1. Történet Történelmi áttekintés Őskor: Természetes hordozók, gyógyfüvek, stb. Kenetek, olajok, füstölők, mofetták Kína: Pen-ts’ao gyógyszerkönyv (AD II szd), Shen-Nong (2700BC de inkább 30BC) Egyiptom: Ebers papírusz 1550BC: 877 recept Mezopotámia: Babiloni agyagtáblák (500BC) India: ayurveda, Susruta Samhita (AD450) Inkák: Kokalevelet a sámán megrágva, és a sebre köpve érzéstelenített. Görögország: ‘először a szó, azután a növény, csak végül a kés’ a növényi eredetű gyógyszerek dominanciája (fitoterápia) Hippokratesz (~400BC) az érvágás bevezetése „nil nocere” Diocles / Carystos (360-330BC):Rhizotomikon farmakológiai szöveg Pedanios Dioskoridész: De materia medica (AD70): növények, állatok, ásványok (megfigyelések, összevetések, precíz leírások). Róma: Celsus (1. szd. BC-1. szd. AD):De medicina id. Plinius (AD23-79): Natural history Galenus (AD 200) agressziv érvágásos gyógymód Gyógyszerkereskedelem: pigmentarii, apotheca Arab világ: Bagdad Kr.u.765: gyógyszertár. A kínai, indiai, görög ismeretek átmentése és továbbfejlesztése. Kr.u.750: deszt., krist.- Géber Kr.u.1000: Avicenna: Kánon (5 kötetes alapmű). Középkori gyógyszerészet: Kolostorkertek gyógynövényei Donnolo (913-984): Antidotarium Regimen sanitatis: 11. szd., 1231 II. Frigyes - gyógyszerész megnevezése, kereskedelmi rendszabályok, etikai kódex Itália – a gyógyszerkereskedelem központja Történelmi nevek: Placebo: Örülni, megelégedve lenni (ma hatóanyag nélküli készítmény) Farmacon: méreg, gyógyító anyag (ma: hatóanyag) Toxon, toxicon: csomó, görcs (ma: mérgező anyag) Virus: kígyóméreg, mérges mocsárgáz (ma: ártalmas genetikai kód) Decoctum: növényi főzet (instab., frissen készítve, főzés nélkül:Infúzió) Macerálás: 13%-os fehér boros áztatás Succi: frissen kipréselt növényi folyadékok Emplastrum: növényi preparátumot tartalmazó seb/hólyaghúzó-tapasz Extractum: növényi részekből mechanikai és extrakciós kezeléssel Tincturae: alkoholos, ammóniás, vagy éteres extraktum Linimenta: erősebb, olajos extraktum külső kezeléshez Unguenta: olajos vagy paraffinos kenőcs
Pilulae: régóta létező, de a 19. századtól különösen kedvelt kezelésmód, golyó formájú fehér gél. (Extraktum+mátrixanyag dörzsmozsárban az oldószer eltávozásáig kevergetve, pl. pilulae roborates). Placebo: örülni, megelégedve lenni. Gyárak kialakulása, formálás feladata A gyógyszergyárak patikákból, festékgyárakból alakultak ki: 1827 Merck, 1882 Beiersdorf, 1861 Bayer, 1862 Hoechst. Cél: kezelhetővé tétel, egyenletes adagolás biztosítása, eltartahatóság javítása, hatás optimalizálása: kevesebb kell, kisebb a mellékhatás kívánt irányba eltolható a hatásspektrum (pl. Aszpirin – láz és fájdalomcsillapító hatás, de a Kolfarit (mikrokapszulázott acetil szalicilsav) a gyulladásgátló hatás lép előtérbe egyéb hatás visszaszorul).
2. Gyógyszer Gyógyszer: Olyan anyag, vagy azok keveréke, ill. olyan készítmény, amelyet betegség megelőzése, felismerése, kezelése, vagy élettani funkció fenntartása, helyreállítása, javítása, vagy módosítása céljából emberi szervezetben, vagy emberi szervezeten alkalmaznak. Gyógyszertári készítményfajták: Magisztrális gyógyszer: az a készítmény, amelyet a gyógyszerész a gyógyszertárban a hatályos Magyar Gyógyszerkönyv, vagy a Szabványos Vényminta Gyűjtemény rendelkezései alapján, egyedi orvosi előírásra, vagy a Gyógyszerkönyv szerint nem erős hatásúnak minősülő anyagokból saját kezdeményezésére előállít. Galenusi gyógyszer: A Gyógyszerkönyvben, vagy a Vényminta Gyűjteményben meghatározott összetételű és növényi részekből egyszerű eljárással nyerhetők. Gyógyszerformák csoportosítása: Szilárd: tabletták, pirulák, porok, granulátumok, pelletek Folyékony, gáznemű: emulziók, szuszpenziók, steril készítmények, aerosolok Speciális: tapaszok, szemészeti eszközök, implantátumok Bejuttatás Noninvaziv: Gasztrointesztinális: perorális, nyelőcső, gyomor, bélszakaszok (vastag, vékony, vég), rektális. Nyálkahártyák: száj (bukkális) szem (ophtalmic) fül orr (nasal)
Invaziv:
tüdő (pullmonalis) hüvely (vaginális) húgyutak Bőr (transzdermális, perkután) Intravénás Intramuszkuláris Intraarteriális Szubkután (bőr alá) Implantátumok
Dózis ED: hatásos (effectiv) dózis DC: gyógyító (curativ) dózis DT: elviselhető (tolerata) dózis DM: legnagyobb (maxima) dózis DL (LD): halálos (letalis) dózis Terápiás Index: TI= LD50/ ED50 Biztonsági faktor (certain safety factor): CSF = LD1 / ED99 Cél: minél nagyobb TI, a véletlen túladagolások ne vezessenek halálhoz. A gyógyszer bizalmi termék, nagyon sok múlik a megfelelő beteg complienc-en. Interakciók additivitás: egymástól függetlenül fejtik ki hatásukat szinergizmus: kémiai (pH, komplex), biológiai/biokémiai (A elfoglalja az inaktív helyet B elől) antagonizmus: kompetitív (ua. receptorra hatnak), kémiai (kedvezőtlen pH, komplex), funkcionális (pl. élénkítő + altató). Gyógyszer útja a szervezetben 1. Liberáció 2. Abszorpció 3. Disztribúció 4. Matabolizáció 5. Elimináció A vízterek között lipoid gátakat (barrierek) kell legyőzni: gasztrointesztinális barrier, tüdő, hajszálerek rendszere, vér-agy gát, méhlepény, vese. Általában egyenes arányosság áll fenn a hatóanyag-vérszint és a hatás között. A szövetekbe jutás befolyásoló tényezői: lipidoldékonyság, pH, komplexképzés – aminosavakkal, - fehérjékkel. A hatás jellege: Nem szerkezet-specifikus hatóanyag (pl. éter, N2O) Szerkezet-specifikus hatóanyag (receptorhoz kapcs.) Hatás helye: Membrán receptorok (kb. 5000) Magban lokalizált (hormon) receptorok (>150)
Ioncsatornák (>1000) Enzimek Liberáció A hatóanyag kiszabadulása a tablettából. Diffúzió - Fick egyenlettel írható le: dX/dt=k0(c0-Xd)
k0=DA/Vh
c0 (oldékonyság) A=felület (tenzid hatás) V =térfogat (emésztőnedv) h =diffúziós réteg vastagsága D=diffúziós állandó (M,m) Leggyakoribb liberációs kinetika az elsőrendű kinetika. Befolyásolja: a megkötő anyag, polimorfia, szemcseméret. A liberáció sebessége nő: Bevonatos tabletta -> Tabletta -> kapszula -> por -> vizes szuszpenzió -> vizes oldat. Komoly fejlesztések folynak nyújtott hatóanyag leadású, késleltetett hatóanyagleadású, nulladrendű kinetikával rendelkező készítmények kifejlesztésére. Abszorpció Biomembránok jelentős gátként működnek. Fő alkotóelemei a foszfolipidek és a fehérjék (50-50%). A foszfolipidek felelősek az elhatárolásért a közéjük ágyazódott fehérjék pedig a kapcsolatfenntartók a külvilággal. A foszfolipid kettősréteg körülbelül 5 nm vastag. Egy foszfolipid molekula egy feji (hidrofil) és egy farok részből (hidrofób) áll. A glicerin harmadik C-atomjához mindig foszfát-csoporton keresztül valamilyen N tartalmú kisebb molekula kapcsolódik (a N miatt kialakuló ikerionos szerkezet biztosítja a hidrofil tulajdonságot). A másik két C atomot mindig páros szénatomszámú savak észteresítik. Ha tartalmaz kettős kötést akkor az cisz helyzetű. A leggyakoribb foszfolipid a foszfatidil-kolin. A szénhidrogén láncok kizárják maguk közül a vizet és a kettősrétegben ezek helyezkednek el belül egymás felé fordulva. a belső (citoplazma felé néző) protoplazmás rétegben dominál a foszfatidil szerin és a foszfatidil etanolamin, ezek biztosítják a belső töltöttséget (’’-’’ töltöttség). A külső exoplazmás rétegben a foszfatidil kolinból és a glikolipidekből (cukorrész tartalmú lipidmolekulák) van több (’’+’’ töltöttség). Az ellátott feladat szerint a membránfehérjéket a következő csoportokba sorolhatjuk: transzporterek (molekula és irányspecifikus), enzimfehérjék (aktivitás a citoszolban), receptorok (ligandumok megfogása), az aktinhálózat pedig ezeket a membránokban lévő fehérjéket kapcsolja a membránhoz a citoszolban. Elhelyezkedés szerinti csoportosítás: integráns fehérjék (beágyazódtak, ha teljesen átnyúlik akkor transzmembrán, ha lipidkapcsoltak akkor lipoproteinek, ekkor csak a lipidrész ágyazódik be, illetve lehet olyan is hogy csak az egyik rétegbe ágyazódik be), perifériás fehérjék (kívül vagy belül van, nem tartozik szorosan a membránhoz, nem kovalens, másodrendű kötésekkel kapcsolódik valamilyen integráns membránfehérjéhez). Az anyagok többféle módon vándorolhatnak a két tér között. A spontán koncentrációkiegyenlítő áramlást diffúziónak nevezzük, ezt a lipidréteg akadályozza, így ez egy elég lassú folyamat. Ez a sebesség függ a
molekula méretétől és polarizáltságától. Kisméretű hidrofób molekulák gyorsan mozognak a hidrofób belső membránrétegben, a hidrofilek már lassabban de még átjutnak (H2O – Aquaporin- csatornán keresztül gyorsabban). A nagyobb molekulák ha már kissé polarizáltak akkor nem jutnak át a kettős lipidrétegen. Az elektromos töltöttség egyértelműen akadályt jelent az átjutásban, ezekre a membrán impermeábilis. Két fajta transzportfolyamatot ismerünk: passzív transzport ahol a transzport fehérje külső energiát nem használ, kémiai / elektrokémiai gradiens hajtja (koncentráció és kémiai potenciál különbség). Diffúziónál, a csatornáknál és bizonyos transzportereknél ez a passzív transzport megy végbe. Az aktív transzport az, ami gradiens ellenében is tud anyagot szállítani, csak karrier fehérjék végezhetik meghatározott irányba, mert kapcsolva vannak az energiaforrással. Az energiaforrás származhat ATP hidrolízisből, fényenergiából, vagy létrejöhet úgy hogy a folyamat egy kapcsolt transzport része, ahol az teljes folyamatot tekintve termodinamikailag kedvező. A szállításnál már fontos szerepe van a membrán potenciálviszonyának is. A passzív transzport uniport folyamat. Mindig ugyan az a transzporter szállít ki és be, a koncentráció gradiensnek megfelelően. Az együttes (kapcsolt) transzportnál több molekulát/iont szállít a transzporter. AZ egyik általában valamilyen ion. Ha a szállítás egyszerre/együtt történik akkor az szimport folyamat, ha ellentétes irányba akkor antiport. Disztribúció Nehézséget jelentenek a szervezet gátjain való átjutás (vér-agy gát, méhlepény). Nyomonkövetése történhet vérvétellel, izotópok segítségével. Lehet azonnali hatóanyag leadású, elsőrendű kinetikával rendelkező, késleltetett vagy nyújtott hatású készítmény. Metabolizáció I . fázis: Oxidáció (CYP450 kat.), redukció, hidrolízis II . fázis: konjugáció (glükuronsav, aminosav, szulfát), enzimindukció (a citokrom P 450 kulcsenzim aktiválása) Cél hogy a vegyületet és metabolitjait vízoldékonnyá tegye a szervezet és így üríthetővé válnak. A biotranszformáció során keletkezhetnek aktív metabolitok (hatásuk erősebb mint az eredeti molekuláé), és toxikus metabolitok is. Elimináció A veséken és a májon át főként a széklettel és a vizelettel távozik. De megjelenhet a verejtékben, nyálban, tüdőben, tejmirigyekben is.
3.
Gyógyszerkutatás 3.1. Originális készítmények
Ezek a készítmények termékszabadalommal védett hatóanyagot tartalmaznak. Elsőként és teljes törzskönyvezési anyag alapján engedélyezett készítmények. Nagy az idő és költségigénye: 8-12 év és 300-1000 M$. A kutatás fejlesztés fázisai: felfedezés, preklinikai, klinikai, törzskönyvezés és marketing fázisok.
Felfedezés: meghatározott biológiai indíttatás hatására előállított lehetséges hatóanyagok. Preklinikai: szűrés: főleg in vitro farmakológia: hatásosság vizsgálata in vivo állatkísérletek keretében toxikológia: ártalmatlanság bizonyítása Ezek után ha a hatóanyag(ok) megfelelőnek tűnik akkor döntés születhet a klinikai fejlesztésről. Ha a hatóanyagot tovább akarják vizsgálni a klinikai fázisban akkor következnek: preformulálási vizsgálatok: kompatibilitás stabilitás készítményfejlesztés: biohasznosíthatóság, hatás optimalizálás A preformulálási vizsgálatok alapján kiválasztják a hatóanyag végső sóformáját, kristályformáját, majd ezután kezdődhet a Humán klinikai I. fázisánál alkalmazandó vizsgálati minta kifejlesztése (megfelelős segédanyagok kiválasztása). Preformulálási vizsgálatok Fizikai kémiai, felszívódási jellemzők: Különböző sók fizikai kémiai jellemzői: stabilitás, olvadáspont, pKa, oldhatóság /pH függés/, lgP, (megoszlás), permeáció, kristályforma, szemcseméret Fejlesztési feladat meghatározása, Bioekvivalencia vizsgálat elhagyása a fejlesztés különböző lépéseinél előállított készítmények között (Biowaiver) BCS besorolás (Biopharmaceutical Classification System): mitől függ majd a megfelelő hatás elérése: I . Osztály Jó oldódódás Jó permeabilitás Gasztriontestinalis transzport III . Osztály Jó oldódás Rossz permeabilitás Felszívódás Oldhatóságot befolyásoló paraméterek:
II . Osztály Rossz oldódás Jó Permeabilitás Kioldódási sebesség IV . Osztály Rossz oldódás Rossz permeabilitás ---
Felszívódást (permeábilitást) befolyásoló anyagi sajátságok, 5-ös szabály: Rossz abszorpció (permeáció) valószínű ha: - Móltömeg > 500 - H-kötés donor > 5 (OH, NH) - ClgP > 5 (számított oktanol/víz megoszlási hányados lg) - N és O atomok együttes száma > 10 (2x5) Két kieső paraméter kizárja a molekulát a fejlesztésből. Előstabilitás vizsgálat (sóválasztás): -
szokásos összetételek; 1% hatóanyagtartalommal direkt préseléssel és nedves granulálási technikával is vizsgálják csomagolás: hermetikus (+szilikagél) valamint PVC buborékfólia (bliszter) Tárolás: 50/70°C, 50°C/75%RH, 3-6 hét Vizsgálat: teljes (kiinduláskor) terhelés után: külalak, átlagtömeg, tartalom, szennyezés Attól függően, hogy a különböző hőmérsékleten, különböző páratartalom melletti terheléseknél melyik sóforma, melyik csomagolás mellett volt a legstabilabb megtörténik a végleges sóforma kiválasztása. Ezután következik a különböző polimorfok előállítása és vizsgálata, valamint a különböző segédanyagok kompatibilitási vizsgálata (melyik nem fokozza a bomlást, esetleg van-e olyan ami stabilizálja). A hatóanyag és segédanyagok közti kölcsönhatásokat bináris keverékekben, és komplex keverékekben is vizsgálják. A keverési arányok: töltőanyagokkal 1:20 kötőanyagok 1:5 dezintegránsok 1:5 lubrikánsok 1:1 egyéb (pl:bevonat) 1:1 Humán I. klinikai vizsgálati minta Követelmények: széles dózistartományban (kb. 100x) azonos külalak, gyógyszerkönyvi követelmények kielégítése (tömeg, tömegszórás, hatóanyagtartalom, egyedi hatóanyagtartalom, kioldódás, szennyezések). Ajánlott szempont, hogy az ipari gyártásra alkalmas összetételű legyen és a szokásos segédanyagok alkalmazása. Stabilitásvizsgálat: ICH körülmények (25°C/60%RN, 30°/65%RN, 40°C/75%RN) (3,6,9,12 hónap). Humán II. és Humán III. klinikai vizsgálati minta Döntést kell hozni a gyógyszer formáról (kapszula, tabletta, filmtabletta, enteroszolvens), valamint a hatékony dózis kereséséhez, különböző dózisú formulákat kell legyártani. Minden készítményhez kell legyen megfelelő placebo pár, ami teljesen azonos külalakkal rendelkezik. Forgalomba kerülő gyógyszerforma kifejlesztése Végső gyógyszerforma és a dózisok meghatározása. Laboratóriumi, majd félüzemi gyártástechnológia kialakítása. Szükséges a fejlesztési és a forgalmazandó gyógyszerforma
egyenértékűségének igazolása. Ezután következik a törzskönyvezés és végül a teljes nagyüzemi technológia kialakítása. Klinikai fázis Humán I.: 50-100 önként vállalkozó egészséges emberen (citosztatikumok a kezelendő betegségben szenvedő önkéntesen) farmakokinetika (tolerált dózis, metabolizmus sebessége, kiürülés). Ez a fázis elsősorban gyógyszerbiztonsági célokat szolgál. Humán II.: Néhány száz önkéntes betegen. Cél: a hatásosság kezdeti felmérése, a dózis-hatás összefüggés, hatékony dózis keresése. Placebo csoport is van. Humán III.: Néhány ezer önkéntesen, több helyen (multicentrikus) vizsgálat. Cél: a hatásosság demonstrálása, mellékhatások megfigyelése. Itt is van placebo csoport. Humán IV.: A gyógyszer engedélyezése utáni megfigyelések. Cél: ritka mellékhatások megfigyelése, pontosabb dozírozás. 3.2.
Generikus készítmények
Lejárt termékszabadalmú hatóanyagot tartalmaznak. Originális készítményre való hivatkozással egyszerűsített eljárás alapján törzskönyvezett készítmények. Kevésbé idő és pénzigényes (3-5 év és 3-5 M$). Követelmények: Hatóanyag minősége és mennyisége azonos, biohasznosíthatósági vizsgálat alapján bioekvivalens a referens (originális) gyógyszerkészítménnyel. Valamint a gyógyszerformája (formula) azonos (Pharmaceutical equivalence /gyógyszerészeti egyenértékűség/). A bioekvivalencia a kémiai azonossággal, hatóanyagtartalom egyenletességével, kioldódás profil, stabilitás, szennyezésprofil azonosságával és az azonos kvalitatív összetétellel bizonyítandó. Ezek azonossága esetén feltételezhetjük, hogy az originális és a generikus készítménynek azonos a terápiás hatása és a mellékhatásai is. A hatóanyag különböző sói, észterei, éterei, izomerjei, az izomerek keverékei ugyanannak a hatóanyagnak tekintendők, hacsak biztonsági és/vagy hatékonysági tulajdonságaikban nem különböznek szignifikánsan. (Polimorfia nem jelent különbséget!) A különböző azonnali kioldódású (IR) gyógyszerformák ugyanannak a gyógyszerformának tekintendők. Pharmaceutical /gyógyszerészeti/ alternatíva. A generikus készítménynek az originálistól jellegzetesen eltérő külalakúnak kell lennie. A fejlesztés lépései: Laboratóriumi fejlesztés: Referens termék kritikus tulajdonságainak megismerése (kvalitatív összetétel, kioldódási profil, szennyezések, stabilitás). Kritikus követelmények értékeinek meghatározása és a kritikus követelményeket teljesítő összetétel kialakítása (kvalitatív összetétel, kioldódási profil, szennyezések, stabilitás).
Lehetőség szerint azonos kvalitatív összetétel alkalmazása. Optimális szemcseméret meghatározása. Buktatók elkerülése (GI motilitás, allergén anyagok). Próba üzemihez hasonló berendezésekkel, prés-szimulátorokkal, kritikus gyártási paraméterek meghatározása (a kritikus minőségi követelményeket meghatározó tényezők). Félüzemi fejlesztés: Félüzemi gyártástechnológia kialakítása (min. 100.000 db, vagy üzemi méret 1/10-e). Végleges primer csomagolás kialakítása. Stabilitási minták legyártása (3 gyártás), stabilitásvizsgálat. Ezután az eljárás validálása, vagy Design Space meghatározása. Végül a klinikai minta biztosítása. Üzemi fejlesztés: Üzemi méretű gyártástechnológia kialakítása, és a félüzemi gyártással azonos minőség igazolása, majd az eljárás validálása, vagy Design Space meghatározása. Validálás: annak dokumentált igazolása, hogy a vizsgált gyártási eljárás reprodukálhatóan alkalmas a meghatározott minőségű termék előállítására. Általában 3 tétel gyártása során a kritikus paraméterek többszöri ellenőrzése (min. 5 minta a gyártás folyamán) és a kritikus követelmények többszöri ellenőrzése (paraméterek regisztrálása). 3.3.
Szupergenerikus
A gyógyszerfejlesztés legújabb iránya. Az originális gyógyszerforma fejlesztését jelenti.
4. Szilárd gyógyszerformák 4.1.
Granulálás
A gyógyszeriparban granulátumnak az általában 0,1-1,0 mm közötti méretű, különböző alakú és felületű szemcséket nevezzük. A granulátumok kisebb méretű, amorf, vagy kristályos részecskék aggregátumai. A szilárd részecskék a teret nem töltik ki egyenletesen, ezért a granulátumok szerkezete többé, kevésbé porózus. A szemcsék alakja szabálytalan, felületük érdes. Lehet önálló gyógyszerforma, de legtöbb esetben közbenső termékként tabletták, illetve kapszulák előállítására használjuk. A tablettagyártásra szánt granulátumokkal szemben a következő követelmények támaszthatók:
jó gördülékenység – egyenletes térkitöltés az egyenletes tablettatömeg biztosításához, egyenletes szemcseméret, kis portartalom – a szemcsék fajtázódásának elkerülésére, megfelelő mechanikai szilárdság – a gyártás közbeni aprózódás elkerülésére, jó préselhetőség – a megfelelő tablettaszilárdság elérésére, vízben való gyors szétesés – a gyors hatóanyagleadás biztosításához.
A granulátumok tablettázhatósága általában kedvezőbb, mint a poroké. Jobb gördülékenységük miatt pontosabban adagolhatók. A hatóanyag szemcsék fajtázódása a
granulátumokban elhanyagolható. A kisebb fajlagos felület az elektrosztatikus feltöltődés csökkenését is eredményezi. A granulátum térkitöltése jobb, mint a poroké, ezért kevesebb levegőt tartalmaznak, ami a préselés során csökkenti a tabletták lemezesedésének kialakulását. A granulátum előállítására felhasznált kötőanyag a porokhoz képest megnöveli a tabletták szilárdságát. A granulátumok előállítása, azaz a granulálás alatt, a finom szemcsék agglomerációját értjük. Típusai:
Száraz Ömledék (Extróziós ↑) Nedves: Fluidizációs Örvényáramú Porlasztva szárítás Egyéb: Aggregációs kristályosítás Cseppképződéssel
A száraz granulálást elsősorban nedvességre és hőre érzékeny anyagok feldolgozásakor alkalmazzák. Lényege, hogy a granulálandó porkeverékből először nagyméretű préselményeket (briketteket), vagy lemezeket állítanak elő, majd ezeket a kívánt méretre aprítják. A lemezek előállításakor a kapcsolódhatnak az érintkezési felület molekulái, illetve összeolvadhatnak a nyomás hatására is. Amennyiben az aprítás során túl sok finom szemcse keletkezik, ezeket szitálással eltávolítják, majd újra préselik. A nedves granulálás a granulátumok előállításra a legáltalánosabban alkalmazott eljárás. Granuláló folyadékként a granulálandó rendszer legalább egy komponensét oldó oldószert (vizet, vagy szerves oldószert), vagy valamilyen kötőanyag vizes, vagy szerves oldószeres oldatát használjuk. A szerves oldószer rendszerint etanol, vagy izopropanol, esetleg aceton, etil-acetát. Kötőanyagként általában természetes, vagy mesterséges polimereket alkalmazunk. Egyes esetekben kötőanyagként kismolekulájú anyagok (rendszerint cukrok, pl. szacharóz, laktóz) vizes oldatait is használjuk. A legfontosabb természetes eredetű kötőanyagok a következők: -
zselatin, keményítő (forró vízzel részlegesen hidrolizált formában) részlegesen hidrolizált keményítő növényi mézgák (pl. arab mézga /gumi arabicum/)
A legfontosabb szintetikus, vagy félszintetikus polimer kötőanyagok a következők: -
polivinil-pirrolidon (polividon) polivinil-acetát, vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimer (kopovidon), cellulóz éterek (metil-, etil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, metil-hidroxipropil-,) cellulóz észterek (-acetát, -butirát) akrilát kopolimerek (etil-metilmetakrilát-, etil-metakrilsav-, stb.)
A nedves granulálás során a szemcsék között lévő folyadék a szemcsékre összetartó hatást fejt ki. A folyadék relatív mennyiségétől függően az összetartó erő az alábbiak szerint alakul ki:
Fluidizációs porlasztásos granulálás: kis nedvességtartalomnál csak a primer részecskék érintkezési pontjain van folyadék, lencse alakú gyűrűk formájában, amelyekből nagyobb (kb. 5-10 %) nedvességtartalomnál folyadékhidak alakulnak ki.
Fluidizációs granulálás esetén a szemcseképződést befolyásoló paraméterek: fluidizációs levegő mennyisége, hőmérséklete, nedvességtartalma granuláló oldat koncentrációja, adagolási sebessége, mennyisége porlasztás minősége (nyomás) anyagi minőség Granulálási problémák amik felléphetnek: Túl nagy szemcseméret: nagy adagolás viszkózus granuláló oldat kis levegő sebesség
alacsony hőmérséklet kis porlasztási nyomás magas porlasztó állás Túl kicsi szemcseméret: fentiek ellentéte Inhomogén granulátum: inhomogén porlasztás túl rövid porlasztási idő szűrő portalanítása nem jó Egyenetlen fluidizáció: túl nagy sarzsméret kis ventilátor eltömődött alátét vagy szűrő Alacsony kihozatal: kimenő szűrő ritka, lyukas porleválasztás nem megfelelő anyag feltapad a falra
Örvényáramú granulálás: Nagyobb nedvességtartalomnál (10-20%) a folyadék teljesen betölti a szemcsék közötti pórusokat, a granulátum felületén homorú folyadékhidak alakulnak ki, a szemcse összetartásában a kapilláris erőknek döntő szerep jut. Két keverő típussal dolgoznak egyszerre: egy nagyobb méretű alacsonyabb fordulatszámú (5-500 rpm) gyúrókeverővel, és egy kisebb méretű magasabb fordulatszámú (100-3000 rpm) aprító keverővel.
Szemcseképződést befolyásoló paraméterek: granuláló oldat koncentrációja, adagolási sebessége, mennyisége porlasztás minősége gyúrókeverő sebessége aprító keverő sebessége keverési idő anyagi minőség A granulátum szárítása történhet fluidizációs szárítással, vákuum szárítással és köpenyfűtéssel, valamint az előző mikrohullámú szárítással kombinálva (ez a kombináció a leghatékonyabb). A szárítást elősegíthetjük gázsztrippelő rendszerrel. Porlasztásos szárítás1: további folyadék hozzáadására már olyan folyadékcsepp keletkezik, amelyben a szilárd anyag szuszpendálva van. A cseppeket a folyadékfilm felületi feszültsége 1
A laborleiratban külön veszi a porlasztásos szárítást és a porlasztva szárítást. Utóbbit írja a cseppképződéseshez. De órán mi nem tárgyaltuk külön ezt a kettőt, úgyhogy itt is egybe vettem.
tartja össze. A porlasztva szárítást elsősorban speciális minőségű, közvetlen tablettázásra alkalmas, tablettázási segédanyagok (töltőanyagok) előállításánál alkalmazzák. Hatóanyagot tartalmazó granulátumok gyártására kevésbé használják, de jelentősége a jövőben növekedhet a hatóanyagot amorf formában tartalmazó granulátumok előállítására. Az ömledék granulálásnál a granulálandó porkeverék legalább egy komponensét, vagy a keveréket magát részlegesen megolvasztjuk. A granulátum-szemcsék az olvadék, mint folyadék hatására alakulnak ki. Ömledék granulálásnál kötőanyagként viszonylag alacsony olvadáspontú (kb. 60°C) kismolekulájú (pl. sztearin), vagy polimer anyagok (pl. polietilénglikol) alkalmazhatók. Az extrúziós granulálásnál a porkeveréket a nedves granulálásnál leírt módokon nedvesítik, vagy az ömledék granulálásnál leírt módon részlegesen, vagy teljesen megömlesztik, majd a nedves/meleg masszát az extrúder nyílásán/nyílásain átnyomják. Elsősorban pelletgyártás során alkalmazzák. Az aggregációs (szférikus) kristályosítás tulajdonképpen még a hatóanyaggyártáshoz tartozik, itt csak a teljesség kedvéért került megemlítésre. A végső granulátumon belül a primer szemcséket különböző típusú és erősségű kötések tartják össze. Egyazon granulátumban egyszerre többféle kötés is létezhet. A legfontosabb kötési módok a következők: a szilárduló kötőanyag által képződött kötőhíd oldott anyag kikristályosodása által képződött kötőhíd szemcsék felületén lévő adszorpciós rétegek (víz) hatása formazáró kötések, szálas, vagy nagyméretű szemcsék összekapcsolódása molekuláris vonzóerők (adhézió, kohézió, van der Waals-erők) elektrosztatikai erők
4.2.
Pelletezés
A gyógyszeriparban pelletnek a 0,2-2,0 mm közötti méretű, közel gömb-alakú, sima felületű, tömör szerkezetű szemcséket (granulátumokat) nevezik. A pelletek lehetnek önálló, osztatlan gyógyszerkészítmények, amelyeket tartályba, vagy tasakba töltve forgalmaznak, de legtöbb esetben megfelelő bevonattal ellátva nyújtott, illetve késleltetett hatóanyag leadású kapszulák, tabletták előállítására szolgálnak. Mivel a pelletek a gyomor bélrendszerben egyenletesen oszlanak el, és haladnak tova, ennek eredményeként az egyrészes készítményekhez (pl. mátrix tabletta, intesztinoszolvens tabletta) képest a pellet alapú készítmények egyenletesebb vérszintet és hatást biztosítanak, illetve kevesebb mellékhatást okoznak.
Szerkezetük A pelletek szerkezete alapvetően kétféle lehet. Az egyik esetben a hatóanyag és a segédanyagok szemcséi a pellet belsejében viszonylag homogén eloszlású mátrixot alkotnak, míg a másik esetben a hatóanyag a pellet legbelső inert magját rétegesen veszi körül:
A pellet szerkezet kialakulása a pellet gyártási módjától függ. A mátrix szerkezetű pelletek előállítása nedves granulálási eljárással történik, amelynél azonban a szemcsék kigömbölyítésére külön gondot fordítanak. Ennek érdekében speciális berendezéseket, összetételt, illetve hosszabb szemcseképzési időt kell alkalmazni. A réteges szerkezetű pelletek kialakítása ezzel szemben bevonási eljárással történik. Az eljárás megvalósítható a hagyományos drazsé üstökben, de erre a célra is kifejlesztettek speciális pelletező berendezéseket, amelyek a centrifugális erő megnövelése révén különösen alkalmasak a szemcsék kigömbölyítésére. Gyártási eljárások Mátrix pelletek kialakítása 1. A finom szemcsék forgatása, pörgetése (keverő elemekkel, forgó tányérral, vagy üstben), és a pelletező folyadék ráporlasztása, a képződő szemcsék forgatás révén való kigömbölyítése és szárítása, majd a túl nagy, illetve túl kis szemcsék kiszitálása közvetlen pelletezés. 2. A porkeverék pelletező folyadékkal való gyúrása, majd extrúziója, az extrúdált anyag forgó tányéron való kigömbölyítése (szferonizáció), és szárítása, majd a túl nagy, illetve túl kis szemcsék kiszitálása - extrúziós/szferonizációs pelletezés. 3. A finom szemcsék fenti módokon történő forgatása, pörgetése és az anyagkeverék legalább egy komponensének, vagy a keverék részleges megolvasztása, képződő szemcsék pörgetés révén való kigömbölyítése, és lehűtéssel történő megszilárdítása, majd a képződött túl nagy, illetve túl kis szemcsék kiszitálása – részleges olvasztásos pelletezés 4. A hatóanyag és a segédanyagok teljes megolvasztása, az olvadékból cseppek képzése és a cseppek megdermesztése, majd a túl nagy, illetve túl kis szemcsék kiszitálása – olvasztásos pelletezés.
Réteges pelletek kialakítása 1. A kisméretű, rendszerint placebo szemcsék (pellet magok) mozgatása (fluidizációval, forgó tányérral, vagy forgó üstben) és a kötőanyag oldatának, valamint a hatóanyag porának váltakozó hozzáadása, a pellet szemcsék szárítása, majd a túl nagy, illetve túl kis szemcsék kiszitálása – felépítéses pelletezés. 2. A kisméretű, rendszerint placebo szemcsék (pellet magok) fluidizációval történő mozgatása és a hatóanyag oldatának, vagy szuszpenziójának ráporlasztása fluidizációs porlasztásos pelletezés. Napjainkban a pelletek előállítása elsősorban az alábbi módszerek valamelyikével történik: - közvetlen pelletezés, - extrúziós/szferonizációs pelletezés, - felépítéses pelletezés, - fluidizációs porlasztásos pelletezés. Pelletező berendezések Közvetlen pelletezés A közvetlen pelletezés egyrészt a granulálásra széleskörűen alkalmazott örvényáramú granuláló berendezésekben, másrészt a roto-fluid berendezésekben valósítható meg. Ennél az eljárásnál a szemcsék megfelelő kigömbölyödéséhez szükséges, hogy az anyagkeverék nedves állapotban képlékeny segédanyagokat is tartalmazzon. Erre a célra leginkább a cellulóz- féleségek, a porított, de főként a mikrokristályos cellulóz alkalmazható. A különböző örvényáramú berendezések közül pelletezésre csak a függőleges tengelyű vágófejjel ellátott berendezések (Zanchetta, Bohle) alkalmazhatóak, mivel a keverőtérbe vízszintesen benyúló tengely (Diosna, Lődige) akadályozza a szemcsék kigömbölyödését. Az örvényáramú pelletezés esetén a pelletek szárítása megtörténhet magában a granuláló/ pelletező berendezésben, amennyiben az vákuum szárításra alkalmas, de célszerűbb külön fluidizációs szárító berendezést alkalmazni, mivel a pelletképzéshez szükséges nagy mennyiségű víz elpárologtatása vákuum szárítás esetén igen hosszadalmas. A roto-fluid berendezések esetén a fluidizációs berendezés anyagtartályának alján nem szita, hanem forgó korong található, amelyet fluidizáció közben lesülyesztve lehet a fluidizációs levegő áramlási sebességét, és így az anyag fluidizációs mozgását szabályozni. A korong forgásának és a fluidizáló levegő emelő hatásának erdőjeként a szemcsék a berendezés fala mentén cirkuláló mozgást végeznek, a fal, illetve a tányér felületén gördülnek, és ennek következtében kigömbölyödnek:
A pelletező folyadék adagolására az anyagtartály alsó részén, az anyagréteg közepén, tangenciálisan bevezetett porlasztófej szolgál, amely a korong forgásirányával megegyező irányban porlaszt. A roto-fluid pelletező berendezések alkalmazásakor - a megfelelő szemcseméret elérését követően, a pelletező folyadék adagolását megszüntetve, és a fluidizáltatást meleg levegővel folytatva a pelletek viszonylag gyorsan megszáríthatók. Extrúziós/szferonizációs pelletezés A különböző pelletezési eljárások közül az extrúziós/szferonizációs eljárás igényli a legtöbb berendezést. Az pellet komponenseinek száraz keverése és a pelletező folyadékkal való gyúrása a lassú „Z”-karú gyúrógépekben, illetve az előzőekben ismertetett örvényáramú keverőkben egyaránt megvalósítható. A pelletezés következő lépése a nedves massza extrúdálása, azaz 0,5 -2,0 mm átmérőjű nyílásokon való átnyomása. Az extrúder kialakításától függően megkülönböztetünk axiális (tengely irányú), radiális (sugár irányú) extrúdereket.
Az extrudált anyag gömbölyítése ezt követően a szferonizáló berendezésben történik, amely az alján forgó korongot tartalmazó henger alakú tartály. A szferonizálást követően a pelletek fluidizációs, vagy tálcás szárító berendezésben kell megszárítani.
Felépítéses pelletezés A felépítéses eljárással történő pellet gyártás speciális berendezése a centrifugális granuláló. A berendezésben alkalmazott levegő mennyisége nem elegendő a termék teljes kiszárításához, a képződő félnedves szemcséket külön szárító berendezésben (tálcás, vagy fluidizációs) kell megszárítani. A felépítéses eljárást a közvetlen pelletezésre alkalmazott roto fluid berendezésben is meg lehet valósítani, amennyiben a berendezést poradagoló egységgel egészítik ki. Fluidizációs porlasztásos pelletezés A fluidizációs porlasztásos eljárás egyrészt megvalósítható a rotációs pelletezésre is alkalmas roto-fluid berendezésben, vagy egyébként a pelletek bevonására alkalmazott Wurster típusú fluidizációs bevonó berendezésben. A roto-fluid berendezésben a szuszpenzió, vagy oldat porlasztása mellett lehetőség van por adagolására is, ezért ebben a berendezésben a felépítéses pelletezés is megvalósítható. A fluidizációs berendezésekben alkalmazott fluidizáló levegő egyben alkalmas a pelletek megszárítására is, ezért ezek a berendezések önmagukban alkalmasak a pelletek előállítására. Pelletek szitálása Minden pellet gyártási technológia utolsó lépése a megfelelő szemcseméretű pelletek – a termékfrakció – kiszitálása. Az üzemszerű gyártáshoz két szitát tartalmazó osztályozó szitaberendezés szükséges, amelyek a nyers pellet halmazt három frakcióra – túl nagy, túl kicsi és termékfrakció bontja.
4.3.
Tablettázás
A tabletta, préseléssel előállított, egy vagy több hatóanyag egyszeri adagját tartalmazó, bevételre szánt szilárd gyógyszerforma (Ph. Eur.). Bevehető egészben, szétrágva, vízben oldva, vagy diszpergálva, esetleg a szájüregben, vagy a nyelv alatt kell tartani, mert hatóanyaguk a száj nyálkahártyáján keresztül szívódik fel. A tabletták alakja igen különböző, felülnézetben kör, négyzet, téglalap, háromszög, sokszög, ovális, gyűrű, stb. lehet. Oldalnézetben lapos, lapos csapott élű (lapos peremes), vagy bikonvex (lencse) alakok fordulnak elő. A felületűkön osztó rovátkákat, illetve egyéb jelzésekkel (logok, betűk, számok) lehetnek ellátva. A tabletta a különböző gyógyszerformák között a leggyakrabban alkalmazott készítmény. A kezelések gyakoriságát tekintve aránya a 70 %-ot is meghaladja. A tabletta, mint gyógyszerforma előnyei a következők:
a hatóanyag viszonylag kis térfogatban pontosan adagolható, szinte minden hatóanyag esetében alkalmazható,
viszonylag olcsón, egyszerű gépi úton nagy mennyiségben előállítható,
védelmet nyújt a környezet (fény, oxigén, nedvesség) káros hatásával szemben, megfelelő tárolhatóságot (maximum 5 év) biztosít, lehetőséget nyújt a hatóanyag-leadás sebességének szabályzására,
kényelmes és biztonságos alkalmazást biztosít, tetszetős külsőt biztosít, elősegíti az egyes készítmények megkülönböztethetőségét.
A tabletta, mint gyógyszerforma az alábbi fontosabb paraméterek vonatkozásában feleljen meg az előírt követelményeknek:
egyöntetű és tetszetős külalak, tabletta tömeg egyenletessége, hatóanyag-tartalom egyenletessége, vizes közegben való szétesés azonnali hatóanyag-leadású tabletták), vizes közegben a hatóanyag megfelelő ütemű leadása,
hatóanyag tisztasága, illetve stabilitása, mechanikai ellenálló képesség (szilárdság, kopási veszteség), mikrobiológiai tisztaság, alkalmazott segédanyagok ártalmatlansága.
A tablettázandó anyagnak alkalmasnak kell lennie arra, hogy mechanikai erő hatására igen rövid idő alatt koherens (szilárd) rendszerré alakuljon. Önmagában kevés hatóanyag alkalmas arra, hogy tablettává préseljük. Az anyag tablettává préselhetősége függ a kristályok morfológiai sajátságaitól (kristályforma, alak, méret, fajlagos felület stb.). A tablettázhatóságot döntően befolyásolja a kristályok nyomás hatására bekövetkező deformációs viselkedése (elasztikus és plasztikus sajátság). A segédanyagok egyik fő csoportjának (töltő-, kötő-, nedvességmegtartó anyagok) szerepe, hogy kellő mechanikai szilárdsággal rendelkező tabletták képződjenek A segédanyagok másik fő csoportja a gyógyszerforma biohasznosíthatóságának biztosításában (dezintegráló, hidrofilizáló anyagok) vagy a hatóanyag leadás szabályozásában játszik szerepet. A segédanyagok harmadik fő csoportjának alkalmazási célja az egyenletes tömegű, és megfelelő külalakú (ép, ragadás-mentes) tabletták előállítása: glidáns (gördülékenység javító), lubrikáns (súrlódás csökkentő, vagy csúsztató), antiadhéziós (ragadás csökkentő), illetve antisztatikus anyagok. Segédanyagok - a tablettagyártás során alkalmazott inert anyagok Töltőanyagok a.) Cukrok Laktóz: 93°C alatt kristályosítva α-laktóz monohidrát 93°C felett kristályosítva β-laktóz anhidrát Szacharóz
b.) Cukoralkoholok Mannit Szorbit Isomalt (diszacharid alkohol): 1-O-D-glükopiranozil-D-mannitol 6-O-D-glükopiranozil-D-szorbitol c.) Szervetlen sók Kalcium-hidrogén foszfát (dihidrát, anhidrát) (ATAB) Trikalcium-ortofoszfát (TRI-TAB, Tri-Cafos) Kalcium-szulfát dihidrát Kalcium-karbonát (mikrokapszulázott formák) d.) Cellulózok Őrölt illetve mikrokristályos cellulóz (25, 50, 90, 200 μm) e.) Összetett anyagok Laktóz alapúak: Cellactose: laktóz és cellulóz Microcellac: laktóz és mikrokristályos cellulóz Ludipress: laktóz + PVP + Crospovidon Mikrokristályos cellulóz alapú: ProSolv: mikrokrist. cellulóz és 2% kolloid SiO 2 Kötőanyagok a.) Természetes Zselatin Keményítő Részlegesen előgélesített keményítő Előgélesített keményítő Részlegesen hidrolizált keményítő (maltodextrin) b.) Félszintetikus és szintetikus Polividon Copovidon: vinilpirrolidon és vinilacetát (60/40) Poliakrilátok (eudragit) Cellulóz éterek: HPMC (hidroxipropil-metilcellulóz) HPC (hidroxipropil-cellulóz) EC (etil-cellulóz; vízben nem oldódó) Szétesést javító anyagok Keményítők (kukorica, burgonya) Részlegesen elégélesített keményítők
Karboximetil-keményítő-Na Polivinil-polipirrolidon (Crospovidon) Karboximetil-cellulóz-Na (térhálósított) Karboximetil-cellulóz-Ca L-HPC (alacsony helyettesítésű HPC) Lubrikánsok - csúsztató anyagok Mg-sztearát Na-sztearil-fumarát Sztearin Teflon Trigliceridek (Dynasan, Precirol) Glidánsok - gördülékenység fokozó anyagok Kis szemcseméretű izometrikus alakú részecskék Kolloid SiO2 Mikronizált precipitált SiO2 Talkum Tablettázás A tablettázhatóság alapfeltételei a következők: jó adagolhatóság, jó préselhetőség, kis súrlódás, kis tapadás. Adagolhatóság (gördülékenység – folyási képesség) A szemcsehalmaz azon képessége, hogy a préselési üreget egyenletesen töltse ki. Préselhetőség (compactibility – szilárdíthatóság) A szemcsehalmaz azon képessége, hogy nyomás hatására szilárd testté álljon össze. Kis súrlódás A szemcsehalmaz azon jellemzője, hogy préselés közben a matrica fal mellet könnyen elcsúszik. Kis tapadás A szemcsehalmaz préselés során ne tapadjon rá a bélyegzők felületére. Préselhetőség
Gördülékenység
Jó Rossz
Jó Közvetlen préselés Száraz granulálás
Rossz Nedves granulálás
Tablettagyártás előkészítési eljárásai
A közvetlen préselés előnyei: kevesebb az idő és munkaigény, nincs nedvesség és hőhatás, gyorsabb a tabletta szétesése, és a hatóanyag kioldódása. Hátránya viszont, hogy drágábbak a segédanyagok, korlátozott az alkalmazhatósága és a keverék fajtázódhat. Keverést befolyásoló tényezők Szemcseméret: 100 μm alatt a fajtázódás jelentőssé válik 40 μm alatt rendezett keverék kialakulása Szemcsealak: közel izodiametrikus (szférikus) az előnyösebb rendezett keverékeknél a nagy szemcsék barázdált felülete előnyös Szemcsesűrűség: a szemcsesűrűség különbség fajtázódást okoz Hatóanyag tartalom: <1% hatóanyag tartalom esetén több lépésben, nem fajtázódó segédanyag alkalmazása, megfelelő szemcseméret alkalmazása, előkeverés/szitálás/keverés alkalmazása Keverők Konvektív és nyíró keverés (szemcsék mozgatása a keverőelemekkel) Csavarlapátos, szalagos keverők: szegregálódó porokhoz Örvényáramú keverő: kohezív porokhoz Diffúzión alapuló keverés (szemcsék mozgatása a tartály forgatásával) Diffúziós keverők: törékeny szemcsékhez, rendezett keverékekhez, szegregálódó anyagoknál keverő látják el, kohezív porok esetében szitálással kombinálva. Iparilag a tablettázást az un. körforgó tablettázógépeken valósítják meg, amelyeknél a matricát és a préselést végző bélyegzőpárt kör-alakú asztalon helyezik el. Az asztal egyszeri körbe forgása közben a megfelelő eszközök révén megtörténik az alsó bélyegző lesüllyesztése, a préselendő anyag betöltése a matricába, a pontos matrica térfogat
beállítása (az alsó bélyegző felemelésével), a felesleges anyag eltávolítása, az anyag préselése, majd a képződő tablettának a matricából való kiemelése, és az asztalról való eltávolítása. Az újabb fordulat során újabb tabletta préselhető. Az ipari gépek akár 75 bélyegzőpárt is tartalmazhatnak, a berendezések fordulatszáma maximálisan 120/perc lehet, illetve egy fordulat során két tabletta is előállítható. Ily módon a tablettázás sebessége elérheti a 12000 db/perc, illetve a 7,2 millió db/óra értéket.
A tablettázás az alábbi három fő lépésben történik: - töltés, - préselés, - kiemelés. Töltés A tablettázógép adagoló rendszere az anyagtölcsért, a töltőkamrát (lapátos töltő kerekek), a töltőállást, a mérőállást, a leszedő kést és a visszaforgató csatornát tartalmazza. Tablettázás során a megfelelő térfogatú granulátum a gravitáció hatására folyik be a matrica nyílásába (léteznek kényszertöltésű forgólapátos berendezések is). Ennek eléréséhez a töltőálláson a granulátumot feleslegben adagoljuk a matricába, majd a mérőállásnál a felesleget az alsó bélyegzővel kinyomjuk és a leszedő késsel a visszaforgató csatornába sodorjuk. A töltés pontosságát a granulátum gördülékenységén túlmenően az az idő is befolyásolja, amíg a matrica a töltő kamra alatt áthalad. Ezt az időtartamot töltési időnek nevezzük, és értékét a töltőkamra hossza, illetve a matricák mozgásának kerületi sebessége (asztal átmérő, fordulatszám) határozza meg. A korszerű tablettázógépeken a töltési idő a fordulatszám függvényében kb. 0,2 s és 0,8 s között változik. A tapasztalatok alapján a töltési idő növelése (a fordulatszám csökkentése) javítja a tabletták tömegének egyenletességét. A túltöltés mértékét a töltőállás mélysége határozza meg. Túl nagy túltöltés esetén a granulátum nagy része kerül kinyomásra a matricából és kerül visszaforgatásra a töltő egységbe, ami a granulátum összetöredezését, illetve a homogenizátum tömörödését okozhatja. Ezért a korszerű gépeken maximum 20% -os túltöltést alkalmaznak.
Préselés A tablettázógép préselő rendszerét az előpréselő görgők és a (fő)préselő görgők alkotják. A bélyegzők a görgők között áthaladva közelítenek egymáshoz, és közben összepréselik a matricában lévő granulátumot. A korszerű tablettázógépeken előpréselő görgőket is alkalmaznak, ami elősegíti a granulátumban lévő levegő eltávolítását. A tablettában maradó levegő ugyanis a tabletta felső részén gyűlik össze, és kedvezőtlen esetben a tabletta felső részének leválását, az un. kalaposodás jelenségét okozza. A megfelelő tabletta szilárdság kialakítása szempontjából rendkívül fontos az az idő, amely alatt a bélyegzők a présgörgők alatt áthaladnak. Ezt az időtartamot „dwell time”-nak, összenyomási időnek nevezik. Ennek nagysága a présgörgő átmérőjétől, a bélyegző felső részének átmérőjétől, és a bélyegzők kerületi sebességétől (asztal átmérő, fordulatszám) függ. A korszerű tablettázógépeken az összenyomási idő a fordulatszám függvényében kb. 5 ms és 30 ms között változik. A tapasztalatok alapján az összenyomási idő növelése (a fordulatszám csökkentése) javítja a tabletták szilárdságát. A fentiek alapján az egyes tablettázógépeken minden granulátumhoz, illetve homogenizátumhoz meghatározható az a maximális fordulatszám, amely mellett az előírt tömegszórású, illetve szilárdságú tabletta előállítható. A préselési erő nagysága általában 4-20 kN, a préselési nyomás (az egységnyi tabletta felületre eső préselési erő) értéke ennek megfelelően kb. 40-200 Mpa. Préselés során a matricában lévő homogenizátum a növekvő erő hatására 3 féle képen reagálhat:
A préselés során végbemenő tömörödést és alakváltozást állapotegyenletekkel írják le. A legtöbbször alkalmazottak a Heckel, illetve a Kawakita egyenletek:
ahol D a sűrűség, V a térfogat, és P a nyomás. Tömörítés és préselési erő diagram:
A tablettázás szempontjából az ideális plasztikus (képlékeny) viselkedés lenne a legmegfelelőbb. A gyakorlatban tablettázott porkeverékek azonban leginkább vegyes plasztikus-elasztikus tulajdonságúak. Préselés energiaviszonyai A tabletták préselésekor befektetett energia az alábbi folyamatokra használódik fel: - a tabletta kialakítása, - a tabletta anyaga és a matricafal közti súrlódás legyőzése, - a préselés befejeztével a felső bélyegző felemelése, - a tablettának a matricából való kinyomása. A préselés során befektetett energia meghatározását a felső és alsó bélyegzőkön mérhető erőhatások, illetve a felső bélyegző elmozdulásának mérésével lehet megvalósítani.
A függvény kiindulópontja az a pont, ahol a felső bélyegző érintkezésbe kerül a tablettázandó anyaggal a matricaüregben. Az ABC háromszög egy ideális határesetet jelképez, a valóságban a függvény ezen belül fut. A préselhetőség annál jobb, minél kisebb az E 1 terület (súrlódási munka). A kompresszió az AB görbe mentén történik, a dekompresszió a BD görbe mentén játszódik le. A felső bélyegző által végzett bruttó munkát az ABC terület jellemzi (E2+E3). Az ABD terület (E2) a látszólagos nettó munkát (plasztikus deformáció) és azt az energiát szemlélteti, amelyet a matrica falán fellépő súrlódás legyőzésére kell fordítani. Az E 3 terület az anyag elasztikus viselkedését mutatja (expanziós munka). Az anyagok préselhetősége annál jobb minél nagyobb az E2 terület. Az E3 terület nagy értéke esetén az anyag rendkívül rugalmasan viselkedik, aminek eredményeként a tabletta a préselést követően lemezesedést mutat. A préselési erők időbeli lefutása:
A gyakorlatban a tablettázandó anyag irreverzibilis plasztikus deformációja miatt a préserőidő görbe mindig aszimmetrikus jellegű. Az A3 és az A1 terület alapján a relatív elaszticitás a következő képlet fejezi ki:
RE = (1 - A3/ A1)*100
RE értéke teljesen elasztikus viselkedésű anyag esetén 100%, míg teljes irreverzibilis deformáció esetén 0%. A reális rendszerek esetén értéke 0 és 100% közötti. Az egymást követő préselések során a bélyegzőkön fellépő erő nagysága csak a matricába töltődött anyag mennyiségétől függ. A préserő ingadozása ily módon jelzi a töltet mennyiségét, azaz a tabletták tömegét. A préserő ingadozás mérése ezért az üzemi berendezéseken a tabletta tömegszórásának ellenőrzésére szolgál. Az alsó bélyegzőn mért erő a felsőn mért erő függvényében:
Az alsó és a felső bélyegzőn mért maximális erők hányadosa a súrlódásra jellemző lubrikációs együtt ható.
Értéke ideális esetben 1. Ez azt jelentené, hogy a préselés súrlódásmentesen történik. A valóságban azonban a súrlódás mindig fellép. A megfelelően lubrikált homogenizátumok esetén a lubrikációs együttható értéke 0,8 feletti. Számítható az alsó és felső bélyegzőkön mért maximális erők különbsége is: FD = Fup, max – Flp, max Kiemelés A tabletta eltávolító rendszer az alsó bélyegző felemelő egységből, a tabletta lesodró lemezből, és a tabletta csúszdából áll. A kiemelő egységnek az alsó bélyegzőt olyan mértékben kell felemelnie, hogy annak felső pereme éppen a matrica fölé emelkedjen. Ekkor a tablettát teljesen kinyomjuk a matricából. A tabletta lesodró lemez alsó peremét közvetlenül a kinyomott alsó bélyegzők szintje fölé kell beállítani, mivel a túl magasra állított lemez a tabletták sérülését okozhatja. A tabletták sérülésmentes eltávolításához az alsó bélyegzők hosszának közel azonosnak (max. 0,05 mm eltérés), felső peremének sértetlennek, préselési felületének polírozottnak (fényesnek) kell lennie. Tablettázás fröccsöntéssel A hagyományos tablettázás során a hatóanyagot és a tabletta többi komponensét, a kötőanyagot, a dezintegránst, és a csúsztatót egy megfelelő sablonban nagy nyomáson néhány tized tonna cm2-enként – összepréselik, a kötőanyag plasztikusan deformálódik, és a
komponenseket összeragasztja. A nagy nyomás természetesen nem csak a kötőanyagot, hanem a hatóanyagot is deformálhatja, ami morfológiai változásokhoz, határesetben hatásváltozáshoz vezethet. A kötőanyag plasztikussá tétele elérhető oly módon is, hogy egy termoplasztikus kötőanyagot választunk és a képlékennyé alakítást nem nagy nyomás, hanem hőhatás alkalmazásával biztosítjuk. Ha a plasztikussá vált keveréket egy tabletta formájú üregbe préselés után hűlni hagyjuk, azaz a műanyag feldolgozásban használt fröccsöntési technikát alkalmazzuk, akkor egy viszonylag egyszerű módszerrel jutunk tablettához. Ilyen megoldások alkalmazására folynak kísérletek, de már konkrét alkalmazásra is található példa. A fröccsöntéssel történő tablettázásnak főbb előnyei a következők: pontosság, reprodukálhatóság, egyszerű tablettaméret változtathatóság, gyors készítményfejlesztés, alacsony termelési költség. Fröccsöntéssel készíthetők szabályozott hatóanyag leadású tabletták, légfegyverrel szervezetbe juttatható implantátumok, így pl. vadállatok testébe bejuttatható altató-, gyógyító lövedékek, továbbá található leírás biokompatibilis rögzítő szegecsek fröccsöntéssel történő előállítására is. Fröccsöntés elve A fröccsöntés az a feldolgozási folyamat, amely során a fröccsöntőgép ömlesztőhengerében hő hatására képlékennyé vált anyag nyomással, a késztermék alakjának megfelelő üregű szerszámba nyomva lehűl, megszilárdul, a szerszám nyitása után a kívánt formájú darab a szerszámból kidobódik. Hőre lágyuló anyagok fröccsöntésekor granulátumból vagy porkeverékből állítanak elő bonyolult alakzatú kész- vagy félkész termékeket. A műanyagok feldolgozásának egyik jelentős technológiai ágazata a fröccsöntés, amely alkalmas nagy mennyiségű azonos alakú gyártmány olcsó és gyors előállítására. Bonyolult alakú darabok egyszerűen, forgácsolás nélkül alakíthatók. A hőre lágyuló műanyagok e feldolgozási módja a fémek fröccsöntéséből fejlődött ki. Kezdetben dugattyús, később csigás előplasztikálóval ellátott gépeket gyártottak, majd ezekből alakultak ki a korszerű csigadugattyús fröccsgépek, amelyeknél a csigadugattyú forgása közben az anyagot maga elé adagolja és képlékenyíti, majd dugattyúként működve az ömledéket a szerszámba fröccsönti. A dugattyús fröccsöntő gépek ma már elavultnak tekinthetők. A fröccsöntőegység felépítése
1. 2. 3. 4. 5.
Fúvóka Ömlesztőhenger Csigadugattyú Etetőtölcsér Hajtómű a csigadugattyú forgatásához
6. Hidraulikus henger 7. Hidraulikus dugattyú 8. Vízhűtő gyűrű 9. Elektromos fűtőtest 10. Fröccs-szerszám
A fröccsöntés szakaszos egymás után következő műveletek sorozata. A szerszám zárásának megkezdésétől a következő zárás megkezdéséig eltelt idő a ciklusidő, ez alatt lejátszódó folyamat a fröccsöntési ciklus. A ciklusidő két részből áll. A szerszám zárásának megkezdésétől a szerszám nyitásának befejezéséig eltelt idő a gépi idő, a szerszám nyitásának befejezésétől a szerszám zárásának megkezdéséig tartó idő a kezelési vagy kézi idő. A tabletta bevonata olyan összetételű, amely a vizes közegben, a testnedvekben szétesik.
termoplasztikus cellulózszármazékból, amely vízben nem oldódik, pl. etilcellulóz, cellulóz-propionát, vagy cellulóz nitrát cellulóz származákból, amelyik vizben oldódik, vagy diszpergálódik, pl. metilcellulóz, karboxi-metil cellulóz vagy sója, hidroxi –etil celulóz, stb, plasztifikáló anyagból, pl cetosztearil-alkonolból és töltő-pigmentáló anyagból, pl. titándiöxidból.
A hatóanyagot tartalmazó mag összetétele vízben könnyebben oldható kötőanyagokból, nagy molekulatömegű polietilén glikolból és polietilén-glikol-sztearátból, dezintegráns keményítőből és hidroxi-metil-cellulózból, hatóanyagból áll, amit az adott receptben egy sárga ételszínezék képvisel. A mag és a héj komponenseit előzetesen 100°C-on extruderben külön-külön homogenizálják, majd granulálják, egy kétkomponensű fröccsöntő gép garatjába töltik, amellyel előbb a héjat majd a magot fröccsöntik a szerszámba, a következőek szerint:
1/ Ballaszt betolása a mag helyére, a héj szabadon hagyásával 2/ A héj befröccsöntése 3/ Ballasz kihúzása a mag helyéről szinkronban a mag befröccsöntésével 4/ Szerszám nyitása és a kész tabletta kidobása a ballasz segítségével 5/ A kész mag-héj szerkezetű tabletta
4.4.
Bevonás
A szilárd gyógyszerkészítmények bevonását már az ókorban is alkalmazták (pirulák ezüstözése). A középkorban a mézzel, majd cukorral történő bevonási technikák alakultak ki. A 19. század közepére kifejlődtek a bevonó berendezések is, amelyek kezdetben kézzel forgatott, és nyílt lánggal melegített rézüstök voltak. A múlt század közepén megjelentek perforált oldalú bevonó berendezések, a meleg levegő befúvással történő szárítási technikák, a bevonó folyadékok porlasztására szolgáló porlasztó rendszerek. A bevonatok anyaga alapvetően szacharóz alapú volt, és a bevonat tömege kb. azonos volt a bevonandó mag tömegével. A bevonási költségek csökkentése szükségessé tette új bevonó anyagok alkalmazását. A polimerek oldására kezdetben szerves oldószereket alkalmaztak, csak a múlt század utolsó két évtizedében alakultak ki azok az anyagok és bevonási technikák, amelyek lehetővé teszik a vizes rendszerek alkalmazását. A cukor bevonatú tablettát drazsénak, a vékony, polimer bevonattal ellátott tablettát filmtablettának, és ennek megfelelően a bevonási műveletet drazsírozásnak, illetve filmbevonásnak nevezzük. Célja A szilárd gyógyszerformák - pirulák, tabletták - bevonásának célja kezdetben a hatóanyagok keserű ízének elfedése, illetve az elegáns külalak biztosítása volt. Az utóbbi évtizedekben azonban a bevonatok alábbi tulajdonságai is legalább azonos hangsúlyt kaptak: - a hatóanyag stabilitásának javítása fényre, nedvességre, oxigénre érzékeny anyagok esetén, - a tabletták mechanikai ellenálló képességének javítása a csomagolás, szállítás vonatkozásában,
-
-
a hatóanyag megvédése a gyomornedv savas behatásától, illetve a gyomor nyálkahártyájának védelme a hatóanyag káros hatásától (mellékhatások csökkentése). a hatóanyag nyújtott, vagy időben késleltetett leadásának biztosítása, a készítmények jobb megkülönböztethetősége révén a gyógyszerbiztonság javítása (gravírozott tabletták bevonása, filmbevonat jelölő bélyegzése).
Összehasonlítás A cukorbevonat alapvetően vízoldékony, míg a filmbevonatok a vízoldékonyság mellett speciális (enteroszolvens, késleltetett, nyújtott) oldódásúak is lehetnek. A cukorbevonat oldódási sebessége ugyanakkor viszonylag lassúbb, ami esetleg lassíthatja a hatás kialakulását. A cukor és filmbevonatok alapvetően a bevonat vastagságában és mennyiségében, illetve ennek megfelelően az energiaszükségletben, továbbá a berendezések beruházási költéségében különböznek egymástól: Cukor bevonat
Filmbevonat
0,2 - 0,5
0,02 - 0,05
--
0,5 - 3
30 - 100
1 - 10
Bevonat vastagsága (mm) Bevonat mennyisége (mg/cm2) Bevonat mennyisége (mg/mg) Példák
Filmbevonat
Bevonat (kg) /100 kg tabletta Oldószer (kg): víz 2propanol Energiaigény (MJ) Berendezés
Cukor bevonat
szerves oldószeres
vizes oldat
vizes diszperziós
100
3,0
3,0
3,0
56
--
15
10
--
15
--
--
130 egyszerű, vagy költséges
10 nagyon költséges
30
20
költséges
költséges
Tabletta jellemzői Bevonás szempontjából a tabletta legfontosabb jellemzői: mechanikai ellenálló képesség (szilárdság, kopásállóság), alak, felület, hőérzékenység, a bevonó anyaggal való kölcsönhatás. A filmbevonáshoz általában jobb mechanikai ellenálló képességű tabletta szükséges, mivel a film fokozatosan alakul ki, míg a cukorbevonásnál az azonnal kialakuló első réteg megvédi a magot a további mechanikai behatástól. A tablettáknak bikonvex (lencse) alakúnak kell lenniük, hogy a bevonás során a tabletták összetapadását el lehessen kerülni. Cukorbevonáshoz erősebben görbült felületű, és kis
perem magasságú tabletták az előnyösebbek, hogy csökkenteni lehessen a bevonat mennyiségét. A tabletták felületének simának pormentesnek kell lennie. A cukorbevonás során a felület kisebb egyenetlenségei a bevonat nagy mennyisége miatt azonban kiegyenlíthetők. A bevonás során alkalmazott hőhatás előidézheti a hatóanyag bomlását, illetve az alacsony olvadáspontú komponensek megolvadását, ami a tabletta szerkezet, és így a hatóanyag felszabadulás sebességének megváltozását (lelassulását) okozhatja. A tablettákban lévő duzzadó (szétesést elősegítő) anyagok víz-érzékenysége filmbevonás esetén nagyobb lehet, mivel a bevonás során az oldószer elpárologtatása azonnal megtörténik. Cukorbevonás A bevonatot sok (50-60) vékony réteg fokozatos felvitelével építik fel. A ferde tengely körül forgó drazsírozó üstben gördülő magokra kis adagokban bevonó szirupot öntenek, majd ha a magok egyenletesen átnedvesedtek bevonó port szórnak rá, végül a vizet elpárologtatva megszárítják a réteget. A bevonás kezdetén kb. 65 % cukrot, majd 80 % cukrot tartalmazó szirupot alkalmaznak. A bevonó por leggyakrabban talkumot, kalcium-karbonátot, porított cukrot, és keményítőt tartalmaz. A drazsé jellegzetes alakjának kialakítása után következik a festés, majd a simítás, végül a fényesítés művelete. Az egyes műveletek közt szükség van a drazsék szárítására, „pihentetésére” a cukor kristályosodásának elősegítése érdekében. A folyamat igen időigényes, a bevonás 5-6 napig is eltart. A hagyományos cukros drazsírozást ma már alig alkalmazzák. A folyamat gyorsítása, illetve automatizálása érdekében a bevonó szirupot és a bevonó port a festékanyagot is tartalmazó bevonó szuszpenzióban egyesítették, amelyet adagoló szivattyúval, esetenként porlasztott formában juttatnak a magok felületére. A bevonat szilárdságának növelése érdekében különböző természetes makromolekulájú anyagokat (poliszacharidokat, fehérjéket), illetve szintetikus polimereket (pl. polivinil-pirrolidon, polivinil-alkohol, polietilén-glikol) alkalmaznak segédanyagként. A szuszpenziót felhasználás előtt kolloid malmon is át kell engedni, hogy a szilárd anyagok megfelelően kis méretűek legyenek (10 μm alatti). A bevonás ebben az esetben is szakaszosan, rétegenként történik, a felhordási, az eloszlatási és a szárítási szakaszok automatikus váltogatásával. A drazsék fényesítését mindkét esetben külön műveletként végzik. Régebben viaszok, méhviasz, karnauba viasz szerves oldószeres (kloroform, diklórmetán) oldatával, napjainkban porított viaszok alkalmazásával. Filmbevonás A filmbevonás során a bevonat folyamatosan, a bevonó üstben forgó, keveredő tabletták felületére ráporlasztott bevonó szuszpenzió cseppjeinek beszáradásából képződő film részecskékből, foltokból, áll össze. A filmbevonással az alkalmazott filmképző polimer, illetve a többi segédanyag oldhatósági tulajdonságaitól függően nem csak vízben oldódó, hanem egyéb típusú (pl. vízben széteső, gyomornedvnek ellenálló, de bélnedvben oldódó, vizes közegben oldhatatlan de permeábilis, illetve szemipermeábilis) filmek is előállíthatók.
Napjainkban elsősorban vizes oldatban, a vízben nem oldódó polimereket pedig vizes diszperzió formájában alkalmazzák. A filmképzésre használt legfontosabb polimerek: Cellulóz éterek/észterek
metilcellulóz:
R = H vagy [—CH3]m
etilcellulóz:
R = H vagy [—CH2 — CH3]
hidroxietil-cellulóz:
R = H vagy [—CH2CH2O—]mH
hidroxopropil-cellulóz:
R = H vagy [CH2CH(CH3)O]mH
hidroxopropil-metilcellulóz:
R = H, CH3, vagy CH3CH(OH)CH2
hidroxopropil-metilcellulóz-ftalát
hidroxopropil-metilcellulóz-acetát-szukcinát cellulóz-acetát cellulóz acetát-ftalát
Akrilát kopolimerek
Eudragit L/S/FS (metakrilsav-metilmetakrilát kopolimer) R1, R3 = CH3 R2 = H; R4 = CH3 Eudragit L-55, Kollicoat MAE (metakrilsav-etilakrilát kopolimer) R1, R3 = H, CH3 R2 = H ; R4 = CH3, C2H5 Eudragit NE, Kollicoat EMM (etilakrilát-metilmetakrilát kopolimer) R1, R3 = H, CH3 R2, R4 = CH3, C2H5 Eudragit E (butil-metakrilát, 2-dimetil-aminoetil-metakrilát, metil-metakrilát) 1 : 2 : 1) R1, R3 = CH3 R2 = CH2CH2N(CH3)2 R4 = CH3, C4H9 Eudragit RL/RS (etil-akrilát, metil-metakrilát, trimetil-ammonium-etil-metakrilát-klorid) 1 : 2 : 0.2/0.1 R1 = H, CH3 R2 = CH3, C2H5 R3 = CH3 R4 = CH2CH2N(CH3)3+Cl− Vinil polimerek/kopolimerek Polivinil alkohol
Polivinil-acetát-ftalát
Polivinil-acetát
Vinilpirrolidon-vinilacetát-kopolimer (copovidon, Kollidon VA 64, Plasdon S630)
Polivinil alkohol-polietilén -glicol graft kopolimer (Kolicoat IR)
Polietilén-glikol
Poliszacharid (carragén: galaktóz és 3,6 galaktózanhidrát kopolimer szulfát-észter kálium, nátrium, kalcium, magnézium és ammónium sója) Oldhatóság A vizes közegben a fiziológiás pH tartományban (pH 1-8) között oldódó polimerekből azonnal oldódó bevonat állítható elő, amelynek funkciója lényegében megfelel a cukorbevonat funkcióinak. Ebbe a csoportba az alábbi filmképző anyagok tartoznak: - metilcellulóz, hidroxietilcellulóz, hidroxipropilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz - polivinil alkohol - carragén - vinilpirolidon-vinilacetát kopolimer - polivinil alkohol-polietilén -glicol graft kopolimer - polietilén-glikol Vizes közegben a pH 1-5 között oldódó polimerekből savas közegben oldódó bevonat állítható elő, amelynek funkciója az ízfedés mellett elsősorban a hatóanyag nedvesség elleni védelmének biztosítása.
Ilyen filmet az alábbi filmképző polimer alkalmazásával lehet előállítani: - Eudragit E (butil-metakrilát, 2-dimetil-aminoetil-metakrilát, metil-metakrilát) 1:2:1) Vizes közegben pH 5 felett oldódó polimerekből a savas gyomornedvben oldhatatlan, de a közel semleges pH-jú (pH 5-7,5) bélnedvben oldódó (gyomorsav rezisztens) bevonat állítható elő (késleltetett kioldódású készítményekhez): - hidroxopropil-metilcellulóz-ftalát - hidroxopropil-metilcellulóz-acetát-szukcinát - polivinilacetát-ftalát - metakrilsav-metilmetakrilát kopolimer - metakrilsav-etilakrilát kopolimer A vizes közegben nem oldódó polimerekből a képződő film a pórusméretétől függően permeábilis (diffúziós hatóanyagleadású készítmények), vagy csak a vízmolekulák számára átjárható, szemipermeábilis bevonatok (ozmotikus hatóanyagleadású készítmények) állíthatók elő. Permeábilis (nyújtott kioldódású) filmbevonatok előállítására az alábbi polimerek alkalmazhatóak: - etilcellulóz - etilakrilát-metilmetakrilát kopolimer - etilakrilát-metilmetakrilát-trimetil-ammonium-etil-metakrilát-klorid kopolimer - polivinil-acetát Szemipermeábilis (ozmotikus hatóanyag leadás) filmbevonatok előállítására az alábbi polimerek alkalmazhatóak: - cellulóz-acetát - cellulóz-aceát-butirát Vízoldékony adalékanyag (pl. tejcukor) alkalmazásával a vízben nem oldódó polimerekből a vizes közegben gyorsan széteső bevonatot lehet előállítani, és ezáltal ezek a filmképző anyagok is alkalmazhatóak az un. azonnal kioldódó készítmények előállítására. A különböző tulajdonságú filmképző anyagok a legtöbb esetben egymással is keverhetők, és így a bevonat minőségét széles határok között lehet változtatni. A gyakorlatban napjainkban a tablettákat legtöbb esetben vízben oldód bevonattal látják el, amelyhez leggyakrabban hidroxipropil-metilcellulózt alkalmaznak. Bevonat előállítása A filmképző polimerek oldására kezdetben szerves oldószereket (metanol, etanol, izopropanol, diklórmetán, kloroform, aceton, etilacetát) alkalmaztak. A bevonó berendezések szárítási kapacitása ugyanis nem volt elegendő a vizes permetek azonnali beszárítására, és a tabletták összeragadásához vezetett. A szerves oldószerek alkalmazásának hátrányai (tűz- és robbanásveszély, munkaegészségügyi és környezeti ártalmak) miatt a bevonó berendezések technikai fejlődésével, illetve a vízben
nem oldódó polimerek esetében a vizes diszperziós rendszerek kialakításával párhuzamosan a vizes oldatok alkalmazása került előtérbe. Filmképzés oldatból A bevonó folyadékot folyamatosan ráporlasztjuk a tablettára:
cseppképződés ütközés A víz elpárolgása közben a rendszer gélesedik. A polimer láncok szorosan egymás mellé kerülnek. Megfelelő diffúzió és megfelelő addhézió és kohézió mellett a polimer szétterül a felületen és összeolvad. Vizes polimer diszperziók A vizes polimer diszperziók vízben nem oldódó polimerek 1-200 nm nagyságú részecskéinek diszperziói. Azonnali kioldódású készítményekhez, vízben széteső bevonatokhoz alkalmazzák. Módosított kioldódású készítmények közül a nyújtott kioldódású (retard), és késleltetett kioldódású (sav rezisztens) készítményeknél használják. Előállításuk emulziós polimerizációval, vagy a polimerek oldatainak vizes emulziójából az oldószer elpárologtatásával állíthatók elő. Utóbbi esetben a filmképződés mechanizmusa: - vizes diszperzió ráporlasztása a felületre - víz elpárologtatása - polimer részecskék tömörödése - további víz elpárologtatása - polimer részecskék összeolvadása, filmképződés (minimális filmképzési hőmérséklet) - hőkezelés A MFT az a minimális hőmérséklet amely a homogén, hibamentes film képződéséhez szükséges. A bevonás során a termék hőmérsékletét a MFT felett kell tartani 10-15°C-kal. Egyéb bevonási módok -
ömledékből porból
Egyéb segédanyagok Lágyító A polimer filmek mechanikai sajátságait a rideg/törékeny állapotból a rugalmas/képlékeny állapot felé tolják el. Vizes diszperziók estén a filmképződési hőmérséklet csökkentésével elősegítik a folytonos film kialakulását. A legfontosabb lágyítok a glicerin és észterei (glicerin triacetát, monogliceridek, ricinusolaj), a ftálsav észterek (dietil-, dibutilészter), illetve a citromsav éterek/észterek (trietil-, tributiléter, acetil-trietil-, acetil-tributiléter), a dibutil-szebakát, a propilén-glikol, és a polietilén glikolok. Napjainkban leggyakrabban a polietilén-glikolokat, a trietilcitrátot és a dibutil-szebakátot alkalmazzák.
Pigment anyagok A bevonatok fényáteresztő képességének csökkentésére (fényvédelem), illetve színezésére szolgálnak. Napjainkban a titán-dioxid a legfontosabb pigment anyag. A korábban széles körben alkalmazott talkum használatát egészségkárosító hatása miatt kerülni kell. A festékek közül a vízoldható un. élelmiszerfestékek használatát is egyre jobban korlátozzák, ezen a területen a vasoxid pigmentek alkalmazása került előtérbe. Adhézió fokozó anyagok A bevonat és a tabletta mag közötti kötés erősségét fokozzák, amire különösen a jelzett tabletták esetén van szükség, a jelzések eltömődésének megakadályozása érdekében. Erre a célra az önmagában túl „ragadós” polimereket, pl. hidroxipropil-cellulóz, illetve szacharidokat pl. tejcukor alkalmaznak. Egyéb segédanyagok: -
tenzid: diszpergálhatóság javítása habzásgátló pórusképző
Bevonó berendezések A cukros drazsírozás és a filmbevonáshoz alkalmazott berendezések – a porlasztó rendszerek kivételével - napjainkban gyakorlatilag azonosak. A cukros drazsírozás esetén a bevonó szuszpenziót ugyanis porlasztás nélkül, ráfolyatással, vagy durva cseppekre porlasztva juttatják rá a magok felületére. A porlasztás ebben az esetben nagynyomású, un. hidraulikus porlasztó rendszerrel történik. A filmbevonás esetén ezzel szemben a bevonó szuszpenzió „finom” porlasztására van szükség, amihez kétfluidumos, un, pneumatikus porlasztó rendszert kell alkalmazni. A bevonó kapacitás növelése érdekében vízszintes tengelyű üstöket fejlesztettek, amelyeknél a kb. 100 kg-os gyártási tétel helyett 600 kg-os tételnagyság is elérhető.
A fejődés következő lépéseként a bevonó üstök palástját perforálták, és a meleg levegő befúvatását, illetve elszívását az üst falán, illetve a magágyon keresztül végezték. Ez a megoldás a szárítási folyamat intenzifikálását eredményezte, jelentősen csökkentette a bevonási időt:
A levegő befúvás lehet oldalsó (fent) illetve frontális is. Bevonás Nedvesítés és szárítás: Nedvesítés: v*(1-c) Szárítás: V*(xk-xb) ahol v a bevonó folyadék adagolási sebessége (kg/s), c a bevonó folyadék koncentrációja, V a szárító levegő áramlási sebessége (m3/s), xk és xb a kilépő és a belépő levegő nedvességtartalma. Méretnövelés során a nedvesítés és szárítás egyensúlyát kell tartanai. A szárító levegő állapotváltozását Mollier h-x diagramon (entalpia-abszolút nedvessségtartalom) lehet követni. Porlasztás Porlasztott cseppek mérete: ahol u lineáris sebesség, v pedig térfogatsebesség, A és B állandók. Az optimális cseppméret 5-50 μm. A filmbevonást befolyásoló legfontosabb paraméterek az alábbiak porlasztófej helyzete az üstben - a permet a lehető legnagyobb felületen érje a tablettákat, de ne jusson az üst falára porlasztott folyadék permetképe - kis cseppméret, szabályos permetkúp az optimális üst belsejében lévő nyomás - a környezethez képest kismértékben alacsonyabb nyomás az optimális, mivel ez beszívja a porlasztott cseppeket a tabletta rétegbe üst forgási sebessége - a bevonás során változtatható porlasztási sebesség - ml/perc szárító levegő belépési hőmérséklete (szabályozott érték) és kilépési hőmérséklete (mért érték) szárító levegő térfogatsebessége (befújt és elszívott) levegő mennyisége a bevonó folyadéknak a porlasztófejre való lerakódása A filmbevonásnál fellépő bevonási hibák:
Ragadás: a tabletták túlzott mértékű nedvesítése, vagy alulszárítása okozza. Jelzések eltömődése: nem megfelelő bevonat összetétel, sekély jelzésmélység okozhatja. Lemezesedés, válás: a hiba a préselés során alakul ki, de a bevonás során jelentkezik. Kopás: gyenge tabletták esetén, túl nagy porlasztási sebesség (túlnedvesített felület, nem megfelelő szárítás okozza. Párosodás: két tabletta összeragadása (különösen a kapszula alakú tabletták esetén). Bevonat leválása: a filmbevonat elválik a magtól, mivel nem kötődik megfelelően a mag felületéhez.
Élek töredezése: túl nagy üst fordulatszám, gyenge tabletta mag, gyenge bevonat okozza. Narancsos felület: nagy adagolási sebesség, nagy porlasztó nyomás és a magok kopása együttesen okozza.
4.5.
Mikrokapszulázás
Az 1-2000 μm közötti méretű szemcsék bevonását a gyógyszeriparban általában mikrokapszulázásnak nevezik. A szemcsék bevonásának célja olyan bevonatok kialakítása, amelyek javítják a kémiai stabilitást, a fizikai tulajdonságokat, illetve a hatóanyag kioldódás befolyásolása révén módosítják a terápiás sajátságokat. A bevonó anyag minőségétől függően nyújtott, késleltetett, célzott, vagy pulzáló hatóanyagleadás érhető el. A bevonatokat a polimerek oldatából, diszperziójából, ömledékéből vagy porából lehet előállítani. A szemcsék bevonásának leggyakoribb módja a fluidizációs porlasztásos eljárás, amelynél a fluidizált állapotba hozott szemcsékre ráporlasztják és az oldószer (diszpergálószer) elpárologtatásával rászárítják a bevonó anyagot. Más eljárásnál a bevonatot préseléssel, koacervációval, a bevonószert oldó folyadék elpárologtatásával, határfelületi komplexképzéssel, polimerizációval alakítják ki, de a szemcsék bevonása bevonó üstben, illetve porlasztva szárítással, illetve dermesztéssel is megvalósítható. A fluidizációs porlasztásos eljárást általában a 200-2000 μm méretű szemcsék bevonására alkalmazzák. Speciális kialakítású berendezéssel a 20-200 μm-es szemcsék bevonása is megoldható, de az ennél kisebb szemcsék bevonására a nagyfokú aggregálódási hajlam miatt ez az eljárás már nem alkalmas. A bevonásra kerülő szemcsék lehetnek egyedi kristályok, kristály aggregátumok, speciális eljárással előállított szférikus kristályok, több komponensből álló granulátumok, illetve közel gömb alakú, sima felületű granulátumok, azaz pelletek. A bevonás eredményessége szempontjából a közel izodiametrikus alak (a szemcsék legnagyobb és a legkisebb mérete közti maximum 2:1 méretarány), és a sima felület a kedvező, ezért a gyakorlatban a bevonáshoz a hatóanyagot a legtöbb esetben pelletté alakítják. A bevont szemcséket (mikrokapszulákat) a végső gyógyszerkészítmény kialakítása érdekében rendszerint kemény (két részes) kapszulákba töltik, vagy gyorsan széteső tablettákká préselik. Ezek a készítmények a bevételt követően a gyomorban a bevont szemcsékké (mikrokapszulákká) esnek szét, amelyek a gyomor-bélrendszerben egyenletesen eloszlanak, és ennek következtében a vérszint ingadozása mind az egyes dózisok bevételét követően, mind az egyes betegek között jelentősen csökken, a mellékhatások csökkennek és kedvezőbb terápiás hatás érhető el. Ezeket a készítményeket sok részecskéből álló (multipartikuláris) gyógyszerformáknak nevezzük. A szemcsék bevonására alkalmazott bevonó anyagok, segédanyagok és a filmképződés módja teljes mértékben megegyeznek a tabletták bevonásnál tanultakkal. Bevonó berendezések A szemcsék bevonására a fluidizációs eljárás mellett a tabletták bevonására alkalmazott üstbevonó berendezések is alkalmazhatóak. A bevonó üst fala ebben az esetben
perforálatlan, mivel a kisméretű szemcsék bevonás közben beragadnának a perforációkba. A szemcsék közötti levegő-áramlást a szemcseágyba helyezett levegő befúvó/elszívó pajzsok alkalmazásával oldják meg. (A beragadás itt elkerülhető, mivel a centrifugális/gravitációs erő hatása nem érvényesül). A szemcsék bevonására azonban a legalkalmasabb módszer a granulálásnál megismert fluidizációs porlasztásos eljárás. A függőleges kolonnában egy levegő elosztó lemez fölött fluidizált állapotban tartott szemcsehalmazra porlasztják rá a bevonó anyag oldatát vagy diszperzióját. A bevonás hatékonysága javítható, amennyiben a porlasztás és a fluidizáció egyenáramban történik, azaz, amennyiben a porlasztó fejet a berendezés aljában, a levegő elosztó rendszerben helyezik el. Ezt a típusú berendezést Wurster típusú berendezésnek nevezik. Ugyancsak elvégezhető a szemcse-bevonás az eredetileg pelletezésre kifejlesztett, rotációs fluidizációs berendezésben, amelynél a kolonna alján nem perforált levegő elosztó lemez, hanem forgó tárcsa található. A fluidizáló levegő ennél a berendezésnél a tárcsa pereme és a berendezés fala közötti résen áramlik felfelé. A bevonó anyag porlasztása a réteg közepén, vízszintesen, a kolonna falával érintőlegesen történik. További speciális fluidizációs berendezés, amelyben a szemcsebevonás elvégezhető a gömbbevonó berendezés (Kugelcoater). A bevonó folyadék előállítása keverővel ellátott tartályokban történik. A filmképző polimerek oldása rendszerint hosszadalmas, rendszerint 24 órás duzzasztást alkalmaznak. Emiatt több filmbevonó anyagot szerves oldószeres oldat formájában is forgalmaznak, illetve fokozottan terjed a vizes diszperziók alkalmazása. A pigment anyagokat felhasználás előtt diszpergálni kell (általában 20 mm-nél kisebb szemcseméretre). Vizes polimer diszperziók alkalmazása esetén, mivel azok az erős mechanikai igénybevétel hatására koagulálnak, a pigment diszperziót külön kell elkészíteni. A bevonó folyadék adagolása rendszerint perisztaltikus szivattyú (tömlőszivattyú) történik, mivel ez a módszer jelenti a továbbított folyadék részére a legkisebb mechanikai igénybevételt. A bevonás során a szemcsék összetapadásának elkerülése érdekében biztosítani kell, hogy a képződő filmbevonat nedvességtartalma alacsony legyen. A fluidizációs eljárás egyik legfőbb előnye éppen abban van, hogy fluidizált rétegben igen jó a hő és anyagátadás, ezért a bevonat adagolási sebességét az üstbevonáshoz képest növelni, és így a bevonási időt csökkenteni lehet. Az alkalmazott anyagok vonatkozásában a szemcsék mérete, alakja, a felület simasága, míg a bevonó folyadék vonatkozásában annak sűrűsége, viszkozitása, felületi feszültsége, illetve az oldószer párolgáshője a legfontosabb paraméter. Az eljárás paraméterek közül a bevonó folyadék adagolási sebessége, a porlasztó és a permet alakját módosító levegő nyomása, illetve a fluidizációs levegő térfogatsebessége, hőmérséklete és nedvességtartalma a legfontosabbak.
4.6.
Kapszulázás
A kapszula önmagában egy tok melyben porokat, granulátumokat, pelleteket, tablettákat, ömledék, folyadékokat hoznak forgalomba. Típusai:
Kétrészes – kemény (zselatin) kapszula Egyrészes – lágy zselatin kapszula
A kapszula anyaga lehet zselatin, hidroxipropil-cellulóz, keményítő származékok, poliszacharidok. A kapszulázás előnyei: -
kevesebb segédanyagot kell alkalmazni egyszerűbb gyártástechnológia kisebb a beruházási költsége jobb stabilitás érhető el
Hátrányai: -
magasabb a kapszula költsége kisebb a termelékenysége kisebb tömeg (ezáltal kisebb dózis) vihető be
Kemény kapszulák A kétrészes kapszulákat szilárd illetve folyadékkal is tölthetik, a lágyzselatin kapszulák töltete folyadék. A kemény kapszulák zárhatóság szempontjából 3 típusát különböztetjük meg:
A kapszulák töltése a tablettázáshoz hasonlóan körforgó berendezésen történik. A kétrészes kapszulák együtt kerülnek a töltőgépre. A gép szétszedi a kapszulákat, az alsó felébe betölti a hatóanyagot, összerakja a kapszulát és a kész kapszula távozik a gépből.
A folyadékkal töltött keménykapszulák hermetikusan lezárhatók zárószalag (zselatinfilm) felvitelével, valamint a kupak és a test érintkező részének összeolvasztásával. Lágy kapszulák Folyékony vagy félfolyékony töltetet tartalmazó, hermetikusan záródó rugalmas külső héjjal rendelkező kapszulák. A héj anyaga legtöbb esetben zselatin. A héj formázása és töltése egy folyamatban történik. Alkalmazásuk eredeti célja az olajos gyógykészítmények kellemetlen ízének elfedése (pl: csukamájolaj, A,D,E vitamin). Ma már szerepet játszik a biohasznosíthatóság növelése, a gyártási biztonság növelése (nincs porzás), az egyedi hatóanyagingadozás csökkentése, a generikusok kizárása a termelésből, a jó lenyelhetőség következtében a beteg compliance növelése. A lágy kapszulák hátrányai: -
-
rendszerint bérgyártás szükséges költségesebb mint a tabletta, vagy a keménykapszula kevés oldószer alkalmazható: a víz oldja a héjat, az erős savak, sók hidrolizálják, az erős bázisok, aldehidek térhálósíthatják a zselatint, csökkentik az oldhatóságot, az emulziók pedig vizet adhatnak le. gyakoribbak a stabilitási problémák csak egyféle töltet alkalmazható
Gyártás lépései -
héj-film előállítása töltő folyadék előállítása héj formázása, töltése, zárása, szárítása forgó matricás eljárással: két zselatin szalag közé juttatják be a megfelelő töltet mennyiséget, amit egymással szembe forgó hengerek zárnak le és vágnak ki a zselatin szalagból. A szárítás végén a kapszula maradék víztartalma 4-10%
-
utókezelés bevonás (pl: gyomorsav ellenálló)
A héj több mint 95%-ban zselatinból áll (60-70°C-on önthető massza). Lágyítóként glicerint vagy szorbitot adhatnak hozzá. További adalékanyagok a színezékek, ízjavítók, oldódást szabályzó anyagok. Olajos tölteteknél a töltet alapja a szója olaj, MCT, vagy hidrogénezett olajok. Hidrofil töltet esetén PEG (pl: Advil). Önemulgeáló töltetnél az olajkomponensek a már említettek, koszolvens az etanol vagy propilén-glikol, tenzidként pedig PEG származékokat alkalmaznak amennyiben szükséges. Formulálási szempontok A már fentebb említett kémiai reakció a zselatinnal, lágyítóval (erős savak, bázisok, sók stb.), valamint a hatóanyag esetleges észtereződése. A kémiai reakciók mellett fontosak a fizikai kölcsönhatások is, az esetleges migráció héjba, töltetbe. Olajos töltet esetén ez a kölcsönhatás nem jellemző. PEG eseten viszont már elég jellemző folyamat. Elkerülhető kevésbé oldódó PEG származék használatával, glicerin helyett szorbit vagy szorbitán alkalmazásával, valamint lágyító adagolásával a héj mellett a töltetbe is. Önemulgeálódó töltetek esetén is jelentős migráció léphet fel. Ebben az esetben a nem kívánt folyamat elkerülhető töményebb zselatin oldat, szorbit/szorbitán lágyító, etanol zárócsomagolás (cold bliszter) alkalmazásával, koszolvens adagolásával a héjba is. Az olajos töltetekhez hasonlóan a retard kapszulák esetén sem jelentősek a fizikai kölcsönhatások.
5. Kenőcsök A kenőcsök a bőr, vagy a nyálkahártya kezelésére szánt félszilárd halmazállapotú készítmények, amelyek vivőanyagból (kenőcsalapanyagból) és hatóanyag(ok)ból állnak. A vivőanyag fő komponensként alapanyagot és kisebb mennyiségben egyéb segédanyagokat tartalmaz. A vivőanyag a hatóanyagot/hatóanyagokat egyenletesen eloszlatva, oldott, emulgeált, vagy szuszpendált állapotban tartalmazza. A kenőcsök hatásukat az alkalmazás helyén, vagy a bőrbe, illetve a bőrön át felszívódva fejtik ki. A kenőcs fogalmán belül a szakirodalomban az alábbi típusokat szokták megkülönböztetni. Krémek: a vivőanyagban emulgeált vizet tartalmaznak, lágy konzisztenciájúak. Paszták: nagyobb, 40% feletti-mennyiségű szuszpendált hatóanyagot tartalmaznak, kemény
konzisztenciájúak. Gélek: szerves makromolekulák kolloid oldataiban diszepergált kolloid méretű szervetlen részecskéket tartalmazó, nagy folyadéktartalmú félszilárd rendszerek. Kenőcsök jellemzése A kenőcsöket kolloidikai (szerkezet), illetve reológiai (deformációs viselkedés) tulajdonságaik alapján géleknek, a koherens rendszerek egyik csoportjának tekintjük. A koherens rendszerek legalább két komponensből állnak: a diszperziós közegben a diszpergált szilárd részecskék összefüggő vázat alkotnak, a rendszer nem folyékony, hanem alaktartó de egyben alakítható is. A vázelemeket másodlagos kémiai (ionos, ligációs, van der Waals) kötések és fizikai kémiai (elektrosztatikus, adhéziós) erők tartják össze. A folyékony diszperziós fázis - amely általában a gél tömegének 70-95 %-át alkotja szolvatációval, kapilláris erőkkel, vagy mechanikailag bezárva kapcsolódik a gél-vázhoz. Csoportosítás: Víztartalom alapján: Kémiai jelleg szerint:
Diszperzió típusa:
vízmentes emulziós vivőanyag szénhidrogén-gél lipogél hidrogél polietilénglikol gél szilikongél oldatos emulziós szuszpenziós szuszpoemulziós
Kenőcsalapanyagok A kenőcsalapanyagok bonyolult felépítésű, többkomponensű rendszerek, melyek a következő funkciókat töltik be a koherens szerkezetben: vázképzők, folyékony komponensek konzisztencia szabályzók, emulgensek, nedvesítőszerek, filmképzők, beszáradást gátlók, stb A vízmentes kenőcsalapanyagok közé a szénhidrogén gélek, a lipogélek, a szilikongélek és a polietilénglikol-gélek tartoznak. A szénhirogéngélek legfontosabb képviselője a vazelin, amely 10-30 % szilárd és 70-90 % folyékony szénhidrogénből áll. A szilárd szénhidrogének hálószerű, háromdimenziós vázat
képeznek, és ez a váz szivacsszerűen zárja magába a folyékony komponenseket. A szilárd fázis kristályos és amorf elemeket egyaránt tartalmaz. A kristályos paraffinok (normálparaffinok) alkotják a gél-váz gerendáit, míg az amorf részek (izoparaffinok) ezeket összekapcsolják, rojtszerűen egyesítik. A folyékony szénhidrogének részben szolvatált, részben mechanikailag bezárt állapotban találhatók a vázban. A normál és az izoparaffinok aránya határozza meg a vazelinek reológiai viselkedését és a folyékony fázis immobilizálását, optimális arányuk 1: 1,2. A vazelin előállítása a kőolaj desztillációs maradékának tisztításával (természetes vazelin), illetve szilárd és folyékony parafinok összeolvasztásával (mesterséges vazelin) történhet. A vazelin előnye, hogy kémiailag teljesen indifferens, nem lép reakcióba sem, a hatóanyagokkal sem a különféle segédanyagokkal. Emulgeáló tulajdonsága nincsen, ezért vízfelvevő képessége elméletileg nulla. Emulgensek hozzáadásával a vízfelvételi képessége jelentősen javítható. A vazelin hátránya, hogy érzékeny bőrű egyéneknél gyulladást okozhat, illetve, hogy a gyógyszer felszabadulást nagyon lelassítja, ezért reszorpciós (felszívódó) kenőcsök előállítására nem jöhet számításba. A lipogélek közé a természetes állati eredetű zsírok, hidrogénezett növényi olajok, illetve az összetett lipogélek tartoznak. Kémiailag telített és telítetlen zsírsavak glicerin észterei (mono-, di-, de főként trigliceridek), illetve zsírsavak és zsíralkoholok észtereiből állnak. Az állati eredetű lipogélek legfontosabb képviselője a régebbi időkben általánosan alkalmazott sertészsír, mely a zömében triglicerid komponensek mellett koleszterint is tartalmaz. Gyógyszerleadó képessége jó, nagy hátránya azonban, hogy oxidációs reakciók következtében gyorsan avasodik. Egyes növényi olajok konzisztenciája hidrogénezés hatására jelentékenyen keményedik. Egyik legismertebb képviselőjük a hidrogénezett földimogyoró olaj. Az összetett lipogélek folyékony olajok, és szilárd lipidek összeolvasztásával, majd kihűlésig történő kevertetésével előállított vivőanyagok. Fontosabb komponenseik: méhviasz, gyapjúviasz, zsíralkoholok, cetvelő (cetáceum), növényi olajok. A szilárd komponensekből alaku1 ki a gélváz, ami a folyékony növényi olajoknak koherens szerkezetet ad. Az összetett lipogélek egyik legfontosabb komponense a gyapjú viasz (nem szabatosan gyapjúzsír), amelynek fő összetevői a következők: normál zsírsavak, hidroxi-zsírsavak, izozsírsavak, alifás alkoholok, ciklikus alkoholok. A ciklikus alkoholok koleszterolt, kolesztántriolt, izokoleszterineket, stb. tartalmaznak, és ezek eredményezik a gyapjúviasz emulgens tulajdonságát. A folyékony halmazállapotú olajok alkotják a lipogélek folyékony fázisát, így az összetétel 6090 %-át. Főként ricinusolaj, kokuszdiólaj, földimogyoró olaj, olivaolaj, izopropil-mirisztát és sztearát kerülnek alkalmazásra. A szilikongélek különböző móltömegű, és ennek megfelelően viasz, vagy folyékony állapotú szilikonpolimerek keverékei. Mivel a bőrön filmet képeznek, főként védőkenőcsök előállítására alkalmazzák. A polietilénglikol-gélek különböző móltömegű, és ennek megfelelően paszta, vagy folyékony állapotú polietilénglikolok keverékei. Nem avasodnak, a bőrön jól eloszlathatók, jól
tapadnak, elősegítik a hatóanyagok felszívódását, nem gátolják a gázcserét és a verejtékmirigyek működését. Mivel vízben oldódónak, jól lemoshatók. Hátrányuk, hogy egyes hatóanyagokkal inkompatibilisek. Az emulziós kenőcsalapanyagok legfontosabb sajátságai a következők:
30-80 % emulgeált vizet tartalmaznak, felületaktív anyago(ka)t tartalmaznak, lágyabb konzisztenciájúak.
A diszperzió típusa szerint megkülönböztetünk v/o (víz az olajban), o/v olaj a vízben, vegyes típusú (amfifil, ambifil), illetve transzparens (mikroemulziós) géleket. A v/o típusú emulziós rendszerek lipofil emulgenseket tartalmaznak. Az emulgeált vízfázis nem összefüggő, így vízzel csak korlátozott mértékben elegyednek, emiatt a bőrről vízzel nem lehet lemosni. Az o/v típusú emulziós rendszerek amfifil és lipofil komponenseket továbbá hidrofil emulgenseket tartalmaznak. Vízzel korlátlanul elegyednek, ezért a bőrről, illetve az alkalmazási felületről vízzel lemoshatók. Ezek a készítmények 60-80 % vizet tartalmaznak. A folyékony o/v emu1zióktól eltérően azonban víz ezekben a rendszerekben nem képez összefüggő diszperziós fázist, hanem az amfifil komponensekből és hidrofil emulgensekből képződő micellavázban helyezkedik el. Molekuláris szinten vizsgálva a szerkezetképződést megállapították, hogy az amfifil zsíralkohol molekulák beépülnek a hidrofil tenzid micelláiba és lamelláris folyadékkristályos elrendeződés alakul ki. Zsíralkohol megszilárdulása után ez a képződmény szilárd lesz és gélesíteni képes a nagy mennyiségű vizet. A víz egy része interlamellárisan épül be a szerkezetbe, más része kristályhidrát formában van jelen, nagyobb részét, pedig mechanikusan zárja be a váz. A vázképző amfifil anyag a legtöbb esetben hosszú szénláncú zsíralkohol (cetil-, sztearil alkohol), vagy a glicerin parciális zsírsavészetere (glicerin monosztearát). A lipofil komponensek között megtalálhatók a viaszok, a vazelin, a folyékony paraffin és még számos egyéb anyag. A hidrofil emulgensek választéka egyre bővül. Régebben nátrium-lauril-szulfát és a poliszorbát 60 (polietilén-glikol-szorbitán-trioleát, Tween 60) volt az általánosan használt tenzidkomponens. Az ambifil emulziós rendszerek mind az olajjal mind vízzel elegyíthetők. Szerkezetük annyiban különbözik az o/v rendszerekétől, hogy fagyasztva szárítást követően a visszamaradó lipofil váz homogén, összefüggő szerkezetű, ellentétben az o/v rendszerek nem összefüggő szerkezetével. A transzparens (mikroemulziós) gélek tenzidből, lipofil folyadékból és vízből álló folyadékkristályos rendezettségű rendszerek. Nem folyékonyak, folyáshatáruk és plasztikus alakíthatóságuk van, tehát gélek. Jellemző, hogy viszonylag magas tenzidkoncentrációnál képződnek, átlátszóak, ezért transzparens tenzidgéleknek is nevezik ezeket a rendszereket.
Emulziós vivőanyagok előállítása Meleg emulgeálás A megolvasztott olajfázist és az azonos hőmérsékletű vízfázist elegyítjük, majd állandó kevertetés mellett lehűtjük. Az olajfázis lipoid anyagot (pl. vazelin, gliceridek), amfifil anyagot (zsíralkohol), a vizes fázis hidrofil tenzideket, és egyéb poláris anyagokat tartalmaz. Hideg emulgeálás A megolvasztott olajfázishoz szobahőmérsékletű vizet elegyítenek. A mechanikai keverővel, illetve kolloid malommal végzett diszpergálás mellett a rendszert lehűtjük. Hidrogélek A hidrogélek vázképző anyaga kolloidális méretű szerves makromolekula (pl. metilcellulóz, hiroxialkil-cellulóz, poliakriátok), vagy szervetlen kolloid anyag (pl. bentonit, szilícium-dioxid). A gélképző anyag koncentrációja 5-20 %. A hidrogélek előnye a jó tapadóképesség, a jó gyógyszerleadás, a filmképző tulajdonság, a nagymennyiségű víz párolgása következtében a hűtőhatás, és az alacsony ár. A vivőanyag kiválasztás szempontjai A vivőanyag (kenőcsalapanyag) kiválasztásakor az alábbi szempontokat kell figyelembe venni: a kívánt hatás (helyi, vagy penetráció), a hatóanyag felszívódási tulajdonságait, a hatóanyag kémiai tulajdonságai (stabilitás), a hatóanyag fizikai kémiai tulajdonságai (oldhatóság, megoszlás) A fenti elvi szempontokat a gyakorlatban az alábbiak szerint lehet érvényesíteni. Szénhidrogén alapanyagot célszerű választani, ha a hatóanyag bőrizgató hatású, illetve ha felületi hatást akarunk elérni. Lipogél (zsiradék) alapanyagot akkor tanácsos alkalmazni, ha a hatóanyag zsírokban oldódik, illetve ha mélyreható változás elérése a cél. Polietilén-glikol alapanyagot akkor választunk, ha a hatóanyag ebben oldódik, illetve ha a lipoidokkal szemben érzékenység mutatkozik. V/o emulziós alapanyag használata akkor indokolt, ha a hatóanyag vízben, vagy lipoidokban oldódik és lassú, de tartós hatás kell. O/v emulziós alapanyagot akkor használunk, ha a hatóanyag vízben oldódik. Hidrogél alapanyag akkor jön számításba, ha a hatóanyag vízben jól oldódik, illetve ha a beteg lipoidokkal szemben érzékeny.
6. Folyékony gyógyszerformák Alkalmazása A beteg állapotából kifolyólag nem alkalmas az orális készítmény beadása (hányás, hasmenés). A sürgősségi betegellátásnak gyorsan ható szerekre van szüksége, ezért ilyen célra a közvetlenül véráramba adható (a gasztrointesztinális traktust elkerülő) készítményeket fejlesztenek. Ezt a beteg fizikai vagy pszichés állapota indokolja pl. Seduxen injekció epilpsziás, Kálcium és Suprastin injekció allergiás rohamoknál, Melipramin vagy a Tisercin injekciók pszichiátriai betegeknek. Életkorból adódóan indokolt lehet alkalmazása csecsemőknél amikor még nem biztosítható a beteg complience (szirupok, injekciók), valamint időseknél a romló felszívódás miatt előnyösebbek (injekció). A beteg állapotán kívül felszívódási okok is indokolhatják a folyékony gyógyszerformák alkalmazását. Ilyen például a perifériás érzékszervi területek kezelése (szem, orr, fül). Nem lehet jól alkalmazni szilárd gyógyszerformákat, helyi felszívódású szemcseppeket, fülcseppeket ill. orrcseppeket alkalmazunk. pl. Brulamycin, Humalac szemcseppek, Nasivin és Beclometazon orrcseppek, Ciloxan és Otomycin fülcseppek. Injekciók Folyadékok, vagy folyadékban történő alkalmazásra parenterális úton történő bejuttatásra szánt anyagok ampullába, vagy üvegbe töltve. Az infúzió csak méretében különbözik az injekciótól. A vénába adva a hatás lefutása más mint a test egyéb részeibe bejuttatva. Mivel ezek a készítmények egyből a keringésbe jutnak ezért nagyon szigorú követelményeknek kell megfelelniük. A gyártásnak és kiszerelés sterilnek kell lennie. A készítmény legyen pirogén mentes (kivétel: kis térf. alacsony pirogén szint megengedett), izotóniás (vér ozmózisnyomása), izohidriás (pH=7,4 vérplazmáé), izoioniás (ionok mint a vérplazmában, a mennyiségi kationok, aránya feleljen meg a vérplazmának: Na:K:Ca:Mg = 100:6:3:1). A hatás gyorsaságának szempontjából az alábbi sorrend állítható: - vizes oldat (leggyorsabb) - vizes oldat makromolekulás adalékkal - szuszpenzió - olajos oldatok - olajos diszperzió az utóbbi három nem adható vénába. Infúziók Elektrolit oldatok: fiziológiás sóoldat, Ringer oldat (izoioniás) Ozmózisnyomás helyreállítására szolgáló oldatok: Mannitol vagy hidrolizátumát tartalmazó készítmények. Tápláló oldatok: 5-20% glükóz oldatok
makromolekulák
Gyógyszerkönyvi követelmények Átfolyásos lézeres részecske-számlálóval mérve: infúziók: 10 μm méretű részecske max. 25/ml, (<100 ml) 25 μm méretű részecske max. 3/ml injekciók: 10 μm méretű részecske max. 6000 per/palack (<100 ml) 25 μm méretű részecske max. 600 per/palack Sterilitás: 14 napos inkubálás után a táptalajon nem észlelhető telep fejlődés. Kivehető térfogat: <3 ml kiszerelésnél 5 üvegből, <10 ml kiszerelésnél 3 üvegből injekciós fecskendővel kivenni a névleges dózist tartalmazó térfogatot - mérőhengerbe. 1 db >10 ml-s üveg tartalmát közvetlen mérőhengerbe önteni Bakteriális endotoxin teszt (BET v. LAL): a patkórákokból nyert testnedv kivonat a bakteriális endotoxinnal érintkezve koagulál –ezt a reakciót felhasználva turbidimetriával, vagy szinezéssel kromogén teszttel kvantitatív mérést lehet végezni. A LAL teszt kidolgozása, validálása hosszadalmas, pl. Ca2+ és néhány szer „maszkíroz”, hamis negatív eredményt okoz. Pirogén teszt: 3 db 1,5 kg fölötti súlyú standard körülmények között tartott nyúlnak a testhőmérséklet emelkedését figyelik a készítmény beadása után: ΣΔt < 2,65 °C. Pirogén mentesség biztosítása: Endotoxin mentes anyagokat kell felhasználni! A gyártás közben alacsonyan kell tartani az egész gyártó környezet mikroorganizmus terhelését (bioburden) – a Gram(-) bakteriumok pusztulásakor (sterilezésnél) endotoxinok szabadulnak fel (a baktériumok lipopoliszaharid jellegű sejtfalanyagaiból). Bizonyos anyagok egyes bomlástermékei lehetnek lázkeltőek – különös figyelmet igényelnek autoklávozásnál. pl. a glükózból erélyesebb hőkezelés mellett (karamellizációnál) pirogén hatású 5-hidroxi-metil-furfurol (5-HMF) keletkezik. Csak megfelelő vágásértékű membránszűrők képesek eltávolítani a bakteriális endotoxinokat. Speciális toxikológiai megfontolások USP: parenterális formáknál az aluminium tartalom max. 25 μg/l A nehézfémek (ólom, higany, kadmium) max. 0,1 ppm. Akkumulálódnak a vesében és súlyos mérgezést okoznak. Vas – rossz felszívódású, a vérplazmában feldúsulhat. Limitje max. 0,1 ppm Ph. Eur, (USP törölte). PW (pure water), WFI (water for injection) A beérkező vizet kavicságyon és szénágyon szűrik, majd ioncserélő gyantán engedik keresztül. Széndioxid mentesítés (lúg oldat) után előszűrést, majd finomszűrést végeznek. A folyamat hatékonyságát vezetőképességgel mérik. Végül RO membránon szűrik át. Tároló tartályhoz ózon generátor csatlakozik - a tartályban tárolt tisztított vizet ózonnal kezelik (ez a csíramentesítést szolgálja). Az ózon mérgező – balesetek megelőzésére a
helyiséget ózondetektorral kell ellátni. Amikor vizet vételezünk a tartályból a víz a kifolyó ágba épített UVlámpa mellett halad el, az UV sugárzás az ózont bontja. Az UV-lámpák működési idejét és %-os teljesítményét figyelni kell – időben cserélni őket. Az elosztó, keringető ágban nem lehetnek áramlásból kizárt szakaszok (dead-legek) és a vízvételezési csonkok hossza max. 8 x ø csőátmérőhőz képest. A WFI előállítása PW-ből több lépcsős desztillálással. A tartályban tárolt WFI-tkeringetni kell 80 °C-n. Online TOC és vezetőképesség méréssel kell monitorozni. A keringető vezetékben itt sem lehetnek dead-legek és a vételi pontok sem lehetnek távolabb 8 x ø-nél. Évente biofilm eltávolítást kell végezni, (hősokkal vagy mechanikailag) a tartályt és a szerelvényeket passziválni kell (pl.citromsavval). Gyártás Az oldatkészítés félfolyamatos akár 8000 literes tartályokban történik. Az üvegeket ampullákat forgó mosóberendezésen készítik elő, először PW-zel majd WFI-vel átmossák, majd N2 árammal szárítják. Az oldatot gyertyákon szűrik, a pirogén mentességet a pozitív zeta potenciál is elősegíti. A töltés még tisztább levegőjű térben történik, mint az előkészítés. Az ampullákat 230 °C-on hősterilezik, ultrahangos mosón engedik át majd leforrasztják. A töltés után a palackokat pontos sorrendet követve pakolják fel és autoklávozzák. Ennek két módja ismert vagy eleve gőzt nyomnak az üvegekre, vagy pedig a tartály aljába vizet engednek és azt forralják fel.
7. Nanohordozók 4.1.
Liposzómák
Szerkezetük szerint lehetnek egy vagy többlamellásak, felületi töltésük alapján pedig semleges, pozitív vagy negatív, de osztályozhatók méretük, méreteloszlásuk és a segédanyagok alapján is.
Az injekcióban is beadható liposzómák megvédik a magjukba zárt hatóanyagot, azonban gyógyszer-hordozó kapacitásuk kicsi, tárolási stabilitásuk gyenge és csak egy részük éri el a célzott területet. Több liposzóma összellhat, bárhol adszorbeálódhatnak ahol megfelelő felületet találnak. A vízoldható hatóanyagok gyorsan a vérbe távoznak belőlük. A stabilitás növelhető hidrofil réteggel álcázott (‘Stealth’) liposzómák kialakításával. Előnyei:
-
Lokalizált, kontrolált bevitel Irányithatóság célzó ligandokkal Jobb vér/szöveti gyógyszerszintek Mellékhatatások csökkennek Az adás gyakorisága csökkenthető Megvédi a magba zárt hatóanyagot
Rákterápiában alkalmazott a liposzómákba zárt doxorubicin.
4.2.
Ciklodextrinek
A polimer nanaorészecskék előnyösebbek mivel nagyobb a stabilitásuk, a hatóanyaghordozó kapacitásuk, és kontrollált hatóanyag leadásúak. Ciklohexa-, -hepta, és okta-amilózok 6, 7, 8 D-glükózból a-1,4 kötéssel. Gyakorlatilag nem toxikusak. A GI traktusból nem szívódnak fel. Nanogömbök lehetnek tenzid nélkül is. Nagy hatóanyag-hordozó kapacitás és stabilizáló hatás. Külső hidrofilitás miatt kisebb a hatás a biológiai membránokra. Ha nagyobb hatás a cél: amfifil ciklodextrin származékok készíthetők. A komplexképződés fő hajtóereje a nagy entalpiájú vízmolekulák CD-üregekből történő felszabadulása. A leggyakoribb gazda: vendégmolekula arány az 1:1-es. Ez egyúttal a legegyszerűbb zárványkomplex is. Azonban 2:1, 1:2, 2:2, vagy még bonyolultabb komplexek is léteznek. A komplexképzés előnyei: Fény- és oxigén-érzékeny molekulák stabilizálása, A vendégmolekulák reaktivitásának módosítása, Erősen illékony anyagok megkötése, Az anyagok oldhatóságának növelése, Folyadékmolekulák por formájúvá alakítása, Az anyagok degradációjának megvédése a mikroorganizmusoktól, Kedvezőtlen szagok és ízek maszkírozása, Pigmentek vagy színezékek színének módosítása, A ciklodextrinek katalitikus aktivitásának módosítása. A természetes ciklodextrinek nagy külső hidrofilitása csökkenti kölcsönhatását a biológiai membránokkal. Ennek ellensúlyozása: amfifil ciklodextrin származékot szintetizálása: - „cup and bell” ciklodextrinek a 6-amino-b-ciklodextrinre egy alifás láncot ojtanak, a végén t-butil csoport, hogy ne tudjon a molekula üregébe behúzódni. - „medúzaszerű” ciklodextrinek: minden primer OH csoportjára alkil láncot ojtanak, - „szoknya formájú” ciklodextrinek: az összes szekunder OH-t észteresítésítik.
Előállítás A könnyen végbemenő komplex képződés olyan molekuláris jelenség, amikor a CD és vendégmolekula asszociációjában a víz fontos szerepet játszik, a CD és D oldószere és a reakció közege. A víz hidat képezhet a CD és D molekulák között, ezáltal elősegíti a D molekulák befogását a komplexbe. A komplex képződés legfontosabb módszerei a koprecipitáció, a zagy, a paszta és a száraz keverés módszere. A koprecipitációban a CD vizes oldatához a D vendégmolekulát keverés közben adagolják. A paramétereket úgy választják meg, hogy a komplex kicsapódjék és a csapadékot szűréssel vagy centrifugálással, elválasztják. A módszert a komplex képződés vizsgálatára laboratóriumban alkalmazzák. A zagyképződés módszerének alkalmazásakor nem szükséges, hogy a CD teljesen oldódjék vízben, 40-45 térfogat% koncentrációban vizes szuszpenziót készítenek. Amint az oldatban lévő CD komplexként kiválik, további CD molekulák oldódnak, amelyek folytatják a komplexképzést. A komplex elkülönítése általában szűréssel történik. A paszta formában történő komplex képzéshez minimális, 20-30 térfogat% vizet használnak. A paszta nagy viszkozitása speciális keverőt, vagy gyúró-berendezést igényel. A keverési időt kísérleti úton határozzák meg. A komplexálás végbemenetelét a hőmérséklet, idő, a víz mennyisége, valamint a speciális „vendég”-molekula együttesen határozzák meg. A száraz keverés módszerében a CD és D komponensek keverése víz nélkül történik. A módszer nem hatásos, rendkívül hosszú időt igényel. Néhány olyan kivétel is van, mint a citromolaj, narancsolaj, ahol a komplexképzés néhány perc alatt végbemegy. Ilyen esetekben a D közege a CD oldószereként szolgál. Komplexek szárítása: A komplexek száríthatók szárítószekrényben, fluidágyas szárítóban vagy más szárítóban. Ügyelni kell arra, hogy a komplex bomlása a szárítás során ne induljon meg. A komplexek szárítási módszerei: erősen illékony „vendég”- molekula szárítás, porlasztva szárítás, alacsony hőmérsékletű szárítás.
Pl: a Danazol β-ciklodextrinnel komplexálva szolubilizálható.
4.3.
Polimer micellák
Hidrofób csoportokat tartalmazó láncmódosított polimerekből több molekula összeáll mint micella képződésnél. Pluronics: Hidrofil: polioxietilén (POE), hidrofób polioxipropilén (POP). Biodegradálható polimer mag: polipeptidek, politejsav, poliglikolsav. di-blokk-kopolimerek:
poli(etilén-oxid)-b-poli(sztirol) poli(etilén-oxid)-b-poli(D,L-tejsav) di-blokk-kopolimer poli(etilén-oxid)-b-poli(β-benzil-L-aszpartát) di-blokk-kopolimer
tri-blokk-kopolimerek: poli(etilén-oxid)-b-poli(propilén-oxid)-b-poli(etilén-oxid) poli(etilén-oxid)-b-poli(izoprén)-b-poli(etilén-oxid) Csillag alakú, sokágú blokk kopolimerek pl. 4 ill. 8-karú elágazott PEO és L-tejsav egységekből épülnek fel.
4.4.
Fehérje szerű anyagok
Nagyon nagy, instabil molekulák, a szerkezetük gyenge nemkovalens erők tartják össze. A szervezetben (enyhe körülmények között is) könnyen károsodik ill. eliminálódik. Endo/exo peptidázok lebontják. A kis fehérjéket (<30 kD) a vesék gyorsan kiszűrik. Allergiás (sőt toxikus) hatást válthatnak ki. Rossz oldhatóságuk/adszorpciójuk veszteséget okoz. PEGilezéssel javíthatók a tulajdonságaik. A PEG nem toxikus, hidrofil, FDA is engedélyezte, töltés nélküli polimer. Hatására az in vivo felezési idő nő (4-400x), az allergiás immunreakciók csökkennek és csökken a hatóanyag veszteség is. Növeli a proteázokkal szembeni ellenállást, valamint az oldhatóságot és a stabilitást. Előállíthatók fehérje-PEG blokkopolimerek is.
Javíthatók a tulajdonságok proteinezéssel is amikor Másodlagos proteint (szállító, védő) kapcsolunk a molekulához. Az in vivo felezés idő növelhető (10x). Keresztkötéseket alakítanak ki szérum albuminnal valamint antitest fragmentumokkal.
5. Különböző gyógyszerformák minőségvizsgálata 5.1.
Tabletta és porvizsgálatok
Fizikai paraméterek Tabletták, pezsgőtabletták, kapszulák tömegmérése, geometriai paramétereik meghatározása (átmérő, hossz, magasság). Bevonatok optikai vizsgálata, bevonat hibáinak azonosítása. Bevonat okozta tömegnövekedés. A bevonat színmérése (modern készülékek 3 skálán helyezik el a színt: piros-zöld, sárga-kék, sötét-világos). Szemcseméret és szemcseméret eloszlás A granulátumok szabálytalan alakja miatt a szemcseméret megadására a közepes, illetve az ekvivalens átmérő fogalmát használjuk: Közepes szemcseátmérő: a granulátum lineáris méreteinek számtani közepe
Ekvivalens átmérő: a granulátum vetületével azonos területű kör átmérője, vagy azonos felületű, illetve térfogatú gömb átmérője. A granulátumok szemcseméret eloszlását rendszerint szitaanalízissel határozzuk meg. Ennek során a granulátumot sziták segítségével szemcsefrakciókra osztjuk, amelyek szemcsemérete azon két szita fonaltávolságának átlaga, amelyen az adott frakció áthullott (felső méret), illetve már nem jutott át (alsó méret). A szemcsefrakciók tömege és a szemcseméret adatok alapján az eloszlási görbe megszerkeszthető, illetve megállapítható, hogy a granulátum szemcsemérete az előírt tartományba van-e. Szemcsesűrűség Porózus szemcsékből álló halmazoknál, mint a granulátumok és pelletek háromféle sűrűséget különböztetünk meg: valódi sűrűség, szemcsesűrűség és halmazsűrűség. A valódi sűrűség a granulátumot alkotó szilárd anyag tényleges sűrűsége. Meghatározása gáz-piknométeres eljárással történhet. A szemcsesűrűség az egységnyi szemcsetérfogatra eső szemcsetömeg. Meghatározása higan -nél kisebb átmérőjű pórusokba. A halmazsűrűség (térfogatsűrűség) egységnyi térfogatú szemcsehalmaz tömege. Meghatározása mérőhenger segítségével történik. A halmazsűrűségen belül megkülönböztetünk töltött és tömörített halmazsűrűséget. A töltött halmazsűrűség a mérőhengerbe töltött granulátum tömegének és térfogatának hányadosa. A tömörített halmazsűrűség meghatározásához a mérőhenger szabályos ütögetésével a granulátumot tömörítjük, és a tömörtett térfogattal végezzük el az osztást. A tömörített és a töltött halmazsűrűség aránya jellemző a granulátum szemcsealakjára, illetve gördülékenységére. A Hausner-faktor a tömörített és a töltött halmazsűrűség hányadosa. A pelletet megfelelőnek tekintjük, ha a Hausner-faktor kisebb, mint 1,25. Szintén a gördülékenységre ad információt a Carr’s index, mely 16 alatt tekinthető jónak és 10 alatt kiválónak:
Gördülékenység A pelletek, granulátumok, porok gördülékenységét valamely meghatározott (10-25 mm) átmérőjű nyíláson való kifolyással jellemezhetjük. Megadható: • • •
az egységnyi tömegű granulátum kifolyási ideje (s/g), az egységnyi idő alatt kifolyt anyag tömege (g/s) a kifolyt halmaz lejtőszöge (α)
A gördülékenység megfelelőnek tekinthető, ha az anyag a 10 mm nyílású tölcsérből szabadon kifolyik. A lejtőszög vonatkozásában a 25°-nál kisebb érték tekinthető
megfelelőnek. A gördülékenységet a viszonylag nagy szemcseméret és szemcsesűrűség, a közel izodiametrikus alak, sima felület javítja. Nedvességtartalom A granulátum nedvességtartalma jelentősen befolyásolhatja a készítmény stabilitását. A nedvesség elhelyezkedhet kristályszerkezetben, adszorbeált állapotban, fizikailag kötött folyadékhidak formájában, vagy a kapillárisokban. Tablettázás esetén a túl nagy nedvességtartalom miatt a granulátum, vagy por hozzátapadhat a présszerszámhoz, túl kicsi nedvességtartalom esetén pedig kalaposodás léphet fel a kész tablettánál. A nedvességtartalom meghatározása szárítással, konduktometriás úton, Karl Fischer-féle titrálással, vagy termoanalitikai módszerrel történhet. Gyártásközi ellenőrzés során a nedvességtartalmat kíméletes szárítással határozzák meg, annak érdekében, hogy a hatóanyag, vagy a segédanyagok kristályvizét ne mérjék hozzá a fizikailag kötött víz mennyiségéhez. A vizsgálatot hősugárzós mérleggel végzik. Tabletta szilárdság A tabletta szilárdságát általában a tabletta átmérőjére gyakorolt azon erő nagyságával jellemezzük, amely hatására a tabletta széttörik. A tabletta szilárdság nagysága általában 20200 N közötti, a tabletta törési szilárdsága(F/D*h, [N/m2]), amely alatt az egységnyi törési felületre eső törő erőt (nyomást) értjük kb. 1-10 MPa. Kopás Meghatározott számú forgatás után a tabletták tömegvesztesége. Cél: 1%-nál kisebb Tabletta szétesés Kosaras szerkezetű berendezésben desztillált vízben vizsgálják, egyszerre 6 darab tablettán. Hatóanyag kioldódás A szilárd gyógyszerformák kioldódásának vizsgálatára leggyakrabban az úgynevezett „kosaras”, vagy lapátos módszert alkalmazzák, amelyeknél a kioldó közeget 37°C-on temperált 1 literes, kerek fenekű edény tartalmazza (900 ml-t). A kioldó közeg kevertetése az edény középpontjában benyúló tengelyre felszerelt, dróthálóból készült kosárral, amely egyben a vizsgált gyógyszerformát is tartalmazza, vagy keverő lapáttal történik. Utóbbi esetben a gyógyszerformát beejtik az edénybe. A keverő elemeket 50-150 ford/perc fordulatszámmal forgatják (lapát esetében általában 50/perc, kosár esetében általában 100/perc a fordulatszám). A kioldó közegből előre meghatározott időközönként mintát vesznek, a kioldódott hatóanyag koncentrációját megmérik, és a kioldódott hatóanyag mennyiségét kiszámolják. Kioldó közegként a gyomor-bélrendszer fiziológiai pH viszonyait modellező puffer oldatokat alkalmaznak. A gyomor savas pH-ját 1,2 pH-jú sósav oldattal, a bélrendszer pH-ját 6,8 pH-jú
foszfát pufferrel modellezik. Egyes esetekben, amikor bizonyított, hogy a kioldó közeg pH-ja, és ionerőssége a kioldódás sebességét nem befolyásolja, a kioldódás mérése tisztított (ioncserélt, desztillált) víz alkalmazásával is elvégezhető. Azonnali kioldódás esetén a készítményben lévő hatóanyag 85 %-a általában 30 percen belül kioldódik, míg a nyújtott kioldódású készítmények esetén ez az időtartam, hatóanyagtól függően, 2-24 óra közötti. Kioldódási profilok összehasonlítására szolgál a Moor féle hasonlósági tényező:
ahol n a mintavételi időpontok száma, R a referens készítmény adata, w a súlytényező (értéke=1), T a vizsgálati készítmény adata. Két készítmény kioldódása hasonló, ha: F > 50. Ez kb. 10 %-os eltérést jelent.
5.2.
Kenőcsök reológiai vizsgálata
A kenőcsök az egyik legősibb gyógyszerformák képviselői, így nem meglepő hogy minősítésük nagyrészt vizuális és nem számszerűsíthető szempontok alapján történt, és manapság is jelentős szerepe van az ilyen vizsgálatoknak. Ezek a vizsgálatok a külső megjelenés, kenhetőség, felszívódási idő, stb. meghatározására irányultak. A készítmények formálása tehát jelentős mértékben szubjektív elemeken alapult. Napjainkban egyre inkább fellép az igény, hogy a tervezhetőség érdekében, e termék jellemzése is számszerűsíthető eredmények alapján történjen, sőt a gyártástechnológia közbenső fázisai is kontrolláltan valósuljanak meg. A kenőcsök vizsgálatára alkalmazott módszereket az alábbiak szerint csoportosíthatjuk: • fizikai vizsgálatok (cseppenéspont, dermedéspont, olvadáspont, stb.) • konzisztencia vizsgálatok (viszkozimetria, kúszás vizsgálat, penetrometria, konzisztometria, szétterülés, tapadás, stb.) • speciális vizsgálatok (vízfelvétel, lemoshatóság, termikus, röntgen, optikai, stb.) A reológia különösen jól alkalmazható ezen a területen, mivel a vizsgálat jól modellezi a kenőcs gyakorlati felhasználását. Newtoni folyadékok:
(nyírófeszülség ) (viszkozitás)
d (deformáció sebesség ) dt
Ez a viselkedés kisméretű, kölcsönhatásoktól mentes molekulákból álló anyagokra jellemző, mint például olajok, víz, cukoroldat. A legtöbb folyadék nem így viselkedik, viszkozitásuk általában valamilyen nemlineáris egyenlettel írható le. A legegyszerűbb nem lineáris modell a hatvány törvény (2. egyenlet), ahol -t egy K konstansra cseréljük, a deformációsebesség pedig egy n hatványkitevőt kap, ami a linearitástól való eltérés mértékét fejezi ki (értéke newtoni folyadékok esetében 1). Ha n értéke kisebb, mint egy, akkor az anyag:
n Pszeudoplasztikus: K
n<1
A legtöbb anyag így viselkedik. A nyírófeszültség az anizotróp részecskéket sorba rendezi, és a nagyobb szemcséket diszpergálja. A viszkozitás a nyírófeszültség növelésével csökken.
n Dilatáló folyadékok: K n > 1
Néhány anyagnál épp az ellenkezőjét tapasztaljuk, a nyíróerő növelésének hatására nő a viszkozitás. Duzzadóképes részecskét tartalmazó diszperziókra ez a viselkedés jellemző. Gyakran térfogat növekedés is tapasztalható. Ez a jelenség a dilatancia.
Bingham folyadékok:
y
Vannak olyan anyagok, amelyeknél egy bizonyos nyírási küszöb alatt deformáció nem lép fel, majd newtoni folyadékként viselkednek. Ezeket az anyagokat Bingham folyadékoknak nevezzük.
Casson folyadékok:
1
2
1
0 2 ( c )
1
2
A Casson folyadékok szintén csak egy küszöb-nyírófeszültség hatására folynak, de az összefüggés a nyírófeszültség és a viszkozitás között, a lineáris tag mellett egy gyökös kifejezést is tartalmaz. Olyan eset is van, amikor az anyag a folyási küszöb felett a hatvány törvény szerint viselkedik:
Herschel-Bulkley:
y K n
A fenti modellekhez tarozó görbék, azaz nyírófeszültség változás a nyírósebesség függvényében:
A modernebb kiértékelő programokkal ehhez modell is illeszthető, és az illesztés jósága egy hibafüggvény-értékkel jellemezhető. Ha két modell azonos pontossággal közelíti a vizsgált görbét, akkor az egyszerűbbet szokás választani.
5.3.
Termoanalitikai vizsgálatok
Összetétel meghatározás Az alkalmazhatóság feltételei:
- ismert a kvalitatív összetétel - feltételezzük a DSC- jelek additivitását - az alkotók nem reagálnak egymással vizsgálat közben
Vizsgálat menete: - A tiszta anyagok és az ismeretlen keverék DSC felvételeinek elkészítése, azonos körülmények között. - Felvételek tömeg szerinti normálása. - Összetétel kiszámítása Statisztika program használatával. - Ellenőrzésként a kiszámított keverék elkészítése és vizsgálata. - Az esetleges kölcsönhatások figyelembevételével az összetétel módosítása; iteratív módon. Mikrotermikus analízis Eredetileg a „tip” Wollastonit szálból állt, amit V alakban meghajlítottak. Ebbe platinaszálat beépítve újfajta szenzor készült. Feszültséget ráadva a tip-re fűtőszálként ill. hőmérőként használható. Az új szenzor jobb felbontást tesz lehetővé. Alkalmas: Lokális termomechanikai analízisre, három dimenziós képalkotásra, fototermikus IR és nanomintavételre, nanoanalízisre. 5.4.
Mikroszkópos vizsgálatok
5.5.
Raman spektroszkópia
A Raman mikrospektroszkópia, amely az IR spektroszkópiához hasonlóan a molekulák rezgési állapotainak vizsgálata alapján szolgáltat szerkezeti információt. A rezgési spektroszkópia kísérleti módszerei a vizsgálandó anyag atomjainak rezgései és az anyagra eső - elsősorban az infravörös színképtartományba tartozó - fény közötti kölcsönhatáson alapulnak. Ez a módszer különösen a molekuláris felépítésű, vagy kovalens kötésekkel összekapcsolt atomokból álló anyagok esetén szolgáltat gazdag információt az anyag szerkezetérő1, mert az ilyen anyagokban általában jól definiált, jellegzetes frekvenciájú rezgések alakulnak ki, amelyek gerjesztése, keskeny sávokból (vonalakból) álló spektrumot eredményez, amely alkalmas az adott anyag azonosítására. Ha szilárd, vagy folyékony halmazállapotú anyagra fénysugarat bocsátunk, azt az anyag részben vagy egészben a felületén visszaveri, a behatoló részt pedig részben elnyeli, részben átereszti. A mintára bocsátott fénysugarat egységnyi intenzitásúnak tekintve a reflektálódó hányad (r, reflektancia), az elnyelődő hányad (a, abszorbancia) és az áteresztett hányad (t, transzmittancia) összege bármely frekvenciánál (v) egyet ad: r(v) + a(v) + t(v) = 1. A besugárzó fény fotonja a besugárzott minta molekuláival rugalmasan vagy rugalmatlanul ütközhet. Rugalmas ütközéskor csak a foton iránya változik, az energiája, azaz a frekvenciája nem, ez a Rayleigh-szórás. Ha a foton rugalmatlanul ütközik a molekulával, akkor mérhetünk megváltozott frekvenciájú fényszórást amelyet a jelenség indiai felfedezőjéről Ramanszórásnak nevezzük. Mivel a Rayleigh szórás (10-6) jóval nagyobb intenzitású ezért szűrővel el kell távolítani mert elnyomná a Ramant (10-10). A Raman-mikroszkóp alkalmazásakor a gerjesztő lézersugarakat lencserendszer fókuszálja a minta kiválasztott részletére. A vizsgálatok többféle (10-szeres, 50-szeres (rövid és hosszú fókusztávolsággal), illetve 100-szoros nagyítású) objektívvel végezhetők. A készülék alkalmas a minta egy adott pontjában spektrumfelvételre, egy meghatározott terület program szerinti letérképezésére (mapping) és mélységi felvétel készítésére is. Annak érdekében hogy a minta ne sérüljön különböző mértékű intenzitás szűrőket alkalmaznak mielőtt a lézersugár a mintára jutna. Nagy előnye az IR-rel szemben továbbá hogy nem szükséges nagyfokú mintaelőkészítés, akár csomagoláson keresztül is végezhetjük a mérést. Alkalmazása a gyógyszertechnológiában: • Hatóanyag, segédanyag előállítása • Hatóanyag polimorfiájának meghatározása • Hatóanyag polimorfiájának, elhelyezkedésének és stabilitásának meghatározása különböző gyógyszerhordozó anyagokon • Hatóanyagok elhelyezkedésének meghatározása sokkomponensű granulátumban • Kapszula pellet bevonási lépéseinek felderítése • Komponensek technológiától függő eloszlása tablettákban • komponensek részecskeméretének meghatározása tablettákban • Bevonatvastagság roncsolásmentes vizsgálata
• Végellenőrzés csomagolóanyagon keresztül • Folyamatkövetés (üvegszáloptikai érzékelő) Előnyök: - Az analízis kis térfogatban történik – nagy érzékenység a hatóanyagra. - A raman spektrumok szerkezete lehetővé teszi a kevert spektrumok értékelését is. - Szignifikáns különbség mutatkozik az amorf és kristályos anyagok spektruma között: a kristályos forma élesebb jobb felbontású jeleket ad. Jellegzetes különbségek: - Sávszerkezet egyszerűsödése - Sávok eltűnése – megjelenése - Sáveltolódás - Intenzitásarányok megváltozása Hatóanyag stabilitásának nyomonkövetése: 1-2 hónapos időintervallumban néhány mérést végezve az kristályos-amorf átalakulás addigi mértékéből extrapolálhatunk későbbi időpontokra, és hamarabb kaphatunk közelítő választ arra hogy az adott készítmény meddig tartható el. Az anyagok azonosítására spektrumkönyvtárak állnak rendelkezésünkre, de óvatosan kell kezelni, mert a Raman érzékeny a fizikai változásokra is így ugyan az az anyag más eljárással készítve más spektrumot ad. Hatóanyag eloszlása: gyógyszerhordozó hatása a homogenitásra és a hatóanyag polimorfiájára. Gyártástechnológia azonosítása: komponensek gyártástechnológiától függően másképp helyezkednek el a tablettában, granulátumban. Bevonás lépéseinek ellenőrzése: tablettán/granulátumon mélységi felvétel készítése a tabletta magtól a bevonatig. Bevonat vastagságának vizsgálata alapján számítható a bevonat tömege. Végellenőrzés: nincs roncsolás, a bliszter megbontása nélkül elvégezhető A KONFOKÁLIS Raman mikroszkóp Fókuszált a lézersugár, de a fókusztól távolodva nincs éles intenzitásesés. Nemcsak a fókuszsíkban levő mintáról hordoz információt. Javítása: konfokális rendszerek: • A nem kívánt mélységből érkező sugarakat kis átmérőjű lyuk, vagy rés szűri ki. • A fénysugarakat egy gyűjtőlencsén vezetik át, melynek gyújtópontja éppen a lyuk közepére esik. • A nem kívánt mélységből érkező sugár nem tud áthaladni a résen. Előnyei: • Jelentős javulás a mélységi (axiális) felbontásban(~2 μm) • Jobb síkbeli (laterális) felbontás (<1μm)
• A fluoreszcens interferencia csökkentése • Kis minta mennyiség– akár szub-mikronos részecskék • Vékony filmek és többrétegű minták • Zárványok mátrixba zárva • Képalkotás: fázisok és komponensek eloszlása (kopolimerek, kompozitok stb.) A Raman spektroszkópi ezen kívül alkalmazható még in vivo vizsgálatoknál (szem), műtárgyak analízisére, különböző bűnügyi vizsgálatokhoz stb.
