15/06/2008
Inleiding: farmaceutisch technische ontwikkelingen • Parenterale voeding heeft de laatste decennia een hele ontwikkeling doorgemaakt:
Parenterale voeding: stabiliteit en compatibiliteit Apr. Lutgart de Pourcq UZ Leuven
Soorten parenterale voeding Op basis van samenstelling • 2 in 1 ( + vet apart) • 3 in 1 (=All-in-one)
Samenstelling All-in-one • 40-50 verschillende componenten – Macronutriënten: aminozuren, vetten, glucose – Electrolyten – Micronutriënten:vitaminen en sporenelementen – Water • Zeer beperkt houdbaar wanneer alle ingrediënten zijn toegevoegd
• • •
toediening met afzonderlijke flessen in de apotheek bereide AIO mengsels industrieel bereide prémengsels
• Voor kinderen, kritisch zieke patiënten en Home TPN-patiënten blijven op maat gemaakte TPN mengsels bereid onder toezicht van een apotheker, noodzakelijk • Omwille van de complexe samenstelling zijn er riscio’s verbonden aan de bereiding, bewaring en toediening van deze mengsels al dan niet in combinatie met geneesmiddelen
All in one (3 in1): Voordelen t.o.v. afzonderlijke flessen • Eenvoudig toe te dienen, minder vergissingen • minder risico op metabole complicaties (hyperglycemie) • minder infuusleidingen en connecties: minder risico op besmetting en goedkoper • beter substraat gebruik en assimilatie • minder risico op onverenigbaarheden ter hoogte van drieweg-kraantjes of kranenbalken • eenvoudiger voor toediening thuis • gemakkelijk te standaardiseren.
All-in-one: nadelen • fysische instabiliteit: • calcium-fosfaat neerslag, • onstabiele vet-emulsies (3 in 1 niet mogelijk voor prematuren),...
• chemische instabiliteit: • Afbraak van vitaminen • Vetperoxidatie
• Steriliteit : • goede voedingsbodem • eindsterilisatie en filtratie is onmogelijk!
1
15/06/2008
Fysische instabiliteit: neerslagvorming Calcium: een gevaarlijk additief! • Verstoort de stabiliteit van de emulsie • Kan neerslaan onder vorm van calciumfosfaat.
Neerslagreactie calcium-fosfaat Afhankelijk van de pH: 3 soorten calciumfosfaatzouten met verschillende oplosbaarheid: • • •
monobasisch zout: CaHPO4 dibasisch zout: Ca(H2PO4)2 tribasisch zout: Ca3(PO4)2
96% bij pH 5,5 80% bij pH 7,4
CaHPO4 is 60x méér oplosbaar dan Ca(H2PO4)2
Parenterale voeding: neerslagreactie calcium - fosfaat
Neerslagcurve
de neerslagvorming is afhankelijk van: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Calcium and phosphate compatibility:Revisited again
de concentratie de temperatuur: lichaamstemperatuur, couveuse de pH (lipiden) het type aminozuuroplossing: ≠ firma’s de concentratie aan aminozuren: perifeer schema vs centraal! de mengvolgorde: calcium steeds als laatste de tijd de gebruikte zoutvorm: beter organisch Ca/fosfaat dan anorganisch
Veel voorkomende misvattingen
D. Newton and D. Dricoll, Am J Health-Syst Pharm-Vol 65 Jan 1, 2008
• Extra calcium of fosfaat via zijleiding • Elk jaar opnieuw dodelijke accidenten • Een stijging van 0.1 pH eenheid boven pH 6 geeft een stijging van 5.7% van dibasisch HPO42• Verschillende AZ-opl en verschillende loten(!) van calcium- en fosfaatoplossingen kunnen verschillende pH hebben • Blijf dus ver genoeg van de neerslagcurve • Opletten met toevoegingen aan perifere mengsels: slechts de helft van de dagelijkse behoefte mogelijk!!! • (Gebruik zoveel mogelijk glucose-1-fosfaat of natriumglycerofosfaat)
– Stel 1:1 verhouding (beide infusen even snel) – Verdunnen van aminozuur- en glucoseoplossing tot op de helft – Risico op calciumfosfaat indien bv calcium in minibag
• Natriumbicarbonaat via zijleiding – 1:? verhouding, verdunning! – pH stijgt – oplosbaarheid van calciumfosfaat
2
15/06/2008
Fysische instabiliteit: breken van de emulsie • Emulsie voor parenterale toediening: – o/w: olie in water – zo klein als chylomicronen: max 5 µm – Grotere oliedruppels kunnen de (long-)capillairen verstoppen
Emulgator Ei-lecithine: • amfifiele stuktuur: – mengbaar met water – mengbaar met olie
• mechanische barrière • elektrostatische barrière: Zètapotentiaal
• Thermodynamisch instabiel (ontmengen) • Emulgator nodig
(on-)stabiliteit! Alle factoren die de werking van een emulgator beïnvloeden, hebben ook invloed op de stabiliteit van een 3 in 1 mengsel: – – – – –
Mechanisme van stabiliteitsverlies
de temperatuur de pH (glucose conc.): Zèta-potentiaal! het type aminozuurmengsel de concentratie aan aminozuren electrolyten ( Ca++ en Mg++ : 64x hogere invloed op stabiliteit dan Na+ en K+)
– de verdunningsgraad
Scheikundige instabiliteit: afbreken van vitamines Uitvoerig bestudeerd in de literatuur. Hangt af van verschillende factoren: – – – – – – – –
Zuurstof (UV) licht Adsorptie op plastic Aanwezigheid van katalysatoren zoals spoorelementen Container Commerciëel aminozuurmengsel Tijd Temperatuur
Afbraak vit C •Onder invloed van zuurstof • 20% tot 50 % na 3-7d koelkast • > 80% verlies na 24 uur op KT in aanwezigheid van Cu
3
15/06/2008
Afbraak van overige vitaminen
Hoe worden vitaminen best toegediend?
Onder invloed van licht • • • • • •
Vit. A (90% na 2-4 uur) Riboflavine (100% na 8 uur) Thiamine Pyridoxine Foliumzuur Vit.E - bij voorkeur All-in-one:vetemulsie beschermt -‘s nachts voeden of lichtwerende zak en trousse gebruiken
Scheikundige instabiliteit: vetperoxidatie • Onder invloed van zuurstof • Luchtdichte oververpakking • zuurstofabsorbeerder • Vorming van reactieve radicalen die weefselbeschadiging kunnen veroorzaken • Hoe meer poly-onverzadigde vetzuren hoe hoger het risico: sojaolie en visolie(>60%) > LCT/MCT(40%) > olijfolie(20%). • Vit C en Vit E hebben een beschermend effect, sporenelementen een negatief effect
Hoe peroxideload bij prematuren verlagen?
• Vet- én wateroplosbare vitamines in de vetemulsie • In een spuit • zonder Peditrace/Addamel • Lichtbescherming
• GMP : aseptisch in de apotheek net voor toediening – Pro: • Juiste manier van oplossen en toevoegen • steriliteit! – Contra: • Verlies aan vit C • vetperoxidatie • Voordeel 3 compartimentzak gaat verloren • Koeltransport nodig • Koel en donker bewaren: cave achterwand koelkast! BEVRIEZING! • Geen terugname mogelijk door beperkte houdbaarheid
Vetperoxidatie en de premature baby • toevoegen van een multivitamine-preparaat aan een vetemulsie verhoogt het gehalte aan peroxiden met een factor 4. Vrije radicalen zouden meespelen in de pathogenese van bronchopulmonaire dysplasie, NEC, rethinopathie… • Afschermen van lucht(1) en licht(2) (inclusief leiding) geeft terug een daling met een factor 4 tot 10. Vooral riboflavine zou hier pro-oxidatief werken . (1)Dahl GB et al. JPEN May-June 1994;Vol 18 No3: 234-239 (2) Lavoie JC. Pediatrics March 1997 Vol 99 No3
Andere risico’s? • Infecties! Aseptische technieken nodig voor de bereiding, bewaring (koelkast) en toediening(binnen 24 uur) – Procedures – Opleiding – Controle
• Metabole ontregeling door onaangepaste samenstelling (kinderen, Home-TPN)
4
15/06/2008
Nadelen
All-in-one: steriliteit!
(vooral voor pediatrie) • TPN moet steriel en pyrogeenvrij zijn • Eindsterilisatie is niet mogelijk: strikt aseptisch bereiden! • Testen kan niet omwille van korte houdbaarheid • Werkwijze moet geregeld gevalideerd worden • Controle en (her-)training personeel op geregelde basis is nodig • Gebruik van in-line filters voor toediening: 0.22 µ of 1.22 µ
• zeer veel manipulaties: bacteriologische contaminatie? • zeer tijdrovend • controle van de bereiding op juistheid en steriliteit is achteraf niet mogelijk
Compounder: bevordert GMP!
Compounder
• Electronische ondersteuning via software voor: - voorschriftcontrole: • • •
Voorkomen van metabole ontregeling verwittiging bij te hoog calcium en fosfaat Boven- en ondergrenzen normale behoeften
- bereiding: • • • •
juiste mengvolgorde vermijden van onverenigbaarheden: flushen uitsluiten van menselijke fouten (barcode scanning) Indien >3% afwijking: bereiding verworpen
• Testen aseptische technieken
All-in-one en geneesmiddelen
Microbiologische controle • • • • • • •
Veel te complexe mengsels om als vehikel voor geneesmiddelen te dienen Risico op besmetting Indien mogelijk: multilumenkatheter Zelfs via zijleiding zijn stabiliteits- en compatibiliteitstesten met TPN nodig Opgelet met chemisch identieke geneesmiddelen van verschillende firma’s Opgelet met verschillende industriële prémengsels Opgelet met vetoplosbare geneesmiddelen: – oplossen in de vetfase waardoor lagere biologische beschikbaarheid – Interacties met lecithine
5
15/06/2008
Praktische richtlijnen? • • • •
Kan het GM per os? Multilumen katheter? Kan de TPN cyclisch gegeven worden? Is er een speciaal oplosmiddel? • Valium, Dormicum, Sandimmun…
• Heeft het GM een hoge of lage pH? • Euphilline, Lasix…
• Onverenigbaarheden beschreven? • Trissel, Handbook on injectable drugs • Literatuur search
• Testen mogelijk? • In-line filter, lichtbescherming?
6