ONCOLOGIE: BASISBEGRIPPEN,CHEMOTHERAPIE D. Schallier M.D. PhD. UZ-Brussel ONCOLOGISCH CENTRUM PGO Heelkunde UZ-Brussel 15/03/2008
AGENDA •INLEIDING •BASISBEGRIPPEN IN DE KANKERBIOLOGIE •BASISBEGRIPPEN OVER CYTOSTATICA - Werkingsmechanisme - Classificatie - Toedieningswijze en posologie - Combinatietherapie - Bijwerkingen •INDICATIEGEBIEDEN - Metastatische Ziekte - Adjuvante Chemotherapie - Proto-Adjuvante Chemotherapie - Concomitante Radio-Chemotherapie •BESLUIT
INLEIDING GENEESMIDDELEN PORTFOLIO •Cytotoxische Chemotherapie •Hormonale Behandelingen •Doelwitgerichte Behandelingen - immuun systeem - cellulaire doelwitten •Supportieve Behandelingen
BASISBEGRIPPEN IN DE KANKERBIOLOGIE
MULTISTAP PROCES VAN DE CARCINOGENESE
BASISBEGRIPPEN OVER CYTOSTATICA
WERKINGSMECHANISME TUMORKINETISCHE PRINCIPES (L1210 leukemie model)
• 1 cel kan de gastheer doden • • • •
relatie tussen tumorinoculum en dood tumorgroei is exponentieel tumorhergroei na iedere cyclus is identisch % tumorcel ‘dood’ bij iedere cyclus is identisch
RESISTENTIE
CLASSIFICATIE VOLGENS DE CELCYCLUS
VOLGENS (BIOCHEMISCH) AANGRIJPINGSPUNT
CELCYCLUS (FASE) NIET-SPECIFIEK
Alkylerende agentia • busulfan (Myleran) • chlorambucil (Leukeran) • melfalan (Alkeran) • cyclofosfamide (Endoxan) • ifosfamide (Holoxan) • mechloretamine (Mustine) • triethylene thiofosforamide (Thiotepa) • platinum derivaten: cis-, carbo- en oxaliplatin (Eloxatine)
ALKYLERENDE ACTIE
Intercalerende agentia • dactinomycine (Actinomycine D) • doxo-epi-idarubicine (Adriblastina, Farmorubicine, Zavedos) • mitomycine C (Mitomycin)
Nitrosurea • carmustine (BiCNU) • lomustine (CeCeNU) • semustine (methyl CCNU) • streptozotocin (Streptosar)
Andere • dacarbazine (DTIC) • mitotane (Lysodren)
INTERCALERENDE ACTIE
CELCYCLUS (FASE) SPECIFIEK G1 fase • L – asparaginase (Crasnitine) • corticosteroiden
S – fase •Foliumzuur antagonisten –metotrexaat (Ledertrexate) –raltitrexed (Tomudex) –pemetrexed (Alimta) •Purine antagonisten –azathioprine (Immuran) –mercaptopurine (Purinethol) –thioguanine (Lanvis)
•Pyrimidine antagonisten –cytosine arabinoside C (Cytosar) –fluoro-uracil (Fluroblastine) –gemcitabine (Gemzar) •Topo Isomerase I inhibitoren –irinotecan (Campto) –topotecan (Hycamtin) •Topo Isomerase II inhibitoren –etoposide (Vepesid) –teniposide (Vumon) •Andere –hydroxy-urea (Hydrea) –fludarabine (Fludara)
G2 – fase • bleomycine (Bleomycin)
M – fase • microtubulaire inhibitoren – Vinca alcaloiden » vincristine (Oncovin) » vinblastine (Velbe) » vindesine (Eldesine) » vinorelbine (Navelbine) – Taxanen » paclitaxel (Taxol) » docetaxel (Taxotere)
TOEDIENINGSWIJZE EN POSOLOGIE
•Dosis in mg / m² (uitzonderingen: carboplatin) •Mono- of combinatietherapie •Intermittente toediening (recuperatie normale cellen) •IV, oraal, intracavitair (IT, IA, I vesicaal)
COMBINATIETHERAPIE
• selectie van cytotoxica actief als monotherapie • selectie van cytotoxica met synergistisch potentieel of met verschillend cellulair of farmacologisch werkingsmechanisme • selectie van cytotoxica met minimaal overlappende toxiciteit • optimaliseren van de dosis en schema van cytotoxica mbt tumorcel en drugkinetica
VOORBEELDEN • Long: Pt-doublet (Pt+vinca/VP-16/gemcitabine) • • • • • • • •
CRC: LV/5FU-doublet (Folfox; Folfiri) Borst: CMF, CEF, anthracycline + taxaan SCCHN:cisplatinum + 5FU (c.i.) Blaas: platinum + gemcitabine (M-VEC) Testis:BEP Ovarium:Taxol/platinum-derivaat Grootcellig B-cel lymfoom: rituximab + CHOP Hodgkinziekte: MOPP, ABVD
BIJWERKINGEN •Acuut (onmiddellijk, uren, tot dagen) •digestief: walgen en braken mucositis diarree, constipatie •huid:
extravasatie en blaarvorming, necrose
•beenmerg: leuco-thrombopenie •arthralgie / myalgie •anafylaxie
• Uitgesteld en laattijdig (weken tot maanden) •alopecia en nagelvervormingen •beenmerg:anemie •hart:
cardiomyopathie
•longen:
interstitiële pneumopathie
•lever:
fibrose
•neuro:
perifere neuropathie, encefalopathie
•nier:
tubulaire necrose
•blaas:
hemoragische cystitis
•gonaden: steriliteit •secundaire tumoren:leukemie, lymfomen …
INDICATIEGEBIEDEN METASTATISCHE ZIEKTE •Uiterst gevoelig (hoge genezing) - ALL (kinderen) - Burkitt’s lymfoom - testis-choriocarcinoom
•Zeer gevoelig (hoge respons, langdurige remissie, verlenging overleving, mogelijk curatief) - AML, CML, CLL - Hodgkin ziekte, N-H lymfoom - Wilms tumor, Ewing sarcoma - SCLC
• Matig gevoelig (frequente remissie, palliatie symptomen, verlenging overleving) - borst - ovarium - weke weefsel - hoofd –en hals - blaas - myeloma
• Relatief resistent (lage respons, palliatie symptomen, matig impact op levensverlenging) - NSCLC - digestieve adenocarcinomen - nier - melanoma
Nieuwe ‘ moleculaire ‘ agentia
Monoclonale antilichamen al of niet toegevoegd aan cytostatica - Cetuximab (Erbitux):CRC ,SCCHN - Trastuzumab (Herceptin) :MammaCa ( M+ ,adjuvant ,..HER-2 +++ ) - Panitumumab (Vectibix) :CRC - Bevacizumab (Avastin) : CRC , NSCLC , MammaCa
Orale Tyrosine Kinase Inhibitoren (metastatische ziekte): - Erlotinib (Tarceva):NSCLC 2de lijn - Sunitinib (Sutent) en Sorafenib (Nexavar) :1ste/2de lijn NierCa - Imatinib (Glyvec): GIST , CML
ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE RATIONALE • Kans op “micrometastasen” bij klinisch detecteerbare tumoren (30 dubbelingen) groot • Incidentie “micrometastasen” ~ tumorvolume • Kans op “genezing” na curatieve heelkunde ¹/~ tumorvolume • Tumorcelpopulaties “micrometastasen” homogeen • Dosis/effectiviteitscurve rechtlijnig in homogene celpopulaties • “Micrometastasen” = optimale condities “cell-kill” (lage resistentie, grote groeifractie) • Toename “genezing” na heelkunde bij dierenexperimenten na “adjuvante” chemotherapie • Combinatiechemotherapie 10 – 100 x efficiënter dan monotherapie “in vitro”
BORSTKANKER Prognostische en Predictieve merkers (NIH 2000 en St Gallen 2001 concensus)
VARIABELE
AANVAARDE FACTOREN
Patiënt
Leeftijd Ras
Ziekte
Tumorvolume Histologisch Type Okselklierstatus Differentiatiegraad
Biomerkers
Hormoonreceptorstatus Proliferatiegraad HER 2
POTENTIELE FACTOREN
Vasculaire invasie Angiogenese
p 53
PROGNOSTISCHE FACTOREN – DIFFERENTIATIEGRAAD
PROGNOSTISCHE FACTOREN – AANTAL OKSELKLIEREN
Risico Profiel Klier Oksel Negatief Laag Risico Tumor
pT ≤ 2 cm
Hoog Risico* pT > 2 cm
ER/PR
+
-
Graad
1
2-3
Leeftijd
> 35
HER-2
-
Klier Oksel Positief
< 35 +
Genetisch profiel •Lymfatische / vasculaire invasie
Allen Hoog Risico
Oxford Meta-Analyse
Eerste Milanese Trial (Bonadonna) Lymfeklier positieve patiënten Vijftien-jaar resultaten van het CMF-programma...
Patient group
Control (%)
CMF (%)
P value
RELAPSE-FREE SURVIVAL
All Patients
26
36
0.002
Premenopausal
28
42
0.002
Postmenopausal
25
31
0.22
1-3 + LN
31
42
0.009
>3 + LN
15
24
0.05
All Patients
33
42
0.08
Premenopausal
35
51
0.02
Postmenopausal
32
35
0.85
1-3 + LN
37
48
0.08
>3 + LN
24
31
0.31
TOTAL SURVIVAL
Oxford Meta-Analyse - Aanbevelingen Lymfeklier negatieve patiënten
Patiënten
Laag Risico
Hoog Risico
< 50 jaar HR +
geen nabehandeling
chemotherapie + TAM + castratie
HR -
> 50 jaar HR +
chemotherapie
chemotherapie
geen nabehandeling
chemotherapie + TAM
of TAM HR -
chemotherapie
chemotherapie
Oxford Meta-Analyse - Aanbevelingen Lymfeklier positieve patiënten
Patiënten < 50 j
Behandeling____________________ HR +
Chemotherapie + TAM + castratie
HR -
Chemotherapie
> 50 ≤ 65 j HR +
>65 j
Chemotherapie + TAM
HR -
Chemotherapie
HR +
TAM
HR -
Chemotherapie
Standaard Chemotherapie Schema’s (mg/m²)
• CMF (Bonadonna) ORAAL: C
100
oraal
x 14 d
M
40
IV
d1 + 8
F
600
IV
d1 + 8
IV: C
600
IV
d1 + 8
M
40
IV
d1 + 8
F
600
IV
d1 + 8
q4w
q4w
• Anthracycline – houdend AC: A
60
IV
C
600
IV
d1
EC: E
75-90
IV
d1
C
600
IV
d1
FEC: F
600
IV
d1
E
50
IV
d1 + 8
C
600
IV
d1
d1
q3w
q3w
q4w
BORSTKANKER NIEUWE ONTWIKKELINGEN
INCORPORATIE -
Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel)
-
Aromatase Inhibitoren (Letrozole, Anastrozole, Exemestane)
-
Biologische Stoffen (Trastuzumab)
-
‘Dose Dense’ benadering
RECENTE CHEMOTHERAPIE SCHEMA’S (MG/M²)
• Paclitaxel or Docetaxel + A (175/75 + 50 – 60) • Paclitaxel or Docetaxel + E (175/75 + 60 – 75) • Paclitaxel or Docetaxel + E + C (175/60 + 60 + 600) • Paclitaxel or Docetaxel + A + C (175/60 + 50 + 600) • AC (x4) followed by
Paclitaxel ( 175 x 4 )
• AC (x4) followed by
Docetaxel ( 100 x 4)
Aanbevelingen voor chemotherapie •Type: - combinatiechemotherapie - CMF (d1 + 8 schema) (1-3 klieren) - anthracycline-houdend (> 3 klieren) - plus pacli of docetaxel ( hoog risico) •Duur: - 4-6 cycli (AC x 4; CMF x 6; FEC x 6 ; FEC x 4 + pacli/docetaxel x4) •Dosisintensiteit: - ≥ 85% geplande dosis •Timing Additionele Behandelingen: - eerst chemotherapie, nadien hormonotherapie - radiotherapie voor, tijdens of na chemotherapie? •CAVE! Toxiciteit adjuvante chemotherapie!
Adjuvant Chemotherapy 2000 > Simulation of Impact of Chemotherapy Annual Odds of Recurrence:
% Free of Recurrence
100 80
AC + Taxol= 7.7%/Yr (Reduced by 22%)
60
AC = 10%/Yr (Reduced by 12%)
40
AC+T AC
20
CMF Nil
CMF = 11.4%/Yr (Reduced by 24%) Nil = 15%/Yr
0 0
2
4
Years
6
8
10
COLORECTALE KANKER
From Ann Intern Med 1995; 122(5):321-6
Samenvatting van 3 recente studies die LV / 5FU vergelijken met een controle (observatie of actief) Studie (aantal patiënten)
IMPACT (n=1493)
Ziektevrije (%)
Totale overleving (%)
LV/5FU
LV/5FU
71
LVHD/5FU vs observatie
C
62
83
(p<0.0001)
C
78 (p=0.03)
3 jaar follow-up INTERGROUP (n=309)
74
LVLD/5FU vs observatie
58
74
(p<0.004)
63 (p=0.02)
5 jaar follow-up NSABP C -03(n=1080) LVHD/5FU vs MOF 3 jaar follow-up
73
64 (p=0.0004)
84
77 (p=0.003)
STANDAARD AANBEVELINGEN •Patiënten - alle patiënten ongeacht leeftijd (PS optimaal) - Dukes C - Dukes B2 (hoog risico: pT3-4; vasculaire, lymfatische, perineurale invasie; obstructie/ perforatie; jonge leeftijd; fel gestegen CEA)
Chemotherapie - gemoduleerde IV 5FU pivotaal (LV) - LV/5FU gedurende 6 maanden - LVLD(20)/ 5FU = LVHD (200-500)/5FU
- LV/5FU/ d x 5 q4w (x 6) = q w x 6 q 8w (x 4) - Folfox q 2 w (x 12) - Capecitabine ( p o) alternatief voor 5-FU(IV)
AANBEVOLEN SCHEMA’S (MG/M²)
•Dagelijks x 5 LV (20) / 5FU (450) bolus / d x 5 q4-5w x 6
•Wekelijks x 6 LV (200-500) / 5FU (450) bolus / w x 6 q8w x 4
Nieuwe behandelingen •5FU bolus versus infusieschema’s (24 – 48u) • Integratie van - Orale fluoro pyrimidines (UFT, capecitabine) - Nieuwe cytotoxica (irinotecan, oxaliplatin) - Biologische producten (anti-VEGF, edrocolomab)
Toekomstige behandelingen • Moleculaire merkers
ANDERE TUMORTYPES • NSCLC: St II – IIIA 4 – 5% absoluut 5 jaars overlevingsvoordeel (BMJ ’95; IALT NEJM 2004)
Pt – doublet x 3 – 4 • OVCA: St IC - IIIC Hoog Risico Pt – doublet x 4 – 6 (JNCI 2003) • Testis: St Ib – II BEP x 2 - 4
PROTO-ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE •Locoregionaal gevorderde kanker • “Debulkend” effect / orgaansparend • 3 – 4 cycli gevolgd door definitieve therapie (HK, RT of beide) • Chemotherapie “gevoelige” kankers: - borst - ovarium - blaas - NSCLC - SCCHN • Schema’s identiek aan metastatische ziekte • Investigationeel
CONCOMITANTE RADIO-CHEMOTHERAPIE
• Synergie chemo –en radiotherapie (IN VITRO en IN VIVO experimenten) • “Debulkend” effect; verhoogde efficiëntie van beide modaliteiten afzonderlijk • Platinum-derivaten, vinca’s, gemcitabine (mono) • Mogelijke indicaties - INOPERABEL: SCCHN, Oesofagus, Pancreas, NSCLC - OPERABEL (voor / na HK): Rectum, Maag
• CAVE! Acute / chronische toxiciteit
