Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trobalt 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg retigabine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet). 100 mg tabletten: Groene, ronde, filmomhulde tabletten met op de ene zijde de markering ‘RTG 100’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Trobalt is geïndiceerd voor adjuvante behandeling van geneesmiddel-resistente partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen van 18 jaar en ouder met epilepsie, als andere geneesmiddelcombinaties inadequaat zijn of niet worden getolereerd. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering Trobalt moet getitreerd worden, overeenkomstig de respons van de individuele patiënt, voor een optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid. De startdosering is maximaal 300 mg per dag (100 mg driemaal daags). Daarna wordt de totale dagelijkse dosering verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. De verwachting is dat een effectieve onderhoudsdosering zal liggen tussen 600 mg/dag en 1.200 mg/dag. De maximale totale onderhoudsdosering bedraagt 1.200 mg/dag. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van doseringen boven de 1.200 mg/dag. Als patiënten vergeten een dosis Trobalt in te nemen, wordt aanbevolen een dosis te nemen zodra zij eraan denken. Na het innemen van een gemiste dosis moet ten minste 3 uur worden gewacht voor de volgende dosis ingenomen mag worden. Hierna moet het normale doseringsschema worden hervat. Bij het staken van de behandeling met Trobalt moet de dosering geleidelijk verminderd worden (zie
rubriek 4.4). Nierinsufficiëntie: Retigabine en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de nieren. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50ml/min; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Voor patiënten in het eindstadium van een nierziekte die hemodialyse ondergaan, moeten de 3 dagelijkse doses zoals gewoonlijk worden gebruikt op de dag van de dialyse. Als toevoeging hieraan wordt een enkele extra dosis aanbevolen, meteen na de dialyse. Als er alsnog doorbraakaanvallen voorkomen tegen het einde van de dialyse, kan een extra dosis aan het begin van de volgende dialysesessie worden overwogen. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisreductie nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 7; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg, en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Ouderen (65 jaar en ouder) Er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij patiënten van 65 jaar en ouder. Een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen voor oudere patiënten. De totale dagelijkse startdosering aan het begin van de behandeling is 150 mg/dag in de titratieperiode. De totale dagelijkse dosis moet worden verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. Doseringen hoger dan 900 mg/dag worden niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Trobalt moet oraal worden ingenomen in drie afzonderlijke doses per dag. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt; er mag niet op worden gekauwd; ze mogen niet worden vermalen of gebroken.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oogaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van oculair weefsel, inclusief de retina, is gerapporteerd in langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van de huid, lippen of nagels (zie de paragraaf hieronder en rubriek 4.8). De langetermijnprognose van deze bevindingen is op dit moment onbekend, maar in sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen. Een uitgebreid oftalmologisch onderzoek (inclusief gezichtsscherpte, spleetlamponderzoek en fundoscopie met dilatatie) moet worden uitgevoerd bij de start van de behandeling en in elk geval iedere 6 maanden daarna tijdens de behandeling. Als veranderingen in het pigment van de retina of veranderingen in het zicht worden waargenomen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet nadat er een zorgvuldige herafweging tussen de voordelen en risico’s heeft plaatsgevonden. De behandeling met Trobalt moet worden stopgezet, tenzij er geen andere geschikte behandelingsmogelijkheden zijn. Indien de behandeling wordt voortgezet, moet de patiënt intensiever worden gevolgd. Huidaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van de huid, lippen of nagels zijn gerapporteerd in klinische langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van het oogweefsel (zie de paragraaf hierboven en rubriek 4.8). Bij patiënten die deze veranderingen ontwikkelen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet na een zorgvuldige herafweging van de voordelen en risico’s. Urineretentie Urineretentie, dysurie en bemoeilijkte urinelozing zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine, in het algemeen binnen de eerste 8 weken behandeling (zie rubriek 4.8). Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op urineretentie. Er wordt aanbevolen patiënten te adviseren over het risico van deze mogelijke effecten. QT-interval Een cardiaal elektrofysiologisch onderzoek met gezonde personen heeft aangetoond dat retigabine, getitreerd tot maximaal 1.200 mg/dag een QT-verlengend effect had. Een gemiddelde toename in Individueel Gecorrigeerd QT-Interval (QTcl) van maximaal 6,7 ms (bovengrens van 95% eenzijdig BI 12,6 ms) werd binnen 3 uur waargenomen na inname. Men moet voorzichtig zijn met het voorschrijven van Trobalt aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en aan patiënten met een verlengd QT-interval, patiënten met aangeboren hartfalen, met ventriculaire hypertrofie, met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie en bij patiënten van 65 jaar en ouder die met een behandeling beginnen. Bij bovenvermelde patiënten wordt aanbevolen voordat de behandeling met Trobalt wordt gestart, een elektrocardiogram (ECG) uit te voeren. Bij patiënten met een baseline-QTc >440 ms moet eveneens een controle-ECG worden uitgevoerd nadat met de behandeling is begonnen en nadat de onderhoudsdosering is bereikt. Psychische stoornissen In gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine zijn een verwarde toestand, psychotische stoornissen en hallucinaties gemeld (zie rubriek 4.8). Deze effecten traden over het algemeen op binnen de eerste 8 behandelweken en leidden frequent tot staken van de behandeling bij de betreffende patiënten. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van het risico op deze effecten.
Risico op zelfmoord Suïcidale ideeën en gedrag zijn gemeld bij patiënten die met anti-epileptica behandeld worden voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft eveneens een kleine toename van het risico op suïcidale ideeën en gedrag aangetoond. Het mechanisme achter dit risico is onbekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico met Trobalt niet uit. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale ideeën en gedrag en moet de juiste behandeling worden overwogen. Patiënten (en personen die voor patiënten zorgen) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen als zich tekenen van suïcidale ideeën of gedrag voordoen. Ouderen (65 jaar en ouder) Ouderen kunnen een verhoogd risico lopen op bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, urineretentie en atriumfibrilleren. Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie en een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Onttrekkingsinsulten Zoals bij andere anti-epileptica moet Trobalt geleidelijk gestaakt worden om het gevaar van onttrekkingsinsulten zo goed mogelijk te minimaliseren. Er wordt aanbevolen de Trobalt dosering te reduceren in een periode van ten minste 3 weken, tenzij uit veiligheidsoverwegingen een direct staken noodzakelijk is. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Andere anti-epileptica In vitro data laten een laag potentieel zien voor interacties met andere anti-epileptica (zie rubriek 5.2). Het geneesmiddelinteractiepotentieel is daarom onderzocht gebaseerd op een analyse uit gepoolde gegevens van alle klinische onderzoeken en hoewel dit niet zo robuust is als een klinisch interactie onderzoek, ondersteunen de resultaten het in vitro onderzoek. Gebaseerd op deze gepoolde gegevens bleek retigabine geen klinisch significante effecten op de plasma dalconcentraties te hebben bij de hieronder genoemde anti-epileptica: carbamazepine, clobazam, clonazepam, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, pregabaline, topiramaat, valproaat, zonisamide Verder waren er, gebaseerd op deze gepoolde gegevens, geen klinisch significante effecten van de volgende anti-epileptica op de retigabine farmacokinetiek: lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat Uit deze analyse bleek geen klinisch significant effect van induceerders (fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital) op de retigabineklaring. Steady-stategegevens van een beperkt aantal patiënten in kleinere fase-II-onderzoeken lieten zien dat: fenytoïne kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 35% carbamazepine kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 33% Interactie met digoxine Gegevens uit een in vitro onderzoek lieten zien dat de N-acetylmetaboliet van retigabine (NAMR) het P-glycoproteïnen gemedieerd transport van digoxine remde. Gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, resulteerden therapeutische doses Trobalt (600 - 1.200 mg/dag) in een kleine (8-18%) toename van de digoxine AUC na een enkele orale dosis digoxine. De toename leek niet afhankelijk te zijn van de Trobalt-dosering en wordt als niet
klinisch relevant gezien. Er was geen betekenisvolle verandering in de Cmax van digoxine. Er is geen dosisaanpassing van digoxine nodig. Interactie met anesthetica Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen (zie rubriek 5.1). Interactie met alcohol Gelijktijdige toediening van ethanol (1,0 g/kg) met retigabine (200 mg) resulteerde in een toename in wazig gezichtsvermogen bij gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van mogelijke gevolgen voor hun gezichtsvermogen als zij Trobalt in combinatie met alcohol gebruiken. Laboratoriumtesten Er is aangetoond dat retigabine klinische laboratoriumwaarden van zowel serum- als urinebilirubine kan verstoren, wat kan resulteren in valsverhoogde waarden. Orale voorbehoedmiddelen Bij retigabinedoseringen van maximaal 750 mg/dag was er geen klinisch significant effect van retigabine op de farmacokinetiek van de oestrogeen- (ethinyl estradiol) of progestogeen(norethindrone) componenten van de orale anticonceptiepil. Bovendien was er geen klinisch significant effect van de lage doseringscombinatie van de orale anticonceptiepil op de farmacokinetiek van retigabine. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Risico bij anti-epileptica in het algemeen Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen het advies van een medisch specialist te vragen als ze van plan zijn zwanger te worden. In dat geval moet de noodzaak tot behandelen met antiepileptica worden afgewogen. Bij vrouwen die voor epilepsie worden behandeld moet het plotseling staken van de behandeling met anti-epileptica worden vermeden, aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten. Deze doorbraakinsulten kunnen ernstige gevolgen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen neemt met een factor 2 tot 3 toe bij de kinderen van moeders, die met een anti-epilepticum zijn behandeld vergeleken met de verwachte incidentie van ongeveer 3% in de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn een gespleten lip, cardiovasculaire afwijkingen en neuraalbuisdefecten. Een behandeling met meervoudige antiepileptica wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan een monotherapie/enkelvoudige behandeling. Vandaar dat een monotherapie, indien mogelijk, moet worden toegepast. Risico in relatie met Trobalt Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van retigabine bij zwangere vrouwen. Experimentele onderzoeken met dieren zijn onvoldoende om schadelijke effecten te zien op de reproductietoxiciteit, omdat in deze onderzoeken bereikte plasmawaarden lager waren dan de waarden die bij mensen werden gemeten in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). In een ontwikkelingsonderzoek bij ratten, waarvan de vrouwtjesratten tijdens de zwangerschap waren behandeld, was er een vertraging van de auditieve schrikresponsontwikkeling bij de nakomelingen (zie rubriek 5.3). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend. Het gebruik van Trobalt wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding Het is niet bekend of retigabine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Uit experimenteel onderzoek met dieren is gebleken dat retigabine en/of haar metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. De beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of de behandeling met Trobalt voort te zetten/te staken moet worden genomen na afweging van het voordeel van borstvoeding voor het kind tegen het voordeel van de behandeling met Trobalt voor de vrouw. Vruchtbaarheid In experimenteel onderzoek met dieren had retigabine geen behandelinggerelateerde effecten op de vruchtbaarheid. De plasmawaarden, die in deze onderzoeken werden bereikt, lagen echter lager dan de waarden bij mensen in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). Het effect van retigabine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet vastgesteld. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid, somnolentie, diplopie en wazig gezichtsvermogen zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken, in het bijzonder in de titratiefase (zie rubriek 4.8). Er wordt aanbevolen de patiënten te adviseren over het risico op dergelijke bijwerkingen als zij starten met de behandeling en na elke titratiestap. Ook moet aan patiënten geadviseerd worden geen voertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat zij hebben ervaren welk effect Trobalt op hen heeft. Aangezien er een individuele variatie is in respons op alle behandelingen met anti-epileptica, wordt er aanbevolen dat voorschrijvers met hun patiënten de specifieke problemen van epilepsie en autorijden doornemen. 4.8
Bijwerkingen
In gepoolde veiligheidsgegevens uit drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waren de bijwerkingen over het algemeen licht tot matig in intensiteit, en werden ze vooral gemeld in de eerste acht behandelweken. Er was een duidelijke relatie met de dosering voor duizeligheid, somnolentie, verwarde toestand, afasie, afwijkingen in de coördinatie, tremor, evenwichtsstoornis, geheugenvermindering, loopstoornis, wazig gezichtsvermogen en constipatie. Bijwerkingen die het meest vaak leidden tot staken van de behandeling waren duizeligheid, somnolentie, vermoeidheid en verwarde toestand. De volgende classificatie wordt gehanteerd voor de bijwerkingen: Zeer vaak: ≥1/10 Vaak: ≥1/100 tot <1/10 Soms: ≥ 1/1.000 tot <1/100 Zelden: ≥1/10.000 tot <1/1.000 Zeer zelden <1/10.000 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
verwarde toestand psychotische stoornis hallucinaties desoriëntatie angst amnesie1 hypokinesie afasie afwijkende coördinatie1 vertigo1 paresthesie tremor1 evenwichtsstoornis1 geheugenvermindering1 dysfasie disartrie aandachtsstoornis loopstoornis1 myoclonus
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid somnolentie1
Oogaandoeningen
pigmentveranderingen diplopie wazig (verkleuring) van oogweefsel, inclusief gezichtsvermogen de retina, zijn waargenomen na enkele jaren behandeling. In sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen.
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid constipatie dyspepsie droge mond
Lever- en galaandoeningen
verhoogde leverfunctietests
Huid- en onderhuidaandoeningen
blauw-grijze verkleuring van de nagels, lippen en/of huid zijn waargenomen, meestal bij gebruik van hogere doses en na enkele jaren behandeling.
Soms
dysfagie
huiduitslag hyperhidrose
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vermoeidheid
Vaak
Soms
dysurie urineaarzeling hematurie chromaturie
urineretentie nefrolithiasis
asthenie malaise perifeer oedeem
1
Gegevens van oudere patiënten laten zien dat zij sneller bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel ervaren. Omschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan een gestoorde urinelozing, waaronder urineretentie, zijn uit gepoolde veiligheidsgegevens gemeld bij 5% van de met retigabine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken, en er was geen duidelijke relatie met de dosering. In de gepoolde gegevens werd bij 9% van de met retigabine behandelde patiënten een verwarde toestand gezien, bij 2% van de patiënten kwamen hallucinaties voor en bij 1% van de patiënten traden psychische stoornissen op (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken en er was alleen bij de bijwerking verwarde toestand een duidelijke relatie met de dosering. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. 4.9
Overdosering
Symptomen en tekenen Er is beperkte ervaring met een overdosering met retigabine. Er zijn retigabine overdoseringen boven 2.500 mg/dag gemeld tijdens klinische onderzoeken. Naast de bijwerkingen die bij therapeutische doseringen zijn waargenomen, treden bij een retigabine overdosering symptomen op als agitatie, agressief gedrag en prikkelbaarheid. Er zijn geen complicaties gemeld. In een onderzoek bij vrijwilligers trad bij twee personen binnen 3 uur na toediening van een enkelvoudige retigabinedosering van 900 mg hartaritmie op (hartstilstand/asystole of ventriculaire tachycardie). De aritmieën verdwenen spontaan, en beide vrijwilligers herstelden zonder complicaties. Behandeling In geval van een overdosering wordt aanbevolen de patiënt de juiste, klinisch geïndiceerde ondersteunende behandeling te geven, waaronder controle door middel van een elektrocardiogram (ECG). De verdere behandeling moet plaatsvinden op geleide van de aanbevelingen van het nationale antigifcentrum, indien die beschikbaar zijn.
Het is aangetoond dat hemodialyse de plasmaconcentraties van retigabine en NAMR met ongeveer 50% kan reduceren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX21 Werkingsmechanisme Kaliumkanalen behoren tot de spanningsafhankelijke ionkanalen in neuronale cellen en zijn belangrijke indicatoren van neuronale activiteit. In in-vitro onderzoeken is aangetoond, dat retigabine primair werkt via het openen van de neuronale kaliumkanalen (KCNQ2 [Kv7.2] en KCNQ3 [Kv7.3]). Dit stabiliseert het rustmembraanpotentiaal en controleert de subdrempelwaarde van de elektrische activatie van neuronen , waardoor het ontstaan van epileptiforme actiepotentiaalactiviteit wordt voorkomen. Mutaties in de KCNQ-kanalen vormen de basis voor diverse menselijke erfelijke afwijkingen, waaronder epilepsie (KCNQ2 en -3). Het werkingsmechanisme van retigabine op de kaliumkanalen is goed gedocumenteerd, maar andere mechanismen waardoor retigabine een antiepileptische effect kan bewerkstellingen zijn nog niet volledig in kaart gebracht. In een reeks insultmodellen zorgde retigabine voor een verhoging van de drempel voor insultinductie veroorzaakt door een maximale elektroshock, pentyleentetrazol, picrotoxine en N-methyl-D-aspartaat (NMDA). Retigabine liet ook remmende eigenschappen zien in meervoudige opwekkingsmodellen, bijvoorbeeld in het volledig gepolariseerde stadium en in sommige gevallen tijdens volledig opgewekte status. Bovendien was retigabine effectief bij het voorkomen van status epilepticus insulten bij knaagdieren met kobalt-geïnduceerde epileptogene laesies, en bij het remmen van de tonische extensorinsulten bij genetisch vatbare muizen. De relevantie van deze modellen voor epilepsie bij de mens is echter niet bekend. Farmacodynamische effecten Bij ratten zorgde retigabine voor een verlenging van de natriumthiopental-geïnduceerde slaaptijd van ongeveer 4 min naar 53 min, en de propofolgeïnduceerde slaaptijd van ongeveer 8 min naar 12 min. Er was geen effect op de halothaangeïnduceerde of natriummethohexitalgeïnduceerde slaaptijd. Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen. Klinische werkzaamheid van adjuvante behandeling van partiële aanvallen met retigabine Er zijn drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij in totaal 1.239 volwassen patiënten uitgevoerd om de werkzaamheid van retigabine als adjuvante behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie te beoordelen. Alle patiënten die werden geïncludeerd moesten epileptische aanvallen hebben gehad, die niet voldoende onder controle konden worden gebracht met 1 tot 3 gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, en meer dan 75% van alle patiënten gebruikte tegelijkertijd twee of meer anti-epileptica. Bekeken over alle onderzoeken hadden de patiënten een gemiddelde epilepsieduur van 22 jaar en een gemiddelde baseline insultfrequentie variërend van 8 tot 12 per 28 dagen. Patiënten werden ingesteld op placebo of retigabine in doseringen van 600, 900 of 1.200 mg/dag (zie tabel 1). Tijdens een 8 weken durende uitgangswaardeperiode moesten de patiënten 4 of meer partiële aanvallen per 28 dagen doormaken. Patiënten mochten niet gedurende 21 dagen of meer aanvalsvrij zijn. De duur van de onderhoudsfase was 8 of 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpunten waren: percentage verandering in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie van baseline tot de dubbelblinde fase (combinatie van titratie- en onderhoudsfase) in alle drie de onderzoeken
-
responserate (omschreven als het percentage patiënten met een ≥ 50% reductie in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie) van baseline tot de onderhoudsfase (alleen studies 301 en 302)
In drie klinische onderzoeken (tabel 1) was retigabine effectief als adjuvante therapie bij behandeling van partiële aanvallen. Retigabine was statistisch significant superieur ten opzichte van placebo bij 600 mg/dag (één onderzoek), 900 mg/dag (twee onderzoeken) en 1.200 mg/dag (twee onderzoeken). De onderzoeken waren niet ontworpen om specifieke combinaties van anti-epileptica te evalueren. Vandaar dat de werkzaamheid en de veiligheid van retigabine, bij gelijktijdig gebruik met antiepileptica die minder vaak gebruikt werden als basisbehandeling in de klinische onderzoeken, waaronder levetiracetam, niet duidelijk zijn aangetoond. Tabel 1. Samenvatting van het percentage veranderingen in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie en responserates Onderzoek (n=populatie in dubbelblinde fase; n=populatie in onderhoudsfase) Onderzoek 205 (n=396; n=303) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate (secundair eindpunt) Onderzoek 301 (n=305; n=256) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate Onderzoek 302 (n=538; n=471) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate * ~
Placebo 600 mg/dag
Retigabine 900 mg/dag
1.200 mg/dag
-13%
-23%
-29%*
-35%*
26%
28%
41%
41%*
-18%
~
~
-44%*
23%
~
~
56%*
-16%
-28%*
-40%*
~
19%
39%*
47%*
~
Statistisch significant, p≤0,05 Dosering niet onderzocht
In open-label extensies van de drie placebo-gecontroleerde onderzoeken werd aanhoudende werkzaamheid gehandhaafd gedurende de evaluatieperiode van ten minste 12 maanden (365 patiënten). Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 0 tot 2 jaar oud met Lennox Gastaut Syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met Lennox Gastaut Syndroom, en in pediatrische patiënten van 0 tot 18 jaar met partiële aanvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na zowel enkelvoudige als meervoudige orale doses wordt retigabine snel geabsorbeerd, waarbij de mediane tmax-waarden doorgaans tussen de 0,5 en 2 uur liggen. De absolute orale biologische beschikbaarheid van retigabine ten opzichte van een intraveneuze dosis is ongeveer 60%. Toediening van retigabine bij een maaltijd met een hoog vetgehalte leidde tot geen verandering in de totale mate van absorptie van retigabine, maar voedsel verlaagde de intersubjectvariabiliteit in de Cmax (23%) vergeleken met de nuchtere staat (41%) en leidde tot een verhoogde Cmax (38%). Er wordt niet verwacht dat het effect van voedsel op de Cmax onder de gebruikelijke klinische omstandigheden klinisch relevant zal zijn. Daarom kan Trobalt met of zonder voedsel worden ingenomen. Distributie Retigabine is in het concentratiegebied van 0,1 tot 2 µg/ml voor ongeveer 80% gebonden aan plasmaproteïne. Het verdelingsvolume bij steady state van retigabine is 2 tot 3 l/kg na intraveneuze toediening. Biotransformatie Retigabine wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd. Een aanzienlijk deel van de retigabinedosis wordt omgezet in inactieve N-glucuroniden. Retigabine wordt tevens gemetaboliseerd tot een N-acetylmetaboliet (NAMR), die vervolgens ook wordt geglucuronideerd. NAMR heeft een antiepileptische werking, maar is in diermodellen voor epileptische aanvallen minder krachtig dan retigabine. Er is geen bewijs voor oxidatief metabolisme in de lever van retigabine of NAMR door cytochroomP450-enzymen. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van remmers of inductoren van cytochroom-P450-enzymen invloed heeft op de farmacokinetiek van retigabine of NAMR. Uit in vitro onderzoek met humane levermicrosomen bleek dat retigabine weinig of geen remmend vermogen op de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen heeft (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4/5). Retigabine en NAMR induceerden evenmin CYP1A2 of CYP3A4/5 in humane primaire hepatocyten. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat retigabine via inhibitie- of inductiemechanismen de farmacokinetiek van substraten van de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen beïnvloedt. Eliminatie Eliminatie van retigabine vindt plaats via een combinatie van hepatisch metabolisme en renale excretie. In totaal wordt ongeveer 84% van de dosis in de urine teruggevonden, waaronder de N-acetylmetaboliet (18%), N-glucuroniden van de werkzame moederstof en van de N-acetylmetaboliet (24%) of de werkzame intacte moederstof (36%). Slechts 14% van de retigabinedosis wordt uitgescheiden met de feces. Retigabine heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 6 tot 10 uur. De totale plasmaklaring van retigabine na intraveneuze toediening is doorgaans 0,4 tot 0,6 l/u/kg.
Lineariteit De farmacokinetiek van retigabine verloopt in wezen lineair in het dosisbereik van 25 tot 600 mg na enkelvoudige toediening bij gezonde vrijwilligers en tot maximaal 1.200 mg per dag bij epilepsiepatiënten, zonder onverwachte stapeling na herhaalde toediening. Bijzondere patiëntenpopulaties Nierinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek nam de AUC van retigabine met ongeveer 30% toe bij vrijwilligers met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml/min) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Er wordt een aanpassing van de dosis Trobalt aanbevolen bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, maar bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie is aanpassing van de Trobalt dosering niet nodig (zie rubriek 4.2). In een enkelvoudig dosisonderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten met terminale nierinsufficiëntie was in vergelijking met gezonde vrijwilligers de AUC van retigabine bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie met ongeveer 100% toegenomen. In een tweede single-dose onderzoek bij personen in het eindstadium van een nierziekte die chronisch hemodialyse kregen (n=8), resulteerde het starten van de dialyse ongeveer 4 uur na een enkele dosis retigabine (100 mg) in een gemiddelde reductie van de retigabineplasmaconcentratie van 52% van begin tot einde van de dialyse. Het percentage afname in de plasmaconcentratie tijdens dialyse varieerde van 34% tot 60%, behalve voor een persoon die een reductie van 17% had. Leverinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek kwamen geen klinisch significante effecten op de AUC van retigabine naar voren bij vrijwilligers met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6). De AUC van retigabine nam toe met ongeveer 50% bij vrijwilligers met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7 tot 9) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore >9) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt om de dosis Trobalt alleen aan te passen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Lichaamsgewicht In een farmacokinetische populatieanalyse nam de retigabineklaring toe met het lichaamsoppervlak. Deze toename wordt echter niet van klinisch belang geacht en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van het lichaamsgewicht. Ouderen (65 jaar of ouder) In een enkelvoudig dosisonderzoek werd retigabine trager geëlimineerd door gezonde oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) in vergelijking met gezonde, jonge, volwassen vrijwilligers. Dit resulteerde in een grotere AUC (ongeveer 40 tot 50%) en een langere terminale halfwaardetijd (30%) (zie rubriek 4.2). Geslacht Uit de uitkomsten van een enkelvoudig dosisonderzoek bij jonge, volwassen vrijwilligers bleek dat de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 65% hoger was dan bij mannen en dat bij oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 75% hoger was dan bij mannen. Wanneer de Cmax werd genormaliseerd naar gewicht, waren de waarden bij jonge vrouwen ongeveer 30% hoger dan bij mannen en bij oudere vrouwen 40% hoger dan bij mannen. Er was echter geen schijnbaar verschil tussen mannen en vrouwen ten aanzien van de naar gewicht genormaliseerde
klaring en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van geslacht. Ras In een post-hoc analyse van verscheidene onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werd een afname van de retigabineklaring van 20% aangetoond bij gezonde Afro-Amerikaanse vrijwilligers in vergelijking met gezonde Kaukasische vrijwilligers. Dit effect wordt echter niet als klinisch significant beschouwd en om die reden wordt niet aanbevolen om de dosis Trobalt aan te passen. Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van retigabine bij kinderen jonger dan 12 jaar is niet onderzocht. Een open-label, meervoudig dosisonderzoek naar de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid, uitgevoerd bij 5 patiënten tussen de 12 en jonger dan 18 jaar met partiële aanvallen, toonde aan dat de farmacokinetiek van retigabine bij adolescenten consistent is met de farmacokinetiek van retigabine bij volwassenen. Werkzaamheid en veiligheid van retigabine bij adolescenten zijn echter niet vastgesteld.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De maximale doseringen in toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses werden beperkt door de versterkte farmacologische effecten van retigabine (waaronder ataxie, hypokinesie en tremor). Bij waarden waarbij geen effect werd waargenomen, was de blootstelling bij dieren in deze onderzoeken over het algemeen lager dan de blootstelling, die wordt bereikt bij mensen bij de aanbevolen klinische doses. In onderzoeken bij honden werd opzwelling van de galblaas waargenomen, maar er was geen bewijs voor cholestase of andere verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie en het volume van galuitstorting was onveranderd. De uitzetting van de galblaas bij de hond leidde tot focale compressie van de lever. Er werden geen klinische verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie waargenomen. Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Reproductietoxicologie Retigabine had geen effect op de vruchtbaarheid of algemene reproductieprestatie. Bij ratten bleek dat retigabine en/of metabolieten ervan de placenta passeerden, wat leidde tot vergelijkbare weefselconcentraties bij de moeders en de foetussen. Er was geen bewijs van teratogeniciteit na toediening van retigabine aan zwangere dieren in de periode van organogenese. In een onderzoek naar de peri- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd retigabine in verband gebracht met een toegenomen perinatale mortaliteit na toediening tijdens de zwangerschap. Bovendien was er een vertraging in de ontwikkeling van de auditieve schrikreactie bij de jongen. Deze resultaten zijn waargenomen bij doseringen die lager liggen dan de klinisch aanbevolen doseringen en gingen samen met maternale toxiciteit (zoals ataxie, hypokinesie, tremor en afnemende lichaamsgewichtstoename). Deze toxiciteiten in de vrouwtjesratten stonden het geven van hogere doseringen bij de vrouwtjesratten in de weg en daarmee interfereerden ze ook met de deductie van de veiligheidsmarges met betrekking tot de behandeling bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Filmomhulling 100 mg tabletten Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Talk (E553b) Indigokarmijnrood aluminiumlak (E132) IJzeroxide geel (E172) Lecithine (soya) Xanthaangum 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
100 mg tabletten (onderhoudsverpakkingen): Ondoorzichtige PVC-PVDC-aluminium folieblisters. De verpakking bevat 21 of 84 filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex
TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 September 2014 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trobalt 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg retigabine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet). 200 mg tabletten: Gele, langwerpige, filmomhulde tabletten met op de ene zijde de markering ‘RTG-200’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Trobalt is geïndiceerd voor adjuvante behandeling van geneesmiddel-resistente partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen van 18 jaar en ouder met epilepsie, als andere geneesmiddelcombinaties inadequaat zijn of niet worden getolereerd. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering Trobalt moet getitreerd worden, overeenkomstig de respons van de individuele patiënt, voor een optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid. De startdosering is maximaal 300 mg per dag (100 mg driemaal daags). Daarna wordt de totale dagelijkse dosering verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. De verwachting is dat een effectieve onderhoudsdosering zal liggen tussen 600 mg/dag en 1.200 mg/dag. De maximale totale onderhoudsdosering bedraagt 1.200 mg/dag. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van doseringen boven de 1.200 mg/dag. Als patiënten vergeten een dosis Trobalt in te nemen, wordt aanbevolen een dosis te nemen zodra zij eraan denken. Na het innemen van een gemiste dosis moet ten minste 3 uur worden gewacht voor de volgende dosis ingenomen mag worden. Hierna moet het normale doseringsschema worden hervat. Bij het staken van de behandeling met Trobalt moet de dosering geleidelijk verminderd worden (zie
rubriek 4.4). Nierinsufficiëntie: Retigabine en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de nieren. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50ml/min; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Voor patiënten in het eindstadium van een nierziekte die hemodialyse ondergaan, moeten de 3 dagelijkse doses zoals gewoonlijk worden gebruikt op de dag van de dialyse. Als toevoeging hieraan wordt een enkele extra dosis aanbevolen, meteen na de dialyse. Als er alsnog doorbraakaanvallen voorkomen tegen het einde van de dialyse, kan een extra dosis aan het begin van de volgende dialysesessie worden overwogen. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisreductie nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 7; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg, en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Ouderen (65 jaar en ouder) Er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij patiënten van 65 jaar en ouder. Een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen voor oudere patiënten. De totale dagelijkse startdosering aan het begin van de behandeling is 150 mg/dag in de titratieperiode. De totale dagelijkse dosis moet worden verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. Doseringen hoger dan 900 mg/dag worden niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Trobalt moet oraal worden ingenomen in drie afzonderlijke doses per dag. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt; er mag niet op worden gekauwd; ze mogen niet worden vermalen of gebroken.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oogaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van oculair weefsel, inclusief de retina, is gerapporteerd in langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van de huid, lippen of nagels (zie de paragraaf hieronder en rubriek 4.8). De langetermijnprognose van deze bevindingen is op dit moment onbekend, maar in sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen. Een uitgebreid oftalmologisch onderzoek (inclusief gezichtsscherpte, spleetlamponderzoek en fundoscopie met dilatatie) moet worden uitgevoerd bij de start van de behandeling en in elk geval iedere 6 maanden daarna tijdens de behandeling. Als veranderingen in het pigment van de retina of veranderingen in het zicht worden waargenomen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet nadat er een zorgvuldige herafweging tussen de voordelen en risico’s heeft plaatsgevonden. De behandeling met Trobalt moet worden stopgezet, tenzij er geen andere geschikte behandelingsmogelijkheden zijn. Indien de behandeling wordt voortgezet, moet de patiënt intensiever worden gevolgd. Huidaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van de huid, lippen of nagels zijn gerapporteerd in klinische langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van het oogweefsel (zie de paragraaf hierboven en rubriek 4.8). Bij patiënten die deze veranderingen ontwikkelen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet na een zorgvuldige herafweging van de voordelen en risico’s. Urineretentie Urineretentie, dysurie en bemoeilijkte urinelozing zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine, in het algemeen binnen de eerste 8 weken behandeling (zie rubriek 4.8). Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op urineretentie. Er wordt aanbevolen patiënten te adviseren over het risico van deze mogelijke effecten. QT-interval Een cardiaal elektrofysiologisch onderzoek met gezonde personen heeft aangetoond dat retigabine, getitreerd tot maximaal 1.200 mg/dag een QT-verlengend effect had. Een gemiddelde toename in Individueel Gecorrigeerd QT-Interval (QTcl) van maximaal 6,7 ms (bovengrens van 95% eenzijdig BI 12,6 ms) werd binnen 3 uur waargenomen na inname. Men moet voorzichtig zijn met het voorschrijven van Trobalt aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en aan patiënten met een verlengd QT-interval, patiënten met aangeboren hartfalen, met ventriculaire hypertrofie, met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie en bij patiënten van 65 jaar en ouder die met een behandeling beginnen. Bij bovenvermelde patiënten wordt aanbevolen voordat de behandeling met Trobalt wordt gestart, een elektrocardiogram (ECG) uit te voeren. Bij patiënten met een baseline-QTc >440 ms moet eveneens een controle-ECG worden uitgevoerd nadat met de behandeling is begonnen en nadat de onderhoudsdosering is bereikt. Psychische stoornissen In gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine zijn een verwarde toestand, psychotische stoornissen en hallucinaties gemeld (zie rubriek 4.8). Deze effecten traden over het algemeen op binnen de eerste 8 behandelweken en leidden frequent tot staken van de behandeling bij de betreffende patiënten. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van het risico op deze effecten.
Risico op zelfmoord Suïcidale ideeën en gedrag zijn gemeld bij patiënten die met anti-epileptica behandeld worden voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft eveneens een kleine toename van het risico op suïcidale ideeën en gedrag aangetoond. Het mechanisme achter dit risico is onbekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico met Trobalt niet uit. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale ideeën en gedrag en moet de juiste behandeling worden overwogen. Patiënten (en personen die voor patiënten zorgen) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen als zich tekenen van suïcidale ideeën of gedrag voordoen. Ouderen (65 jaar en ouder) Ouderen kunnen een verhoogd risico lopen op bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, urineretentie en atriumfibrilleren. Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie en een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Onttrekkingsinsulten Zoals bij andere anti-epileptica moet Trobalt geleidelijk gestaakt worden om het gevaar van onttrekkingsinsulten zo goed mogelijk te minimaliseren. Er wordt aanbevolen de Trobalt dosering te reduceren in een periode van ten minste 3 weken, tenzij uit veiligheidsoverwegingen een direct staken noodzakelijk is. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Andere anti-epileptica In vitro data laten een laag potentieel zien voor interacties met andere anti-epileptica (zie rubriek 5.2). Het geneesmiddelinteractiepotentieel is daarom onderzocht gebaseerd op een analyse uit gepoolde gegevens van alle klinische onderzoeken en hoewel dit niet zo robuust is als een klinisch interactie onderzoek, ondersteunen de resultaten het in vitro onderzoek. Gebaseerd op deze gepoolde gegevens bleek retigabine geen klinisch significante effecten op de plasma dalconcentraties te hebben bij de hieronder genoemde anti-epileptica: carbamazepine, clobazam, clonazepam, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, pregabaline, topiramaat, valproaat, zonisamide Verder waren er, gebaseerd op deze gepoolde gegevens, geen klinisch significante effecten van de volgende anti-epileptica op de retigabine farmacokinetiek: lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat Uit deze analyse bleek geen klinisch significant effect van induceerders (fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital) op de retigabineklaring. Steady-stategegevens van een beperkt aantal patiënten in kleinere fase-II-onderzoeken lieten zien dat: fenytoïne kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 35% carbamazepine kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 33% Interactie met digoxine Gegevens uit een in vitro onderzoek lieten zien dat de N-acetylmetaboliet van retigabine (NAMR) het P-glycoproteïnen gemedieerd transport van digoxine remde. Gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, resulteerden therapeutische doses Trobalt (600 - 1.200 mg/dag) in een kleine (8-18%) toename van de digoxine AUC na een enkele orale dosis digoxine. De toename leek niet afhankelijk te zijn van de Trobalt-dosering en wordt als niet
klinisch relevant gezien. Er was geen betekenisvolle verandering in de Cmax van digoxine. Er is geen dosisaanpassing van digoxine nodig. Interactie met anesthetica Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen (zie rubriek 5.1). Interactie met alcohol Gelijktijdige toediening van ethanol (1,0 g/kg) met retigabine (200 mg) resulteerde in een toename in wazig gezichtsvermogen bij gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van mogelijke gevolgen voor hun gezichtsvermogen als zij Trobalt in combinatie met alcohol gebruiken. Laboratoriumtesten Er is aangetoond dat retigabine klinische laboratoriumwaarden van zowel serum- als urinebilirubine kan verstoren, wat kan resulteren in valsverhoogde waarden. Orale voorbehoedmiddelen Bij retigabinedoseringen van maximaal 750 mg/dag was er geen klinisch significant effect van retigabine op de farmacokinetiek van de oestrogeen- (ethinyl estradiol) of progestogeen(norethindrone) componenten van de orale anticonceptiepil. Bovendien was er geen klinisch significant effect van de lage doseringscombinatie van de orale anticonceptiepil op de farmacokinetiek van retigabine. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Risico bij anti-epileptica in het algemeen Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen het advies van een medisch specialist te vragen als ze van plan zijn zwanger te worden. In dat geval moet de noodzaak tot behandelen met antiepileptica worden afgewogen. Bij vrouwen die voor epilepsie worden behandeld moet het plotseling staken van de behandeling met anti-epileptica worden vermeden, aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten. Deze doorbraakinsulten kunnen ernstige gevolgen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen neemt met een factor 2 tot 3 toe bij de kinderen van moeders, die met een anti-epilepticum zijn behandeld vergeleken met de verwachte incidentie van ongeveer 3% in de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn een gespleten lip, cardiovasculaire afwijkingen en neuraalbuisdefecten. Een behandeling met meervoudige antiepileptica wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan een monotherapie/enkelvoudige behandeling. Vandaar dat een monotherapie, indien mogelijk, moet worden toegepast. Risico in relatie met Trobalt Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van retigabine bij zwangere vrouwen. Experimentele onderzoeken met dieren zijn onvoldoende om schadelijke effecten te zien op de reproductietoxiciteit, omdat in deze onderzoeken bereikte plasmawaarden lager waren dan de waarden die bij mensen werden gemeten in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). In een ontwikkelingsonderzoek bij ratten, waarvan de vrouwtjesratten tijdens de zwangerschap waren behandeld, was er een vertraging van de auditieve schrikresponsontwikkeling bij de nakomelingen (zie rubriek 5.3). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend. Het gebruik van Trobalt wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding Het is niet bekend of retigabine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Uit experimenteel onderzoek met dieren is gebleken dat retigabine en/of haar metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. De beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of de behandeling met Trobalt voort te zetten/te staken moet worden genomen na afweging van het voordeel van borstvoeding voor het kind tegen het voordeel van de behandeling met Trobalt voor de vrouw. Vruchtbaarheid In experimenteel onderzoek met dieren had retigabine geen behandelinggerelateerde effecten op de vruchtbaarheid. De plasmawaarden, die in deze onderzoeken werden bereikt, lagen echter lager dan de waarden bij mensen in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). Het effect van retigabine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet vastgesteld. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid, somnolentie, diplopie en wazig gezichtsvermogen zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken, in het bijzonder in de titratiefase (zie rubriek 4.8). Er wordt aanbevolen de patiënten te adviseren over het risico op dergelijke bijwerkingen als zij starten met de behandeling en na elke titratiestap. Ook moet aan patiënten geadviseerd worden geen voertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat zij hebben ervaren welk effect Trobalt op hen heeft. Aangezien er een individuele variatie is in respons op alle behandelingen met anti-epileptica, wordt er aanbevolen dat voorschrijvers met hun patiënten de specifieke problemen van epilepsie en autorijden doornemen. 4.8
Bijwerkingen
In gepoolde veiligheidsgegevens uit drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waren de bijwerkingen over het algemeen licht tot matig in intensiteit, en werden ze vooral gemeld in de eerste acht behandelweken. Er was een duidelijke relatie met de dosering voor duizeligheid, somnolentie, verwarde toestand, afasie, afwijkingen in de coördinatie, tremor, evenwichtsstoornis, geheugenvermindering, loopstoornis, wazig gezichtsvermogen en constipatie. Bijwerkingen die het meest vaak leidden tot staken van de behandeling waren duizeligheid, somnolentie, vermoeidheid en verwarde toestand. De volgende classificatie wordt gehanteerd voor de bijwerkingen: Zeer vaak: ≥1/10 Vaak: ≥1/100 tot <1/10 Soms: ≥ 1/1.000 tot <1/100 Zelden: ≥1/10.000 tot <1/1.000 Zeer zelden <1/10.000 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
verwarde toestand psychotische stoornis hallucinaties desoriëntatie angst amnesie1 hypokinesie afasie afwijkende coördinatie1 vertigo1 paresthesie tremor1 evenwichtsstoornis1 geheugenvermindering1 dysfasie disartrie aandachtsstoornis loopstoornis1 myoclonus
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid somnolentie1
Oogaandoeningen
pigmentveranderingen diplopie wazig (verkleuring) van oogweefsel, inclusief gezichtsvermogen de retina, zijn waargenomen na enkele jaren behandeling. In sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen.
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid constipatie dyspepsie droge mond
Lever- en galaandoeningen
verhoogde leverfunctietests
Huid- en onderhuidaandoeningen
blauw-grijze verkleuring van de nagels, lippen en/of huid zijn waargenomen, meestal bij gebruik van hogere doses en na enkele jaren behandeling.
Soms
dysfagie
huiduitslag hyperhidrose
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vermoeidheid
Vaak
Soms
dysurie urineaarzeling hematurie chromaturie
urineretentie nefrolithiasis
asthenie malaise perifeer oedeem
1
Gegevens van oudere patiënten laten zien dat zij sneller bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel ervaren.
Omschrijving van de geselecteerde bijwerkingen Bijwerkingen gerelateerd aan een gestoorde urinelozing, waaronder urineretentie, zijn uit gepoolde veiligheidsgegevens gemeld bij 5% van de met retigabine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken, en er was geen duidelijke relatie met de dosering. In de gepoolde gegevens werd bij 9% van de met retigabine behandelde patiënten een verwarde toestand gezien, bij 2% van de patiënten kwamen hallucinaties voor en bij 1% van de patiënten traden psychische stoornissen op (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken en er was alleen bij de bijwerking verwarde toestand een duidelijke relatie met de dosering. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. 4.9
Overdosering
Symptomen en tekenen Er is beperkte ervaring met een overdosering met retigabine. Er zijn retigabine overdoseringen boven 2.500 mg/dag gemeld tijdens klinische onderzoeken. Naast de bijwerkingen die bij therapeutische doseringen zijn waargenomen, treden bij een retigabine overdosering symptomen op als agitatie, agressief gedrag en prikkelbaarheid. Er zijn geen complicaties gemeld. In een onderzoek bij vrijwilligers trad bij twee personen binnen 3 uur na toediening van een enkelvoudige retigabinedosering van 900 mg hartaritmie op (hartstilstand/asystole of ventriculaire tachycardie). De aritmieën verdwenen spontaan, en beide vrijwilligers herstelden zonder complicaties. Behandeling In geval van een overdosering wordt aanbevolen de patiënt de juiste, klinisch geïndiceerde ondersteunende behandeling te geven, waaronder controle door middel van een elektrocardiogram (ECG). De verdere behandeling moet plaatsvinden op geleide van de aanbevelingen van het nationale antigifcentrum, indien die beschikbaar zijn. Het is aangetoond dat hemodialyse de plasmaconcentraties van retigabine en NAMR met ongeveer 50% kan reduceren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX21 Werkingsmechanisme Kaliumkanalen behoren tot de spanningsafhankelijke ionkanalen in neuronale cellen en zijn belangrijke indicatoren van neuronale activiteit. In in-vitro onderzoeken is aangetoond, dat retigabine primair werkt via het openen van de neuronale kaliumkanalen (KCNQ2 [Kv7.2] en KCNQ3 [Kv7.3]). Dit stabiliseert het rustmembraanpotentiaal en controleert de subdrempelwaarde van de elektrische activatie van neuronen , waardoor het ontstaan van epileptiforme actiepotentiaalactiviteit wordt voorkomen. Mutaties in de KCNQ-kanalen vormen de basis voor diverse menselijke erfelijke afwijkingen, waaronder epilepsie (KCNQ2 en -3). Het werkingsmechanisme van retigabine op de kaliumkanalen is goed gedocumenteerd, maar andere mechanismen waardoor retigabine een antiepileptische effect kan bewerkstellingen zijn nog niet volledig in kaart gebracht. In een reeks insultmodellen zorgde retigabine voor een verhoging van de drempel voor insultinductie veroorzaakt door een maximale elektroshock, pentyleentetrazol, picrotoxine en N-methyl-D-aspartaat (NMDA). Retigabine liet ook remmende eigenschappen zien in meervoudige opwekkingsmodellen, bijvoorbeeld in het volledig gepolariseerde stadium en in sommige gevallen tijdens volledig opgewekte status. Bovendien was retigabine effectief bij het voorkomen van status epilepticus insulten bij knaagdieren met kobalt-geïnduceerde epileptogene laesies, en bij het remmen van de tonische extensorinsulten bij genetisch vatbare muizen. De relevantie van deze modellen voor epilepsie bij de mens is echter niet bekend. Farmacodynamische effecten Bij ratten zorgde retigabine voor een verlenging van de natriumthiopental-geïnduceerde slaaptijd van ongeveer 4 min naar 53 min, en de propofolgeïnduceerde slaaptijd van ongeveer 8 min naar 12 min. Er was geen effect op de halothaangeïnduceerde of natriummethohexitalgeïnduceerde slaaptijd. Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen. Klinische werkzaamheid van adjuvante behandeling van partiële aanvallen met retigabine Er zijn drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij in totaal 1.239 volwassen patiënten uitgevoerd om de werkzaamheid van retigabine als adjuvante behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie te beoordelen. Alle patiënten die werden geïncludeerd moesten epileptische aanvallen hebben gehad, die niet voldoende onder controle konden worden gebracht met 1 tot 3 gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, en meer dan 75% van alle patiënten gebruikte tegelijkertijd twee of meer anti-epileptica. Bekeken over alle onderzoeken hadden de patiënten een gemiddelde epilepsieduur van 22 jaar en een gemiddelde baseline insultfrequentie variërend van 8 tot 12 per 28 dagen. Patiënten werden ingesteld op placebo of retigabine in doseringen van 600, 900 of 1.200 mg/dag (zie tabel 1). Tijdens een 8 weken durende uitgangswaardeperiode moesten de patiënten 4 of meer partiële aanvallen per 28 dagen doormaken. Patiënten mochten niet gedurende 21 dagen of meer aanvalsvrij zijn. De duur van de onderhoudsfase was 8 of 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpunten waren: percentage verandering in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie van baseline tot de dubbelblinde fase (combinatie van titratie- en onderhoudsfase) in alle drie de onderzoeken responserate (omschreven als het percentage patiënten met een ≥ 50% reductie in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie) van baseline tot de onderhoudsfase (alleen studies 301 en 302) In drie klinische onderzoeken (tabel 1) was retigabine effectief als adjuvante therapie bij behandeling
van partiële aanvallen. Retigabine was statistisch significant superieur ten opzichte van placebo bij 600 mg/dag (één onderzoek), 900 mg/dag (twee onderzoeken) en 1.200 mg/dag (twee onderzoeken). De onderzoeken waren niet ontworpen om specifieke combinaties van anti-epileptica te evalueren. Vandaar dat de werkzaamheid en de veiligheid van retigabine, bij gelijktijdig gebruik met antiepileptica die minder vaak gebruikt werden als basisbehandeling in de klinische onderzoeken, waaronder levetiracetam, niet duidelijk zijn aangetoond. Tabel 1. Samenvatting van het percentage veranderingen in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie en responserates Onderzoek (n=populatie in dubbelblinde fase; n=populatie in onderhoudsfase) Onderzoek 205 (n=396; n=303) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate (secundair eindpunt) Onderzoek 301 (n=305; n=256) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate Onderzoek 302 (n=538; n=471) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate * ~
Placebo 600 mg/dag
Retigabine 900 mg/dag
1.200 mg/dag
-13%
-23%
-29%*
-35%*
26%
28%
41%
41%*
-18%
~
~
-44%*
23%
~
~
56%*
-16%
-28%*
-40%*
~
19%
39%*
47%*
~
Statistisch significant, p≤0,05 Dosering niet onderzocht
In open-label extensies van de drie placebo-gecontroleerde onderzoeken werd aanhoudende werkzaamheid gehandhaafd gedurende de evaluatieperiode van ten minste 12 maanden (365 patiënten). Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 0 tot 2 jaar oud met Lennox Gastaut Syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met Lennox Gastaut Syndroom, en in pediatrische patiënten van 0 tot 18 jaar met partiële aanvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na zowel enkelvoudige als meervoudige orale doses wordt retigabine snel geabsorbeerd, waarbij de mediane tmax-waarden doorgaans tussen de 0,5 en 2 uur liggen. De absolute orale biologische beschikbaarheid van retigabine ten opzichte van een intraveneuze dosis is ongeveer 60%.
Toediening van retigabine bij een maaltijd met een hoog vetgehalte leidde tot geen verandering in de totale mate van absorptie van retigabine, maar voedsel verlaagde de intersubjectvariabiliteit in de Cmax (23%) vergeleken met de nuchtere staat (41%) en leidde tot een verhoogde Cmax (38%). Er wordt niet verwacht dat het effect van voedsel op de Cmax onder de gebruikelijke klinische omstandigheden klinisch relevant zal zijn. Daarom kan Trobalt met of zonder voedsel worden ingenomen. Distributie Retigabine is in het concentratiegebied van 0,1 tot 2 µg/ml voor ongeveer 80% gebonden aan plasmaproteïne. Het verdelingsvolume bij steady state van retigabine is 2 tot 3 l/kg na intraveneuze toediening. Biotransformatie Retigabine wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd. Een aanzienlijk deel van de retigabinedosis wordt omgezet in inactieve N-glucuroniden. Retigabine wordt tevens gemetaboliseerd tot een N-acetylmetaboliet (NAMR), die vervolgens ook wordt geglucuronideerd. NAMR heeft een antiepileptische werking, maar is in diermodellen voor epileptische aanvallen minder krachtig dan retigabine. Er is geen bewijs voor oxidatief metabolisme in de lever van retigabine of NAMR door cytochroomP450-enzymen. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van remmers of inductoren van cytochroom-P450-enzymen invloed heeft op de farmacokinetiek van retigabine of NAMR. Uit in vitro onderzoek met humane levermicrosomen bleek dat retigabine weinig of geen remmend vermogen op de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen heeft (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4/5). Retigabine en NAMR induceerden evenmin CYP1A2 of CYP3A4/5 in humane primaire hepatocyten. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat retigabine via inhibitie- of inductiemechanismen de farmacokinetiek van substraten van de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen beïnvloedt. Eliminatie Eliminatie van retigabine vindt plaats via een combinatie van hepatisch metabolisme en renale excretie. In totaal wordt ongeveer 84% van de dosis in de urine teruggevonden, waaronder de N-acetylmetaboliet (18%), N-glucuroniden van de werkzame moederstof en van de N-acetylmetaboliet (24%) of de werkzame intacte moederstof (36%). Slechts 14% van de retigabinedosis wordt uitgescheiden met de feces. Retigabine heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 6 tot 10 uur. De totale plasmaklaring van retigabine na intraveneuze toediening is doorgaans 0,4 tot 0,6 l/u/kg.
Lineariteit De farmacokinetiek van retigabine verloopt in wezen lineair in het dosisbereik van 25 tot 600 mg na enkelvoudige toediening bij gezonde vrijwilligers en tot maximaal 1.200 mg per dag bij epilepsiepatiënten, zonder onverwachte stapeling na herhaalde toediening. Bijzondere patiëntenpopulaties Nierinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek nam de AUC van retigabine met ongeveer 30% toe bij vrijwilligers met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml/min) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Er wordt een aanpassing van de dosis Trobalt aanbevolen bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, maar bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie is aanpassing van de Trobalt dosering niet nodig (zie rubriek 4.2). In een enkelvoudig dosisonderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten met terminale nierinsufficiëntie was in vergelijking met gezonde vrijwilligers de AUC van retigabine bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie met ongeveer 100% toegenomen. In een tweede single-dose onderzoek bij personen in het eindstadium van een nierziekte die chronisch hemodialyse kregen (n=8), resulteerde het starten van de dialyse ongeveer 4 uur na een enkele dosis retigabine (100 mg) in een gemiddelde reductie van de retigabineplasmaconcentratie van 52% van begin tot einde van de dialyse. Het percentage afname in de plasmaconcentratie tijdens dialyse varieerde van 34% tot 60%, behalve voor een persoon die een reductie van 17% had. Leverinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek kwamen geen klinisch significante effecten op de AUC van retigabine naar voren bij vrijwilligers met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6). De AUC van retigabine nam toe met ongeveer 50% bij vrijwilligers met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7 tot 9) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore >9) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt om de dosis Trobalt alleen aan te passen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Lichaamsgewicht In een farmacokinetische populatieanalyse nam de retigabineklaring toe met het lichaamsoppervlak. Deze toename wordt echter niet van klinisch belang geacht en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van het lichaamsgewicht. Ouderen (65 jaar of ouder) In een enkelvoudig dosisonderzoek werd retigabine trager geëlimineerd door gezonde oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) in vergelijking met gezonde, jonge, volwassen vrijwilligers. Dit resulteerde in een grotere AUC (ongeveer 40 tot 50%) en een langere terminale halfwaardetijd (30%) (zie rubriek 4.2). Geslacht Uit de uitkomsten van een enkelvoudig dosisonderzoek bij jonge, volwassen vrijwilligers bleek dat de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 65% hoger was dan bij mannen en dat bij oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 75% hoger was dan bij mannen. Wanneer de Cmax werd genormaliseerd naar gewicht, waren de waarden bij jonge vrouwen ongeveer 30% hoger dan bij mannen en bij oudere vrouwen 40% hoger dan bij mannen. Er was echter geen schijnbaar verschil tussen mannen en vrouwen ten aanzien van de naar gewicht genormaliseerde
klaring en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van geslacht. Ras In een post-hoc analyse van verscheidene onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werd een afname van de retigabineklaring van 20% aangetoond bij gezonde Afro-Amerikaanse vrijwilligers in vergelijking met gezonde Kaukasische vrijwilligers. Dit effect wordt echter niet als klinisch significant beschouwd en om die reden wordt niet aanbevolen om de dosis Trobalt aan te passen. Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van retigabine bij kinderen jonger dan 12 jaar is niet onderzocht. Een open-label, meervoudig dosisonderzoek naar de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid, uitgevoerd bij 5 patiënten tussen de 12 en jonger dan 18 jaar met partiële aanvallen, toonde aan dat de farmacokinetiek van retigabine bij adolescenten consistent is met de farmacokinetiek van retigabine bij volwassenen. Werkzaamheid en veiligheid van retigabine bij adolescenten zijn echter niet vastgesteld. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De maximale doseringen in toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses werden beperkt door de versterkte farmacologische effecten van retigabine (waaronder ataxie, hypokinesie en tremor). Bij waarden waarbij geen effect werd waargenomen, was de blootstelling bij dieren in deze onderzoeken over het algemeen lager dan de blootstelling, die wordt bereikt bij mensen bij de aanbevolen klinische doses. In onderzoeken bij honden werd opzwelling van de galblaas waargenomen, maar er was geen bewijs voor cholestase of andere verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie en het volume van galuitstorting was onveranderd. De uitzetting van de galblaas bij de hond leidde tot focale compressie van de lever. Er werden geen klinische verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie waargenomen. Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Reproductietoxicologie Retigabine had geen effect op de vruchtbaarheid of algemene reproductieprestatie. Bij ratten bleek dat retigabine en/of metabolieten ervan de placenta passeerden, wat leidde tot vergelijkbare weefselconcentraties bij de moeders en de foetussen. Er was geen bewijs van teratogeniciteit na toediening van retigabine aan zwangere dieren in de periode van organogenese. In een onderzoek naar de peri- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd retigabine in verband gebracht met een toegenomen perinatale mortaliteit na toediening tijdens de zwangerschap. Bovendien was er een vertraging in de ontwikkeling van de auditieve schrikreactie bij de jongen. Deze resultaten zijn waargenomen bij doseringen die lager liggen dan de klinisch aanbevolen doseringen en gingen samen met maternale toxiciteit (zoals ataxie, hypokinesie, tremor en afnemende lichaamsgewichtstoename). Deze toxiciteiten in de vrouwtjesratten stonden het geven van hogere doseringen bij de vrouwtjesratten in de weg en daarmee interfereerden ze ook met de deductie van de veiligheidsmarges met betrekking tot de behandeling bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Filmomhulling 200 mg tabletten Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Talk (E553b) IJzeroxide geel (E172) Lecithine (soya) Xanthaangum 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
200 mg tabletten Ondoorzichtige PVC-PVDC-aluminium folieblisters. De verpakking bevat 84 filmomhulde tabletten; multiverpakking bevat 168 (2 x 84) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 September 2014 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trobalt 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg retigabine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet). 300 mg tabletten: Groene, langwerpige, filmomhulde tabletten met op de ene zijde de markering ‘RTG-300'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Trobalt is geïndiceerd voor adjuvante behandeling van geneesmiddel-resistente partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen van 18 jaar en ouder met epilepsie, als andere geneesmiddelcombinaties inadequaat zijn of niet worden getolereerd. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering Trobalt moet getitreerd worden, overeenkomstig de respons van de individuele patiënt, voor een optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid. De startdosering is maximaal 300 mg per dag (100 mg driemaal daags). Daarna wordt de totale dagelijkse dosering verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. De verwachting is dat een effectieve onderhoudsdosering zal liggen tussen 600 mg/dag en 1.200 mg/dag. De maximale totale onderhoudsdosering bedraagt 1.200 mg/dag. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van doseringen boven de 1.200 mg/dag. Als patiënten vergeten een dosis Trobalt in te nemen, wordt aanbevolen een dosis te nemen zodra zij eraan denken. Na het innemen van een gemiste dosis moet ten minste 3 uur worden gewacht voor de volgende dosis ingenomen mag worden. Hierna moet het normale doseringsschema worden hervat. Bij het staken van de behandeling met Trobalt moet de dosering geleidelijk verminderd worden (zie
rubriek 4.4). Nierinsufficiëntie: Retigabine en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de nieren. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50ml/min; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Voor patiënten in het eindstadium van een nierziekte die hemodialyse ondergaan, moeten de 3 dagelijkse doses zoals gewoonlijk worden gebruikt op de dag van de dialyse. Als toevoeging hieraan wordt een enkele extra dosis aanbevolen, meteen na de dialyse. Als er alsnog doorbraakaanvallen voorkomen tegen het einde van de dialyse, kan een extra dosis aan het begin van de volgende dialysesessie worden overwogen. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisreductie nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 7; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg, en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Ouderen (65 jaar en ouder) Er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij patiënten van 65 jaar en ouder. Een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen voor oudere patiënten. De totale dagelijkse startdosering aan het begin van de behandeling is 150 mg/dag in de titratieperiode. De totale dagelijkse dosis moet worden verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. Doseringen hoger dan 900 mg/dag worden niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Trobalt moet oraal worden ingenomen in drie afzonderlijke doses per dag. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt; er mag niet op worden gekauwd; ze mogen niet worden vermalen of gebroken.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oogaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van oculair weefsel, inclusief de retina, is gerapporteerd in langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van de huid, lippen of nagels (zie de paragraaf hieronder en rubriek 4.8). De langetermijnprognose van deze bevindingen is op dit moment onbekend, maar in sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen. Een uitgebreid oftalmologisch onderzoek (inclusief gezichtsscherpte, spleetlamponderzoek en fundoscopie met dilatatie) moet worden uitgevoerd bij de start van de behandeling en in elk geval iedere 6 maanden daarna tijdens de behandeling. Als veranderingen in het pigment van de retina of veranderingen in het zicht worden waargenomen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet nadat er een zorgvuldige herafweging tussen de voordelen en risico’s heeft plaatsgevonden. De behandeling met Trobalt moet worden stopgezet, tenzij er geen andere geschikte behandelingsmogelijkheden zijn. Indien de behandeling wordt voortgezet, moet de patiënt intensiever worden gevolgd. Huidaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van de huid, lippen of nagels zijn gerapporteerd in klinische langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van het oogweefsel (zie de paragraaf hierboven en rubriek 4.8). Bij patiënten die deze veranderingen ontwikkelen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet na een zorgvuldige herafweging van de voordelen en risico’s. Urineretentie Urineretentie, dysurie en bemoeilijkte urinelozing zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine, in het algemeen binnen de eerste 8 weken behandeling (zie rubriek 4.8). Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op urineretentie. Er wordt aanbevolen patiënten te adviseren over het risico van deze mogelijke effecten. QT-interval Een cardiaal elektrofysiologisch onderzoek met gezonde personen heeft aangetoond dat retigabine, getitreerd tot maximaal 1.200 mg/dag een QT-verlengend effect had. Een gemiddelde toename in Individueel Gecorrigeerd QT-Interval (QTcl) van maximaal 6,7 ms (bovengrens van 95% eenzijdig BI 12,6 ms) werd binnen 3 uur waargenomen na inname. Men moet voorzichtig zijn met het voorschrijven van Trobalt aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en aan patiënten met een verlengd QT-interval, patiënten met aangeboren hartfalen, met ventriculaire hypertrofie, met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie en bij patiënten van 65 jaar en ouder die met een behandeling beginnen. Bij bovenvermelde patiënten wordt aanbevolen voordat de behandeling met Trobalt wordt gestart, een elektrocardiogram (ECG) uit te voeren. Bij patiënten met een baseline-QTc >440 ms moet eveneens een controle-ECG worden uitgevoerd nadat met de behandeling is begonnen en nadat de onderhoudsdosering is bereikt. Psychische stoornissen In gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine zijn een verwarde toestand, psychotische stoornissen en hallucinaties gemeld (zie rubriek 4.8). Deze effecten traden over het algemeen op binnen de eerste 8 behandelweken en leidden frequent tot staken van de behandeling bij de betreffende patiënten. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van het risico op deze effecten.
Risico op zelfmoord Suïcidale ideeën en gedrag zijn gemeld bij patiënten die met anti-epileptica behandeld worden voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft eveneens een kleine toename van het risico op suïcidale ideeën en gedrag aangetoond. Het mechanisme achter dit risico is onbekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico met Trobalt niet uit. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale ideeën en gedrag en moet de juiste behandeling worden overwogen. Patiënten (en personen die voor patiënten zorgen) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen als zich tekenen van suïcidale ideeën of gedrag voordoen. Ouderen (65 jaar en ouder) Ouderen kunnen een verhoogd risico lopen op bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, urineretentie en atriumfibrilleren. Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie en een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Onttrekkingsinsulten Zoals bij andere anti-epileptica moet Trobalt geleidelijk gestaakt worden om het gevaar van onttrekkingsinsulten zo goed mogelijk te minimaliseren. Er wordt aanbevolen de Trobalt dosering te reduceren in een periode van ten minste 3 weken, tenzij uit veiligheidsoverwegingen een direct staken noodzakelijk is. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Andere anti-epileptica In vitro data laten een laag potentieel zien voor interacties met andere anti-epileptica (zie rubriek 5.2). Het geneesmiddelinteractiepotentieel is daarom onderzocht gebaseerd op een analyse uit gepoolde gegevens van alle klinische onderzoeken en hoewel dit niet zo robuust is als een klinisch interactie onderzoek, ondersteunen de resultaten het in vitro onderzoek. Gebaseerd op deze gepoolde gegevens bleek retigabine geen klinisch significante effecten op de plasma dalconcentraties te hebben bij de hieronder genoemde anti-epileptica: carbamazepine, clobazam, clonazepam, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, pregabaline, topiramaat, valproaat, zonisamide Verder waren er, gebaseerd op deze gepoolde gegevens, geen klinisch significante effecten van de volgende anti-epileptica op de retigabine farmacokinetiek: lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat Uit deze analyse bleek geen klinisch significant effect van induceerders (fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital) op de retigabineklaring. Steady-stategegevens van een beperkt aantal patiënten in kleinere fase-II-onderzoeken lieten zien dat: fenytoïne kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 35% carbamazepine kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 33% Interactie met digoxine Gegevens uit een in vitro onderzoek lieten zien dat de N-acetylmetaboliet van retigabine (NAMR) het P-glycoproteïnen gemedieerd transport van digoxine remde. Gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, resulteerden therapeutische doses Trobalt (600 - 1.200 mg/dag) in een kleine (8-18%) toename van de digoxine AUC na een enkele orale dosis van digoxine. De toename leek niet
afhankelijk te zijn van de Trobalt-dosering en wordt als niet klinisch relevant gezien. Er was geen betekenisvolle verandering in de Cmax van digoxine. Er is geen dosisaanpassing van digoxine nodig. Interactie met anesthetica Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen (zie rubriek 5.1). Interactie met alcohol Gelijktijdige toediening van ethanol (1,0 g/kg) met retigabine (200 mg) resulteerde in een toename in wazig gezichtsvermogen bij gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van mogelijke gevolgen voor hun gezichtsvermogen als zij Trobalt in combinatie met alcohol gebruiken. Laboratoriumtesten Er is aangetoond dat retigabine klinische laboratoriumwaarden van zowel serum- als urinebilirubine kan verstoren, wat kan resulteren in valsverhoogde waarden. Orale voorbehoedmiddelen Bij retigabinedoseringen van maximaal 750 mg/dag was er geen klinisch significant effect van retigabine op de farmacokinetiek van de oestrogeen- (ethinyl estradiol) of progestogeen(norethindrone) componenten van de orale anticonceptiepil. Bovendien was er geen klinisch significant effect van de lage doseringscombinatie van de orale anticonceptiepil op de farmacokinetiek van retigabine. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Risico bij anti-epileptica in het algemeen Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen het advies van een medisch specialist te vragen als ze van plan zijn zwanger te worden. In dat geval moet de noodzaak tot behandelen met antiepileptica worden afgewogen. Bij vrouwen die voor epilepsie worden behandeld moet het plotseling staken van de behandeling met anti-epileptica worden vermeden, aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten. Deze doorbraakinsulten kunnen ernstige gevolgen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen neemt met een factor 2 tot 3 toe bij de kinderen van moeders, die met een anti-epilepticum zijn behandeld vergeleken met de verwachte incidentie van ongeveer 3% in de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn een gespleten lip, cardiovasculaire afwijkingen en neuraalbuisdefecten. Een behandeling met meervoudige antiepileptica wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan een monotherapie/enkelvoudige behandeling. Vandaar dat een monotherapie, indien mogelijk, moet worden toegepast. Risico in relatie met Trobalt Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van retigabine bij zwangere vrouwen. Experimentele onderzoeken met dieren zijn onvoldoende om schadelijke effecten te zien op de reproductietoxiciteit, omdat in deze onderzoeken bereikte plasmawaarden lager waren dan de waarden die bij mensen werden gemeten in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). In een ontwikkelingsonderzoek bij ratten, waarvan de vrouwtjesratten tijdens de zwangerschap waren behandeld, was er een vertraging van de auditieve schrikresponsontwikkeling bij de nakomelingen (zie rubriek 5.3). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend. Het gebruik van Trobalt wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding Het is niet bekend of retigabine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Uit experimenteel onderzoek met dieren is gebleken dat retigabine en/of haar metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. De beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of de behandeling met Trobalt voort te zetten/te staken moet worden genomen na afweging van het voordeel van borstvoeding voor het kind tegen het voordeel van de behandeling met Trobalt voor de vrouw. Vruchtbaarheid In experimenteel onderzoek met dieren had retigabine geen behandelinggerelateerde effecten op de vruchtbaarheid. De plasmawaarden, die in deze onderzoeken werden bereikt, lagen echter lager dan de waarden bij mensen in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). Het effect van retigabine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet vastgesteld. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid, somnolentie, diplopie en wazig gezichtsvermogen zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken, in het bijzonder in de titratiefase (zie rubriek 4.8). Er wordt aanbevolen de patiënten te adviseren over het risico op dergelijke bijwerkingen als zij starten met de behandeling en na elke titratiestap. Ook moet aan patiënten geadviseerd worden geen voertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat zij hebben ervaren welk effect Trobalt op hen heeft. Aangezien er een individuele variatie is in respons op alle behandelingen met anti-epileptica, wordt er aanbevolen dat voorschrijvers met hun patiënten de specifieke problemen van epilepsie en autorijden doornemen. 4.8
Bijwerkingen
In gepoolde veiligheidsgegevens uit drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waren de bijwerkingen over het algemeen licht tot matig in intensiteit, en werden ze vooral gemeld in de eerste acht behandelweken. Er was een duidelijke relatie met de dosering voor duizeligheid, somnolentie, verwarde toestand, afasie, afwijkingen in de coördinatie, tremor, evenwichtsstoornis, geheugenvermindering, loopstoornis, wazig gezichtsvermogen en constipatie. Bijwerkingen die het meest vaak leidden tot staken van de behandeling waren duizeligheid, somnolentie, vermoeidheid en verwarde toestand. De volgende classificatie wordt gehanteerd voor de bijwerkingen: Zeer vaak: ≥1/10 Vaak: ≥1/100 tot <1/10 Soms: ≥ 1/1000 tot <1/100 Zelden: ≥1/10.000 tot <1/1000 Zeer zelden <1/10.000 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
verwarde toestand psychotische stoornis hallucinaties desoriëntatie angst amnesie1 hypokinesie afasie afwijkende coördinatie1 vertigo1 paresthesie tremor1 evenwichtsstoornis1 geheugenvermindering1 dysfasie disartrie aandachtsstoornis loopstoornis1 myoclonus
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid somnolentie1
Oogaandoeningen
pigmentveranderingen diplopie wazig (verkleuring) van oogweefsel, inclusief gezichtsvermogen de retina, zijn waargenomen na enkele jaren behandeling. In sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen.
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid constipatie dyspepsie droge mond
Lever- en galaandoeningen
verhoogde leverfunctietests
Huid- en onderhuidaandoeningen
blauw-grijze verkleuring van de nagels, lippen en/of huid zijn waargenomen, meestal bij gebruik van hogere doses en na enkele jaren behandeling.
Soms
Dysfagie
huiduitslag hyperhidrose
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen 1
vermoeidheid
Vaak
Soms
dysurie urineaarzeling hematurie chromaturie
urineretentie nefrolithiasis
asthenie malaise perifeer oedeem
Gegevens van oudere patiënten laten zien dat zij sneller bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel ervaren.
Omschrijving van de geselecteerde bijwerkingen Bijwerkingen gerelateerd aan een gestoorde urinelozing, waaronder urineretentie, zijn uit gepoolde veiligheidsgegevens gemeld bij 5% van de met retigabine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken, en er was geen duidelijke relatie met de dosering. In de gepoolde gegevens werd bij 9% van de met retigabine behandelde patiënten een verwarde toestand gezien, bij 2% van de patiënten kwamen hallucinaties voor en bij 1% van de patiënten traden psychische stoornissen op (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken en er was alleen bij de bijwerking verwarde toestand een duidelijke relatie met de dosering. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. 4.9
Overdosering
Symptomen en tekenen Er is beperkte ervaring met een overdosering met retigabine. Er zijn retigabine overdoseringen boven 2.500 mg/dag gemeld tijdens klinische onderzoeken. Naast de bijwerkingen die bij therapeutische doseringen zijn waargenomen, treden bij een retigabine overdosering symptomen op als agitatie, agressief gedrag en prikkelbaarheid. Er zijn geen complicaties gemeld. In een onderzoek bij vrijwilligers trad bij twee personen binnen 3 uur na toediening van een enkelvoudige retigabinedosering van 900 mg hartaritmie op (hartstilstand/asystole of ventriculaire tachycardie). De aritmieën verdwenen spontaan, en beide vrijwilligers herstelden zonder complicaties. Behandeling In geval van een overdosering wordt aanbevolen de patiënt de juiste, klinisch geïndiceerde ondersteunende behandeling te geven, waaronder controle door middel van een elektrocardiogram (ECG). De verdere behandeling moet plaatsvinden op geleide van de aanbevelingen van het nationale antigifcentrum, indien die beschikbaar zijn.
Het is aangetoond dat hemodialyse de plasma-concentraties van retigabine en NAMR met ongeveer 50% kan reduceren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX21 Werkingsmechanisme Kaliumkanalen behoren tot de spanningsafhankelijke ionkanalen in neuronale cellen en zijn belangrijke indicatoren van neuronale activiteit. In in-vitro onderzoeken is aangetoond, dat retigabine primair werkt via het openen van de neuronale kaliumkanalen (KCNQ2 [Kv7.2] en KCNQ3 [Kv7.3]). Dit stabiliseert het rustmembraanpotentiaal en controleert de subdrempelwaarde van de elektrische activatie van neuronen , waardoor het ontstaan van epileptiforme actiepotentiaalactiviteit wordt voorkomen. Mutaties in de KCNQ-kanalen vormen de basis voor diverse menselijke erfelijke afwijkingen, waaronder epilepsie (KCNQ2 en -3). Het werkingsmechanisme van retigabine op de kaliumkanalen is goed gedocumenteerd, maar andere mechanismen waardoor retigabine een antiepileptische effect kan bewerkstellingen zijn nog niet volledig in kaart gebracht. In een reeks insultmodellen zorgde retigabine voor een verhoging van de drempel voor insultinductie veroorzaakt door een maximale elektroshock, pentyleentetrazol, picrotoxine en N-methyl-D-aspartaat (NMDA). Retigabine liet ook remmende eigenschappen zien in meervoudige opwekkingsmodellen, bijvoorbeeld in het volledig gepolariseerde stadium en in sommige gevallen tijdens volledig opgewekte status. Bovendien was retigabine effectief bij het voorkomen van status epilepticus insulten bij knaagdieren met kobalt-geïnduceerde epileptogene laesies, en bij het remmen van de tonische extensorinsulten bij genetisch vatbare muizen. De relevantie van deze modellen voor epilepsie bij de mens is echter niet bekend. Farmacodynamische effecten Bij ratten zorgde retigabine voor een verlenging van de natriumthiopental-geïnduceerde slaaptijd van ongeveer 4 min naar 53 min, en de propofolgeïnduceerde slaaptijd van ongeveer 8 min naar 12 min. Er was geen effect op de halothaangeïnduceerde of natriummethohexitalgeïnduceerde slaaptijd. Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen. Klinische werkzaamheid van adjuvante behandeling van partiële aanvallen met retigabine Er zijn drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij in totaal 1.239 volwassen patiënten uitgevoerd om de werkzaamheid van retigabine als adjuvante behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie te beoordelen. Alle patiënten die werden geïncludeerd moesten epileptische aanvallen hebben gehad, die niet voldoende onder controle konden worden gebracht met 1 tot 3 gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, en meer dan 75% van alle patiënten gebruikte tegelijkertijd twee of meer anti-epileptica. Bekeken over alle onderzoeken hadden de patiënten een gemiddelde epilepsieduur van 22 jaar en een gemiddelde baseline insultfrequentie variërend van 8 tot 12 per 28 dagen. Patiënten werden ingesteld op placebo of retigabine in doseringen van 600, 900 of 1.200 mg/dag (zie tabel 1). Tijdens een 8 weken durende uitgangswaardeperiode moesten de patiënten 4 of meer partiële aanvallen per 28 dagen doormaken. Patiënten mochten niet gedurende 21 dagen of meer aanvalsvrij zijn. De duur van de onderhoudsfase was 8 of 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpunten waren: percentage verandering in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie van baseline tot de dubbelblinde fase (combinatie van titratie- en onderhoudsfase) in alle drie de onderzoeken
-
responserate (omschreven als het percentage patiënten met een ≥ 50% reductie in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie) van baseline tot de onderhoudsfase (alleen studies 301 en 302)
In drie klinische onderzoeken (tabel 1) was retigabine effectief als adjuvante therapie bij behandeling van partiële aanvallen. Retigabine was statistisch significant superieur ten opzichte van placebo bij 600 mg/dag (één onderzoek), 900 mg/dag (twee onderzoeken) en 1.200 mg/dag (twee onderzoeken). De onderzoeken waren niet ontworpen om specifieke combinaties van anti-epileptica te evalueren. Vandaar dat de werkzaamheid en de veiligheid van retigabine, bij gelijktijdig gebruik met antiepileptica die minder vaak gebruikt werden als basisbehandeling in de klinische onderzoeken, waaronder levetiracetam, niet duidelijk zijn aangetoond. Tabel 1. Samenvatting van het percentage veranderingen in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie en responserates Onderzoek (n=populatie in dubbelblinde fase; n=populatie in onderhoudsfase) Onderzoek 205 (n=396; n=303) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate (secundair eindpunt) Onderzoek 301 (n=305; n=256) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate Onderzoek 302 (n=538; n=471) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate * ~
Placebo 600 mg/dag
Retigabine 900 mg/dag
1.200 mg/dag
-13%
-23%
-29%*
-35%*
26%
28%
41%
41%*
-18%
~
~
-44%*
23%
~
~
56%*
-16%
-28%*
-40%*
~
19%
39%*
47%*
~
Statistisch significant, p≤0,05 Dosering niet onderzocht
In open-label extensies van de drie placebo-gecontroleerde onderzoeken werd aanhoudende werkzaamheid gehandhaafd gedurende de evaluatieperiode van ten minste 12 maanden (365 patiënten). Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 0 tot 2 jaar oud met Lennox Gastaut Syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met Lennox Gastaut Syndroom, en in pediatrische patiënten van 0 tot 18 jaar met partiële aanvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na zowel enkelvoudige als meervoudige orale doses wordt retigabine snel geabsorbeerd, waarbij de mediane tmax-waarden doorgaans tussen de 0,5 en 2 uur liggen. De absolute orale biologische beschikbaarheid van retigabine ten opzichte van een intraveneuze dosis is ongeveer 60%. Toediening van retigabine bij een maaltijd met een hoog vetgehalte leidde tot geen verandering in de totale mate van absorptie van retigabine, maar voedsel verlaagde de intersubjectvariabiliteit in de Cmax (23%) vergeleken met de nuchtere staat (41%) en leidde tot een verhoogde Cmax (38%). Er wordt niet verwacht dat het effect van voedsel op de Cmax onder de gebruikelijke klinische omstandigheden klinisch relevant zal zijn. Daarom kan Trobalt met of zonder voedsel worden ingenomen. Distributie Retigabine is in het concentratiegebied van 0,1 tot 2 µg/ml voor ongeveer 80% gebonden aan plasmaproteïne. Het verdelingsvolume bij steady state van retigabine is 2 tot 3 l/kg na intraveneuze toediening. Biotransformatie Retigabine wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd. Een aanzienlijk deel van de retigabinedosis wordt omgezet in inactieve N-glucuroniden. Retigabine wordt tevens gemetaboliseerd tot een N-acetylmetaboliet (NAMR), die vervolgens ook wordt geglucuronideerd. NAMR heeft een antiepileptische werking, maar is in diermodellen voor epileptische aanvallen minder krachtig dan retigabine. Er is geen bewijs voor oxidatief metabolisme in de lever van retigabine of NAMR door cytochroomP450-enzymen. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van remmers of inductoren van cytochroom-P450-enzymen invloed heeft op de farmacokinetiek van retigabine of NAMR. Uit in vitro onderzoek met humane levermicrosomen bleek dat retigabine weinig of geen remmend vermogen op de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen heeft (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4/5). Retigabine en NAMR induceerden evenmin CYP1A2 of CYP3A4/5 in humane primaire hepatocyten. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat retigabine via inhibitie- of inductiemechanismen de farmacokinetiek van substraten van de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen beïnvloedt. Eliminatie Eliminatie van retigabine vindt plaats via een combinatie van hepatisch metabolisme en renale excretie. In totaal wordt ongeveer 84% van de dosis in de urine teruggevonden, waaronder de N-acetylmetaboliet (18%), N-glucuroniden van de werkzame moederstof en van de N-acetylmetaboliet (24%) of de werkzame intacte moederstof (36%). Slechts 14% van de retigabinedosis wordt uitgescheiden met de feces. Retigabine heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 6 tot 10 uur. De totale plasmaklaring van retigabine na intraveneuze toediening is doorgaans 0,4 tot 0,6 l/u/kg.
Lineariteit De farmacokinetiek van retigabine verloopt in wezen lineair in het dosisbereik van 25 tot 600 mg na enkelvoudige toediening bij gezonde vrijwilligers en tot maximaal 1.200 mg per dag bij epilepsiepatiënten, zonder onverwachte stapeling na herhaalde toediening. Bijzondere patiëntenpopulaties Nierinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek nam de AUC van retigabine met ongeveer 30% toe bij vrijwilligers met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml/min) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Er wordt een aanpassing van de dosis Trobalt aanbevolen bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, maar bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie is aanpassing van de Trobalt dosering niet nodig (zie rubriek 4.2). In een enkelvoudig dosisonderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten met terminale nierinsufficiëntie was in vergelijking met gezonde vrijwilligers de AUC van retigabine bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie met ongeveer 100% toegenomen. In een tweede single-dose onderzoek bij personen in het eindstadium van een nierziekte die chronisch hemodialyse kregen (n=8), resulteerde het starten van de dialyse ongeveer 4 uur na een enkele dosis retigabine (100 mg) in een gemiddelde reductie van de retigabineplasmaconcentratie van 52% van begin tot einde van de dialyse. Het percentage afname in de plasmaconcentratie tijdens dialyse varieerde van 34% tot 60%, behalve voor een persoon die een reductie van 17% had. Leverinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek kwamen geen klinisch significante effecten op de AUC van retigabine naar voren bij vrijwilligers met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6). De AUC van retigabine nam toe met ongeveer 50% bij vrijwilligers met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7 tot 9) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore >9) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt om de dosis Trobalt alleen aan te passen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Lichaamsgewicht In een farmacokinetische populatieanalyse nam de retigabineklaring toe met het lichaamsoppervlak. Deze toename wordt echter niet van klinisch belang geacht en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van het lichaamsgewicht. Ouderen (65 jaar of ouder) In een enkelvoudig dosisonderzoek werd retigabine trager geëlimineerd door gezonde oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) in vergelijking met gezonde, jonge, volwassen vrijwilligers. Dit resulteerde in een grotere AUC (ongeveer 40 tot 50%) en een langere terminale halfwaardetijd (30%) (zie rubriek 4.2). Geslacht Uit de uitkomsten van een enkelvoudig dosisonderzoek bij jonge, volwassen vrijwilligers bleek dat de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 65% hoger was dan bij mannen en dat bij oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 75% hoger was dan bij mannen. Wanneer de Cmax werd genormaliseerd naar gewicht, waren de waarden bij jonge vrouwen ongeveer 30% hoger dan bij mannen en bij oudere vrouwen 40% hoger dan bij mannen. Er was echter geen schijnbaar verschil tussen mannen en vrouwen ten aanzien van de naar gewicht genormaliseerde
klaring en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van geslacht. Ras In een post-hoc analyse van verscheidene onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werd een afname van de retigabineklaring van 20% aangetoond bij gezonde Afro-Amerikaanse vrijwilligers in vergelijking met gezonde Kaukasische vrijwilligers. Dit effect wordt echter niet als klinisch significant beschouwd en om die reden wordt niet aanbevolen om de dosis Trobalt aan te passen. Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van retigabine bij kinderen jonger dan 12 jaar is niet onderzocht. Een open-label, meervoudig dosisonderzoek naar de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid, uitgevoerd bij 5 patiënten tussen de 12 en jonger dan 18 jaar met partiële aanvallen, toonde aan dat de farmacokinetiek van retigabine bij adolescenten consistent is met de farmacokinetiek van retigabine bij volwassenen. Werkzaamheid en veiligheid van retigabine bij adolescenten zijn echter niet vastgesteld.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De maximale doseringen in toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses werden beperkt door de versterkte farmacologische effecten van retigabine (waaronder ataxie, hypokinesie en tremor). Bij waarden waarbij geen effect werd waargenomen, was de blootstelling bij dieren in deze onderzoeken over het algemeen lager dan de blootstelling, die wordt bereikt bij mensen bij de aanbevolen klinische doses. In onderzoeken bij honden werd opzwelling van de galblaas waargenomen, maar er was geen bewijs voor cholestase of andere verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie en het volume van galuitstorting was onveranderd. De uitzetting van de galblaas bij de hond leidde tot focale compressie van de lever. Er werden geen klinische verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie waargenomen. Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Reproductietoxicologie Retigabine had geen effect op de vruchtbaarheid of algemene reproductieprestatie. Bij ratten bleek dat retigabine en/of metabolieten ervan de placenta passeerden, wat leidde tot vergelijkbare weefselconcentraties bij de moeders en de foetussen. Er was geen bewijs van teratogeniciteit na toediening van retigabine aan zwangere dieren in de periode van organogenese. In een onderzoek naar de peri- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd retigabine in verband gebracht met een toegenomen perinatale mortaliteit na toediening tijdens de zwangerschap. Bovendien was er een vertraging in de ontwikkeling van de auditieve schrikreactie bij de jongen. Deze resultaten zijn waargenomen bij doseringen die lager liggen dan de klinisch aanbevolen doseringen en gingen samen met maternale toxiciteit (zoals ataxie, hypokinesie, tremor en afnemende lichaamsgewichtstoename). Deze toxiciteiten in de vrouwtjesratten stonden het geven van hogere doseringen bij de vrouwtjesratten in de weg en daarmee interfereerden ze ook met de deductie van de veiligheidsmarges met betrekking tot de behandeling bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Filmomhulling 300 mg tabletten Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Talk (E553b) Indigokarmijnrood aluminiumlak (E132) IJzeroxide geel (E172) Lecithine (soya) Xanthaangum 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
300 mg tabletten Ondoorzichtige PVC-PVDC-aluminium folieblisters. De verpakking bevat 84 filmomhulde tabletten; multiverpakking bevat 168 (2 x 84) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex
TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/681/009, EU/1/11/681/010
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 September 2014 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trobalt 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg retigabine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet). 400 mg tabletten: Paarse, langwerpige, filmomhulde tabletten met op de ene zijde de markering 'RTG-400'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Trobalt is geïndiceerd voor adjuvante behandeling van geneesmiddel-resistente partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen van 18 jaar en ouder met epilepsie, als andere geneesmiddelcombinaties inadequaat zijn of niet worden getolereerd. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering Trobalt moet getitreerd worden, overeenkomstig de respons van de individuele patiënt, voor een optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid. De startdosering is maximaal 300 mg per dag (100 mg driemaal daags). Daarna wordt de totale dagelijkse dosering verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. De verwachting is dat een effectieve onderhoudsdosering zal liggen tussen 600 mg/dag en 1.200 mg/dag. De maximale totale onderhoudsdosering bedraagt 1.200 mg/dag. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van doseringen boven de 1.200 mg/dag. Als patiënten vergeten een dosis Trobalt in te nemen, wordt aanbevolen een dosis te nemen zodra zij eraan denken. Na het innemen van een gemiste dosis moet ten minste 3 uur worden gewacht voor de volgende dosis ingenomen mag worden. Hierna moet het normale doseringsschema worden hervat. Bij het staken van de behandeling met Trobalt moet de dosering geleidelijk verminderd worden (zie
rubriek 4.4). Nierinsufficiëntie: Retigabine en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de nieren. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50ml/min; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Voor patiënten in het eindstadium van een nierziekte die hemodialyse ondergaan, moeten de 3 dagelijkse doses zoals gewoonlijk worden gebruikt op de dag van de dialyse. Als toevoeging hieraan wordt een enkele extra dosis aanbevolen, meteen na de dialyse. Als er alsnog doorbraakaanvallen voorkomen tegen het einde van de dialyse, kan een extra dosis aan het begin van de volgende dialysesessie worden overwogen. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisreductie nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6; zie rubriek 5.2). Er wordt een 50% reductie in de start- en de onderhoudsdosering van Trobalt aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 7; zie rubriek 5.2). De totale dagelijkse startdosis bedraagt 150 mg, en er wordt aanbevolen tijdens de titratieperiode de totale dagelijkse dosering te verhogen met 50 mg per week, tot een maximale totale dosering van 600 mg/dag. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Ouderen (65 jaar en ouder) Er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van retigabine bij patiënten van 65 jaar en ouder. Een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen voor oudere patiënten. De totale dagelijkse startdosering aan het begin van de behandeling is 150 mg/dag in de titratieperiode. De totale dagelijkse dosis moet worden verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. Doseringen hoger dan 900 mg/dag worden niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Trobalt moet oraal worden ingenomen in drie afzonderlijke doses per dag. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt; er mag niet op worden gekauwd; ze mogen niet worden vermalen of gebroken. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oogaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van oculair weefsel, inclusief de retina, is gerapporteerd in langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van de huid, lippen of nagels (zie de paragraaf hieronder en rubriek 4.8). De langetermijnprognose van deze bevindingen is op dit moment onbekend, maar in sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen. Een uitgebreid oftalmologisch onderzoek (inclusief gezichtsscherpte, spleetlamponderzoek en fundoscopie met dilatatie) moet worden uitgevoerd bij de start van de behandeling en in elk geval iedere 6 maanden daarna tijdens de behandeling. Als veranderingen in het pigment van de retina of veranderingen in het zicht worden waargenomen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet nadat er een zorgvuldige herafweging tussen de voordelen en risico’s heeft plaatsgevonden. De behandeling met Trobalt moet worden stopgezet, tenzij er geen andere geschikte behandelingsmogelijkheden zijn. Indien de behandeling wordt voortgezet, moet de patiënt intensiever worden gevolgd. Huidaandoeningen Pigmentveranderingen (verkleuring) van de huid, lippen of nagels zijn gerapporteerd in klinische langetermijnonderzoeken met Trobalt, soms, maar niet altijd, in samenhang met pigmentveranderingen van het oogweefsel (zie de paragraaf hierboven en rubriek 4.8). Bij patiënten die deze veranderingen ontwikkelen, mag de behandeling met Trobalt alleen worden voortgezet na een zorgvuldige herafweging van de voordelen en risico’s. Urineretentie Urineretentie, dysurie en bemoeilijkte urinelozing zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine, in het algemeen binnen de eerste 8 weken behandeling (zie rubriek 4.8). Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op urineretentie. Er wordt aanbevolen patiënten te adviseren over het risico van deze mogelijke effecten. QT-interval Een cardiaal elektrofysiologisch onderzoek met gezonde personen heeft aangetoond dat retigabine, getitreerd tot maximaal 1.200 mg/dag een QT-verlengend effect had. Een gemiddelde toename in Individueel Gecorrigeerd QT-Interval (QTcl) van maximaal 6,7 ms (bovengrens van 95% eenzijdig BI 12,6 ms) werd binnen 3 uur waargenomen na inname. Men moet voorzichtig zijn met het voorschrijven van Trobalt aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en aan patiënten met een verlengd QT-interval, patiënten met aangeboren hartfalen, met ventriculaire hypertrofie, met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie en bij patiënten van 65 jaar en ouder die met een behandeling beginnen. Bij bovenvermelde patiënten wordt aanbevolen voordat de behandeling met Trobalt wordt gestart, een elektrocardiogram (ECG) uit te voeren. Bij patiënten met een baseline-QTc >440 ms moet eveneens een controle-ECG worden uitgevoerd nadat met de behandeling is begonnen en nadat de onderhoudsdosering is bereikt. Psychische stoornissen In gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine zijn een verwarde toestand, psychotische stoornissen en hallucinaties gemeld (zie rubriek 4.8). Deze effecten traden over het algemeen op binnen de eerste 8 behandelweken en leidden frequent tot staken van de behandeling bij de betreffende patiënten. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van het risico op deze effecten.
Risico op zelfmoord Suïcidale ideeën en gedrag zijn gemeld bij patiënten die met anti-epileptica behandeld worden voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft eveneens een kleine toename van het risico op suïcidale ideeën en gedrag aangetoond. Het mechanisme achter dit risico is onbekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico met Trobalt niet uit. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale ideeën en gedrag en moet de juiste behandeling worden overwogen. Patiënten (en personen die voor patiënten zorgen) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen als zich tekenen van suïcidale ideeën of gedrag voordoen. Ouderen (65 jaar en ouder) Ouderen kunnen een verhoogd risico lopen op bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, urineretentie en atriumfibrilleren. Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie en een reductie van de aanvangs- en onderhoudsdosering voor Trobalt wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Onttrekkingsinsulten Zoals bij andere anti-epileptica moet Trobalt geleidelijk gestaakt worden om het gevaar van onttrekkingsinsulten zo goed mogelijk te minimaliseren. Er wordt aanbevolen de Trobalt dosering te reduceren in een periode van ten minste 3 weken, tenzij uit veiligheidsoverwegingen een direct staken noodzakelijk is. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Andere anti-epileptica In vitro data laten een laag potentieel zien voor interacties met andere anti-epileptica (zie rubriek 5.2). Het geneesmiddelinteractiepotentieel is daarom onderzocht gebaseerd op een analyse uit gepoolde gegevens van alle klinische onderzoeken en hoewel dit niet zo robuust is als een klinisch interactie onderzoek, ondersteunen de resultaten het in vitro onderzoek. Gebaseerd op deze gepoolde gegevens bleek retigabine geen klinisch significante effecten op de plasma dalconcentraties te hebben bij de hieronder genoemde anti-epileptica: carbamazepine, clobazam, clonazepam, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, pregabaline, topiramaat, valproaat, zonisamide Verder waren er, gebaseerd op deze gepoolde gegevens, geen klinisch significante effecten van de volgende anti-epileptica op de retigabine farmacokinetiek: lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat Uit deze analyse bleek geen klinisch significant effect van induceerders (fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital) op de retigabineklaring. Steady-stategegevens van een beperkt aantal patiënten in kleinere fase-II-onderzoeken lieten zien dat: fenytoïne kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 35% carbamazepine kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 33% Interactie met digoxine Gegevens uit een in vitro onderzoek lieten zien dat de N-acetylmetaboliet van retigabine (NAMR) het P-glycoproteïnen gemedieerd transport van digoxine remde. Gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, resulteerden therapeutische doses Trobalt (600 - 1.200 mg/dag) in een kleine (8-18%) toename van de digoxine AUC na een enkele orale dosis digoxine. De toename leek niet
afhankelijk te zijn van de Trobalt-dosering en wordt als niet klinisch relevant gezien. Er was geen betekenisvolle verandering in de Cmax van digoxine. Er is geen dosisaanpassing van digoxine nodig. Interactie met anesthetica Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen (zie rubriek 5.1). Interactie met alcohol Gelijktijdige toediening van ethanol (1,0 g/kg) met retigabine (200 mg) resulteerde in een toename in wazig gezichtsvermogen bij gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt de patiënten op de hoogte te stellen van mogelijke gevolgen voor hun gezichtsvermogen als zij Trobalt in combinatie met alcohol gebruiken. Laboratoriumtesten Er is aangetoond dat retigabine klinische laboratoriumwaarden van zowel serum- als urinebilirubine kan verstoren, wat kan resulteren in valsverhoogde waarden. Orale voorbehoedmiddelen Bij retigabinedoseringen van maximaal 750 mg/dag was er geen klinisch significant effect van retigabine op de farmacokinetiek van de oestrogeen- (ethinyl estradiol) of progestogeen(norethindrone) componenten van de orale anticonceptiepil. Bovendien was er geen klinisch significant effect van de lage doseringscombinatie van de orale anticonceptiepil op de farmacokinetiek van retigabine. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Risico bij anti-epileptica in het algemeen Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen het advies van een medisch specialist te vragen als ze van plan zijn zwanger te worden. In dat geval moet de noodzaak tot behandelen met antiepileptica worden afgewogen. Bij vrouwen die voor epilepsie worden behandeld moet het plotseling staken van de behandeling met anti-epileptica worden vermeden, aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten. Deze doorbraakinsulten kunnen ernstige gevolgen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen neemt met een factor 2 tot 3 toe bij de kinderen van moeders, die met een anti-epilepticum zijn behandeld vergeleken met de verwachte incidentie van ongeveer 3% in de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn een gespleten lip, cardiovasculaire afwijkingen en neuraalbuisdefecten. Een behandeling met meervoudige antiepileptica wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan een monotherapie/enkelvoudige behandeling. Vandaar dat een monotherapie, indien mogelijk, moet worden toegepast. Risico in relatie met Trobalt Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van retigabine bij zwangere vrouwen. Experimentele onderzoeken met dieren zijn onvoldoende om schadelijke effecten te zien op de reproductietoxiciteit, omdat in deze onderzoeken bereikte plasmawaarden lager waren dan de waarden die bij mensen werden gemeten in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). In een ontwikkelingsonderzoek bij ratten, waarvan de vrouwtjesratten tijdens de zwangerschap waren behandeld, was er een vertraging van de auditieve schrikresponsontwikkeling bij de nakomelingen (zie rubriek 5.3). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend. Het gebruik van Trobalt wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding Het is niet bekend of retigabine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Uit experimenteel onderzoek met dieren is gebleken dat retigabine en/of haar metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. De beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of de behandeling met Trobalt voort te zetten/te staken moet worden genomen na afweging van het voordeel van borstvoeding voor het kind tegen het voordeel van de behandeling met Trobalt voor de vrouw. Vruchtbaarheid In experimenteel onderzoek met dieren had retigabine geen behandelinggerelateerde effecten op de vruchtbaarheid. De plasmawaarden, die in deze onderzoeken werden bereikt, lagen echter lager dan de waarden bij mensen in de aanbevolen doseringen (zie rubriek 5.3). Het effect van retigabine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet vastgesteld. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid, somnolentie, diplopie en wazig gezichtsvermogen zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken, in het bijzonder in de titratiefase (zie rubriek 4.8). Er wordt aanbevolen de patiënten te adviseren over het risico op dergelijke bijwerkingen als zij starten met de behandeling en na elke titratiestap. Ook moet aan patiënten geadviseerd worden geen voertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat zij hebben ervaren welk effect Trobalt op hen heeft. Aangezien er een individuele variatie is in respons op alle behandelingen met anti-epileptica, wordt er aanbevolen dat voorschrijvers met hun patiënten de specifieke problemen van epilepsie en autorijden doornemen. 4.8
Bijwerkingen
In gepoolde veiligheidsgegevens uit drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waren de bijwerkingen over het algemeen licht tot matig in intensiteit, en werden ze vooral gemeld in de eerste acht behandelweken. Er was een duidelijke relatie met de dosering voor duizeligheid, somnolentie, verwarde toestand, afasie, afwijkingen in de coördinatie, tremor, evenwichtsstoornis, geheugenvermindering, loopstoornis, wazig gezichtsvermogen en constipatie. Bijwerkingen die het meest vaak leidden tot staken van de behandeling waren duizeligheid, somnolentie, vermoeidheid en verwarde toestand. De volgende classificatie wordt gehanteerd voor de bijwerkingen: Zeer vaak: ≥1/10 Vaak: ≥1/100 tot <1/10 Soms: ≥ 1/1.000 tot <1/100 Zelden: ≥1/10.000 tot <1/1.000 Zeer zelden <1/10.000 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename toegenomen eetlust
Psychische stoornissen
verwarde toestand psychotische stoornis hallucinaties desoriëntatie angst amnesie1 hypokinesie afasie afwijkende coördinatie1 vertigo1 paresthesie tremor1 evenwichtsstoornis1 geheugenvermindering1 dysfasie disartrie aandachtsstoornis loopstoornis1 myoclonus
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid somnolentie1
Oogaandoeningen
pigmentveranderingen diplopie wazig (verkleuring) van oogweefsel, inclusief gezichtsvermogen de retina, zijn waargenomen na enkele jaren behandeling. In sommige meldingen wordt dit geassocieerd met visuele beperkingen.
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid constipatie dyspepsie droge mond
Lever- en galaandoeningen
verhoogde leverfunctietests
Huid- en onderhuidaandoeningen
blauw-grijze verkleuring van de nagels, lippen en/of huid zijn waargenomen, meestal bij gebruik van hogere doses en na enkele jaren behandeling.
Soms
dysfagie
huiduitslag hyperhidrose
Systeem/orgaanklassen
Zeer vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen 1
vermoeidheid
Vaak
Soms
dysurie urineaarzeling hematurie chromaturie
urineretentie nefrolithiasis
asthenie malaise perifeer oedeem
Gegevens van oudere patiënten laten zien dat zij sneller bepaalde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel ervaren.
Omschrijving van de geselecteerde bijwerkingen Bijwerkingen gerelateerd aan een gestoorde urinelozing, waaronder urineretentie, zijn uit gepoolde veiligheidsgegevens gemeld bij 5% van de met retigabine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken, en er was geen duidelijke relatie met de dosering. In de gepoolde gegevens werd bij 9% van de met retigabine behandelde patiënten een verwarde toestand gezien, bij 2% van de patiënten kwamen hallucinaties voor en bij 1% van de patiënten traden psychische stoornissen op (zie rubriek 4.4). De meeste bijwerkingen traden op in de eerste acht behandelweken en er was alleen bij de bijwerking verwarde toestand een duidelijke relatie met de dosering. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. 4.9
Overdosering
Symptomen en tekenen Er is beperkte ervaring met een overdosering met retigabine. Er zijn retigabine overdoseringen boven 2.500 mg/dag gemeld tijdens klinische onderzoeken. Naast de bijwerkingen die bij therapeutische doseringen zijn waargenomen, treden bij een retigabine overdosering symptomen op als agitatie, agressief gedrag en prikkelbaarheid. Er zijn geen complicaties gemeld. In een onderzoek bij vrijwilligers trad bij twee personen binnen 3 uur na toediening van een enkelvoudige retigabinedosering van 900 mg hartaritmie op (hartstilstand/asystole of ventriculaire tachycardie). De aritmieën verdwenen spontaan, en beide vrijwilligers herstelden zonder complicaties. Behandeling In geval van een overdosering wordt aanbevolen de patiënt de juiste, klinisch geïndiceerde ondersteunende behandeling te geven, waaronder controle door middel van een elektrocardiogram (ECG). De verdere behandeling moet plaatsvinden op geleide van de aanbevelingen van het nationale antigifcentrum, indien die beschikbaar zijn.
Het is aangetoond dat hemodialyse de plasmaconcentraties van retigabine en NAMR met ongeveer 50% kan reduceren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX21 Werkingsmechanisme Kaliumkanalen behoren tot de spanningsafhankelijke ionkanalen in neuronale cellen en zijn belangrijke indicatoren van neuronale activiteit. In in-vitro onderzoeken is aangetoond, dat retigabine primair werkt via het openen van de neuronale kaliumkanalen (KCNQ2 [Kv7.2] en KCNQ3 [Kv7.3]). Dit stabiliseert het rustmembraanpotentiaal en controleert de subdrempelwaarde van de elektrische activatie van neuronen , waardoor het ontstaan van epileptiforme actiepotentiaalactiviteit wordt voorkomen. Mutaties in de KCNQ-kanalen vormen de basis voor diverse menselijke erfelijke afwijkingen, waaronder epilepsie (KCNQ2 en -3). Het werkingsmechanisme van retigabine op de kaliumkanalen is goed gedocumenteerd, maar andere mechanismen waardoor retigabine een antiepileptische effect kan bewerkstellingen zijn nog niet volledig in kaart gebracht. In een reeks insultmodellen zorgde retigabine voor een verhoging van de drempel voor insultinductie veroorzaakt door een maximale elektroshock, pentyleentetrazol, picrotoxine en N-methyl-D-aspartaat (NMDA). Retigabine liet ook remmende eigenschappen zien in meervoudige opwekkingsmodellen, bijvoorbeeld in het volledig gepolariseerde stadium en in sommige gevallen tijdens volledig opgewekte status. Bovendien was retigabine effectief bij het voorkomen van status epilepticus insulten bij knaagdieren met kobalt-geïnduceerde epileptogene laesies, en bij het remmen van de tonische extensorinsulten bij genetisch vatbare muizen. De relevantie van deze modellen voor epilepsie bij de mens is echter niet bekend. Farmacodynamische effecten Bij ratten zorgde retigabine voor een verlenging van de natriumthiopental-geïnduceerde slaaptijd van ongeveer 4 min naar 53 min, en de propofolgeïnduceerde slaaptijd van ongeveer 8 min naar 12 min. Er was geen effect op de halothaangeïnduceerde of natriummethohexitalgeïnduceerde slaaptijd. Trobalt kan de duur van de anesthesie geïnduceerd door bepaalde anesthetica (bijvoorbeeld natriumthiopental) verlengen. Klinische werkzaamheid van adjuvante behandeling van partiële aanvallen met retigabine Er zijn drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij in totaal 1.239 volwassen patiënten uitgevoerd om de werkzaamheid van retigabine als adjuvante behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie te beoordelen. Alle patiënten die werden geïncludeerd moesten epileptische aanvallen hebben gehad, die niet voldoende onder controle konden worden gebracht met 1 tot 3 gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, en meer dan 75% van alle patiënten gebruikte tegelijkertijd twee of meer anti-epileptica. Bekeken over alle onderzoeken hadden de patiënten een gemiddelde epilepsieduur van 22 jaar en een gemiddelde baseline insultfrequentie variërend van 8 tot 12 per 28 dagen. Patiënten werden ingesteld op placebo of retigabine in doseringen van 600, 900 of 1.200 mg/dag (zie tabel 1). Tijdens een 8 weken durende uitgangswaardeperiode moesten de patiënten 4 of meer partiële aanvallen per 28 dagen doormaken. Patiënten mochten niet gedurende 21 dagen of meer aanvalsvrij zijn. De duur van de onderhoudsfase was 8 of 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpunten waren: percentage verandering in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie van baseline tot de dubbelblinde fase (combinatie van titratie- en onderhoudsfase) in alle drie de onderzoeken
-
responserate (omschreven als het percentage patiënten met een ≥ 50% reductie in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie) van baseline tot de onderhoudsfase (alleen studies 301 en 302)
In drie klinische onderzoeken (tabel 1) was retigabine effectief als adjuvante therapie bij behandeling van partiële aanvallen. Retigabine was statistisch significant superieur ten opzichte van placebo bij 600 mg/dag (één onderzoek), 900 mg/dag (twee onderzoeken) en 1.200 mg/dag (twee onderzoeken). De onderzoeken waren niet ontworpen om specifieke combinaties van anti-epileptica te evalueren. Vandaar dat de werkzaamheid en de veiligheid van retigabine, bij gelijktijdig gebruik met antiepileptica die minder vaak gebruikt werden als basisbehandeling in de klinische onderzoeken, waaronder levetiracetam, niet duidelijk zijn aangetoond. Tabel 1. Samenvatting van het percentage veranderingen in de 28 dagen totale partiële aanvalsfrequentie en responserates Onderzoek (n=populatie in dubbelblinde fase; n=populatie in onderhoudsfase) Onderzoek 205 (n=396; n=303) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate (secundair eindpunt) Onderzoek 301 (n=305; n=256) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate Onderzoek 302 (n=538; n=471) Totale partiële aanvalsfrequentie (mediaan) % verandering Responserate * ~
Placebo 600 mg/dag
Retigabine 900 mg/dag
1.200 mg/dag
-13%
-23%
-29%*
-35%*
26%
28%
41%
41%*
-18%
~
~
-44%*
23%
~
~
56%*
-16%
-28%*
-40%*
~
19%
39%*
47%*
~
Statistisch significant, p≤0,05 Dosering niet onderzocht
In open-label extensies van de drie placebo-gecontroleerde onderzoeken werd aanhoudende werkzaamheid gehandhaafd gedurende de evaluatieperiode van ten minste 12 maanden (365 patiënten). Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 0 tot 2 jaar oud met Lennox Gastaut Syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trobalt in pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met Lennox Gastaut Syndroom, en in pediatrische patiënten van 0 tot 18 jaar met partiële aanvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na zowel enkelvoudige als meervoudige orale doses wordt retigabine snel geabsorbeerd, waarbij de mediane tmax-waarden doorgaans tussen de 0,5 en 2 uur liggen. De absolute orale biologische beschikbaarheid van retigabine ten opzichte van een intraveneuze dosis is ongeveer 60%. Toediening van retigabine bij een maaltijd met een hoog vetgehalte leidde tot geen verandering in de totale mate van absorptie van retigabine, maar voedsel verlaagde de intersubjectvariabiliteit in de Cmax (23%) vergeleken met de nuchtere staat (41%) en leidde tot een verhoogde Cmax (38%). Er wordt niet verwacht dat het effect van voedsel op de Cmax onder de gebruikelijke klinische omstandigheden klinisch relevant zal zijn. Daarom kan Trobalt met of zonder voedsel worden ingenomen. Distributie Retigabine is in het concentratiegebied van 0,1 tot 2 µg/ml voor ongeveer 80% gebonden aan plasmaproteïne. Het verdelingsvolume bij steady state van retigabine is 2 tot 3 l/kg na intraveneuze toediening. Biotransformatie Retigabine wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd. Een aanzienlijk deel van de retigabinedosis wordt omgezet in inactieve N-glucuroniden. Retigabine wordt tevens gemetaboliseerd tot een N-acetylmetaboliet (NAMR), die vervolgens ook wordt geglucuronideerd. NAMR heeft een antiepileptische werking, maar is in diermodellen voor epileptische aanvallen minder krachtig dan retigabine. Er is geen bewijs voor oxidatief metabolisme in de lever van retigabine of NAMR door cytochroomP450-enzymen. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van remmers of inductoren van cytochroom-P450-enzymen invloed heeft op de farmacokinetiek van retigabine of NAMR. Uit in vitro onderzoek met humane levermicrosomen bleek dat retigabine weinig of geen remmend vermogen op de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen heeft (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4/5). Retigabine en NAMR induceerden evenmin CYP1A2 of CYP3A4/5 in humane primaire hepatocyten. Om die reden is het onwaarschijnlijk dat retigabine via inhibitie- of inductiemechanismen de farmacokinetiek van substraten van de belangrijkste cytochroom-P450-isoenzymen beïnvloedt. Eliminatie Eliminatie van retigabine vindt plaats via een combinatie van hepatisch metabolisme en renale excretie. In totaal wordt ongeveer 84% van de dosis in de urine teruggevonden, waaronder de N-acetylmetaboliet (18%), N-glucuroniden van de werkzame moederstof en van de N-acetylmetaboliet (24%) of de werkzame intacte moederstof (36%). Slechts 14% van de retigabinedosis wordt uitgescheiden met de feces. Retigabine heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 6 tot 10 uur. De totale plasmaklaring van retigabine na intraveneuze toediening is doorgaans 0,4 tot 0,6 l/u/kg.
Lineariteit De farmacokinetiek van retigabine verloopt in wezen lineair in het dosisbereik van 25 tot 600 mg na enkelvoudige toediening bij gezonde vrijwilligers en tot maximaal 1.200 mg per dag bij epilepsiepatiënten, zonder onverwachte stapeling na herhaalde toediening. Bijzondere patiëntenpopulaties Nierinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek nam de AUC van retigabine met ongeveer 30% toe bij vrijwilligers met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml/min) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Er wordt een aanpassing van de dosis Trobalt aanbevolen bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, maar bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie is aanpassing van de Trobalt dosering niet nodig (zie rubriek 4.2). In een enkelvoudig dosisonderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten met terminale nierinsufficiëntie was in vergelijking met gezonde vrijwilligers de AUC van retigabine bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie met ongeveer 100% toegenomen. In een tweede single-dose onderzoek bij personen in het eindstadium van een nierziekte die chronisch hemodialyse kregen (n=8), resulteerde het starten van de dialyse ongeveer 4 uur na een enkele dosis retigabine (100 mg) in een gemiddelde reductie van de retigabineplasmaconcentratie van 52% van begin tot einde van de dialyse. Het percentage afname in de plasmaconcentratie tijdens dialyse varieerde van 34% tot 60%, behalve voor een persoon die een reductie van 17% had. Leverinsufficiëntie In een enkelvoudig dosisonderzoek kwamen geen klinisch significante effecten op de AUC van retigabine naar voren bij vrijwilligers met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5 tot 6). De AUC van retigabine nam toe met ongeveer 50% bij vrijwilligers met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7 tot 9) en met ongeveer 100% bij vrijwilligers met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore >9) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Aanbevolen wordt om de dosis Trobalt alleen aan te passen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Lichaamsgewicht In een farmacokinetische populatieanalyse nam de retigabineklaring toe met het lichaamsoppervlak. Deze toename wordt echter niet van klinisch belang geacht en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van het lichaamsgewicht. Ouderen (65 jaar of ouder) In een enkelvoudig dosisonderzoek werd retigabine trager geëlimineerd door gezonde oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) in vergelijking met gezonde, jonge, volwassen vrijwilligers. Dit resulteerde in een grotere AUC (ongeveer 40 tot 50%) en een langere terminale halfwaardetijd (30%) (zie rubriek 4.2). Geslacht Uit de uitkomsten van een enkelvoudig dosisonderzoek bij jonge, volwassen vrijwilligers bleek dat de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 65% hoger was dan bij mannen en dat bij oudere vrijwilligers (66 tot 82 jaar) de Cmax van retigabine bij vrouwen ongeveer 75% hoger was dan bij mannen. Wanneer de Cmax werd genormaliseerd naar gewicht, waren de waarden bij jonge vrouwen ongeveer 30% hoger dan bij mannen en bij oudere vrouwen 40% hoger dan bij mannen. Er was echter geen schijnbaar verschil tussen mannen en vrouwen ten aanzien van de naar gewicht genormaliseerde
klaring en aangezien retigabine wordt getitreerd op geleide van de respons en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen op basis van geslacht. Ras In een post-hoc analyse van verscheidene onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werd een afname van de retigabineklaring van 20% aangetoond bij gezonde Afro-Amerikaanse vrijwilligers in vergelijking met gezonde Kaukasische vrijwilligers. Dit effect wordt echter niet als klinisch significant beschouwd en om die reden wordt niet aanbevolen om de dosis Trobalt aan te passen. Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van retigabine bij kinderen jonger dan 12 jaar is niet onderzocht. Een open-label, meervoudig dosisonderzoek naar de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid, uitgevoerd bij 5 patiënten tussen de 12 en jonger dan 18 jaar met partiële aanvallen, toonde aan dat de farmacokinetiek van retigabine bij adolescenten consistent is met de farmacokinetiek van retigabine bij volwassenen. Werkzaamheid en veiligheid van retigabine bij adolescenten zijn echter niet vastgesteld.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De maximale doseringen in toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses werden beperkt door de versterkte farmacologische effecten van retigabine (waaronder ataxie, hypokinesie en tremor). Bij waarden waarbij geen effect werd waargenomen, was de blootstelling bij dieren in deze onderzoeken over het algemeen lager dan de blootstelling, die wordt bereikt bij mensen bij de aanbevolen klinische doses. In onderzoeken bij honden werd opzwelling van de galblaas waargenomen, maar er was geen bewijs voor cholestase of andere verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie en het volume van galuitstorting was onveranderd. De uitzetting van de galblaas bij de hond leidde tot focale compressie van de lever. Er werden geen klinische verschijnselen van een verstoorde galblaasfunctie waargenomen. Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Reproductietoxicologie Retigabine had geen effect op de vruchtbaarheid of algemene reproductieprestatie. Bij ratten bleek dat retigabine en/of metabolieten ervan de placenta passeerden, wat leidde tot vergelijkbare weefselconcentraties bij de moeders en de foetussen. Er was geen bewijs van teratogeniciteit na toediening van retigabine aan zwangere dieren in de periode van organogenese. In een onderzoek naar de peri- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd retigabine in verband gebracht met een toegenomen perinatale mortaliteit na toediening tijdens de zwangerschap. Bovendien was er een vertraging in de ontwikkeling van de auditieve schrikreactie bij de jongen. Deze resultaten zijn waargenomen bij doseringen die lager liggen dan de klinisch aanbevolen doseringen en gingen samen met maternale toxiciteit (zoals ataxie, hypokinesie, tremor en afnemende lichaamsgewichtstoename). Deze toxiciteiten in de vrouwtjesratten stonden het geven van hogere doseringen bij de vrouwtjesratten in de weg en daarmee interfereerden ze ook met de deductie van de veiligheidsmarges met betrekking tot de behandeling bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Filmomhulling 400 mg tabletten Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Talk (E553b) Indigokarmijnaluminiumlak (E132) Karmijnrood (E120) Lecithine (soya) Xanthaangum 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
400 mg tabletten Ondoorzichtige PVC-PVDC-aluminium folieblisters. De verpakking bevat 84 filmomhulde tabletten; multiverpakking bevat 168 (2 x 84) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex
TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 September 2014 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
