13. Léčiva vegetativního nervového systému (1) Kontrola a integrace tělesných funkcí: a) endokrinní systém s převážně chemickým přenosem informace pomocí hormonů přenášených krví b) nervový systém využívající elektrický přenos signálu nervovými vlákny Oba systémy jsou funkčně propojeny a ke kontrole a řízení tělesných funkcí využívají rozsáhlý systém negativních zpětných vazeb.
Vegetativní (autonomní) nervový systém část nervového systému nepodléhající přímé volní kontrole. Ovlivňuje základní životní funkce, jako srdeční výkon, průtok krve jednotlivými orgány, trávení, vylučování apod.
Součásti vegetativního nervového systému (anatomické dělení): a) parasympatický (parasympatikus) Parasympatická nervová vlákna se druží k hlavovým nervům. Nervové uzliny (ganglia) parasympatiku se nacházejí ve stěnách inervovaného orgánu nebo v jeho blízkosti. b) sympatikus Nervová vlákna vycházejí z míchy. Ganglia sympatiku se nacházejí v její těsné blízkosti a postgangliová vlákna jsou podstatně delší než u parasympatiku. Oba tyto celky mají svá centra v CNS, zejména v hypothalamu (oblast mezimozku) a v prodloužené míše.
13. Léčiva vegetativního nervového systému (2) Součásti vegetativního nervového systému (podle typu neurotransmitéru): a) adrenergnní Neurotransmitérem je noradrenalin. Jedná se o postgangliová vlákna sympatiku. Efektory sympatiku však mohou být aktivovány i adrenalinem (hormon syntetizovaný v dřeni nadledvin, odtud je vyplavován do krevního řečiště s cílem aktivovat sympatikus v případech, kdy organismus očekává nějakou zátěž - stresový hormon). OH
OH
HO
HO
HO
NH2
HO
noradrenalin (norepinefrin)
NHMe
adrenalin (epinefrin)
b) cholinergní Neurotransmitérem je acetylcholin. Jedná se o postgangliová vlákna parasympatiku a pregangliová vlákna parasympatiku i sympatiku. + Me3N Cl-
O O
Me
acetylcholin (může být i jiný protiion než Cl-)
13. Léčiva vegetativního nervového systému (3) Funkční souvislost sympatiku a parasympatiku: Oba systémy tvoří z hlediska celého organismu funkční jednotu. Účinky podráždění sympatiku a parasympatiku však jsou protichůdné. Parasympatikus umožňuje nahromadění energie pro případnou zátěž. Podporuje přednostně funkce spojené s anabolickými pochody (aktivace trávicího traktu a s ní spojená sekrece trávicích žláz, snížení krevního tlaku, zvýšení resorpce a ukládání zásobních látek, zpomalení srdeční činnosti). Sympatikus naopak připravuje organismus ke zvýšení aktivity a k rychlým reakcím na vnější podněty. Účinné obranné nebo útočné reakce umožňuje zvýšené uvolňování energie, zrychlení srdeční činnosti, vasokonstrikce a tím i zvýšení krevního tlaku a zvýšený přívod kyslíku do organismu v důsledku relaxace bronchiolárního hladkého svalstva.
Léčiva vegetativního nervového systému: - adrenergika (sympatomimetika, adrenomimetika) vyvolávají v organismu stejnou odezvu jako katecholaminy (noradrenalin, adrenalin a dopamin), - antiadrenergika (sympatolytika, adrenolytika) působí proti účinkům katecholaminů, - cholinergika (parasympatomimetika, cholinomimetika) vyvolávají v organismu stejnou odezvu jako acetylcholin, - anticholinergika (parasympatolytika, cholinolytika) působí proti účinkům acetylcholinu.
13. Léčiva vegetativního nervového systému (4) Adrenergika obecně: zvyšují aktivitu srdce, zvyšují krevní tlak a zlepšují plicní ventilaci α1 - adrenergika způsobují kontrakci hladkého svalstva v periférních oblastech (ovládajícího např. cévy a ochlupení) i v útrobách; důsledkem je mimo jiné zvýšení tlaku krve α2 - adrenergika působí v centrální (řídicí) oblasti vegetativního nervového systému a negativní zpětnou vazbou ovlivňují vyplavování noradrenalinu; důsledkem je snížování krevního tlaku β1 - adrenergika podporují především zvýšení síly a frekvence stahů srdce (tachykardie) β2 - adrenergika mají bronchodilatační účinky R1 R2
X
β α
Y
NHR3
R1 = H, OH R2 = H, OH R3 = H, alkyl X = H, OH Y = H, alkyl
Obecná struktura většiny adrenergik
Struktura vs účinek: - Primární aminy (R3 = H) vykazují selektivní účinek na α-receptory -Sekundární aminy (R3 = alkyl) bývají β-adrenergika - Deriváty s prodlouženým alifatickým řetězcem (Y = alkyl) mívají protrahovaný účinek - OH skupiny na jádře jsou nezbytné pro presorickou aktivitu; jejich odstranění => ztráta afinity k α-receptorům a vznik vlivu na CNS - změna polohy OH skupin či jejich záměna => prodloužení doby účinku těchto látek (COMT)
13. Léčiva vegetativního nervového systému (5) Syntézy: viz F. Hampl, J. Paleček: Farmakochemie. VŠCHT Praha, 2002 (dostupná v elektronické podobě na www stránkách vydavatelství VŠCHT (http://vydavatelstvi.vscht.cz). Nespecifická α-adrenergika Endoadrenergika (adrenergika organismu vlastní). Podávají se v případech akutních srdečních nedostatečností nebo zástavy srdce, různých forem šoku, těžkých hypotenzí apod.; nejčastěji se používá adrenalin. Podávají se výhradně intravenózně (nutnost rychlého nástupu,rychlá biodegradace). Přírodní katecholaminy: OH
OH NHMe
NH2 HO
HO
OH noradrenalin (norepinefrin)
OH adrenalin (epinefrin)
NH2
HO
OH dopamin
α1-Adrenergika OH NHMe
OH
(R)-(-)-fenylefrin
Vasokonstrikcí cév v periférii potlačuje např. překrvení sliznic. Součást kombinovaných přípravků COLDREX, RHINOPRONT, RHINOTUSSAL.
13. Léčiva vegetativního nervového systému (6) α2-Adrenergika (nepřímá antiadrenergika) Stimulací α2 - adrenergních receptorů v řídicí části vegetativního nervového systému potlačují zpětnou vazbou uvolňování noradrenalinu v periférii. Používají se jako antihypertenziva. Příklady: N
H2N Me
HO OH
H N
Cl
COOH
methyldopa
Cl
N H
klonidin
β1-Adrenergika Podporují srdeční činnost (zvýšení kontraktility srdečního svalu a frekvence stahů). Použití: léčení srdečních nedostatečností, infarktu myokardu a anginy pectoris. Příklady:
NHMe
OH
Me
H N
Me
N H
OMe O
oxyfedrin
HO
dobutamin
OH OH
O O
O
O
ibopamin
13. Léčiva vegetativního nervového systému (7) β2-Adrenergika Pro své bronchodilatační účinky nacházejí uplatnění především v terapii průduškového astmatu. Aminoskupina nese lipofilní alkyl (i-Pr, t-Bu, ...). Substituce aromatického jádra odlišná od přirozených katecholaminů (viz orciprenalin, salbutamol, salmeterol) zajišťuje vyšší metabolickou stabilitu. Příklady: OH
OH OH
HO
HO
OH
HO HN
i-Pr
isoprenalin
OH
HO HN
H N
R
i-Pr
orciprenalin
salbutamol salmeterol
R = t-Bu R = (CH2)6O(CH2)4Ph
13. Léčiva vegetativního nervového systému (8) α-Antiadrenergika (nespecifická) Vasodilatačních účinků nespecifických a-antiadrenerik (většinou námelové alkaloidů a jejich derivátů) se využívá při léčení poruch periferního prokrvení. Tyto látky bývají rovněž součástí kombinovaných antihypertenziv. Kromě toho se používají jako uterotonika a antimigrenika. Příklady: 2 O
O
N
R1 N
R
O
H N
COOH
N
O
O
N
Me
námelové alkaloidy
OH R
OH
HN
H N
N
Me
Me
HN
HN kyselina lysergová
ergometrin R = Me methylergometrin R = Et
Proč interagují námelové alkaloidy a jejich deriváty s dopaminergními a serotonergními receptory? 8 9
7
10 3
HN 1
2
ergolen
5
NH
NH
6
NH
4
HN
HN
13. Léčiva vegetativního nervového systému (9) α1-Antiadrenergika Selektivní α1-antiadrenergika se používají hlavně jako antihypertenziva. Na rozdíl od adrenergik jejich struktura nepřipomíná strukturu katecholaminů. Příklady: O N MeO MeO
N
N
O
N MeO
N NH2
O
MeO prazosin
N
N N
NH2
terazosin
O
13. Léčiva vegetativního nervového systému (10) β-Antiadrenergika (β-blokátory) β-Blokátory potlačují stimulační vliv katecholaminů na srdeční činnost => snížení síly a frekvence srdečních kontrakcí. Používají se jako antihypertenziva (v kombinaci s dalšími látkami), dále při angině pectoris a srdečních arytmiích. Příklady:
Ar
Arylaminopropanoly
OH ArO
propranolol
neselektivní β-blokátor
metipranol
neselektivní β-blokátor
metoprolol
kardioselektivní β1-blokátor s částečnou adrenergní aktivitou
acebutolol
kardioselektivní β1-blokátor s částečnou adrenergní aktivitou
Me NHR AcO
Me Me
R : nejčastěji i-Pr
MeO O N H
Ac
13. Léčiva vegetativního nervového systému (11) β-Antiadrenergika (β-blokátory) Arylethylaminy:
3'
Me * 1' N 2' H
CONH2 OH 2
1
* OH
labetalol
1’R,1R
β-antiadrenergikum
1’R,1S 1’S,1R
α-antiadrenergikum neúčinný
1’S,1S
neúčinný
13. Léčiva vegetativního nervového systému (12) Cholinergika (parasympatomimetika, cholinomimetika) Látky vyvolávající stejný účinek jako přirozený neurotransmiter acetylcholin. Dělí se na: cholinergika přímo působící - agonisty cholinergních receptorů cholinergika nepřímo působící - inhibitory acetylcholinesterasy Využití: - atonie (ochablost) hladkého svalstva (především u GIT) - atonie močového měchýře - stimulace neurotransmise na nervosvalových ploténkách při myasthenia gravis - snižování nitroočního tlaku (prevence glaukomu) - léčení Alzheimerovy choroby Typy cholinergních receptorů Podle alkaloidů vykazujících agonistický účinek na příslušné receptory a) muskarinový v efektorových tkáních b) nikotinový v gangliích vegetativního (hladké svalstvo, srdce, exokrinní žlázy) nervového systému, v nervosvalových ploténkách Me HO
O
+ NMe3 muskarin
N
Me H N + nikotin
13. Léčiva vegetativního nervového systému (13) Přímá cholinergika (příklady): + Me3N
O O
Clacetylcholin
Me
Terapeuticky nepoužitelný – v organismu se okamžité štěpí nespecifickými cholinesterasami
Modifikace struktury acetylcholinu vedoucí ke zpomalení jeho štěpení: + Me3N Cl-
Me
O
O
Me
+ Me3N Cl-
metacholin
O O
Me
+ Me3N
NH2
Cl-
karbachol
O
O
NH2
betanechol
Nepřímá cholinergika - inhibitory acetylcholinesterasy (AChE): a) kompetitivní inhibice AChE Et + NMe2 Cl-
OH edrofoniumchlorid
13. Léčiva vegetativního nervového systému (14) Nepřímá cholinergika - inhibitory acetylcholinesterasy (AChE): b) kovalentní vazba na AChE (nejčastější případ terapeuticky využívaných cholinergik) Mechanismus účinku AChE:
H N O
O
H N
Asp (váže substrát) O-
-O
O
Ser (nukleofil)
O
+ Me3N
O
Me
acetylcholin
Příklady – karbamátová cholinergika: Přírodní:
Me
1
Syntetické:
Me H N8
N
6
8a
3
O
5
3a
2
+ NMe3 Br--
Me
4
O
fysostigmin
N H
Me Br-N O +
O
Me O
NMe2
neostigminbromid
O
NMe2
pyridostigminbromid
13. Léčiva vegetativního nervového systému (15) Mechanismus účinku karbamátových nepřímých cholinergik: H N -O
Me H N
O
Me 1 +HN
Me
O
N H
Me
O
AChE
O
H N O
Me H N
+
Me +HN
Me
O-
O
N H
Me
inhibovaná AChE
fysostigmin
Popsaná inhibice není zcela ireverzibilní – za fyziologických podmínek postupně proběhne hydrolýza „esteru“ AChE s kyselinou N-methylkarbamovou. Ale: AChE zcela nevratně inhibují různé deriváty kyseliny fosforečné či fosfonové. Tyto látky se často používají jako pesticidy nebo byly vyráběny jako bojové chemické látky (tzv. nervové jedy).
13. Léčiva vegetativního nervového systému (16) Příklady neurotoxických pesticidů a bojových chemických látek: Pesticidy:
X EtO P O OEt paraoxon parathion
X MeO P S OMe malaoxon malathion
NO2 (X = O) (X = S)
COOEt COOEt
(X = O) (X = S)
Neurotoxické bojové látky:
O Me P F O i-Pr sarin
O Me P F Me O t-Bu
O Me P S OEt soman
N(i-Pr)2 VX
Všechny uvedené látky mají skupinu (vyznačeno), která poměrně snadno odstupuje po ataku nukleofilem (deprotovaným serinovým hydroxylem). Důsledkem je fosforylace nebo fosfonylace AChE. Vzniklé fosfáty (fosfonáty) nejsou za fyziologických podmínek hydrolyzovatelné => nevratná inaktivace AChE. Lze je však štěpit účinkem vhodných nukleofilů – reaktivátorů AChE.
13. Léčiva vegetativního nervového systému (17) Reaktivátory AChE: HON=HC
HON=HC 2 Br-
+ N IMe
CH=NOH
+ N
2 Cl-
N+
CH=NOH
+ N
N+
CH=NOH
O
pralidoxim
trimedoxim
obidoxim
Ve všech případech se jedná o pyridiniové aldoximy, které snadno deprotonizují hydroxyiminoskupinu (8 < pKa < 9); vzniklý anion je velmi účinným nukleofilem. Mechanismus reaktivace AChE. O Me P F sarin Oi-Pr H N
O
-O
AChE
+ N Me
FH N
O CH=NOpralidoxim
O
O O P Oi-Pr Me AChE inhibovaná sarinem
+ N Me
CH=NO H N
P
Oi-Pr Me O
-O
reaktivovaná AChE
13. Léčiva vegetativního nervového systému (18)
Anticholinergika (parasympatolytika, cholinolytika)
Kompetitivní antagonisté (inhibitory) acetylcholinu a cholinomimetik v cholinergních receptorech v blízkosti cílových orgánů (hladké svalstvo, srdce a exokrinní žlázy). Vnější projevy působení anticholinergik: rozšíření zornic (mydriáza), zvýšená srdeční frekvence a snížená sekrece slz, slin a potu a pokles napětí hladkého svalstva. Terapeutické využití: - neurotropní či atropinová spasmolytika snižují napětí hladkého svalstva, uvolňují spasmy gastrointestinálního traktu (na rozdíl od spasmolytik myotropních či muskulotropních (papaverinových) působících přímo na hladké svalstvo bez ovlivnění parasympatiku) - Účinky na cholinergní synapse v CNS - léčení Parkinsonovy choroby (obnovování narušené rovnováhy mezi dopaminergními a cholinergními neurotransmisemi). - mydriatické účinky – využití v očním lékařství (např. atropin) Přírodní anticholinergika – tropanové alkaloidy: Me
N
tropan
N
Me O
O O
OH Ph atropin
N
Me
O O
OH Ph
skopolamin
13. Léčiva vegetativního nervového systému (19) Zjednodušování tropanového skeletu – farmakofor atropinových spasmolytik:
NMe
OCOR
atropin
OCOR N
OCOR
N
C COO C C N bázické estery
C COO C C N+ oniové soli
13. Léčiva vegetativního nervového systému (20) Příklady neurotropních spasmolytik typu oniových solí: Br+ COO NEt2 OH Me oxyfenonium-bromid
O OH O
Br+
N Me Me
COO OH
glykopyrronium-bromid
Tyto látky nemají anticholinergní účinky; působí přímo na hladké svalstvo
MeO MeO
COOMe O
N
MeO papaverin
O
Me
MeOSO3Me
poldin-methylsulfát
Myotropní spasmolytika:
MeO
+ N
N
pitofenon
