28. února a 1. března 2013

28. února a 1. března 2013

SBORNÍK PŘEDNÁŠEK

Molekulární vyšetření mutačního stavu genu K-Ras u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem Břízová H. | Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole Grega M. | Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole Kodet R. | Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole Monoklonální protilátky proti receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR (cetuximab a panitumumab) jsou schválené pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Mutační stav genu K-Ras má prokázaný význam v predikci odpovědi pacientů s mCRC na léčbu monoklonálními protilátkami proti EGFR. Přítomnost mutací genu K-Ras koreluje s nedostatečnou odpovědí na léčbu monoklonálními protilátkami proti EGFR. Z toho důvodu je testování mutačního stavu genu K-Ras doporučováno při výběru pacientů pro léčbu protilátkou proti EGFR. Na našem pracovišti jsme v roce 2012 zavedli technologii detekce mutačního stavu genu K-Ras. Testovali jsme 4 detekční systémy, provedli jsme jejich zavedení do provozu, optimalizaci, interní validaci, srovnání účinnosti detekce jednotlivých testovacích souprav a spolehlivosti dosaženého výsledku. Testovali jsme schopnost kitu zachytit mutaci ve vzorku počínaje 10 řezy, následně z 1 řezu formolem fixované tkáně (FFPE, formalin fixed, paraffin embedded) tkáně ve zkumavce a 1 řezu FFPE tkáně na mikroskopickém skle. Srovnávali jsme schopnost kitu zachytit mutaci u vzorků se suboptimální kvalitou nukleových kyselin nebo limitním množstvím nádorových buněk přítomných ve vzorku. Testovali jsme schopnost zachytit mutaci ve vzorku s minimálním obsahem celkové tkáně (endoskopický odběr, punkční biopsie jater). Rozsáhlá srovnávací studie a interní validace dostupných metodik umožnila zvolit optimální postup testování mutačního stavu genu K-Ras a zavést kompletní algoritmus vyšetření u pacientů s mCRC. Stanovili jsme nepodkročitelné požadavky pro účinnou molekulární analýzu genu K-Ras. Je nezbytné dodržet minimální množství a správnou fixaci vstupního materiálu, které jsou limitními faktory pro následnou molekulární analýzu. Mutační stav lze testovat a výsledky správně interpretovat pouze u vzorků obsahujících minimálně 10% nádorových buněk z celku a s minimální přítomností alespoň 100 kopií mutovaných alel. Nižší množství nádorové tkáně nelze vzhledem k citlivosti metodiky spolehlivě testovat a výsledky nelze interpretovat jako negativní. Většinu endoskopických odběrů, jehlových biopsií nebo významně nekrotických vzorků nelze z důvodu nesplnění minimálního nároku na množství nádorových buněk testovat a je nutné indikovat opakovaný odběr representativního materiálu. Po zavedení do provozu jsme od 15. 5. 2012 ke dni 31. 12. 2012 na pracovišti vyšetřili 57 vzorků CRC. Mutaci v genu K-Ras jsme prokázali u 26 pacientů (45%), což je v souladu s přítomností mutace K-Ras u 24-43% pacientů s mCRC, jak je uváděno v literatuře. Zavedli jsme technologii testování mutačního stavu genu K-Ras s využitím pracovního postupu splňujícího kritéria CE-IVD. Metodiku vyšetření, interpretaci výsledků analýzy a diagnostický závěr jsme zavedli v souladu s mezinárodně platnými standardy. Mohli jsme se tak zúčastnit mezinárodní kontroly kvality EQA pod záštitou European Society of Pathology a zařadit se mezi pracoviště se schválenou metodikou analýzy a interpretace dat mutačního stavu genu K-Ras u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

Problematika karcinomu rekta v transanální endoskopické mikrochirurgii rekta Adámek S. | III. chirurgická klinika 1. LF UK a FN v Motole Hladík P., Polanecký O., Skořepa J., Smejkal M., Šnajdauf M.

6

Technika transanální endoskopické mikrochirurgie rekta byla zavedena v 80. letech 20. století, speciální operační rektoskop řeší exaktní přístup k lokálnímu odstranění patologického nálezu i v horní části rekta, v celé tloušťce stěny. Technika vyžaduje speciální edukaci operatéra. Ve světovém písemnictví panuje shoda v tom, že výkony - transanální lokální excise karcinomu rekta - byť v celé šíři stěny rekta s možností odstranění a naléhajícího tuku a uzlin - jsou zatíženy vyšším rizikem lokální recidivy. Na rozdíl od resekčních výkonu rovněž nezajišťují lymfadenektomii. TEM je tedy indikována u T 1 nádorů, endorektální sonografií potvrzeném s negativními uzlinami. Lokální výkon u rozsáhlejších tumorů musí být zdůvodněn celkovým stavem pacienta, zajištěním profitu. V technice TEM došlo v posledním desetiletí k určité technické změně, zavedení harmonického skalpelu, který

omezením krvácení zkracuje dobu výkonu, výkon se stává ještě přehlednějším. Celkem bylo od počátku roku 2008 do konce roku 2012 provedeno 48 výkonů s 2 konversemi do laparotomií. Ze 48 výkonů TEM bylo histologicky potvrzeno 22 karcinomů. U 21 pacientů, kteří byli odesláni s dg. nezhoubného polypu,byl karcinom nalezen v 11 případech, tedy v 54,5%. Výkon byl pacienty dobře snášen, bez poruch kontinence, nikdo nebyl revidován pro komplikaci insuficience sutury lokální excise či krvácení. Potvrzujeme dobrou snášenlivost výkonu, minimum komplikací. Naše zkušenost potvrzuje, že před odstraněním polypů rekta je u klinicky suspektních nálezů provést endosonografii rekta. Tento postup by měl zamezit neúplným excisním karcinomů rekta s následným pokusem o excisi spodiny. V našich podmínkách u těchto pacientů vzniká nepřiměřená časová prodleva Závěrem: karcinom rekta je spojen s druhou polovinou života člověka, s věkem, kdy se vyskytuje řada komorbidit, lze se oprávněně domnívat, že pacientů indikovaných k tomuto typu výkonu je více. Je třeba zlepšit informovanost endoskopických pracovišť o dostupnosti této technologie ve FN Motol.

Regorafenib v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Batko S. | Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole Linke Z. | Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole

7

8

9

10

11

12

13

Kontroverzní léčba primárně neresekabilních jaterních metastáz Pudil J. | Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha Barkmannová J. | Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Petruželka L. | Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Ryska M. | Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha

14

15

16

17

18

19

20

21

Malnutrice a nutriční podpora v onkologii Charvát J. | Interní klinika 2. LF UK Praha a FN v Motole Malnutrice je častá u nemocných s onkologickým onemocněním. Až u 20% nemocných s nádorovým onemocněním je malnutrice základní příčinou úmrtí. Příčina podvýživy u nemocných s maligním nádorem je komplexní. Podílí se na ní metabolické změny navozené vlastním onemocněním. Podstatný význam má snížený energetický příjem, který často souvisí s nežádoucími účinky protinádorové léčby nebo s poruchami trávicího ústrojí způsobené nádorem. Cílem nutriční podpory je včasné ovlivnění rozvíjející se malnutrice dříve než dojde k rozvoji nádorové kachexie, která je již obtížně ovlivnitelná. Důležité je proto časné stanovení malnutrice na podkladě opakovaného nutričního screeningu. V nutriční podpoře má sice přednost enterální výživa, protože ochraňuje střevní barieru, stimuluje gastrointestinální hormony a zabraňuje atrofii sliznice, ale i parenterální výživa má své místo při krytí nutričních potřeb pacientů s nádorovým onemocněním. Sledování nutričního stavu a aktivní léčba malnutrice je spojena se zlepšením prognózy u většiny nemocných a proto představuje integrální součást péče o nemocné s nádorovým onemocněním. Posouzení nutričního stavu a nutriční intervence má být rovněž součástí přípravy na chirurgický výkon u nemocných s onkologickým onemocněním, protože vede k snížení počtu pooperačních komplikací a zkrácení doby hospitalizace.

Dlouhodobé cévní vstupy v onkologii Charvát J. | Interní klinika 2. LF UK Praha a FN v Motole Chemoterapie v současné době představuje velmi účinný způsob léčby nádorových onemocnění. Řadu léků užívaných v chemoterapii je nutné aplikovat do velké centrální žíly, protože při jejich podání do periferní žíly dochází k vzniku flebitidy. V posledních 30 letech byly vyvinuté systémy, které umožňují dlouhodobý a opakovaný vstup do centrálního žilního řečiště. U onkologických nemocných je využíván především intravenózní port a periferně zavedený centrální žilní katétr (PICC). Oba systémy mají své výhody a své omezení. Intravenózní port je možné využívat i řadu let, naproti tomu PICC lze zavést i u nemocných s poruchou koagulace a je vhodný u nádorů hlavy nebo krku, kdy je punkce centrální žíly obtížná. V současné době je při zavádění portů a PICC využíváno sonografické kontroly pro bezpečnou punkci příslušné žíly a skiaskopické nebo EKG navigace pro umístění distálního konce katétru. Využití těchto technik na našem pracovišti snížilo počet komplikací souvisejících se zavedením cévního vstupu pro onkologického nemocného pod 1%. Důležité je také správné ošetřování příslušného vstupu, které je nezbytné pro předcházení komplikací spojených s využíváním vstupů. Nejzákladnějším požadavkem je předcházení infekčních komplikací – v této souvislosti je důležité, zda vstup je využíván pro aplikaci chemoterapie nebo také pro jiné účely – jako je aplikace nutričního substrátu. Ošetřování dlouhodobých cévních vstupů musí být prováděno podle doporučených algoritmů.

22

První klinické zkušenosti s podáním cabazitaxelu v II. linii léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty Katolická J. | Onkologicko-chirurgické oddělení FN u sv. Anny Brno Holubec L. | Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň Fínek J. | Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň Úvod: V léčbě kastračně refrakterního karcinomu prostaty v posledních letech nastaly výrazné změny. Docetaxel je standardní terapií v I. linii CRCP, pro léčbu II. linie je dle výsledků studií fáze III. doporučeno podání několika preparátů. Přesný profyl pacienta, kterému jsou určeny a jejich sekvence, tak aby přinesla co největší benefit, není prozatím definována. Soubor pacientů: V našem souboru prezentujeme první zkušenosti z běžné klinické praxe s podáním cabazitaxelu v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRCP). Hodnotíme toleranci léčby, předběžnou efektivitu a snažíme se vytvořit profil nemocného, který bude mít benefit z druholiniové léčby cabazitaxelem. Ve skupině je 16 nemocných věkového rozmezí 56-84 let, u všech s dg. adenokarcinom prostaty, kastračně rezistentní onemocnění, s kastrační hladinou testosteronu, po prvoliniové léčbě docetaxelem pro CRCP. Docetaxel v I. linii byl aplikován 3-26 měsíců, u 75% nemocných probíhala léčba docetaxelem déle než 6 měsíců (3-24 měsíců). Cabazitaxel byl aplikován v dávce 25 mg/m2 iv á 21 dní. U všech nemocných byly profylakticky podány růstové faktory. Z nežádoucích účinků stupně III-IV byla zaznamenána pouze hematologická toxicita, leukopenie GIII a neutropenie G 3, bez infekčních komplikací, nehematologická toxicita byla minimální. U 9 nemocných byl histologicky stanoven Gleason Score (GS) 8-9, u všech těchto nemocných byl docetaxel v I. linii podáván s dobrou odpovědí déle než 6 měsíců (6-11 měsíců). Následná terapie cabazitaxelem v této podskupině probíhala prozatím 3-15 měsíců s poklesem PSA o více jak 50% tj. parciální remise u 5 nemocných. Z celkového počtu 16 léčených v době hodnocení zemřeli pouze 3 nemocní, u všech se jednalo o metastatické postižení viscerálních orgánů a lymfatických uzlin. Závěr: Z prvních klinických zkušeností můžeme potvrdit benefit z léčby cabazitaxelem u nemocných s CRCP s progresí po léčbě docetaxelem v I. linii. Tolerance léčby i u nemocných s metastatickým postižením skeletu při profylaktickém podání růstových faktorů je velmi dobrá, nebyla zaznamenána febrilní neutropenie. Cabazitaxel dle našich prvních klinických zkušeností prokázal dobrý efekt v II. liniové léčbě u nemocných s GS >7 a u nemocných s dobrou dlouhodobou odpovědí na léčbu docetaxelem v I. linii CRCP.

23

Afinitor® je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledviny po selhání léčby inhibitorem tyrosinkinázy.1,2,3 Je to první lék s prokázaným klinickým přínosem u těchto pacientů.1

®

Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání 4 s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25–0,43; P<0,0001]) 4

Pouze 7 % pacientů ve studii RECORD-1 přerušilo terapii z důvodu nežádoucích účinků 4

mTOR* inhibitor, který nabízí pohodlné perorální podávání 1x denně

verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (handfoot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC: 18.12.2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu ) nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), 705-717 (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June 2009. 3. de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) 765-773. 4. Afinitor - Souhrn údajů o přípravku, 12/2012

AFI-003/01/2013

Zkrácená informace AFINITOR® 5 mg tablety, AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin,

Sekvenční cílená terapie karcinomu ledviny Büchler T. | Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha Základem systémové léčby metastatického karcinomu ledviny je cílená terapie tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) a inhibitory mTOR. V klinické praxi je časté, že pacient je i navzdory progresi na terapii TKI v dobrém klinickém stavu umožňujícím další systémovou terapii. Podle našich zkušeností je řada nemocných schopna léčby několika léky sekvenčně, přičemž tato populace pacientů se vyznačuje poměrně dobrou prognózou. Podle údajů z národního registru pacientů léčených cílenou léčbou pro mRCC zvaného RENIS se celkové přežití u pacientů léčených sekvenční terapii blíží 5 letům. Za tyto výsledky dílem zodpovídají pokroky v léčbě mRCC, ale také specifické charakteristiky pacientů schopných sekvenční terapie – jedná se zpravidla o nemocné s poměrně neagresivním průběhem nemoci. Po selhání sorafenibu a/nebo sunitinibu se na základě klinické studie fáze III doporučuje léčba inhibitorem mTOR everolimem. Další lékem s prokázanou účinností po antiangiogenní terapii první linie je axitinib. Právě na základě studie AXIS a axitinibem a další randomizované studie INTORSECT se odborná veřejnost v současnosti začíná klonit k sekvenci TKI-TKI-mTOR na úkor sekvence TKI-mTOR-TKI, i když důkazy pro volbu jednoho nebo druhého z uvedených postupů zdaleka nejsou nevývratné. S podporou grantu CZ 2.07/2.4.00/31.0020 OPVK MZ ČR, EU a Evropského sociálního fondu v ČR.

25

Kombinovaná léčba Ewingova sarkomů/PNET dospělých Kubáčková K. | Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole

27

28

29

30

31

32

33

34

Postavení transplantace jater v onkologii Oliverius M. | Klinika transplantační chirurgie IKEM Praha Úvod Transplantace jater (TxJ) z pohledu onkologie představuje nejradikálnější způsob léčby- odstranění celého orgánu postiženého nádorem. První transplantovaní nemocní byli pacienti s nádory, které nebylo možno léčit pro jejich rozsah jinými konvenčními metodami (resekce, onkologická léčba). Podobně tomu bylo i v České republice, kde byl 7.3.1983 transplantován první nemocný s rozsáhlým hepatocelulárním karcinomem, který dnes patří mezi nejdéle žijící pacienty v Evropě po transplantaci jater. Neuspokojivé výsledky z hlediska přežívání nemocných i štěpů pro pokročilá nádorová onemocnění vedly k postupnému vytvoření pevných indikačních kritérií, při jejich dodržení lze dosáhnout přežívání srovnatelné s nemocnými, kteří jsou indikování z nenádorových příčin. V současnosti hlavní indikaci představují primární zhoubné nádory jater především hepatocelulární karcinom (HCC) nebo hepatoblastom u dětí. Cholangiokarcinom (CCA) zejména jeho hilová forma je indikován k transplantaci pouze na některých pracovištích ve světě v rámci přísného protokolu multimodální léčby. Další indikace představují epiteloidní hemangioendoteliom (HeHe). Benigní nádory jater jsou vzácnou indikací podléhající vysoce individuálnímu posouzení. Patří mezi ně např. adenomatóza jater, v raritních případech rozsáhlé symptomatické hemangiomy. Ze sekundárních nádorů je transplantace indikována pro metastázy neuroendokrinních nádorů. Díky možnostem moderní multimodální léčby se zájem o využití transplantace v oblasti onkologie rozšiřuje. V současné době probíhá studie v oblasti TxJ pro metastázy KRCa, nicméně je všeobecný soulad, že tato diagnóza není zatím vhodnou indikací. Hepatocelulární karcinom (HCC) Je nejčastější onkologickou indikací k TxJ. Vzhledem k nárůstu incidence se i v Čechách stal druhou nejčastější indikací k transplantaci v roce 2011. Nemocní představují dvě skupiny- pacienti s cirhózou jater a HCC (95%) a nyní nově i nemocní bez cirhózy s inoperabilním HCC(1). K transplantaci jsou indikováni pouze nemocní v časném stádiu onemocnění splňující tzv. Milánská kritéria (jeden nádor do 5 cm nebo až tři nádory do 3 cm bez známek makrovaskulární invaze). V rámci protokolu jsou transplantováni i nemocní s rozšířenými kritérii tzv. UCSF kriterii (University of California Criteria)(2). Cholangiocelulární karcinom (CCA) Hilová forma inoperabilního CCA – Klatskinův tumor je indikován k transplantaci pouze v některých transplantačních centrech na světě v rámci náročného multimodálního protokolu léčby zahrnujícího neoadjuvantní chemoradioterapii a stagingovou laparoskopii. Výsledky takové léčby jsou ale překvapující a pětileté přežívání nemocných dosahuje až 70%(3, 4). Hemangioendotelion (HeHe) Představuje vzácný novotvar nejistého biologického chování. European Liver Transplant Registry (ELTR) uvádí 1-, 5- a 10-leté přežívání u pacientů po LTx pro HeHe 93%, 83% a 72%. V době transplantace mělo 16.9% těchto pacientů též extrahepatální postižení. Přítomnost extrahepatálního postižení, postižení lymfatických uzlin a předtransplantační léčba vliv na přežívání pacientů nemají, na rozdíl od angioinvaze(5). Adenomatoza jater (LA) Indikace k TxJ je kontroverzní a vyhrazena pro nemocné s agresivní formou onemocnění nebo pro nebezpečí přechodu v HCC(6). Metastázy neuroendokrinních nádorů (NET) Metastatický NET představuje nejčastější indikaci k TxJ z důvodů sekundárních nádorů jater. K transplantaci jsou indikováni pacienti s metastatickým postižením jinak chirurgicky neřešitelným nebo pacienti s konzervativně neovlivnitelnými, život ohrožujícími hormonálními symptomy. Vzhledem k tomu, že jde o nesourodou skupinu nemocných a různé typy primárních nádorů dosahuje publikované pětileté přežívání značný rozptyl od 38% do 80%(7). 35

Diskuze a závěr Transplantace jater představuje výbornou léčebnou metodu, která většině nemocných přináší mnohem lepší výsledky z hlediska přežívání a kvality života, než jiné způsoby léčby. Vzhledem k trvalému nedostatku orgánů je nezbytné vždy posuzovat individuální potřebu jednotlivce v kontextu s celospolečenskou potřebou je uplatnit pro pacienty, kteří z nich mohou nejvíce profitovat. V současné době panuje konsensus, že indikace k TxJ pro nádorová onemocnění, by měly splňovat kritéria, která dávají dobré předpoklady k dosažení minimálně padesáti procentního pětiletého přežívání. V České republice je transplantace prováděna převážně pro HCC a HeHe, selektivně bylo transplantováno několik nemocných s metastázami NET. Ostatní indikace vyžadují vysoce individuální posouzení. Do budoucna lze očekávat další rozšiřování jak kritérií, tak indikací zejména v kontextu použití moderní multimodální léčby. Použitá literatura: 1. Mergental H, Adam R, Ericzon BG, Kalicinski P, Muhlbacher F, Hockerstedt K, et al. Liver transplantation for unresectable hepatocellular carcinoma in normal livers. Journal of hepatology. 2012;57(2):297-305. Epub 2012/04/24. 2. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti P, Venook A, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology. 2001;33(6):1394-403. Epub 2001/06/08. 3. Becker NS, Rodriguez JA, Barshes NR, O‘Mahony CA, Goss JA, Aloia TA. Outcomes analysis for 280 patients with cholangiocarcinoma treated with liver transplantation over an 18-year period. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2008;12(1):11722. Epub 2007/10/27. 4. Heimbach JK, Gores GJ, Haddock MG, Alberts SR, Nyberg SL, Ishitani MB, et al. Liver transplantation for unresectable perihilar cholangiocarcinoma. Seminars in liver disease. 2004;24(2):201-7. Epub 2004/06/12. 5. Lerut JP, Orlando G, Adam R, Schiavo M, Klempnauer J, Mirza D, et al. The place of liver transplantation in the treatment of hepatic epitheloid hemangioendothelioma: report of the European liver transplant registry. Annals of surgery. 2007;246(6):949-57; discussion 57. Epub 2007/11/29. 6. Chiche L, Dao T, Salame E, Galais MP, Bouvard N, Schmutz G, et al. Liver adenomatosis: reappraisal, diagnosis, and surgical management: eight new cases and review of the literature. Annals of surgery. 2000;231(1):74-81. Epub 2000/01/15. 7. Gregoire E, Le Treut YP. Liver transplantation for primary or secondary endocrine tumors. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2010;23(7):704-11. Epub 2010/05/25.

36

Algoritmus léčby hepatocelulárního karcinomu Kubáčková K. | Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

GIST? Glivec! GLIVEC® 100 mg potahované tablety, GLIVEC® 400 mg potahované tablety Složení: LéĚivá látka: Imatinibi mesilas 100 mg nebo 400 mg vŢ1 potahované tabletĘ. Indikace: Glivec je indikován kŢléĐbĘ: DospĘlých aŢdĘtských pacientŐ sŢnovĘ diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), uŢkterých není transplantace kostní dŀenĘ považována zaŢléĐbu první volby. DospĘlých aŢdĘtských pacientŐ sŢPh+ CML sŢchronickou fází onemocnĘní, uŢkterých selhala léĐba interferonem-alfa, nebo kteŀí jsou vŢakcelerované fázi onemocnĘní nebo vŢblastické krizi. DospĘlých pacientŐ sŢnovĘ diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplnĘnou chemoterapií. DospĘlých pacientŐ sŢrecidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie. DospĘlých pacientŐ sŢmyelodysplastickým/myeloproliferativním onemocnĘním (MDS/MPD) spojeným se zmĘnou genu receptoru pro rŐstový faktor krevních destiĐek (PDGFR). DospĘlých pacientŐ se syndromem pokroĐilé hypereozinollie (HES) a/nebo chronickou eozinollní leukemií (CEL) sŢpŀeskupením FIP1L1-PDGFRD. DospĘlých pacientŐ sŢKit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). DospĘlých pacientŐ sŢvýznamným rizikem recidivy poŢresekci Kit (CD117) – pozitivního GIST nádoru vŢadjuvantním podání. DospĘlých pacientŐ sŢinoperabilním dermatolbrosarkomem protuberans (DFSP) aŢdospĘlých pacientŐ sŢrekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteŀí nejsou zpŐsobilí operace. Dávkování: LéĐbu mŐže zahájit pouze lékaŀ specialista se zkušeností sŢléĐbou hematologických malignit aŢsarkomŐ. Pŀedepsaná dávka se podává perorálnĘ sŢjídlem aŢzapíjí se sklenicí vody. Dávky 400 mg nebo 600 mg by mĘly být podávány jednou dennĘ, dávka 800 mg by mĘla být podávána rozdĘlenĘ naŢ400 mg dvakrát dennĘ. Dávkování ubCML ubdospÔlých: DoporuĐená dávka Glivecu je pro pacienty vŢchronické fázi CML 400 mg/den. UŢpacientŐ sŢakcelerovanou fází nebo vŢblastické krizi je doporuĐená dávka 600 mg/den. Dávku lze zvýšit naŢ600 mg nebo 800 mg dennĘ uŢpacientŐ vŢchronické fázi onemocnĘní, naŢ800 mg dennĘ (400 mg 2× dennĘ) uŢpacientŐ sŢakcelerovanou fází onemocnĘní nebo vŢblastické krizi zaŢnásledujících okolností: pŀi progresi onemocnĘní; pokud nebylo dosaženo: uspokojivé hematologické odpovĘdi poŢ3 mĘsících léĐby, nebo cytogenetické odpovĘdi poŢ12 mĘsících léĐby; nebo pŀi ztrátĘ dŀíve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovĘdi. Dávkování ubCML ubdÔtí: Dávkování uŢdĘtí je vŢmg naŢm2 tĘlesného povrchu (mg/m2). UŢdĘtí sŢchronickou fází CML nebo sŢpokroĐilou fází CML se doporuĐuje dávkování 340 mg/m2(nepŀekroĐit celkovou dávku 800 mg). Podávání léku je možné jednou dennĘ nebo rozdĘlené doŢdvou dávek. UŢdĘtí je možno uvažovat oŢvzestupu denní dávky naŢ570 mg/m2 (nepŀekroĐit celkovou dávku 800 mg). Dávkování ubPh+ ALL: DoporuĐená denní dávka Glivecu je 600 mg/den. Dávkování ubMDS/MPD: DoporuĐená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování ubHES/CEL: DoporuĐená denní dávka Glivecu je 100 mg/den. Dávkování ubGIST: DoporuĐená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování ubDFSP: DoporuĐená denní dávka Glivecu je 800 mg/den. Úprava dávkování nebo pŀerušení léĐby je vyžadováno pŀi výskytu závažných nežádoucích úĐinkŐ. Viz úplná informace oŭpŊípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita naŢléĐivou látku nebo naŢkteroukoli pomocnou látku pŀípravku. Zvláštní upozornÔní/opatāení: Pro možnost závažné retence tekutin se doporuĐuje pravidelnĘ sledovat hmotnost pacientŐ. PravidelnĘ je nutné provádĘt kompletní vyšetŀení krevního obrazu. Opatrnost je nutná uŢpacientŐ se zhoršenou funkcí jater. Pŀi léĐbĘ imatinibem se vyskytly pŀípady jaterního poškození, kontrola jaterní funkce je nezbytná. Byly hlášeny klinické pŀípady hypotyreózy uŢpacientŐ, kterým byla provedena tyreoidektomie aŢkteŀí byli substituĐnĘ léĐeni levothyroxinem. UŢtĘchto pacientŐ je tŀeba dŐkladnĘ kontrolovat hladiny TSH. Pacienti se srdeĐním onemocnĘním, sŢrizikovými faktory, pŀíznaky nebo projevy srdeĐního selhání *aŢsŢrenálním selháním* by mĘli být peĐlivĘ sledováni. UŢpacientŐ sŢhypereozinollním syndromem (HES) sŢokultní inlltrací HES bunĘk doŢmyokardu byly ojedinĘlé pŀípady kardiogenního šoku Đi dysfunkce levé komory spojeny sŢdegranulací HES bunĘk poŢzahájení léĐby PacientŐm sŢrenální nedostateĐností by se mĘla podávat minimální úvodní dávka. Pacienti se závažnou renální nedostateĐností by mĘli být léĐeni sŢopatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, mŐže být snížena. Glivec lze vŢtĘhotenství použít pouze pokud je to nezbytnĘ nutné. Pŀípravek by nemĘly užívat kojící matky. *UŢdĘtí aŢjedincŐ vŢprepubertálním vĘku užívajících imatinib byly hlášené pŀípady retardace rŐstu, proto je doporuĐené peĐlivé sledování rŐstu dĘtí léĐených imatinibem.* Pŀi ŀízení nebo obsluze strojŐ se doporuĐuje zvýšená opatrnost. Viz úplná informace oŭpŊípravku. Interakce: Pŀi podávání látek zvyšujících koncentraci imatinibu vŢplazmĘ – CYP3A4 inhibitorŐ (*inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nellnavir, boceprevir,* azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, *posakonazol, vorikonazol,* nĘkteré makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin aŢ*telithromycin*) je nutná opatrnost. NĘkteré látky mohou snižovat koncentraci imatinibu vŢplazmĘ – CYP3A4 induktory (dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon, tŀezalka teĐkovaná) aŢpotenciálnĘ zvyšovat riziko selhání léĐby. Pŀi podávání Glivecu se substráty CYP3A4 sŢúzkým terapeutickým oknem (cyklosporin, pimozid, *takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel aŢchinidin*) se doporuĐuje opatrnost, protože mŐže zvyšovat jejich plazmatickou koncentraci. Podobná opatrnost se doporuĐuje iŢpŀi podávání spolu se substráty CYP2D6 sŢúzkým terapeutickým oknem aŢsŢCYP2D9 (warfarin aŢjiné deriváty kumarinu). Obezŀetnost by mĘla být uplatnĘna pŀi souĐasném podávání paracetamolu, zejména pŀi podávání vyšších dávek. Viz úplná informace oŭpŊípravku. Nežádoucí úËinky: Velmi Đasté: neutropenie, trombocytopenie, anemie, bolesti hlavy, nauzea, prŐjem, zvracení, dyspepsie, bolesti bŀicha, periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka, svalové kŀeĐe aŢzáchvaty kŀeĐí, muskuloskeletární bolesti vĐetnĘ myalgie, artralgie, bolesti kostí, zadržování tekutin aŢedémy, únava, zvýšení hmotnosti. ½asté: pancytopenie, febrilní neutropenie, anorexie, nespavost, závratĘ, parestezie, porucha chutĘ, hypestezie, otok oĐních víĐek, zvýšené slzení, krvácení doŢspojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidĘní, zrudnutí, krvácení, dušnost, krvácení zŢnosu, kašel, nadýmání, rozpĘtí bŀicha, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho vŢústech, gastritida, zvýšení jaterních enzymŐ, pruritus, otok obliĐeje, suchá pleņ, erytém, alopecie, noĐní pocení, reakce fotosenzitivity, otoky kloubŐ, slabost, pyrexie, anasarka, mrazení, ztuhlost, snížení hmotnosti. Další informace - viz úplná informace oŭpŊípravku. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte pŀi teplotĘ nad 30°C. Uchovávejte vŢpŐvodním obalu, aby byl pŀípravek chránĘn pŀed vlhkostí. Dostupné lékové formy abvelikosti balení: Glivec 100 mg potahované tablety: 60 tbl., reg.Đ. EU/1/01/198/008 Glivec 400 mg potahované tablety: 30 tbl., reg.Đ. EU/1/01/198/010. Poznámka: DŊíve než lék pŊedepíšete, pŊeĚtĢte si peĚlivĢ úplnou informaci oŭpŊípravku. Potahované tablety: Datum registrace/prodloužení registrace: 11.11.2003/21.9.2006. Datum poslední revize textu SPC: 24.10.2012. Držitel rozhodnutí oŢregistraci: Novartis Europharm Limited, Horsham, RH125AB, Velká Británie. PŊípravek je pouze naŭlékaŊský pŊedpis, hrazen zŭprostŊedkŚ veŊejného zdravotního pojištĢní. *VšimnĘte si prosím zmĘny (zmĘn) vŢinformacích oŢléĐivém pŀípravku.

Novartis s. r. o., Pharma Gemini, budova B; NaŢPankráci 1724/129; 140Ţ00 Praha 4 www.novartis.com; tel.: 225Ţ775Ţ111; fax: 225Ţ775Ţ222;

GLI-020/11/2012

Zkrácená informace

GIST gastrointestinálního traktu Pazdírek F. | Chirurgická klinika 2. LF UK a FN v Motole Mazáková A. | Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN v Motole Hoch J. | Chirurgická klinika 2. LF UK a FN v Motole

51

52

53

54

55

56

Nové možnosti léčby plicního karcinomu Havel L. | Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Bulovka a 3. LF UK Praha Plicní karcinom představuje závažný zdravotický a socioekonomický problém. Epidemiologická situace je i nadále nepříznivá, v ženské populaci se dokonce zhoršující, a v nejbližších desetiletích nelze očekávat zásadní zlepšení. Implementace nových léčebných postupů s lepšími výsledky má proto zásadní význam pro prognózu našich nemocných. V prezentaci budou zmíněny nové léčebné postupy, které v poslední době pomohly změnit výsledky léčbykarcinomu plic, a to systematicky-dle stadií nemoci a jednotlivých léčebných modalit. Dále budou představeny nové směry a léčebné strategie, které by mohly přinést další zlepšení prognozy našich nemocných v budoucnu.

Léčba a projevy toxicity u lokálně pokročilého maligního thymomu Stejskal J. | Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubická krajská nemocnice a.s. | Multiscan s.r.o. Pardubice | Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV Praha Kubecová M. | Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV Praha Dvořáková D. | Oddělení klinické onkologie Oblastní nemocnice Náchod Ulrych V. | Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubická krajská nemocnice a.s. | Multiscan s.r.o. Pardubice Vaňásek J. | Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubická krajská nemocnice a.s. | Multiscan s.r.o. Pardubice 57

Novinky v léčbě maligního melanomu Šustrová D. | Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole Maligní melanom představuje 3–5 % všech zhoubných nádorů kůže a je příčinou přibližně 75 % úmrtí na zhoubné nádory kůže. Postihuje především bílou populaci. Nejvyšší incidence melanomu je v Austrálii a na Novém Zélandu. Zde se uvádí 37,7 melanomů na 100 000 mužů a 29,4 melanomů na 100 000 žen. V České republice v posledních 30 letech došlo k čtyřnásobnému nárůstu incidence přepočtené na světový standard. V roce 2010 byla tato incidence 19,54 melanomů na 100 tisíc obyvatel. Mortalita i přes vzrůstající incidenci zůstává stacionární, pohybuje se v posledních letech okolo 4,2 úmrtí na 100 000 obyvatel. Úspěšnost léčby maligního melanomu závisí na stadiu nemoci. V časných stadiích maligního melanomu je hlavní léčebnou metodou chirurgická léčba. Imunoterapie se uplatňuje jak v adjuvantní léčbě lokálně pokročilých melanomů stadia IIB a stadia III, tak u metastazujícího melanomu. Standardně není definována 1. linie paliativní chemoterapie či imunoterapie v kombinaci s chemoterapií. Při monoterapii dakarbazinem byla zaznamenána léčebná odpověď u 5–15 % pacientů, medián trvání léčebné odpovědi je 4–6 měsíců a celkové přežití (OS) je 6–9 měsíců. Zlepšení léčebných výsledků přinesl rok 2011, kdy FDA zaregistrovala 2 nové léky: ipilimumab a vemurafenib. Ipilimumab je plně humánní monoklonální protilátka typu IgG1, namířená proti antigenu CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), který je exprimován aktivními T-lymfocyty. Registrační studií pro ipilimumab byla dvojitě zaslepená randomizovaná studie MDX010-20. Zahrnovala předléčené pacienty s maligním melanomem ve stadiu III a IV. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1:1. Celkem bylo randomizováno 676 pacientů: ve 3 podskupinách, v kterých byl podáván ipilimumab, kombinace ipilimumab+pokusná protinádorová vakcína, ipilimumab s vakcínovým placebem a protinádorová vakcína+placebo. Výsledky ukázaly, že celkové přežití ve skupině, kde byl podáván samotný ipilimumab, bylo signifikantně delší než ve skupině, v které byla podávána samotná vakcína (rozdíl byl významný - p=0,0026). Studie také prokázala statisticky významné prodloužení celkového přežití při aplikaci kombinace ipilimumabu s protinádorovou vakcínou ve srovnání s aplikací samotné vakcíny (rozdíl: p=0,0004). Pro léčbu ipilimumabem je charakteristický pozdní nástup účinku po přechodné progresi onemocnění (PD), ale také délka trvání léčebných odpovědí. Pro hodnocení léčebných odpovědí existují kritéria odlišná od RECIST tzv. immune related respons criteria. Mutace BRAF označená jako V600 se vyskytuje cca u 60% maligních melanomů. Tato mutace způsobuje aktivaci signální dráhy MAPK (mitogen-activated protein kinase), což podporuje proliferaci buněk a brání jejich apoptóze. Vemurafenib (PLX4032) je kinázový inhibitor se specificitou vůči BRAF V600. Jeho účinnost byla hodnocena v rámci klinických studií BRIM1, BRIM2, BRIM3. Ve studii BRIM 3 bylo zařazeno celkem 675 pacientů ve 104 centrech. Pacienti byli randomizováni k léčbě vemurafenibem 960 mg p.o. 2x denně, v 2 rameni dostávali dakarbazin 1000mg/m2 i.v. Léčba vemurafenibem vedla k 63% snížení rizika úmrti a 74% sníženi rizika progrese onemocněni. Při předběžné analýze byla zaznamenána objektivní léčebná odpověď u 48% pacientů léčených vemurafenibem oproti 5% léčebných odpovědí v rameni s dakarbazinem. Pacientům léčeným dakarbazinem byl doporučen cross-over na léčbu vemurafenibem. I přes značný crossover je rozdíl v přežití u obou ramen signifikantní. Při mediánu sledování 12,5 měsíce došlo k prodloužení mediánu trvání léčebné odpovědi a celkového přežití v rameni s vemurafenibem na 13,6 měsíce oproti 10,3 měsíce v rameni s dakarbazinem. Aktualizované výsledky studie BRIM-3 z loňského zasedání ASCO 2012 prokázaly signifikantní prodloužení přežití bez progrese v rameni s vemurafenibem na 6,9 měsíce vs. 1,6 měsíce při léčbě dakarbazinem HR: 0,38; 95% CI: 0,32–0,46, a zvýšení četnosti odpovědí při léčbě vemurafenibem na 57 %, (5,6 % kompletní a 51,3 % parciální odpověď) ve srovnání s léčebnou odpovědí u dakarbazinu 8,6 % (1,2 % kompletní a 7,4 % parciální odpověď). Vemurafenib má (na rozdíl od ipilimumabu) rychlý nástup účinku a umožňuje pacientům významné a rychlé zlepšení kvality života.

58

Na výročním zasedání ASCO 2012 byly prezentovány výsledky několika dalších studií fáze III u pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím melanomem. Jednou z nich byla multicentrická randomizovaná studie BREAK u pacientů s lokálně pokročilým melanomem s BRAF mutací. Pacienti zařazení do studie byli léčeni buď BRAF inhibitorem dabrafenibem nebo dakarbazinem. Bylo hodnoceno celkem 250 pacientů v 93 centrech. Výsledkem byl medián trvání léčebné odpovědi PFS 5,1 měsíce v rameni s dabrafenibem vs. 2,7 měsíce v rameni s DTIC, RR 53% v rameni s dabrafenibem vs. 19% v rameni s DTIC. Nežádoucí účinky byly hyperkeratóza u 37%, bolest hlavy u 32%, pyrexie u 28%, artralgie u 27,6%, papilomy u 24%. Primárního cíle t.j. prodloužení mediánu trvání léčebné odpovědi PFS u dabrafenibu bylo dosaženo. Velmi zajímavé výsledky přinesla multicentrická studie METRIC u pokročilého a metastazujícího melanomu. Hodnotila účinnost léčby trametidinem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým melanomem s mutací BRAF V600E/K oproti pacientům s uvedenou mutací léčeným chemoterapií DTIC nebo paclitaxelem. Trametidin je vysoce selektivní reverzibilní alosterický inhibitor MEK1/2 aktivace a kinázy. Zařazeno bylo 322 pacientů. Medián trvání léčebné odpovědi PFS v rameni s trametidinem byl 4,8 měsíce oproti 1,4 měsíce u pacientů léčených chemoterapií. Celková léčebná odpověď ORR 24% vs 7% ve prospěch trametinibu. Trametidin je první ze skupiny inhibitorů MEK, u něhož bylo zjištěno prodloužení PFS a OS ve srovnání s chemoterapií. Dle doporučení České onkologické společnosti lze pro 1.linii a další linie paliativní léčby metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600E zvážit monoterapii vemurafenibem. Ipilimumab lze zvážit pro 2 linii a další linie paliativní léčby metastazujícího melanomu.

59

2 od 7/201 YiQ R U W V L J H U QRYĒ (5 +  5 (  X E SUROpĀ KR SRNURĀLOp 1 X V U S  X NDUFLQRP

AFINITOR® 5 mg tablety AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka:: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s  hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s  recidivou nebo progresí onemocnění po  předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u  kterých došlo k  progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po  ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a  mladistvým (<18 let) není doporučeno. U  starších pacientů (≥65 let) a  pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U  pacientů s  mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u  pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u  pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v  dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v  případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na  léčivou látku, na  jiné deriváty rapamycinu nebo na  kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: p U  12% pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do  zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k  bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U  pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a  systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a  virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z  těchto infekcí byly závažné a  občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V  souvislosti s  užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V  případě výskytu ulcerace v  ústech, stomatitidy a  mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k  výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a  následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. g Imunitní odpověď p na očkování může být ý ovlivněna a proto p může být ý očkování během léčbyy Afinitorem méně účinné. V průběhu p léčbyy byy nemělyy být ý k očkování použity p živé vakcíny. Těhotenství a kojení: j *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: j Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky: y Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie,, hypertriglyceridemie, yp gy , anorexie,, dyzgeusie, y g , bolesti hlavy, y, pneumonitida, p , dušnost,, epistaxe, p , kašel,, stomatitida,, průjem, p j , slizniční zánět,, zvracení,, nauzea,, vyrážka, y , suchá kůže,, svědění,, onemocnění nehtů,, únava, as astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, ček, hyperten hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární ární erytrodysestezie erytrodyses (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, urie, bolest na hrud na hrudi. Méně časté: plicní embolismus.* Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínkyy uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte aňte před světlem a vlhko a vlhkostí. Dostupné p lékové formy/velikosti y balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03. 08. 2009. Datum poslední revize textu SPC: 18. 12. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, m, u kterých došlo k progresi onemocnění onemocn během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace ace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a lé a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu) nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. 1

AFI-004/01/2013

v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek bez symptomatického viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě NSAI

Kazuistika nemocné s tumorem ledviny a prsu Švébišová H. | Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Mucha Z. | Urologická klinika FN Olomouc Houserková D. | Mammacentrum Olomouc, s.r.o. Anamnéza V době stanovení diagnozy 51-letá nemocná . Pozitivní alergologická anamnéza (PNC, včela, vosa), pozitivní rodinná anamnéza ( matka karcinom plic, matka otce karcinom dělohy). V roce 1980 akutní zánět slinivky břišní, dále sledována. Na substituci pro hypofunkci štítnice. V roce 1981 CHCE. Menstruace od 14-46 let, v klimakteriu léčena hormonální substituční léčbou, porody 3x, kojila vždy 3 měsíce, mastitis ano – léčena konzervativně, docházela pravidelně na gynekologické kontroly a vyšetření prsů. Příznaky a stanovení diagnozy Nemocná byla operována 14.7.2011 pro akutní zánět slepého střeva, na předoperačním CT břicha jako vedlejší nález rozsáhlý angiomyelolipom dolního polu pravé ledviny. Na MR břicha 9/11 a 2/12 stacionární nález angiomyelolipomu ledviny vpravo. Bolesti v zádech měla pacientka od operace slepého střeva. Diefenciální diagnoza Nález v oblasti pravé ledviny nebyl histologicky verifikován. Proti zhoubnému nádoru svědčí stacionární obraz na MR a CT během 7 měsíců sledování. Diferenciální diagnostika bolestí v zádech široká. Závěr kontrolního neurologického vyšetření: Chronický vertebrogenní algický syndrom krční a bederní páteře bez kořenové iritace. Léčba Odběr vzorku a vlastní operace provedena na jiném pracovišti. Dne 15.3.2012 biopsie útvaru v retroperitoneu pod CT, histologicky váleček diferencované tukové tkáně bez atypií. Dne 25.5.2012 extirpace tumoru retroperitonea, resekce dolního polu pravé ledviny. Histologicky atypický lipomatozní tumor/dobře diferencovaný liposarkom pravé ledviny, pT1bNXM0, R1. Další osud nemocné Na vlastní žádost přešla do péče Onkologické kliniky FNOL. Dne 30.8.2012 PET-CT popisuje hyperdenzní ložisko v levém prsu vel.10mm. Dne 7.9.2012 mamografie bez patologie, uz prsů ukazuje ložisko v horním zevním kvadrantu vlevo vel.7x 8 mm, axila bez patologie. Dne 12.9.2012 biopsie ložiska v levém prsu, histol. karcinom duktální invazivní G1, steroidní receptory pozitivní, cerb-2 negativní, Ki67 v 1% buněk. Dne 12.10.2012 kvadrantektomie HZQ vlevo, extirpace sentinelové LU, histol. karcinom duktální invazivní, G2, pT1c N0M0, st.I. Pacientka zahájila hormonální léčbu tamoxifenem, v současné době ozařuje na oblast levého prsu. Bolesti v zádech ustoupily po operaci ledviny, adjuvantní léčbu pro karcinom prsu zvládá dobře. Význam prezentované kazuistiky Pacientka s ložiskovým procesem v ledvině, dle zobrazovacích metod benigního původu, operována na vlastní žádost. Definitivní histologie potvrzuje nádor, který se v této lokalitě vyskytuje vzácně. Přešetření vylučuje lokální recidivu v operované oblasti, ale budí podezření na druhou malignitu, která následně potvrzena. Během necelých pěti měsíců prodělala dvě operace pro metachronní duplicitu. Patologie v oblasti prsu zjištěna náhodně.

61

Alternativní frakcionační režimy v radioterapii karcinomu prsu, zhodnocení toxicity adjuvantní radioterapie u pacientek s karcinomem prsu léčených alternativním frakcionačním režimem ve FN v Motole za rok 2009 – první zkušenosti Hlaváčová A. | Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole Adjuvantní radioterapie má v terapii karcinomu prsu zřetelně definované postavení. Po parciálním chirurgickém výkonu snižuje riziko lokální recidivy a event. nutnosti následné radikální mastektomie. Podle poslední aktualizace velké metaanalýzy EBCTCG z roku 2005 snižuje i mortalitu na toto zhoubné onemocnění. Incidence karcinomu prsu má trvale stoupající trend. Narůstající počet pacientek léčených pro karcinom prsu představuje nezanedbatelně vyšší nároky na radioterapeutické pracoviště. V případě ozařování celého prsu/hrudní stěny standardní frakcionací (á 2,0Gy do 50Gy+-boost v trvání 5-7mi týdnů) představuje značné nároky na kapacitu lineárních urychlovačů, prodloužení čekacích dob na léčbu, stejně jako poměrně vysoké nároky na compliance pacientek. Režimy s kratší dobou ozařovacího cyklu s použitím vyšších denních dávek jsou v některých státech (jako je Velká Británie, Kanada) empiricky používané již několik desetiletí. Právě v těchto zemích proběhly i prvé velké převážně multicentrické randomizované studie srovnávající rozličné frakcionační režimy a jejich vliv na výskyt lokálních recidiv a rozsah pozdní toxicity (RMH/GOC, Whelan et al., START A, START B). Výsledky dlouhodobého sledování v těchto studiích (5-10 let) jsou velice povzbudivé. Zaznamenaly srovnatelnou míru rizika lokální recidivy i pozdní postradiační morbidity. Na našem pracovišti jsme zahájili používání akcelerovaného režimu v léčbě karcinomu prsu v roku 2009. Režim 15x2,7Gy, 5fr/ týden, +/- boost 8x2,0Gy byl indikován pro adjuvantní RT na oblast prsu (bez nutnosti ozařování svodné regionální lymfatické oblasti) po parciálním chirurgickém výkonu u pacientek nad 60 let léčených pro nepokročilý karcinom prsu. Vzhledem k tomu že v roce 2009 jsme akcelerovaný režim nově zaváděli, změnilo se později dávkování. T. č. používáme režim 16x2,7Gy +/- boost 8x2Gy dle doporučení NCCN. Retrospektivně jsem se pokusila zhodnotit soubor pacientek ozařovaných na našem pracovišti v roce 2009 (tj. od 1.1.2009 – 31.12.2009). Celkově bylo adjuvantně ozářeno 258 pacientek. Z toho standardní frakcionací 233 pacientek a akcelerovaným režimem 25 pacientek. K hodnocení toxicity byla použita škála dle RTOG/EORTC. Zaznamenaná akutní kožní toxicita byla výrazně příznivější při akcelerovaném RT režimu. Míra jiné akutní toxicity než kožní byla nevýznamná. Pozdní toxicita akcelerovaného RT režimu zaznamenaná v intervale 3-12 měsíců po ukončení RT byla srovnatelná s toxicitou standardně frakcionovaného RT režimu. Vzhledem k relativně krátkému intervalu od zavedení akcelerovaného RT režimu má hodnocení pozdní toxicity v některých aspektech obmezený význam. Dalším ne zcela zanedbatelným faktorem ve vyhodnocování je specializace našeho pracoviště a předávání pacientek, které z kapacitních důvodů nelze pojmout do dispenzární péče, odesílajícím centrům a z toho vyplývající nemožnost zhodnocení pozdní toxicity. Soubor bude nutné samozřejmě dále rozšiřovat a hodnotit v delším časovém horizontu. Každopádně naše dosavadní zkušenosti s uvedeným režimem jsou prozatím velice příznivé. V neposlední řadě je režim pacientkami velice dobře tolerovaný. Znamená zároveň i nižší nároky na kapacitu lineárních urychlovačů, nižší zátěž ošetřujícího personálu a zkrácení čekacích dob na léčbu zářením. Je ekonomicky výhodnější a dle publikovaných výsledků velkých randomizovaných studií v dlouhodobém sledovaní i dostatečně bezpečný. Představuje dobrou alternativu k standardnímu RT režimu hlavně u starších pacientek a pro svoje nesporné výhody má potenciál stát se novým trendem adjuvantního ozařování karcinomu prsu.

62

Generální sponzor

Pořadatelé

Ve spolupráci

Hlavní sponzoři

Běžní sponzoři