Den Boer JA, Westenberg HGM, Kamerbeek WD, Verhoeven WM, Kahn RS. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: a double blind comparison of clomipramine and fluvoxamine. International Clinical Psychopharmacology 1987; 2: 21-32 Den Boer, J.A., van Vliet, I.M., Westenberg, H.G.M: A double blind comparative study of fluvoxamine and brofaromine in panic disorder (abstract). Clin. Neuropharmacol. 1992: 15 (suppl.1): 91B Den Boer JA, Westenberg HGM. Effect of a serotonin and noradrenalin uptake inhibitor in panic disorder: a double blind comparative study with fluvoxamine and maprotiline. International Clinical Psychopharmacology 1988; 3: 59-74 Den Boer, J.A. a Westenberg, H.G.M.: Behavioral, Neuroendocrine, and Biochemical Effects of 5-hydroxytryptophan Administration in Panic Disorder. Psychiatry Res. 1990: 31:s.367-378 Dunbar, G.C.: A double-blind placebo controlled study of paroxetine and clomipramine in the treatment of panic disorder. In: Program and Abstracts on New Research of the 148th Annual Meeting of the American Psychiatric Association: May 20-25, 1995, Miami, Fla. Abstract NR376 Dunner, D.L., Ishiki, D., Avery, D.H. et al. Effect of alprazolam and diazepam on anxiety and panic attacks in panic disorder: a controlled study. J Clin. Psychiatry 1986: 47: 458-460. Dupont, R.L., Swinson, R.P., Ballenger, J.C.: Discontinuation of alprazolam after long-term treatment of panic – related disorders. J. Clin. Psychopharmacology 1992; 12: 352-354 Eaton MW, Kessler RC, Wittchen HU, Magee WJ. Panic and panic disorder in the United States. American Journal of Psychiatry 1994; 151: 413-420 Echeburúa E, De Corral P, Bajos EG et al. Interactions between self-exposure and alprazolam in the treatment of agoraphobia without current panic: An exploratory study. Behav Cogn Psychother 1993; 21: 219-238. Evans L, Kenardy J, Schneider P, Hoey H. Effect of a selective serotonin uptake inhibitor in agoraphobia with panic attacks. A double- blind comparison with zimeldine, imipramine and placebo. Acta Psychiatrica Scandinavia 1986; 73: 49-53 Fahy, T.J., O°Rourke, D., Brophy, J. et al. The Galway study of panic disorder, I: clomipramine and lofepramine in DSM-III-R panic disorder: a placebo controlled tiral. J. Affect. Disord. 1992: 25: 63-75 Faravelli, C., Webb, T., Ambonetti, A., Fonnescu, F. a Sessarego, A.: Prevalence of traumatic early life events in 31 agoraphobic patients with panic attacks. Am J Psychiatry 1985; 142: 1493-1494.

38

Faravelli, C., Paterniti, S. a Scarpato, M.A.: 5-year prospective, naturalistic follow up study of panic disorder. J. Comprehensive Psychiatry 1995; 36: 271-277 Faravelli, C. a Pallanti, S.: Recent life events and panic disorder. Am. J. Psychiatry 1986; 146: 622-626 Fux, M. Taub, M., Zohar,J.: Emergence of depressive symptoms during treatment for panic disorder with specific 5-hydroxytryptophan reuptake inhibitors. Acta Psychiatr. Scand. 1993: 88: 235-237 Garcia-Borreguero, D., Lauer, C.J., Ozdaglar, A. et al. Brofaromine in panic disorder: a pilot study with a new reversible inhibitor of monoamine oxidaze-A. Pharmacopsychiatry. 1992: 5: 261-264 Gentil, V., Lotufo-Neto, F., Andrade, L. et al. Clomipramine, a better reference drug for panic/agoraphobia: I: effectiveness comparison with imipramine. J. Psychopharmacol. 1993: 7: 316-324 Gloger, S., Grunhaus, L., Gladic, D. et al. Panic attaks and agoraphobia: low dose clomipramine treatment. J. Clin. Psychopharmacol. 1989: 9: s.28-32 Gloger, S., O°Ryan, F., Gladic, D. et al. Panic anxiety: diazepam/clomipramine comparison. In: New Research Programs and Abstracts of the 143rd Annual Meeting of the American Psychiatric Association: May 12-17, 1990, New York, NY, Abstract NR314 Goisman, R.M., Warshaw, M.G., Peterson, L.G., Rogers, M.P., Cuneo, P., Hunt, M.F., Tomlin, J.M., Kazin, A., Gollan, J.K., Epstein-Kaye, T., Reich, J.H., Keller, M.B.: Panic, agoraphobia, and panic disorder with agoraphobia: data from a multicenter anxiety disorder study. J. Nerv. Ment. Dis. 1994; 182: 72-79 Goldstein, J.A.: Calcium channel blockers in the treatment of panic disorder. J. Clin. Psychiatry 1985; 46: 546 Goldstein, R.B., Weissman, M.M., Adams, P.B. et al. Psychiatric disorders in relatives of probands with panic disorder and/or major depression. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 383-394 Gorman, J. a Wolkow, R.: Sertraline as a treatment for panic disorder. In: Neuropsychopharmacology, pt.2, XIX th CINP, June27-July1, 1994, Washington, DC, Abstract 0-117-175 Gorman J, Shear K, Cowley D et al. Practice Guideline for the treatment of patients with panic disorder. In: American Psychiatric Association: Practice Guidelines for the Treatment of Psychiatric Disorders. Compendium 2002; 635-696. Gould, R.A., Otto, M.W., Pollack, M.H.: A meta-analysis of treatment outcome for panic disorder. Clinical Psychology Review. 1995: 15: 819-844 Hafner RJ a Marks IM: Exposure in vivo of agoraphobics: Contributions of diazepam, group exposure and anxiety evocation. Psychol Med 1976; 6: 71-88. Herman, J.B., Rosenbaum, J.F. a Brotman, A.W.: The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 1987; 7: 175178 Hirschmann S, Dannon PN, Iancu I et al. Pindolol augmentation in patients with treatment-resistant panic disorder: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 556-559. 39

Hoehn-Saric, R., Merchant, A.F., Keyser, M.L. et al. Effects of clonidine on anxiety disorders. Arch. Gen. Psychiatry 1981; 38: 1273-1278 Hoehn-Saric, R., McLeod, D.R., Hispley, P.A.: Effect of fluvoxamine on panic disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 1993: 13: 321-326 Charney DS a Heninger GR: Serotonin Function in Panic Disorders. The Effects of Intravenous Tryptophan in Healthy Subjects and Panic Disorder Patients before and during Alprazolam Treatment. Arch. Gen. Psychiatry 1986: 43: 1059-1065. Charney, D.S., Woods, S.W.: Benzodiazepine treatment of panic disorder: a comparison of alprazolam and lorazepam. J. Clin. Psychiatry 1989; 50: 418-423 Charney, D.S., Woods, S.W., Krystal, J.H., Nagy, L.M., Heninger, G.R.: Noradrenergic Neuronal Dysregulation in Panic Disorder: The Effects of Intravenous Yohimbine and Clonidine in Panic Disorder Patients. Acta Psychiatr. Scand. 1992: 86: 273-282 Janicak PG: Handbook of Psychopharmacotherapy. Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 1999; 391s. Jefferson, J.W.: Antidepressants in Panic Disorder. J. Clin. Psychiatry. 1997: 58 (suppl. 2): 20-24 Johnson J, Weisman MM, Klerman GI. Panic disordere, comorbidity, and suicide attempts. Archives of General Psychiatry 1990; 47: 805-808. Johnston D.G., Troyer, I.E., Whitsett, S.F.: Clomipramine treatment of agofaphobic women. Arch. Gen. Psychiatry. 1988: 45: 453-459 Johnston D.G., Troyer, I.E., Whitsett, S.F. et al. Clomipramine treatment and behaviour therapy with agoraphobic women. Can. J. Psychiatry. 1995: 40: 192-199 Jonas JM, Cohon MS. A comparison of the safety and efficacy of alprazolam versus other agents in the treatment of anxiety, panic and depression: a review of literature. Journal of Clinical Psychopharmacology 1993; 54(Suppl. 10): 25-45. Judd, F.K., Burrows, G.D., Marriott, P.F et al. A short-term open trial of clomipramine in the treatment of patients with panic attacks. Hum. Psychopharmacol. 1991: 6: 53-60 Judge R, Steiner M. The long-term efficacy and safety of paroxetine in panic disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 1996; 6(Suppl. 3): 207 Kahn, R.S., Westenberg, H.G.M., Verhoeven, W.M.A. et al. Effect of a serotonin precursor and uptake inhibitor in anxiety disorder: a double-blind comparison of 5hydroxytryptophan, clomipramine and placebo. Int. Clin. Psychpharmacol. 1987: 2: 33-45 Kalus, O., Asnis, G.M., Rubinson, E. et al. Desipramine treatment in panic disorder. J. Affect. Disord. 1991: 21: 239-244 Kaplan, H.I., a Sadock, B.J.: Concise Textbook of Clinical Psychiatry. Baltimore. Wiliam & Wilkins, 1996, 669 s Kasper S. Neurobiology and new psychopharmacological strategies for treatment of anxiety disorders. In: Darcourt G, Mendlewicz J, Racagni G, Brunello A (eds.) Current therapeutical approaches to panic and other anxiety disorders. International Academy of Biomedical Drug Research 1994; 8: 15-35.

40

Kasper S. Pharmakoterapie der Angst-und Panikstörungen. Der Mediziner. 1996; 5: 24-27, Kasper S. Pharmakotherapie der Panikstörung. In: Kasper S (Hrsg.) Depression und Angst. Universimed Verlag, Wien 1998. Katschnig H, Amering M, Stolk JM a Ballenger JC: Predictors of quality of life in a long-term follow-up study in panic disorder patients after a clinical drug trial. Psychopharmacol Bull 1996; 32: 149-155. Kathol, R., Noyes, R., Slymen, D.J. et al. Propranolol in chronic anxiety disorders: a controlled study. Arch. Gen. Psychiatry 1980; 37: 1361-1365 Keck, P.E., Taylor, V.E., Tugrul, K.C. et al. Valproate treatment of panic disorder and lactate-induced panic attacks. Biol. Psychiatry 1993; 33: 542-546 Kessler R, Crum R, Warner L, Nelson C, Cchulenberg J, Anthony J. Lifetime coocurrence of DSM-II-R alcohol abuse and dependence with other psychiatric disorders in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 313321 Klein, D.F.: Delineaction of two drug responsive anxiety syndromes. Psychopharmacology 1964; 5: 397-408 Klein, D.F: False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions: an integrative hypothesis. Arch. Gen. Psychiatry, 1993, 50, 306-317 Klerman, G.L., Weissman, M., Quellette, R., Johnson, J., Greenwald, S.: Panic attacks in the community: Social morbidity and health care utilization. JAMA: 1991: 6: 742746 Klosko, J.S., Barlow, D.H., Tassinari, R. a comparison of alprazolam and behavior therapy in treatment of panic disorder. J. Consult. Clin. Psychol. 1990: 58: 77-84 Lecrubier, Y., Bakker, A., Dunbar, G., Judge, R.: The Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators, A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiatr. Scand.: 1997: 95: 145-152 Lecrubier Y, Bakker A, Judge R, and the Collaborative Paroxetine Study Investigators. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiatrica 1997a; 95: 145-152. Lecrubier Y., Judge R., for the Collaborative Paroxetine Study Investigators. Longterm evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Acta Psychiatrica 1997b; 95: 153-160. Lecrubier Y., a Ustün TB. Panic and depression: a worldwide primary care perspective. Presented at the 6th WBCP Satellite Symposium. Nice, June 1997. Lecrubier, Y. a Ustün, T.B.: Panic and depression: a worldwide primary care perspektive. International Journal of Clinical Psychopharmacology, 13 (suppl. 4); 1997: S7-11. Lenox RH, Shipley JE, Peyser JM. Double-blind comparison of alprazolam versus imipramine in panic disorder. Psychopharmacology Bulletin 1984; 20: 79-82 Lepola, U.M., Hiekkinen, P.J., Rimon, R. et al. Clinical evaluation of alprazolam in patients with panic disorder: a double blind comparison with imipramine. Hum. Psychopharmacol. 1990; 5: 159-164

41

Lepola, U., Wade, A.G., Leihonen, E.V. et al. A controlled one year trial with citalopram in the treatment of panic disorder. J. Clin. Psychiatry 1998: 59: 528-534 Lesser, I.M., Rubin, R.T., Pecknold, J.C. et al. Secondary depression in panic disorder and agoraphobia. Arch. Gen. Psychiatry. 1988, 45: 437-443 Liebowitz, M.R., Fyer, A.J. McGrath, P. et al. Clonidine treatment of panic disorder. Psychopharmacol. Bull. 1981; 17: 122-123Lipsedge et al. 1973 Louie, A.K., Lewis, T.B., Lannon, R.A.: Use of low-dose fluoxetine in major depression and panic disorder. J. Clin. Psychiatry. 1993: 54: 435-438 Lum, M., Fontaine, R., Elie, R. et al. Probable interaction of sodium divalproate with benzodiazepines. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1991; 15: 269-273 Lydiard, R.B.: Desipramine in agoraphobia with panic attacks: an open, fixed - dose study. J. Clin. Psychopharmacol. 1987:7: 258-260 Lyiard RB. Comorbidity of panic disorder, phobia and major depression. European Psychiatry 1995; 10 (Suppl. 2): 65S-66S Manassis, K., Bradley, S., Goldberg, S. et al. Attachment in mothers with anxiety disorders and their children. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 1994: 33: 11061113 Marchesi, C., Ampollini, P., Signifredi, R., Maggini, C.: The treatment of panic disorder in a clinical setting: a 12-month naturalistic study. Neuropsychobiology 1997; 36: 25-31 Margraf, J., Schneider, S.: Oucome and active ingredients of congnitive-behavioral treatments for panic disorder. Presented at the 25th annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy: November 1991: New York, NY. Margraf, G., Barlow, D.H., Clark, D.M., a Telch, M.J.: Psychological treatment of panic: work in progress in outcome, active ingredients, and follow – up. Behaviour Research and Therapy 1993; 31: 1-8. Marriott P, Judd F, Jefferys D et al. Panic and phobic disorders: Part I: Problems associated with drug therapy. Curr Ther 1989; 107-121. Matuzas, W. a Jack, E.: The drug treatment of panic disorder. Psychiatr. Med. 1991: 9: 215-243 Marks, I.M.: Fear and phobias. Heineman. London: 1969 Marks, I.M., Swinson, R.P., Basoglu, M. et al. Alprazolam and exposure alone and combined in panic disorder with agoraphobia. Br. J. Psychiatry 1993; 162: 776-787 Mavissakalian, M.: Imipramine treatment of panic disorder with agoraphobia: the second time around. J. Psychiatr. Res. 1993: 27: 61-68 Mavissakalian, M.: Sequential combination of imipramine and behavioral instructions in the treatment of panic disorder with agoraphobia. Arch. Gen. Psychiatry 1990: 46: 127-131 Mavissakalian, M., Barlow, D.H.: Phobia: psychological and pharmacological treatment. New York: Guilford Press, 1981

42

Mavissakalian, M., Perel, J.M.: Protective effects of imipramine maintenance treatment in panic disorder with agoraphobia. Am. J. Psychiatry. 1992: 149: 10531057 Mc Tavish D, Benfield P. Clomipramine. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in obsessive compulsive disorder and panic disorder. Drugs 1990; 39: 136-153 Meco, G., Capriani, C., Bonifati, V. et al. Etizolam: a new therapeutic possibility in the treatment of panic disorder. Adv. Ther. 1989: 6: 196-206. Mezinárodní klasifikace nemocí. 10.revize. Duševní poruchy a poruchy chování: Diagnostická kritéria pro výzkum. (přeloženo z anglického originálu) Praha, Psychiatrické centrum 1996, Zprávy č. 134, 179s. Milrod, B. a Shear, M.K.: Dynamic treatment of panic disorder: a review. J.Nerv. Ment. Dis. 1991; 179: 741-743. Milrod, B., Bush, F. Cooper, A, Shapiro, T.: Manual of panic-focused psychodynamic psychotherapy. Washington, DC, American Psychiatric Press, 1997. Milrod B, Busch F, Leon AC et al. Open trial of psychodynamic psychotherapy for panic disorder: A pilot study. Am J Psychiatry 2000; 157: 1878-1880. Modigh, K. Westberg, P. a Eriksson, E.: Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. J. Clin. Psychopharmacol. 1992: 12: 251-261 Možný, P., Praško, J.: Kognitivně-behaviorální terapie: úvod do teorie a praxe. Triton, Praha 1999, 304s Munjack, D.J, Crocker, B., Cabe, D. et al. Alprazolam, propranolol and placebo in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. J. Clin. Psychopharmacol. 1989; 9: 22-27. Munjack, D.J., Usigli, R., Zulueta, A. et al. Nortriptyline in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. J. Clin. Psychopharmacol. 1988: 8: 204207 Nemiah, J.C.: The psychodynamic view of anxiety: an historical perspective. In: Roth,M., Noyes, R., Burrows, G.D. (eds.): Handbook of Anxiety, vol 1. New York, NY: Elsevier Science: 1988: 277-305 Newman, C.F., Beck, J.S., Beck, A.T.:Efficacy of cognitive therapy in reducing panic attacks and medication. Presented at the 24th annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy: November 1990: San Francisco, Calif Noyes, R., Anderson, D. J., Clancy, M.: Diazepam and Propranolol in Panic Disorder and Agoraphobia. Arch. Gen. Psychiatry 1984: 41: s.287-292 Noyes, R., Crowe, R.R., Harris, E.L.: Relationship between panic disorder and agoraphobia. Arch. Gen. Psychiatry 1986; 43: 227-232 Noyes. R., DuPont, R.L., Pecknold, J.C. et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial, II: patient acceptance, side effects, and safety. Arch. Gen. Psychiatry. 1988: 45: 423-428

43

Noyes. R., Garvey, M.J., Cook, B. a Suelzer, M.: Controlled discontinuation of benzodiazepine treatment for patients with panic disorder. Am. J. Psychiatry 1991; 148: 517-523 Noyes, R., Burrows, G.D., Reich, J.H. et al: Diazepam versus alprazolam for the treatment of panic disorder. J. Clin. Psychiatry 1996; 57: 349-355 Nutt, D.J.: Altered central alfa 2-adrenoceptor sensitivity in panic disorder. Arch. Gen. Psychiatry 1989: 46: 165-169 Oehrberg S, Christiansen PE, Behnke K, Borup AL, Severin B, Soegaard J, Calberg H, Judge R, Ohrstrom JK, Manniche PM. Paroxetine in the treatment of panic disorder: a randomised, double blind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry 1995; 167: 374-379 Öst, L.G., Westling, B.E., Hellestrom, K.: Applied relaxation, exposure in vivo and cognitive methods in the treatment of panic disorder with agoraphobia. Behav. Res. Ther. 1993: 31: 383 Palatnik A, Frolov K, Fux M, Benjamin J: Double-blind, controlled, crossover trial of inositol versus fluvoxamine for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 335-339. Pande AC, Pollack MH, Crockatt J et al. Placebo-controlled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 467-471. Pašková B, Praško J, Horáček J et al. Identifikace souvislosti vychytávání 18FDG PET s mírou symptomatologie u panické poruchy. Psychiatrie 2003; 7 (suppl 3): 6-9. Pauls, D.L., Bucher, K.D., Crowe, R.R., Bucher, D. , Noyes, R.: A Genetic Study of Panic Disorder Pedigrees. Am. J. Hum. Genet. 1980: 40: s . 639-644 Pecknold, J.C., Suranyi.Cadotte, B., Chang, H., Nair, N.P.V.: Serotonin Uptake in Panic Disorder and Agoraphobia. Neuropsychopharmacology 1988: 1: s.173-176 Pecknold, J.C., Swinson, R.P., Kuch, K. et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. Arch. Gen. Psychiatry. 1988: 45: 429436 Pohl, R., Balon, R., Yeragani, V.K. et al. Serotonergic anxiolytics in the treatment of panic disorder: a controlled study with buspirone. Psychopathology 1989; 22(supl.1): 60-67 Pollack, M.H., Worthington, J.J., Otto, M.W. et al. Venlafaxine for panic disorder: results from a double-blind, placebo-controlled study. Psychopharmacol. Bull. 1996: 32: s. 667-670. Pollack MH, Bose A, Zheng H: Efficacy and tolerability of escitalopram in the treatment of anxiety disorder. Presented at the 23rd Annual conference of Anxiety disorders Association of America, March 27-30, Toronto 2003. Praško, J., Ondráčková, I., Šípek, J., Kosová, J.: Trpíte záchvaty panické úzkosti: příručka pro osoby trpící panickou poruchou. Galén, Praha 1996, 16s Praško, J., Ondráčková, I, Šípek, J.: Panická porucha a její léčba: přehled problematiky a manuál kognitivně-behaviorálního přístupu k léčbě. Psychiatrické centrum Praha 1997, Zprávy č. 146: 116s

44

Praško, J., Pašková, B, Prašková, H., Kosová, J., Šípek, J.: Agorafobie a její léčba: příručka pro klinickou praxe. Psychiatrické centrum Praha, 1998: 44s Praško, J., Prašková, H.: Jak zvládat paniku a strach cestovat. Grada, Praha 1999: Priest RG, Gimbrett R, Roberts M, Steinert J. Reversible and selective inhibitors of monoamine oxidase A in mental and other disorders. Acta Psychiatrica Scandinavica Supplement 1995; 386: 40-43 Pyke, R.E., Greenberg, H.S.: Double-blind comparison of alprazolam and adinazolam for panic and phobic disorders. J. Clin. Psychopharmacol. 1989; 9: 15-21. Raboch, J., Praško, J., Seifertová, D.: Panické stavy II.díl. Psychiatrická společnost ČLS JEP, Praha 1999: 56s. Raboch, J., Seifertová, D., Praško, J.: Panické stavy. Psychiatrická společnost ČLS JEP, Praha 1998: 54 sRavaris et al. 1991Rickels et al. (1993)¨ Ribeiro L, Busnello JV, Kauer-Sant´Anna M et al. Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Braz J Med Biol Res 2001; 34: 1303-1307. Rickels K, Schweitzer E, Weiss S et al. Maintenance drug treatment for panic disorder, II: short- and long-term outcome after drug taper. Arch. Gen. Psychiatry. 1993: 50: 61-68. Rizley, R., Kahn, R.J., McNair, D.M. et al. A comparison of alprazolam and imipramine in the treatment of agoraphobia and panic disorder. Psychopharmacol. Bull. 1986; 22: 167-172. Robinson, D.S., Shrotriya, R.C., Alms, D.R. et al. Treatment of panic disorder: nonbenzodiazepine anxiolytics, including buspirone. Psychopharmacol. Bull. 1989; 25: 21-26. Rosenberg, R.: Treatment of panic disorder with tricyclic and MAOIs. In: D.Nutt, J. Ballenger a J.P. Lepine (eds.): Panic disorder: clinical diagnosis, management and mechanisms. Dunitz, London. 1999; 125-144. Roy-Byrne, P.P. a Cowley, D.S.:Course and outcome in panic disorder. A review of recent follow-up studies. Anxiety 1995; 1: 151-160 Uhlenhuth, E.H., Matuzas, W., Glass, R.M. et al. Response of panic disorder to fixed doses of alprazolam or imipramine. J. Affect. Disord. 1989; 17: 261-270 Wade AG, Lepola U, Koponen HJ, Pedersen V, Pedersen T. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry 1997; 170: 549-553 Wiborg, I.M. a Dahl, A.A.: Does brief dynamic psychotherapy reduce the relapse rate of panic disorder? Arch. Gen. Psychiatry 1996: 53: 689-694 Sartorius, N., Uestuen, B., Costa de Silva, J.A. et al. An international study of psychological problems in primary cary: preliminary report from the World Health Organization Collaborative Project on Psychlogical Probléme in General Health Care. Archives of General Psychiatry 1993: 50: 819-824 Schneier, F.R., Liebowith, M.R., Davis, S.O. et al. Fluoxetin in panic disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 1990, 10: 119-121. Schweitzer, E., Pohl, R., Balon, R. et al. Lorazepam v. alprazolam in the treatment of panic disorder. Pharmacopsychiatry 1990; 23: 90-93

45

Schweitzer, E., Rickels, K., Weis, S. et al. Maintenance drug treatment of panic disorder, I: results of a prospective, placebo-controlled comparison of alprazolam and imipramine. Arch. Gen. Psychiatry. 1993: 50: 51-60 Sharp DM, Power KG, Swanson V: Reducing therapist contact in cognitive behavioral therapy for panic disorder and agoraphobia in primary care: Global measures of outcome in a randomized controlled trial. Br J Gen Med 2000; 50: 963968. Shear, M.K.: Panic disorder with and without agoraphobia. In: Tasman, A., Kay, J., Lieberman, J.A. (Eds): Psychiatry. W.B. Saunders Company, 1997, s. 1020 - 1036 Sheehan DV, Harnett-Sheehan K. The role of the SSRIs in panic disorder. Journal of Clinical Psychiatry 1996; 57 (Suppl. 10): 51-58 Spier et al. Sheehan, D.V., Ballenger, J., Jacobsen, G.: Treatment of endogenous anxiety with phobic, hysterical and hypochondriacal symptoms. Arch. Gen. Psychiatry. 1980: 37: 51-59 Sheehan, D.V., Coleman, J.H., Greenblatt, D.J. et al. Some biochemical correlates of panic attacks with agoraphobia and their response to a new treatment. J. Clin. Psychopharmacol. 1984: 4: 66-75Steiner et al. (1995) Shehi M a Patterson WM: Treatment of panic attacks with alprazolam and propranolol. Am J Psychiatry 1984; 141: 900-901. Soukupová N a Praško J: Biologické aspekty panické poruchy. Psychiatrie 2001; 5: 11-17. Soukupová N a Praško J: Skupinová kognitivně behaviorální terapie panické poruchy. Psychiatrie 2001; 5 (suppl 4): 32-35. Spier SA, Tesar GE, Rosenbaum JF et al. Treatment of panic disorder and agoraphobia with cloazepam. J. Clin. Psychiatry. 1986: 47: 238-242. Taylor S: Understanding and treating panic disorder: cognitive-behavioral approaches. John Wiley, New York 2000. Taylor, C.B., Hayward, C., King. R. a spol. Cardiovascular and symptomatic reduction effects of alprazolam and imipramine in patients with panic disorder: results of a double-blind placebo-controlled trial. J. Clin. Psychopharmacol. 1990: 10: 112118 Telch, M.J., Lucas, J.A., Schmidt, N.B., Hanna, H.H., LaNae-Jaimez, T., Lucas, R.A.: Group cognitive - behavioral treatment of panic disorder. Beh. Res. Ther. 1993: 31: 279-287Tesar et al. 1991 Tesar GE, Rosenbaum JF: Successful use of clonazepam in patients with treatmentresistant panic disorder. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 477-482. Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of clonazepam and alprazolam for panic disorder. J Clin Psychiatry 1991; 52: 69-76. Tiffon L, Coplan JD, Papp LA et al. Augmentation strategies with tricycklic or fluoxetine treatment in seven partially responsive panic disorder patients. J Clin Psychiatry 1994; 55: 66-69.

46

Tondo, L., Burrai, C., Scamonatti, L. et al. Carbamazepine in panic disorder. Am. J. Psychiatry 1989; 146: 558-559Uhde et al. 1988 Uhde, T.W., Murray, M.B., Vittone, B.J.: Behavioral and Physiological Effects of Short-Term and Long-Term Administration of Clonidine in Panic Disorder. Arch. Gen. Psychiatry. 1989: 46: 170-177 Van Vliet, I.M., Westenberg, H.G.M., den Boer, J.A.: MAOinhibitors in panic disorder: clinical effects of treatment with brofaromine. Psychopharmacology. 1993: 112: 483-489. Van Vliet IM, Den Boer JA, Westenberg HG, Slaap BR. A double-blind comparative study of brofaromine and fluvoxamine in outpatients with panic disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 1996; 16: 299-306 Wardle J, Hayward P, Higgitt A et al. Effects of concurrent diazepam treatment on the outcome of exposure therapy in agoraphobia. Behav Res Ther 1994; 32: 203-215. Versiani M, Cassano G, Perugi G a spol. Reboxetine, a selective norepinephrine reuptake inhibitor, is an effective and well-tolerated treatment for panic disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 31-37. Voltz HP, Gleiter C.M, Struck M et al. Brofaromine: insight into the nature of drug development. CNS Drugs 1995: 3: 1-8 Weissman, M.M, Klerman, G.L., Markowitz, J.S et al. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. New England J Medicine 1989: 321: 12091214 Weissman MM, Bland RC, Canino GJ et al. The cross-national epidemiology of panic disorder. Arch Gen Psychiatr 1997; 54: 305-309. Wittchen HU, Aldehoff J, Bullinger-naber M, Hand I, Kasper S, Katschnig H, Linden M, Margraf J, Möller HJ, Naber D, Pöldinger W. Wie informiere ich meine Patienten über Angst? Karger, Basel, Freiburg 1993 Wolkow R, Apter J, Clayton A et al. Double-blind flexible dose study of sertraline and placebo in patients with panic disorder. Presented at the XX CINP, Melbourne, Australia, June 23-27: 1996 Woods, S.W., Nagy, L.M., Koleszar, A.S. et al. Controlled trial of alprazolam supplementation during imipramine treatment of panic disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 1992: 12: 32-38 Woods, S.W., Black, D., Brown, S. et al. Fluvoxamine in the treatment of panic disorder in outpatients: a double-blind, placebo controlled study. In: Neuropsychopharmacology, pt.2, XIX th CINP, June 27-July 1, 1994, Washington, DC, Abstract 0-58-37 Zajecka:, J.M.: The effect of nefazodone on comorbid anxiety symptoms associated with depression: experience in family practice and psychiatric outpatients setting. J. Clin. Psychiatry 1996: 57 (2 suppl.): s. 10-14 Zitrin, C.M., Klein, D.F., Woerner, M.G. et al. Treatment of phobias, I: comparison of imipramine hydrochloride and placebo. Arch. Gen. Psychiatry. 1983: 40: 125-138.

47