42. Česko-Slovenská Psychofarmakologická konference Jeseník 2000 - pohled z hlediště Hybridy tacrinu s jinými inhibitory cholinesteráz, další cesta ke hledání léčiv Alzheimerovy choroby 10. výroční konference Asociace evropských psychiatrů Krátké zprávy z MEDSCAPE
42. Česko-Slovenská Psychofarmakologická konference Lázně Jeseník, 4. - 8. ledna 2000 42. česko-slovenská psychofarmakologická konference se konala jako ostatně každoročně v prvním lednovém týdnu nového roku 2000 v Lázních Jeseník. Hlavním pořadatelem je Česká neuropsychofarmakologická společnost čítající v současnosti 395 fyzických a 9 právnických osob. Počet řádně zaregistrovaných účastníků konference z řad psychiatrů, farmakologů, fyziologů, neurologů, neurovědců a jiných lékařských disciplin však dosáhl v letošním roce počtu 523 (197 členů ČNPS z České a Slovenské republiky a 326 ostatních, z toho 2 z USA, 2 z Kanady, 1 z Rakouska) a dále se zúčastnilo cca 200 zástupců 26 vystavovatelských farmaceutických firem a Informačního střediska Psychiatrického centra Praha. Široká současná psychofarmakologická problematika byla referována a diskutována ve 3 plenárních přednáškách, 10 sympoziích, 2 sekcích volných originálních sdělení a u 76 plakátových sdělení. Součástí odborného programu konference bylo 5 satelitních sympozií farmaceutických firem Organon s.r.o., Lundbeck s.r.o., AstraZeneca s.r.o., GlaxoWellcome s.r.o., SmithKline Beecham s.r.o. a 3 odborné pracovní snídaně pořádané firmami Eli Lilly s.r.o., Sanofi-Synthélabo s.r.o., Janssen-Cilag s.r.o. Souhrny všech sdělení konference byly publikovány ve sborníku abstrakt „42. česko-slovenská psychofarmakologická konference“, Praha, Galén (ISBN 80-86257-09-6). Úvodní plenární přednáška profesora Klause Miczeka (Depts. of Psychology, Psychiatry, Pharmacology & Neuroscience, Tufts University, Medford, Massachusetts, USA), zahraničního člena Vědecké rady 3. lékařské fakulty Karlovy univerzity, podala přehled o vlastních poznatcích i současných znalostech o důsledcích sociálního konfliktu na autonomní, endokrinní a neurobiologické aktivity na úrovních behaviorální, farmakologické, neurochemické a genové exprese, které mají vztah k procesům při bolesti, emocích a drogové závislosti. Profesor Jan Libiger (Karlova univerzita, Lékařská fakulta, Psychiatrická klinika, Hradec Králové) ve své plenární přednášce popsal současný stav možností farmakoterapie psychóz a uvedl směry perspektivního výzkumu v této oblasti, zaměřeného na úlohu dopaminových D3 receptorových antagonistů a glutamátergní neurotransmise. Třetí z úvodních plenárních přednášek profesora Jaromíra Švestky (Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Psychiatrická klinika, Brno) diskutovala vztahy mezi vazbou látek na receptory in vivo a jejich ostatními farmakologickými mechanizmy na klíčových neurotransmiterových systémech k prokázané nebo potenciální antidepresivní aktivitě. Vedle třídění klinicky zavedených antidepresiv zaměřil pozornost posluchačů rovněž na látky novější, např. s vlivem na peptidergní systémy mozku. Psychofarmakologie v nejširším smyslu toho slova zaznamenává ve světě kontinuální rozmach po několik posledních dekád. Všechno naznačuje, že s novými poznatky, které její výzkum s pomocí nových sofistikovaných metod, jaké poskytují např. moderní zobrazovací techniky a genetické postupy, bude tento trend ještě více sílit. Ve snaze podat celkový přehled o odborných jednáních naší konference připomeňme ústřední témata uspořádaných sympozií, která podle názoru organizačních výborů a při srovnání s programy současných jiných mezinárodních konferencí s obdobným zaměřením vypovídají o odpovědném a aktuálním
přístupu našich odborníků k současné psychofarmakologii. Sympozium „Genetický přístup jako pilíř neurovědné koncepce psychiatrie“ bylo věnováno mapování rozvoje a přínosu znalosti genomu organizmu pro účinky exogenního přívodu xenobiotik. Znalosti podílu genetických faktorů hodnocené na úrovni receptorových systémů, metabolických enzymů, transportních mechanizmů mohou důsledně přispívat k optimalizaci farmakoterapie, ale i diagnostiky v psychiatrii. Sympozium „Alzheimerova nemoc“ rozebíralo současné možnosti nejen léčby, ale i prevence Alzheimerovy nemoci a také poruch chování nebo psychóz provázejících deterioraci kognitivních funkcí. Zřejmě po právu bylo hodně pozornosti věnováno srovnáním významného přispění dostupných inhibitorů cholinesteráz pro zlepšení kognitivních i nekognitivních funkcí. Velikému zájmu a také nejkladnějšímu hodnocení účastníků (viz výsledky ankety) se těšilo sympozium „Antidepresiva problematika dlouhodobé léčby“ (gestorka prof. E. Češková). Za úskalí takové farmakoterapie byly uvedeny: riziko syndromu z vysazení, možnost lékových interakcí, celková snášenlivost a „non-compliance“ při přetrvávajících vedlejších účincích, jako jsou poruchy spánku, přírustek hmotnosti, sexuální dysfunkce a astenie. Hojně navštívené sympozium „Tymoprofylaktika“ obsahovalo i v anketě výrazně nejlépe hodnocenou přednášku konference: Mechanizmus účinku lithia (prof. C. Höschl). U lithia, známého účinného prostředku antimanického a profylaktického v indikaci maniodepresivní poruchy, byla popsána řada farmakologických mechanizmů, které byly diskutovány ve vztahu k jeho klinickému působení: prodlužování volně běžící periody mnoha cirkadiánních rytmů, facilitace centrálních serotonergních funkcí, změny aktivity dopaminergního systému (zejména útlum ve striatu), ale také noradrenergního systému, zvyšování odpovědi na některé cholinergní stimuly (např. u katalepsie a hypotermie), zásah do funkcí GABAergních a opioidních, do obratu fosfoinozitidů a funkcí adenylátcyklázy, G-proteinů, fosfolipázy C a do genové exprese. Sympozium však také přineslo psychofarmakologické údaje o dalších lécích volby pro tymoprofylaxi, jako jsou nová antiepileptika, atypická antipsychotika, kalciové blokátory a některá antidepresiva podávaná dlouhodobě. Stále více aktuálním tématem se zabývalo sympozium „O čem nás informují funkčně zobrazovací metody v psychiatrii“, které si všímalo možností a přínosů magnetické rezonanční spektroskopie, funkční magnetické rezonance, pozitronové emisní tomografie a měření regionální perfuze mozku pro diagnostiku zejména schizofrenií, ale i jiných psychiatrických onemocnění. Sympozium „Endokrinné aspekty psychických porúch“ diskutovalo vztah změn hladin estrogenů a funkcí štítné žlázy na psychiku a možnosti substituční hormonální farmakoterapie vedoucí k signifikantnímu zlepšení fyzického i psychického stavu, zejména v oblasti kognitivní. Sympozium „Fyziologie a patofyziologie NO v CNS“ poukázalo na výsledcích výzkumu posledních 5 let, kam jsme pokročili při charakteristice NO jako neurotransmiteru či neuromodulátoru CNS a jaké jsou možné jeho role v určitých strukturách mozku, jejich prokrvení a funkčních stavech. Po delší době bylo na programu zařazeno sympozium, po kterém účastníci již dříve volali, zaměřené cíleně na psychofarmakologickou léčbu u dětí: „Nová generace psychofarmak v dětské psychiatrii“. Pozornost byla zaměřena na vhodný výběr antipsychotik u dětí s preferováním atypických antipsychotik, farmakoterapii tikových poruch, dětského autizmu a volbu antiepileptik a tymoprofylaktik u hyperkinetického syndromu poruch chování, agresivity a v indikaci profylaxe afektivních poruch v dětské a dorostové psychiatrii. Styčnými problémy diagnostiky a terapie neurologických a psychiatrických pacientů se zabývalo sympozium „Problematika psychofarmakologické léčby u neurologických onemocnění“, kde za nejčastější nutné společné řešení terapie byli označeny stavy spojené s diagnózou a farmakologickou léčbou epilepsií, demencí, cévních onemocnění mozku, depresí, Parkinsonovy nemoci a parkinsonského syndromu, jiných poruch motoriky. Diskutována byla otázka vhodných požadavků na postgraduální neuropsychiatrickou erudici lékařů na úrovni krajských a fakultních nemocnic. Poslední v programu zařazené sympozium „Původní české studie výzkumu drogové závislosti“ předložilo odborné veřejnosti originální výsledky z oblasti jak preklinického farmakologického výzkumu (2 přednášky), tak z kliniky, z pediatrie (1 přednáška) a psychologie (1 přednáška). Ve srovnání se světem bohužel česká věda v této oblasti dosud většího rozmachu dosud nezaznamenává. O to považujeme za záslužnější, že ta pracoviště, jež se na toto pole vydala, volí adekvátní, ve světě uznávané metodiky. V preklinické části sympozia byli referovány neuroadaptační a behaviorální změny zaznamenané při podávání morfinu a metamfetaminu (též v kombinaci s vybranými serotonergiky a kanabinoidy) metodami mikrodialýzy a „i.v. drug self-administration“ u volně pohyblivých hlodavců. Pediatrická práce informovala o vypracované hodnotící škále pro objektivní posuzování abstinenčních syndromů u novorozenců matek-narkomanek. Psychologická práce přinesla první výsledky při predikování úspěšnosti ambulantní psychoterapie uživatelů kanabis využitím „kvalitativních metod“ (dosud u nás málo obvyklých) zaměřených na rozvrstvení významnosti základních skupin prediktorů a jejich vzájemných souvislostí. Prezentaci a diskuzi původních aktuálních výsledků dílčích vlastních experimentálních studií představovaly také přednášky v preklinické a klinické sekci volných sdělení. Organizační výbory konference si uložily vynasnažit se pro příští rok ještě zvýšit v programu podíl vědecké diskuze originálního vlastního výzkumu autorů na úkor edukačních přehledových sdělení. Výkonný výbor ČNPS s potěšením zaznamenal zvýšený počet kvalitních vědeckých publikací členů ČNPS
zaslaných do soutěže o Cenu ČNPS za rok 1999. Pro jejich hodnocení byl vyhotoven jednotný bodovací formulář obsahující kritéria: originalita tématu, vědecká závažnost, propracovanost a metodika, renomé časopisu, reprezentace české vědy, význam pro medicínu. Po prostudování prací a vyplnění formuláře členy výboru nejvyšší hodnotu bodového zisku obdržel, a proto za nositele Ceny ČNPS pro rok 1999 byl na 42. česko-slovenské psychofarmakologické konferenci vyhlášen MUDr. Jiří Horáček (PCP Praha), 1. autor práce: „The Relationship Between Central Serotonergic Activity and Insulin Sensitivity in Healthy Volunteers“, publikované v časopise Psychoneuroendocrinology, 1999, 24, 785 - 797. Gratulujeme. Prof. MUDr. Alexandra Šulcová
zpět
Jeseník 2000 - pohled z hlediště Konference v Jeseníku byla v tomto roce pořádána pod vedením nové předsedkyně České neuropsychofarmakologické společnosti (ČNPS), Alexandry Šulcové. Její tým pracoval s velkým nasazením a
připravil konferenci s mírně pozměněnou strukturou celkově na vynikající úrovni. Začínalo se sice tradičně v úterý, ale firemními sympozii od 14 hodin. Již v úvodu konference byl počet posluchačů kupodivu značný. Ve firemním bloku uvedla fy AstraZeneca nové atypické neuroleptikum quetiapin (Seroquel). Jde o dibenzothiazepinové antipsychotikum s širokým spektrem afinit vůči různým receptorům. Pro jeho atypičnost svědčí vyšší vazba k serotoninovým (5HT2 ) receptorům (58 %) než k D2 receptorům (27 % ). Účinnost quetiapinu při léčbě schizofrenie byla spolehlivě prokázána ve dvojitě slepých studiích s placebem a je srovnatelná se standardními antipsychotiky chlorpromazinem a haloperidolem. Vzhledem k minimálnímu výskytu vedlejších příznaků jsou jeho indikace rozšířeny na pacienty trpící organickým poškozením mozku, kde jeho efektivita byla prokázána zatím pouze v otevřených studiích. Předností tohoto antipsychotika je, že nevyvolává extrapyramidové nežádoucí účinky a nezvyšuje hladinu prolaktinu. Proto je vhodné pro citlivé pacienty, u kterých se objevují nežádoucí účinky i po jiných atypických neurolepticích. Vlastní vědecký program zahájil host K. Miczek z Bostonu brilantní a přitom srozumitelnou přednáškou o stresu a expresi genů s dokonale provedenou dokumentací a přesně dodrženým časem. Na animálních modelech demonstroval jak sociální stres (vzájemné napadání se krys) mění citlivost k bolesti, opiátům a kokainu. Vysvětlením těchto jevů je zvýšení dopaminu v n. accumbens a v prefrontálním kortexu. Při chronickém stresu dochází navíc ke snížení serotoninu. Po stresu dochází rovněž ke zvýšení exprese genů časné odpovědi cfos v periakveduktální šedi a locus coeruleus. Druhá brilantní přednáška byla C. Höschla o mechanizmu účinku lithia. Tato přednáška byla také nejlépe hodnocena posluchači (viz výsledky ankety ČNPS, s. 59) a vůbec poprvé na domácí půdě přednášející zveřejnil své vztahy k farmaceutickým firmám (tzv. „disclosure statement“, který je běžnou součástí etiky prezentací na mezinárodních konferencích). J. Libiger (Hradec Králové) fundovaně podal historický přehled léčby schizofrenie od použití rostlinných přípravků, sedativ a opiátů na počátku století až k současnému bouřlivému rozvoji nových antipsychotik. Věnoval se také výhledům v možnostech léčby schizofrenie v blízké i vzdálenější budoucnosti. Představil nové, zatím spíše experimentální modality ovlivněním glutamátergní, cholinergní a D3 neurotransmise. V jeho přednášce také zaznělo, že atypická neuroleptika by měla být lékem první volby v léčbě prvních atak schizofrenie, vycházeje z posledního konsenzu amerických psychiatrů z roku 1999. To je vážná Foto 1: kPředsedové společností ČNPS a otázka diskuzi nadsesterských našimi standardy léčby schizofrenie a možnostmi hrazení nákladů na léky pojišťovnami. ČPS JEP, prof. A. Šulcová a prof. J. Raboch (foto: Petr Je dobře, že v programu byl dán prostor dětským psychiatrům, kteří často neprávem stojí poněkud stranou. Popov)sdělení bylo přínosem pro všechny, neboť dětští klienti dorůstají často do obrazu farmakorezistentních Jejich pacientů dospělých. Velmi zaujal též návrh prof. Rektora na reciproční stáže mezi neurology a psychiatry před atestací. Na sympoziu věnovaném genetice v psychiatrii (předseda P. Zvolský) zaujalo sdělení E. Hadašové (Brno) o molekulární farmakogenetice, která studuje příčiny klinických odlišností reakce na farmakon především v kontextu neočekávaných odpovědí. Tyto individuální odchylky mohou být dány farmakodynamickými nebo farmakokinetickými interindividuálními rozdíly. Nejvýraznější rozdíly jsou spojeny s genetickými odlišnostmi v aktivitě enzymů metabolické přeměny léků (např. cytochromu P 450 2D6). Na farmakodynamické úrovni jde především o geneticky podmíněnou variabilitu receptorové odpovědi. Variabilita ve struktuře dopaminového receptoru může vysvětlit vznik neuroleptického maligního syndromu nebo změněnou citlivost na neuroleptika vůbec. Podobné důsledky může mít také variabilita i v jiných receptorech. Odpověď na lék může být rovněž změněna v důsledku genetické variace transportních systémů a fosfatidyl-inositolového přenosového systému. Autoři sympozia seznámili auditorium s nejdůležitějším nástrojem molekulární genetiky - asociačními studiemi, které jsou založeny na srovnávání skupin zdravých a nemocných nespřízněných osob co do rozdílu ve frekvenci alel různých polymorfních úseků DNA, zajímavých z hlediska neurofyziologie, psychofarmakologie aj. Molekulární psychiatrie je perspektivním oborem z hlediska vysvětlení patogeneze duševních onemocnění. Dobrým příkladem z oblasti neuropsychiatrie je expanze CAG repetitivních sekvencí na 4. chromozomu u Huntingtonovy choroby a molekulárně genetické poznatky u Alzheimerovy demence.
Dr. O. Šerý (Brno) podal rovněž přehled molekulární genetiky v psychiatrii. Nové byly především informace o renin-angiotensinovém systému, který působí v mozku jako neuromediátor a jeho funkce je závislá na vazbě na ten který typ angiotensinového receptoru. S tímto mechanizmem rovněž souvisí centrální působení inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), které patří mezi dnes široce rozšířená antihypertenziva a mají pozitivní vliv na náladu, paměť a kognitivní funkce. M. Alda (Halifax, Kanada) se ve své vynikající přednášce zabýval genetickými prediktory odpovědi na lithium. Právě farmakologický parametr odpovědi na lithium výrazně zvyšuje možnost identifikovat geny, které jsou zodpovědné za bipolární onemocnění. Výzkumná skupina kolem M. Aldy předpokládá vazbu mezi 15 chromozomem a MD onemocněním; 7 chromozom zase nejspíše souvisí s terapeutickou odpovědí na lithium. V sympoziu „Volná sdělení“ byly mimo jiné prezentovány J. Horáčkem výsledky grantu PCP, který se věnoval souvislosti mezi citlivostí k inzulinu a aktivitou serotoninu u deprese. Byl jednak prokázán Foto 2: Předání ceny ČNPS Jiřímu vztah mezi citlivostí k inzulinu a serotonergní aktivitou a jednak byla Horáčkovi za nejlepší práci zjištěna odlišnost v predikci inzulinové citlivosti mezi skupinou publikovanou v impaktovaném depresivních a nedepresivních osob. Ve skupině depresivních osob byla časopise (foto: Petr Popov) zjištěna dysregulace citlivosti k inzulinu. J. Horáček získal v Jeseníku za publikaci uvedeného výzkumu cenu ČNPS (viz též příspěvek A. Šulcové; viz foto 2). Psychiatrickým centrem Praha bylo společně s J. Libigerem (Hradec Králové) také organizováno sympozium věnované funkčně zobrazovacím metodám. Autoři podali přehled principů a použití magnetické rezonanční spektroskopie (F. Španiel), funkční magnetické rezonance (J. Horáček), pozitronové emisní tomografie (M. Kopeček) a jednofotonové emisní tomografie (J. Libiger). Na sympoziu byly prezentovány rovněž vlastní nálezy v těchto metodách včetně vůbec prvního vyšetření PET u psychiatrického pacienta v České republice (obr. na titulní straně). Závěrečné sympozium Jesenické konference bylo sympozium sponzorované firmou SKB – Novinky v léčbě úzkostných poruch. Úvodní přednášku na téma „Komorbidita úzkosti a deprese“ přednesl J. Raboch. Přednáška byla didakticky pojatá a velmi přehledná. Ukázal, že značná část nemocných trpí depresí a úzkostí současně, což znesnadňuje jak přesnou diagnózu, tak prodlužuje léčbu. U smíšené úzkostně-depresivní poruchy je závažnost velmi často podceněna a pacienti nebývají adekvátně léčeni. Zejména pouhá léčba anxiolytiky je v těchto případech nedostatečná. Léčbou volby jsou SSRI, IMAO, SNRI a NASSA, z tricyklických antidepresiv clomipramin. S typickým šarmem přednesla svůj příspěvek „Etiopatogeneze sociální fobie“ J. Kosová (Praha). V. Pidrman (Hradec Králové) přehledně uvedl skupiny léků, které jsou v léčbě sociální fobie účinné. Čerpal zejména z multicentrických dvojitě slepých studií. Zdá se, že lékem volby stále zůstává moclobemid, což potvrdilo nezávisle na sobě několik velkých studií. Nicméně poslední z nich (v USA) neukázala větší účinnost moclobemidu než placeba, ovšem moclobemid byl v této studii výrazně poddávkován. V této indikaci jsou také intenzivně studovány SSRI, které se ukazují jako velmi účinné. Slibný je také zástupce SNRI venlafaxin. Klasická tricyklická antidepresiva účinná nejsou. O něco rychleji než u moderních antidepresiv dochází k nástupu léčebného efektu u benzodiazepinů alprazolamu a clonazepamu. Potřeba dlouhodobé léčby ovšem tyto léky přece jen proti antidepresivům znevýhodňuje. V jedné studii byl také účinný lamotrigin. J. Praško zdůraznil, že sociální fobii lze velmi úspěšně léčit specificky zaměřenou psychoterapií. Psychoanalýza ani psychodynamicky orientované školy nevyvinuly pro tuto poruchu specifický model. Předpokládají však, že sociální fobie je spojena s historií separační úzkosti v dětství. Být hodnocen druhými oživuje dětskou úzkost z odmítnutí a opuštění. Behaviorální model postuluje, že sociální úzkost vznikla klasickým podmiňováním jako reakce na traumatickou událost (či více drobných událostí) s výrazným sociálním znehodnocením v dětství nebo imitací úzkostných vzorů. K udržování pak přispívá vyhýbavé
chování a deficit sociálních dovedností. Nácvik sociálních dovedností a systematická desenzibilizace jsou pak nejdůležitějšími strategiemi léčby. Kognitivní psychologie naproti tomu zdůrazňuje relativně pevný negativní sebeobraz, který si jedinec vytvořil na základě nadměrných požadavků na vlastní sociální fungování a bezmoc tyto požadavky naplnit. Selektivní zaměření pozornosti na sebe a vlastní vnitřní i zevní projevy a výběr ohrožujících informací z okolí vede k zabezpečovacímu a vyhýbavému chování – negativní obraz proto přetrvává. Kognitivně-behaviorální terapie se snaží o integraci kognitivního a behaviorálního modelu. Léčba sociální fobie v KBT probíhá strukturovaně, lépe ve skupině než individuálně a vyžaduje 12 skupinových sezení. Zpočátku je vhodné, aby sezení byla delší, aby došlo k habituaci na situaci ve skupině. Staronovou novinkou této konference bylo zařazení originálních sdělení rozdělených do části klinické a preklinické. Velmi dobře byla zorganizována posterová sekce. Posterů mohlo být zařazeno i více a některé by si zasloužily ústní prezentaci. Panovala zde přátelská atmosféra, autoři byli pro diskuzi většinou přítomni. Rozvoj techniky posledních let se však na formální úrovni nástěnek bohužel příliš neprojevil. Mezi negativa konference patřila bezohlednost držitelů mobilních telefonů, které někdy zvonily i během přednášek a diskuzí. Sociální program je do určité míry poškozován tím, že prostory lázní nepojmou stále rostoucí počet účastníků, takže různé recepce a rauty se často mění v nepřehlednou vřavu. Rovněž proporce odborné části a počtu zástupců farmaceutických firem či technické obsluhy stánků se mění v neprospěch celkové atmosféry konference. RNDr. Ahmed Bourbaki Foto 3: Někdejší děkan 1. lékařské fakulty, neurolog a skvělý jazzman prof. Tichý v akci (foto: Petr Popov)
zpět
Hybridy tacrinu s jinými inhibitory cholinesteráz, další cesta ke hledání léčiv Alzheimerovy choroby V posledním století vzrostla průměrná délka života asi o 50 %, tj. z 50 na 75 let. V důsledku toho se objevila řada degenerativních chorob, z nichž nejzávažnější je pravděpodobně Alzheimerova choroba, která je dnes nejčastější formou demence. Odhaduje se, že jí trpí každý desátý člověk ve věku 65 let a každý druhý člověk starší než 85 let. Jen ve Spojených státech jsou touto chorobou postiženy více než 4 miliony lidí a každý den je diagnostikováno několik set nových případů. Roční zdravotní náklady na tyto pacienty jsou odhadovány na 100 milionů dolarů. Pro chorobu je charakteristické progresivní zhoršování kognitivních funkcí mozku. Klinický obraz je charakterizován poruchou paměti a úbytkem schopností řešit běžné životní problémy. Pacienti zapomínají, stále se opakují, jsou zmateni a časově i prostorově dezorientováni. Zhoršuje se jejich úsudek a sociální dovednosti a dostavuje se podrážděnost, neklid a deprese. Postupně se zhoršuje a selhává řeč a komunikace s okolím je nakonec úplně přerušena. Nemocný se stává zcela nezpůsobilý a nemůže být ponechán o samotě. Etiologie choroby je neznámá a také její kauzální léčba není dosud vyřešena. Nedávno se sice objevily informace o vakcíně proti této nemoci (Schenk et al., 1999), ale od experimentu na myších k léčivu využitelnému v klinické praxi je stále moc daleko. Při včasném zachycení je však možno již nyní podáváním některých léků průběh choroby alespoň zpomalit. V současné době je terapie choroby založena zejména na podávání centrálně účinných inhibitorů acetylcholinesterázy. Ty sníží aktivitu tohoto enzymu v mozku a zpomalí tak odbourávání acetylcholinu, jehož nedostatek v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou je příčinou selhávání kognitivních funkcí. V roce 1993 byl na trh uveden preparát COGNEXTM (Parke-Davis), jehož podstatou je 9-amino-1,2,3,4tetrahydroakridin, zvaný tacrin (Summers et al., 1986). Tento reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy má však řadu nežádoucích účinků, zejména je hepatotoxický a u mnoha pacientů musí být vysazen dříve, než se může jeho terapeutický efekt vůbec projevit. Je proto pochopitelné, že jsou hledány nové látky s méně nepříznivými účinky. V poslední době byly na trh uvedeny další dva preparáty, ARICEPTTM (donepezil) (Švestka, 1999a) farmaceutické firmy Pfizer a EXELONTM (rivastigmin) (Švestka, 1999b) farmaceutické firmy Novartis. Novým nadějným léčivem je i alkaloid huperzin A, který je součástí staré čínské rostlinné drogy Huperzia serrata (Patočka, 1999). Poněvadž mechanizmus vazby tacrinu a huperzinu A na aktivní centrum acetylcholinesterázy je rozdílný, pokusili se španělští autoři z univerzity v Barceloně připravit látky, které by spojily výhody tacrinu s výhodami huperzinu A. Syntetizovali sedmnáct takovýchto hybridních sloučenin, z nichž některé jevily v pokusech in vitro zajímavé výsledky (Badia et al., 1998). Chemická struktura
nejúčinnějšího hybridu a její vztah k huperzinu A a tacrinu je zřejmý s připojených vzorců na obrázku 1.
Obrázek 1: Chemické strukturní vzorce huperzinu A a tacrinu a hybridní sloučeniny, vytvořené jejich kombinací
Jiný pokus o přípravu takovýchto hybridních látek byl učiněn na univerzitě v Minnesotě. Bylo zde připraveno deset sloučenin, které jsou kombinací tacrinu s arisugaciny, terpenoidními látkami, které byly izolovány z plísně Penicillium sp. FO-4259 (Kuno et al., 1996). Arisugaciny A a B jsou selektivními inhibitory acetylcholinesterázy (Otoguro, 1997) a také nově připravené hybridní látky se strukturou dihydroxanthonu jsou silnými inhibitory acetylcholinesterázy (Shane, 1999). Jsme zde svědky vzniku zajímavých hybridů ryze přírodních látek s látkou připravenou uměle, ale jen další výzkumy mohou ukázat, zda tato cesta povede k vývoji nových léčiv Alzheimerovy choroby. doc. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. Katedra toxikologie Vojenská lékařská akademie 500 01 Hradec Králové E-mail:
[email protected]
LITERATURA Badia A, Banos JE, Camps P, Contreras J, Gorbig DM, Munoz-Torrero D, Simon M, Vivas NM. Synthesis and evaluation of tacrine-huperzine A hybrids as acetylcholinesterase inhibitors of potential interest for the treatment of Alzheimer’s disease. Bioorg Med Chem 1998;6:427-440. Degen SJ, Mueller KL, Shen HC, Mulder JA, Golding GM, Wei L, Zificsak CA, Neeno-Eckwall A, Hsung RP. Synthesis of dihydroxanthone derivatives and evaluation of their inhibitory activity against acetylcholinesterasde: unique structural analogs of tacrine based on the BCD-ring of arisugacin. Bioorg Med Chem Lett 1999;9:973-978. Kuno F, Otoguro K, Shiomi K, Iwai Y, Omura S. Arisugacines A and B, novel and selective acetylcholinesterase inhibitors from Penicillium sp. FO-4259. Screening, taxonomy, fermentation, isolation and biological activity. J Antibiot (Tokyo) 1996;49:742-747. Otoguro K, Kuno F, Omura S. Arisugacins, selective acetylcholinesterase inhibitors of microbial origin. Pharmacol Ther 1997;76:45-54. Patočka J. Může stará čínská droga pomoci pacientům s Alzheimerovou chorobou? Psychiatrie 1999;3:23-24. Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Gajeda H, Quido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, Kahn K, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Libenburg I, Molter R, Mutter L, Soriano F, Shopp G, Vasques N, Vandevert C, Walker S, Wogulis M, Yendock, T, Games D, Seubert P. Immunization with amyloid-beta ettenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177. Summers WK, Majovski L, Marsh GM, Tachiki K, Kling A. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. N Engl J Med 1986;315:1241-1245.
Švestka J. Nová psychofarmaka: Kognitivum donepezil. Psychiatrie 1999a;3:36-44. Švestka J. Nová psychofarmaka: Kognitivum rivastigmin. Psychiatrie 1999b;3:110-118.
zpět
10. výroční konference Asociace evropských psychiatrů Praha, 28. 10. – 1. 11. 2000 Česká republika byla vybrána jako první z bývalých zemí východního bloku, aby zorganizovala velkou mezinárodní psychiatrickou konferenci. Asociace evropských psychiatrů (AEP) je sdružení individuálních členů založené především francouzsky a německy mluvícími psychiatry v roce 1983. Je pro nás významnou organizací kromě jiného i proto, že se od roku 1989 stala oficiálním konzultantem Rady Evropy pro náš obor. Současný prezident AEP prof. Norman Sartorius je velkým příznivcem naší země a je jistě mnohým znám jako výborný učitel působící též na Karlově univerzitě v Praze. Jsme velmi rádi, že záštitu nad naším setkáním převzal prezident Václav Havel. Téma konference „European psychiatry: growing together in diversity“ podtrhuje evropskou snahu po postupném sjednocování našeho kontinentu při zachování národních zvyklostí a tradic. Je to jistě velmi obtížný a dlouhodobý proces. Doufejme, že naše konference bude malým příspěvkem psychiatrů v tomto směru. Mezi hlavními řečníky mají být především vedoucí osobnosti evropské psychiatrie, jako jsou např. Mario Maj, Charles Pull, Yves Lecrubier, Wolfgang Gaebel, Norman Sartorius, Hans Hafner, Steven Tyrer, Jules Angst, Juan Lope-Ibor, Robert Murray, Wolfgang Schony, Siegfried Kasper, Goran Sedvall a mnozí další. Stejně tak přislíbili účast význační zámořští psychiatři. Patří mezi ně Nancy Andreasenová, Juan Mezzich, ale i naši krajané Martin Alda a Richard Balon. Je velmi dobře, že vědecký výbor přijal i 5 sympozií, kde předsedy či spolupředsedy jsou čeští psychiatři. Jsem přesvědčen, že program, který bude částečně tlumočen do češtiny, bude velmi zajímavý a aktuální. Bylo by velmi žádoucí, aby se konference zúčastnilo co možná nejvíce našich kolegů a dalo tak najevo svoji příslušnost k tradičním evropským strukturám. Podařilo se nám přitom vyjednat slevu kongresového poplatku pro české a slovenské psychiatry na 150Euro (standardně se bude platit až 595 Euro). Bude připraven i program pro mladší kolegy, kterým bude poplatek odpuštěn, pakliže se postarají během konference o některého z východoevropských kolegů. Oznámení o kongresu včetně přihlášky k pasivní i aktivní účasti (volná sdělení a vývěsky) bude zasláno všem členům České psychiatrické společnosti. Bližší údaje o konferenci je možno získat na internetové stránce http://www.kenes.com/aep. Chtěl bych Vás jménem Organizačního výboru všechny pozvat k účasti na této významné akci a k její podpoře. Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. předseda České psychiatrické společnosti
Opečovávané věže ze slonoviny praskají Ačkoliv Alan Ryan se svými počínajícími šedinami a sestřiženým vousem nevypadá jako revolucionář, nedávno tento autor knih o Johnu Stuartu Millovi a Bertrandu Russelovi, který je znám také morální obranou geneticky modifikované potravy, otřásl establishmentem a klidnými hladinami vůkol 800 let staré univerzity v Oxfordu. Uvedl, že dvě desetiletí státních škrtů a regulací přivedla britské univerzity k rozkladu. Jediná cesta, jak zůstat konkurenceschopnými Harvardu, Yale a Stanfordu, je zkopírovat americký akademický model. To by znamenalo povolit uzdu a nechat Oxford, Cambridge a jiné instituce, aby si samy stanovily výši školného, platů a akademických výhod a použily vládní zdroje přímo pro studenty ve formě stipendií a půjček. Američané kombinují podstatnou část vyššího vzdělání s elitní brilancí, čehož lze dosáhnout pouze umožněním široké
různorodosti standardů, platů, školného apod. Podobný návrh, uvolnit tržní síly také v britském akademickém prostředí, byl před několika lety odmítnut jako kacířství. Princip státem dotovaného vysokého školství byl totiž podporován napříč celým politickým a socioekonomickým spektrem. Nicméně nyní je v britských věžích ze slonoviny stále populárnější, neboť někdejší morálka byla podkopána nízkými platy a rostoucí pracovní náloží na univerzitách, jejichž talenty a naděje odcházejí do soukromého průmyslu a k americké konkurenci. Sir Colin Campbell, prorektor Nottinghamské univerzity, nedávno volal po efektivní privatizaci univerzit s tím, že co je dobré pro telefonní společnosti, železnice a letecké přepravce, musí být dobré také pro akademickou obec. Baronka Perryová, prezidentka Lucy Cavendish College v Cambridge loni navrhla, aby Cambridge účtovala svým bohatším studentům školné v americkém stylu, tj. 15 000 Ł (24 000 USD ročně) a spolehla se na stát, že podpoří méně majetné studenty. „Dokud zůstaneme závislí na státu, nemůžeme dělat vůbec nic“ řekla Lady Perry. „Proč bychom tady měli jenom sedět a čekat a být stále více průměrnými?“ Tyto požadavky znamenají pro premiéra Tonyho Blaira a jeho labouristickou vládu, která by na jedné straně chtěla rozšířit vyšší vzdělání, ale na druhé straně byla vystavena těžké kritice proto, že loni zavedla jednotné školné 1 000 Ł, velké dilema. Přitom Británie je zemí, kde bohatí platí až 16 000 Ł školného ročně na středních školách v očekávání že se jejich potomci dostanou na Oxford nebo Cambridge, kde pak studují zadarmo. „To je jasně sociální stát pro bohaté a pro horní vrstvy“, říká Robert Steven, profesor práva a děkan Penbroke College Oxford. Ale tak jako jiné složky „sociálního“ státu, rovněž akademická obec cítí utahování opasků. Platy řádných profesorů se pohybují zhruba mezi 40-45 000 Ł ročně většinou bez ohledu na to, o jakou univerzitu nebo o jaký obor jde. Pro srovnání: elitní soukromé univerzity ve Spojených státech nabízejí stejně zařazeným profesorům hodně přes 100 000 USD ročně (62 000 Ł), zejména v takových oblastech jako je ekonomie, obchod, medicína a právo. A taková vycházející hvězda na úrovni odborného asistenta získá přeplaváním Atlantiku z Anglie do Ameriky dvoj až trojnásobný plat. Lady Perry připomíná, že na britských univerzitách je mnoho klíčových míst, která nelze obsadit hvězdami první kategorie, protože je nelze zaplatit. „Žijeme na ostří nože“, říká. Britské univerzity už zkrátka nejsou to, co bývaly. Vláda uznává, že rozpočet je utažený, ale popírá, že by šlo o jakoukoli krizi s poukazem na statistiky ukazující, že Británie zaostává ve výzkumu pouze za Spojenými státy. Přesun mozků není však pouze jednosměrný. Cambridgská univerzita nedávno získala z Harvardu Anartya Sena, laureáta Nobelovy ceny za ekonomii z roku 1998 a dostala dar 20 mil. USD od zakladatele Microsoftu Billa Gatese na vystavění nové počítačové budovy. Přesto neklid v akademické obci sílí, neboť státní rozpočet, který financuje téměř 80 % univerzitních výdajů, nestačí držet krok s růstem vysokoškolského vzdělávání. V 60. Letech se na vysokou školu dostalo zhruba 5 % středoškoláků. V současné době to je již celá jedna třetina. Státní výdaje na studenta klesly za poslední dekádu o 36 %. Profesoři také žehrají na státem zadané evaluace výzkumu a výuky. Prvotním smyslem těchto evaluací je zvýšit úroveň a zaručit akademickou kvalitu. Mnoho profesorů je však odmítá jako pouhá byrokratická cvičení, která nezajišťují nic jiného, než výstup pochybné kvality, jako je např. zdvojnásobení počtu historických knih a článků za poslední dekádu bez dalšího dopadu na jakoukoliv kvalitu. „Zhoubná kombinace rozpočtových škrtů a zvýšené regulace zproletarizovala britský akademický život“, říká David Canadine, profesor historie, který se vrátil minulý rok z americké univerzity, aby vedl Institut historických studií na univerzitě v Londýně. Kde jsou ty časy, kdy cambridští akademici vedli to, co C. P. Snow kdysi popsal jako „nejméně stresující, nejpohodlnější a nejsvobodnější životy“. Tehdy přijali skromně nižší platy výměnou za sociální postavení, intelektuální stimulaci, čas a svobodu zabývat se svými myšlenkami. Tato stará smlouva je ta tam. Britským akademikům také přisypalo trochu soli do rány, když se závistí pozorovali, jak tržní síly na Wall Street nafoukly základní vklad mnoha amerických škol a institucí. Základní jmění Harvardské univerzity nyní činí asi 13 miliard dolarů a jenom výnosy z něho stačí financovat plných 26 % univerzitního rozpočtu. Před několika lety to bylo pouhých 17 %. Princetonská univerzita s více než 5 miliardami dolarů v bance má rozpočet 600 mil. dolarů. To je sice srovnatelné s Oxfordem, ale Princeton má oproti Oxfordu pouze polovinu studentů. Naproti tomu Oxford a Cambridge, jediné dvě univerzity, které se snad mohou co do jmění s americkými vůbec srovnávat, mají vklad (endowment) okolo 1,6, resp. 3,5 miliardy liber. Změnit vysokoškolský systém v Británii podle amerického vzoru by znamenalo kulturní šok. Socialistická vláda by musela překonat své rovnostářské pudy a skutečně podpořit elitní školy jako Oxford, Cambridge a Imperial College. Velké firmy a bohatí jednotlivci by museli být pobídnuti, aby se vyrovnali ve svém stylu americkým filantropům, avšak bez jejich daňových výhod. Studenti a jejich rodiče by zažili ještě větší šok. Odhaduje se, že by trvalo zhruba 10-15 let, než by se rodiny připravily na takovou finanční oběť. Cena takové změny je jistě odrazující, ale mnozí akademici říkají, že daň za nicnedělání v této věci bude ještě vyšší. Lady Perry říká: „Bez prvotřídních univerzit nemůžeme mít prvotřídní ekonomiku“. Podle International Herald Tribune z 1. 9. 1999
zpět Krátké zprávy z MEDSCAPE
Nárůst hmotnosti je u antidepresiv různý Clin Psychiat News 1999;27(5):9. „Nárůst hmotnosti může být výraznou překážkou kompliance antidepresiv“, uvádí dr. Ginsberg, ředitel psychiatrického oddělení Tisch Hospital v New Yorku. Při použití SSRI se v prvních 4–5 měsících léčby objevuje pokles hmotnosti, pak se však hmotnost vrací na původní úroveň a může ji dokonce výrazně překročit. Nárůst hmotnosti, poruchy spánku a sexuální dysfunkce jsou nežádoucími účinky SSRI, které jsou časté. Etiologie hmotnostního nárůstu není jasná (vyskytuje se u 8–87 % pacientů). Nejvyšší incidenci nárůstu hmotnosti (více než o 7 % původní hmotnosti) zjistil dr. Ginsberg u paroxetinu (26 % z 47 pacientů), menší u fluoxetinu (7 % z 44 pacientů) a nejmenší u sertralinu (4 % z 48 pacientů). U citalopramu se nárůst hmotnosti objevuje hned od počátku léčby a je spojen s „cravingem“ cukru. Při použití nefazodonu je nárůst hmotnosti sledován méně často (8,3 % pacientů). Metabolit nefazodonu meta-chlorfenylpiperazin redukuje chuť k jídlu. Hmotnostní nárůst při použití mirtazapinu se objevuje už v prvním týdnu léčby a je spojen se zvýšenou chutí k jídlu, která se snižuje až mezi 4.–12. týdnem léčby. Hmotnost se mění i při použití tymostabilizérů. Lithium způsobuje nárůst hmotnosti o 4-7 kg u 1-2 třetin pacientů v prvních dvou letech léčby. Valproát má tento účinek také, karbamazepin méně než valproát. U nových antiepileptik (gabapentin, lamotrigin) nebyl nárůst hmotnosti pozorován, respektive pouze při vysokých dávkách (gabapentin). M. Bareš Chronická léčba lithiem ovlivňuje periferní nervový systém J Clin Psychiat 1999;60(5):306-310. „Chronická terapie lithiem může poškodit funkci periferních nervů, i když klinický význam této skutečnosti není jasný“, uvádějí dr. C. Faravelli a jeho kolegové z univerzity ve Florencii. V prospektivní studii Faravelliho tým shledal, že udržovací terapie lithiem vede k významnému snížení rychlosti nervového vedení, a to hlavně v nervi peronei a v nervi medianni u pacientů trpících bipolární afektivní poruchou. Tento soubor pacientů byl porovnáván se zdravými dobrovolníky a pacienty trpícími rekurentní depresí, kteří nikdy nebrali lithium. „Zdá se, že naše výsledky potvrzují klinický dojem podprahového poškození periferního nervového systému, které je spojeno s chronickou lithioterapií“, uvádí dr. Faravelli a jeho tým. Nevylučují, že tyto změny ve vedení vzruchu v periferním nervstvu se mohou stát časem klinicky významnými a být časným indikátorem toxicity lithia vzhledem k CNS. M. Bareš
Pacientovy charakteristiky: klíč k účinnosti léčby závislosti na kokainu Arch Gen Psychiat 1999;56(6):516-518. Závažnost pacientových problémů se závislostí na kokainu pomáhá určit optimální typ a délku léčby. Dr. Simpson z Texas Christian University a jeho kolegové z jiných center vyšetřili více než 1 600 pacientů závislých na kokainu, kteří byli přijati k léčbě v letech 1991–1993. Cílem jejich práce bylo získat poznatky o tom, jak vlastnosti pacientů a léčebný program ovlivňují dlouhodobé výsledky léčby kokainové závislosti. Účastníci studie byli podle závažnosti obtíží (Problem Severity Index) rozděleni do 3 skupin a zároveň byli rozděleni do 3 léčebných programů: dlouhodobá hospitalizace (déle než 90 dnů), krátkodobá hospitalizace a ambulantní péče. Celkové procento těch, kteří 12 měsíců po propuštění užívali kokain alespoň 1x týdně, bylo signifikantně vyšší ve skupině krátkých hospitalizací oproti dlouhodobým hospitalizacím. Mezi pacienty s nízkým skóre závažnosti obtíží pokračovalo v užívání kokainu 20 % pacientů, zatímco ve skupině pacientů se středním a vysokým skóre to bylo 32 % pacientů. Mezi pacienty s vysokou závažností obtíží relabovalo 15 % pacientů ve skupině dlouhodobě hospitalizované, 38 % pacientů při krátkodobé hospitalizaci a 29 % pacientů v ambulantní péči. Autoři uvádějí, že jejich výsledky svědčí pro to, že pacienti se středními až závažnými obtížemi pramenícími z návyku vyžadují minimálně tříměsíční léčbu M. Bareš
Psychóza se objevuje, když jsou záchvaty pod kontrolou Clin Psychiat News 1999;25(5):17. Výskyt psychotických příznaků v situaci, kdy vymizí epileptické záchvaty byl poprvé pozorován v 19. století. Syndrom „vynucené normalizace“ či „alternující psychózy“ získal novou pozornost po zavedení nových antikonvulziv, která jsou účinná v léčbě refrakterních pacientů. „Ačkoli tento syndrom není zcela obvyklý, ti, kteří léčí epilepsii, ho musí mít na mysli, a to zvláště u pacientů, v jejichž anamnéze se vyskytuje psychóza nebo závažná porucha nálady“, uvádí dr. Trimble z Institute of Neurology and the National Hospital for Neurology and Neurosurgery v Londýně. V 19. století klinici popsali náhlý výskyt poruch chování u pacientů dlouhodobě trpících epilepsií, a to velmi často v době, kdy záchvaty vymizely. Později byl podobný fenomén nazýván vynucenou či paradoxní normalizací, protože přesmyk ze záchvatů do psychopatologie byl provázen částečnou či kompletní normalizací EEG (pokud záchvaty byly potlačeny antiepiletiky). V těchto případech psychotické symptomy často vymizely, pokud se znovu objevily epileptické paroxyzmy. Vynucená normalizace se může projevit jako psychóza, ale také jako deprese či konverzní symptom. Mechanizmus vzniku syndromu je stále nejasný. Hovoří se o vlivu GABA a dopaminu na záchvatový práh. Tento fenomén může také odrážet „přesměrování“ záchvatové elektrické aktivity: záchvatové ložisko se projeví v kůře. Zavedení nových antiepileptik přineslo zvýšení zájmu o vynucenou normalizaci. V jedné ze studií 28 pacientů, u kterých se rozvinula psychóza a kteří byli úspěšně léčeni vigabtrinem, 60 % bylo bez záchvatů v době rozvoje psychózy. Psychiatrická anamnéza měla velký význam: u pacientů s anamnézou deprese se s větší pravděpodobností rozvinula afektivní porucha a u pacientů s anamnézou psychózy se objevily psychotické příznaky. Pacienti by měli být lékařem upozorněni na možnost rozvoje psychopatologie, v situaci, kdy se podaří dostat výskyt záchvatů náhle pod kontrolu. Důležité je pomalu zvyšovat dávkování nových antiepileptik a sledovat, zda se neobjevují prodromy psychotických obtíží – nespavost, agitovanost a střídání nálad. „Pacienti s psychiatrickou anamnézou a ti, u kterých záchvaty náhle vymizely, by měli být sledováni velmi pečlivě“, uvedl dr. Trimble. M. Bareš Nové perspektivy léčby závislosti na kokainu Dr. Maria Pilla z University of Cambridge se svými spolupracovníky publikovala v časopise Nature ze dne 22. července 1999 výsledky studie, podle kterých částečný agonista D3 dopaminového receptoru BP 897 snižuje u myší aktivitu směřující k vyhledávání kokainu. Podněty prostředí, které jsou spojovány s účinky mnoha drog, zejména stimulancií, mohou vyvolávat touhu po droze a udržovat chování cílené na vyhledávání látky. Testované myši byly nejprve vycvičeny, aby si samy dokázaly podávat kokain za pomoci posilování odpovědi světelným stimulem. Chování směřující k vyhledávání drogy bylo zcela nezávislé na farmakologických účincích kokainu, pouze na přítomnosti podmíněného stimulu. Poté byl skupině myší podán BP 897. V porovnání s kontrolní skupinou bylo u myší, které byly léčeny experimentální látkou před první infuzí kokainu, zaznamenáno významně snížené chování směřující k vyhledávání kokainu. Avšak u myší, které dostávaly BP 897 poté, co si samy podaly kokain, nedošlo k žádné změně v aktivním vyhledávání drogy. To by znamenalo, že potenciální využití BP 897 při léčbě závislosti na kokainu by bylo limitováno pouze na ty jedince, kteří už s užíváním skončili a snaží se odolávat relapsu. Samotný mechanizmus účinku BP 897 na vyhledávání drogy podmíněné stimulem z prostředí zůstává nadále nejasný. Pilla M, Perachon S, Sautel F, Garrido F, Mann A, Wermuth CG, Schwartz JC, Everitt BJ, Sokoloff P. Selective inhibition of cocaine-seeking behaviour by a partial dopamine D3 receptor agonist. Nature 1999;400(6742):371-375. -pamProblémy s pamětí ve stáří Za to, že si ve stáří hůře pamatujeme, nemůže samotná paměť, čili výkonnost při zpracovávání nových informací, ale nedostatek prostoru k jejich uchovovávání. Alespoň to tvrdí psycholog H. Lee Swanson ve své studii publikované v červencovém vydání Developmental Psychology. Pracovní paměť, definovaná jako
schopnost aktivovat nové informace za současného uchování starých informací, byla vyšetřena u celkem 778 jedinců ve věku od 6 do 76 let, rozdělených do 9 věkových skupin. Každý z účastníků studie se podrobil testům dvou typů pracovní paměti. V testu verbální pracovní paměti si jedinci museli vybavit číslo obsažené v krátké větě a skládat slova do abstraktních kategorií. Jako test vizuálně prostorové pracovní paměti si museli zapamatovat instrukce směru a prokázat svoji znalost na neoznačené mapě. Ve výsledcích všech testů byly zaznamenány rozdíly mezi věkovými skupinami, nejlépe byli schopni udržet nové informace mladší dospělí, děti nebo starší dospělí hůře. Pracovní paměť se rovnoměrně zlepšuje během dětství a dosahuje svého vrcholu ve věku 45 let, pak se snižuje. K věkovým rozdílům přispívají nejvíce odchylky v získávání nových a udržování starých informací, ne však variace v jejich samotném zpracování. Podle dr. Swansona se nám tak se stářím nedostává prostoru k uchovávání nových informací, aniž by však byla postižena naše schopnost číst a počítat. Swanson HL. What develops in working memory? Developmental Psychology 1999;35(4):986-1000. -pamJanssen Pharmaceutica se zúčastní propagace antidepresiva firmy Pharmacia & Upjohn Westport, 21. července (Reuters Health) - Janssen Pharmaceutica, pobočka Johnson & Johnson se bude spolupodílet na propagaci antidepresiva reboxetine mesylate (Vestra) firmy Pharmacia & Upjohn v USA. FDA v současné době přezkoumává žádost o uvedení Vestry na trh. Mimo USA prodává Pharmacia & Upjohn tento inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu pod firemním označením Edronax. Pharmacia & Upjohn, jejíž sídlo je v Bridgewateru, New Jersey, uvedla, že v případě schválení distribuce uvede v USA lék mezi psychiatry Janssen, zatímco Pharmacia & Upjohn se zaměří na praktické lékaře. - lum Dlouhodobá léčba reboxetinem zabrání relapsu a rekurenci deprese J Clin Psychiat 1999;60:400-406. Reboxetin zabraňuje relapsu velké depresivní poruchy u signifikantně většího počtu pacientů než placebo. Dlouhodobá léčba tímto selektivním inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu může zamezit rekurenci deprese. Závěry publikoval mezinárodní výzkumný tým vedený dr. Versianim z Psychiatrického institutu Federální univerzity v Rio de Janeiru v Brazílii. V rámci multicentrické studie užívalo reboxetin v dávce 8 mg denně po dobu 6 týdnů 358 pacientů, z nichž 90,8 % bylo značně nebo těžce nemocných. 76 % pacientů reagovalo na léčbu zlepšením a 50 % pacientů dosáhlo na konci 6. týdne remise. 283 respondérů pokračovalo po dobu dalších 46 týdnů ve dvojitě slepé studii: po náhodném zařazení užívali buď reboxetin ve stejné dávce, nebo placebo. Během prvních šesti měsíců léčby nedošlo k relapsu u 61 % pacientů léčených reboxetinem, zatímco ve skupině léčené placebem nenastal relaps u 40 % pacientů. Během druhých 6 měsíců léčby nenastal relaps u 88 % pacientů léčených reboxetinem a u 59 % pacientů léčených placebem. Při posledním hodnocení dosáhlo remise 78,2 % pacientů léčených reboxetinem a 44,7 % pacientů léčených placebem. V otevřené studii byly nejčastěji zaznamenány tyto nežádoucí účinky: sucho v ústech, zácpa, zvýšené pocení, tachykardie, nespavost, ztížené močení nebo retence moči a snížené libido. Autoři zdůraznili, že většina nežádoucích účinků trvala krátce, přičemž střední hodnota trvání byla 22 dní. Pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu jen málo pacientů. Během dlouhodobé fáze studie byl výskyt nežádoucích účinků v obou skupinách podobný. Autoři článku uzavírají, že výsledky studie podporují užití reboxetinu při udržovací a profylaktické léčbě depresivní poruchy. - lum Atypická neuroleptika snižují riziko relapsu u schizofrenie Clin Psychiat News 27;1999(6):23. Pravděpodobnost rehospitalizace je u pacientů léčených atypickými neuroleptiky nižší než u pacientů léčených depotními formami typických neuroleptik. Tento závěr prezentoval dr. Raymond C. Love z Marylandského psychiatrického výzkumného centra v Baltimore na Mezinárodním kongresu o výzkumu schizofrenie, jehož pořadatelem bylo právě toto pracoviště. Toto zjištění naznačuje, že lepší ochota spolupracovat (compliance) při léčbě atypickými neuroleptiky není
jedinou příčinou lepších výsledků udržovací léčby. Relaps představuje v léčbě schizofrenie důležitý problém a častá frekvence rehospitalizace - 50 % během následujícího roku po propuštění - je tudíž významným nedostatkem konvenční neuroleptické léčby. Jedním z hlavních důvodů rehospitalizace je neochota spolupracovat (noncompliance). Novější neuroleptika však pacienti lépe tolerují a tudíž se předpokládá, že jejich užívání povede k redukci počtu relapsů a rehospitalizací. Dr. Love sledoval pacienty, kteří byli během roku 1977 propuštěni z marylandských státních psychiatrických zařízení. Při propuštění užívalo 156 pacientů risperidon, 109 olanzapin, 49 clozapin a 58 depotní haloperidol nebo flufenazin. Během následujícího roku bylo rehospitalizováno 12 % pacientů léčených risperidonem, 13 % léčených olanzapinem a 14 % léčených clozapinem, zatímco ve skupině léčené depotními neuroleptiky došlo k rehospitalizaci u 34 % pacientů, což je statisticky významně vyšší frekvence. K rehospitalizaci bylo přijato statisticky významně více pacientů léčených depotním haloperidolem než depotním flufenazinem (50 % oproti 24 %). Mezi atypickými neuroleptiky se statisticky významné rozdíly ve frekvenci rehospitalizace nezjistily. Dr. Love konstatuje, že jelikož při léčbě depotními neuroleptiky nepředstavuje noncompliance problém, dá se předpokládat, že lepší preventivní účinnost atypických neuroleptik tkví v dalších faktorech. - lum Přídatná léčba lithiem u pacientů se schizofrenií léčených flufenazinem ke stabilizaci stavu nevede J Clin Psychiat 60;1999:366-372. Přidání lithia k depotnímu flufenazinu (flufenazin decanoate) nemá u pacientů se schizofrenií spolehlivé antipsychotické účinky. Dvojitě slepou, placebem ověřovanou multicentrickou studii 41 ambulantních pacientů s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, jejíž výsledky byly publikovány v červnovém Journal of Clinical Psychiatry, vedl dr. Schultz z Case Western Reserve University v Clevelandu, Ohio. Nevedla-li alespoň šestiměsíční léčba flufenazinem ke stabilizaci psychotických symptomů, dostali pacienti přidáno buď 900 mg lithia nebo placebo po dobu následujících 8 týdnů k maximálně 75 mg flufenazinu, který byl aplikován jednou za čtrnáct dní. Zlepšení ve škále BPRS se zjistilo v obou skupinách. Rozdíly v celkovém skóre, v subškálách ani v jednotlivých položkách se mezi skupinami nezjistily. Pokud jde o celkové skóre, nezjistily se rozdíly mezi skupinami, dokonce i když vědci analyzovali vliv noncompliance a předčasného ukončení účasti ve studii. Po ukončení slepé části studie dostalo 14 z 20 pacientů ze skupiny léčené placebem v rámci osmitýdenní otevřené fáze lithium. Nenašly se žádné důkazy o tom, že by se při léčbě lithiem zlepšil stav pacientů více než při léčbě placebem. Výsledky skupiny dr. Schultze jsou v souladu s výsledky dvou nedávno provedených studií a protiřečí výsledkům publikovaným v letech 1975-1981. Důvod, proč se výsledky tak zřetelně liší, není zřejmý, z čehož plyne nutnost přehodnotit roli lithia v léčbě schizofrenie. Z nově zjištěných výsledků plyne, že lékaři by měli přidání lithia u pacientů se schizofrenií dobře zvážit, obzvlášť v éře novějších antipsychotik, jež mohou být účinná i u chronicky nemocných pacientů. - lum Úzkosti a deprese v období těhotenství následujícího po předchozím potratu BMJ 1999;318:1721-1724 Ženy, které otěhotní v období do 12 měsíců od předchozího potratu, vykazují vyšší míru výskytu úzkosti a deprese během následujícího těhotenství a v prvním roce po porodu. K tomuto výsledku došel britský tým pod vedením dr. Hughese. Ve své studii porovnávali 60 těhotných žen, jejichž předchozí těhotenství bylo ukončeno potratem po 18. týdnu těhotenství s 60 poprvé těhotnými ženami. Autoři poukazují na fakt, že vyšší hladina úzkosti a deprese během těhotenství a po porodu je spojena s významnou zátěží jak pro matku, tak i pro dítě. Nechat si čas alespoň jednoho roku od potratu k dalšímu těhotenství se zdá být v řadě případů velmi rozumné, uzavírají autoři studie. - fiš Délka menstruačního cyklu může ovlivnit spojitost mezi stresem a plodností
Fertil Steril 1999;72:47-53 Multicentrická dánská studie vedená dr. Hjollundem ukázala, že psychosociální stres zvyšuje riziko neplodnosti u žen s delším menstruačním cyklem. Do studie bylo zahrnuto 393 mladých párů pokoušejících se o početí svého prvního dítěte. Ve sledovaném 6měsíčním období došlo k početí u 59 % žen ze souboru. Ukázalo se, že ženy, které zaznamenaly vyšší míru stresu v posledním období a které měly rovněž menstruační cyklus delší než 34 dnů, signifikantně méně často otěhotněly. Na základě sledování hladiny choriogonadotropinu v moči bylo zachyceno 32 časných potratů z celkového počtu 1 475 menstruačních cyklů v daném souboru žen. Ukázalo se, že ženy s delším menstruačním cyklem a vyšší mírou vykazovaného stresu byly rovněž zatíženy 12x vyšší mírou časných potratů v porovnání s kontrolní skupinou. - fiš Chronifikace poruch příjmu potravy u žen J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38:829-837 Podle stále probíhající longitudinální studie vedené dr. Herzogem z Harvardu, která zahrnuje 225 žen s dg. mentální anorexie či mentální bulimie, pouze polovina pacientek v sledovaném období 90 měsíců dosáhla plné úzdravy. Ukazuje se, že ženy s dg. mentální anorexie dosahují plné remise méně často (33,7 % ze sledovaného souboru) než mentální bulimičky (73,8 %). Částečné úzdravy dosáhlo 83,7 % anorektiček a 99,0 % bulimiček. Navíc - 40 % anorektiček a 35,3 % bulimiček, které dosáhly kritérií plné úzdravy, prodělalo ve sledovaném období následný relaps. Riziko relapsu se snižovalo s časem, po 400 týdnech bez symptomů se relapsy již nevyskytovaly. - fiš Intenzivní case management nezvyšuje efektivitu péče o duševně nemocné Lancet 1999;353:2185-2189 Extramurální, komunitní formy péče o dlouhodobě duševně nemocné se dostávají i u nás pozvolna do centra zájmu odborné veřejnosti. Proto jsou pro nás zajímavé poznatky odjinud - nová britská studie potvrdila, že prostá redukce počtu pacientů na jednoho case managera nezvyšuje efektivitu péče obecně. (Case manager = obvykle zaměstnanec mobilního terapeutického týmu, který metodou případového vedení pomáhá pacientům žít v podmínkách komunity. Tato služba, jejíž kořeny jsou v sociální práci, zlepšuje kvalitu života dlouhodobě duševně nemocných.) Ve zmíněné studii bylo sledováno 700 psychotických pacientů, část z nich byla vystavena intenzivnímu case managementu (1 case manager na 15 pacientů) a část standardnímu případovému vedení (1 case manager na 35 pacientů). Intenzivní case management ve sledovaném období nezlepšil klinický stav ani míru sociálního fungování uživatelů této služby. „Tvůrci metodických plánů péče o duševně nemocné by měli klást důraz na obsah léčby spíše než na změny v organizaci služeb“ uzavírá dr. Burns, autor studie. Máme pocit, že by v našich podmínkách 1 case manager na 35 dlouhodobě duševně nemocných rovněž bohatě vystačil… - fiš Genetici zlepšili myší paměť Nature, September 1999 Časopis Nature v září 1999 referoval o manipulaci jediným genem, kterou se zlepšila schopnost myši pamatovat si a učit se. Studie ukazuje, že jediný gen může významně ovlivňovat paměť a učení. Někteří experti se domnívají, že v humánní medicíně by tento nález mohl vést k vývoji nových léčebných metod, jež by se uplatnily v léčbě poruch učení a paměti, včetně demencí a Alzheimerovy nemoci. Zavedení nové technologie, s jejíž pomocí by se zlepšovaly lidské mentální funkce, by však jistě předcházelo mnoho let testování. Vědci pod vedením molekulárního biologa Joe Tsiena z princetonské univerzity v New Jersey přidali myším navíc kopii genu NR2B. Gen zodpovídá za tvorbu jedné součásti receptoru NMDA (N-metyl-D-aspartát), který se nachází na povrchu mozkových neuronů. NMDA receptor pravděpodobně usnadňuje tvorbu vazeb mezi neurony, jež umožňují asociaci dvou rozdílných podnětů, například doteku něčeho horkého a vjemu bolesti. Tato schopnost je podle mnoha badatelů klíčovou pro paměť a učení. Tsien ve svých dřívějších experimentech prokázal poškození učení a paměti u myší, které gen NR2B
neměly. Někteří odborníci však hodnotili jeho závěry jako nepřesvědčivé, protože chybění genu mohlo poškodit veškeré funkce mozku - nejen paměť a učení. Nové experimenty, při nichž přidaný gen zlepšuje specifické mentální schopnosti, se považují při testování funkce genů za přesnější. Tsien s kolegy vytvořili geneticky upravenou myš přidáním kopie genu NR2B do oplodněných myších vajíček. Gen byl vložen do jádra každého vajíčka. Modifikovaný druh myší dostal jméno Doogie podle předčasně vyspělého televizního hrdiny. Když myši dospěly, testovala se u nich paměť a učení. V celé řadě experimentů měly modifikované myši lepší paměť a učily se rychleji než myši normální. U myší druhu Doogie se během testování rovněž zjistila nadprůměrná aktivita NMDA. Vědci tudíž mohli dát do souvislosti zlepšenou paměť a učení se specifickou biologickou aktivitou. Podle některých vědců představují tyto nálezy posun v našem porozumění biologické a chemické podstatě paměti a mohly by tak otevřít cestu k vývoji nových léků nebo léčebných postupů založených na genové manipulaci pro ztrátu paměti u lidí. Jiní pozorovatelé se dokonce domnívají, že genetické zlepšení lidské inteligence je na dohled. Mnoho odborníků však interpretace tohoto druhu odmítá. Výsledky u myší se totiž nemusí podařit reprodukovat u lidí. Kromě toho paměť (která zahrnuje skladování a vybavování informace) je zcela odlišnou funkcí než inteligence (která zahrnuje schopnost chápat) a genetická komponenta inteligence pravděpodobně spočívá v interakci mnoha genů. - lum Depresivní příznaky ve stáří jsou stejně velkým rizikem jako kouření pro vznik nového onemocnění MedscapeWire, 22. listopadu 1999 http://psychiatry.medscape.com/14395.rhtml To je jeden z výsledků studie University of Michigan prováděné na více než 6 tisících američanech starších 70 let. Studie proběhla pod vedením Caroline S. Blaumové a byla prezentována 22. listopadu 1999 v San Franciscu na setkání Gerontological Society of America. Vtah mezi depresí, onemocněním a neschopností je komplexní, tvrdí Blaumová. Nejen onemocnění a neschopnost vedou k rozvoji depresivních příznaků, ale depresivní příznaky se zdají být prekurzorem rozvoje nového onemocnění. To je zřejmé již od relativně mírných depresivních příznaků, jakými jsou pocity snížené energie a neklidný spánek. Ke zhodnocení vztahu mezi onemocněním a depresivními příznaky Blaumová analyzovala data nashromážděná v letech 1993-1995 od reprezentativního vzorku Američanů narozených před rokem 1923. Na začátku studie byl průměrný věk respondentů 77 let, žen bylo 62 % a běloši tvořili 87 %. Průměrný výskyt chronického onemocnění u respondentů byl 2,1. Mezi roky 1993-1995 došlo u 48 % respondentů k rozvoji nového onemocnění. Bylo kontrolováno pohlaví, stav, vzdělání, počet onemocnění na začátku studie, výskyt mentálního a senzorického poškození a neschopnosti. Blaumová zjistila, že věk, rasa, BMI, kouření, fyzické omezení a depresivní příznaky byly spojeny s rizikem rozvoje nového onemocnění v průběhu 2 let. Typ onemocnění zahrnoval běžná chronická onemocnění, jakými jsou diabetes, mozková mrtvice, artritida a srdeční choroby. Fyzické limity jako omezená schopnost ujít několik bloků, chůze do schodů, zvednutí 10 kg, byly nejsilnějším prediktorem rozvoje minimálně jednoho nového onemocnění v průběhu 2 let s pravděpodobností 50 %. Kuřáctví či výskyt depresivních příznaků jako pocity osamělosti, smutku měly 34% riziko vzniku nového onemocnění. Lidé s vyšším BMI (indikátor obezity) měli 18% riziko vzniku onemocnění v dalších 2 letech. Další studie z posledních let potvrzují, že deprese a depresivní příznaky jsou rizikovým faktorem kognitivního úpadku a nádorů, řekla Blaumová. Tato studie ukazuje, že depresivní příznaky mohou reprezentovat preklinické indikátory rozvoje onemocnění. Spolu s obezitou, kouřením mohou být depresivní příznaky potenciálně modifikujícím rizikovým faktorem pro rozvoj onemocnění u starých lidí. Další klinické studie jsou potřebné k ověření, zda léčba mírných depresivních příznaků povede ke snížení rozvoje onemocnění a zlepšení funkce u starých lidí. - mik Snížení aktivity dopaminu u starých zdravých lidí koreluje s poklesem glukózového metabolizmu v mozkových oblastech souvisejících s kognitivním výkonem Volkow ND. Am J Psychiat 2000;157:75-80. Dr. Nora D. Volkowová spolu s kolegy z Brookhaven National Laboratory v Uptonu provedla vyšetření
pozitronovou emisní tomografií (PET) u 37 zdravých dobrovolníků ve věku 24-86 let. Těmto dobrovolníkům bylo aplikován radioligand [11C]raclopride určující hustotu dopaminových D2 receptorů a radiofarmakum 18F-fluorodeoxyglukóza, která je ukazatelem regionálního metabolizmu mozku. Ke zhodnocení bylo použito dvou metod: tzv. pixel-by-pixel korelační analýzy a korelace pomocí oblastí zájmů (ROI) k určení spojitosti mezi glukózovým metabolizmem a D2 receptory. Bylo zjištěno, že dostupnost D2 receptorů a glukózový metabolizmus frontálních a cingulárních oblastí klesá s věkem. I po zohlednění vlivu věku, prokázaly obě korelační metody spojitost mezi regionálním metabolizmem a dostupností D2 receptorů ve frontální kůře, předním cingulu, temporální kůře a nc. caudatus. Skupina dr. Volkowové považuje tento nález za první průkaz věkově vázaného snížení dopaminové aktivity s metabolizmem ve frontální kůře a předním cingulu. Toto zjištění evokuje potřebu prověření užitečnosti léčebných intervencí zesilujících dopaminové funkce ve stáří. - mik Nová antipsychotika mohou zesilovat aktivitu frontální kůry Honey GD et al. PNAS 1999;96:13432–7. Výsledky studie s funkční magnetickou rezonancí (fMR) ukazují, že výměna typického neuroleptika za risperidon může vést ke zlepšení frontálních korových funkcí u pacientů se schizofrenií. Na podkladě studií se předpokládá, že negativní příznaky a kognitivní deficit u schizofrenie odrážejí postižení prefrontální kůry díky redukci dopaminu v této oblasti. Pokud je hypodopaminergní model prefrontální korové dysfunkce u schizofrenie správný, pak D2 antagonisté mohou tyto příznaky dále zhoršovat. Nová antipsychotika zlepšují kognitivní a negativní příznaky, ale doposud chyběl průkaz, že mohou zesilovat prefrontální aktivitu. Studie se účastnilo 20 pacientů s chronickou schizofrenií, kteří byli vyšetřeni fMRI při úloze zaměřené na slovní pracovní paměť. První vyšetření bylo provedeno při léčbě typickými neuroleptiky. Poté bylo 10 pacientů převedeno na léčbu risperidonem. Skupina 10 pacientů léčených risperidonem měla vyšší skór psychopatologie při bazálním měření i po 6týdenní léčbě oproti skupině léčené typickými neuroleptiky. U obou skupin nenastal signifikantní rozdíl v psychopatologii během studie. Po 6 týdnech bylo zopakováno vyšetření spolu se skupinou 10 zdravých dobrovolníků. Všechny tři skupiny ukázaly při úloze aktivaci supplementární motorické oblasti, dorzolaterální prefrontální kůry bilaterálně, laterální premotorické kůry a parietálního kůry. Dvoustranná kovarianční analýza dále ukázala, že změna medikace byla spojena se zvýšenou funkční aktivitou při úloze v pravém prefrontální kůře, suplementární motorické oblasti a zadní parietální kůře. Mechanizmus, jakým substituce risperidonem vede k vyšší aktivaci je hypotetická. Může jít o důsledek vysazení typického neuroleptika, modulaci frontální neuronální aktivity serotoninergním působením či interakci mezi dopaminem a serotoninem. Studie také ukázala, že fMRI může být vhodným nástrojem pro dlouhodobé sledování účinku psychofarmak na fyziologii mozku. - mik -
zpět
