Esetbemutatás
K. K. Anamnézis
• I/1 panaszmentes terhességből 40. gs héten pvn 2840 grammal született. Zavartalan kardiopulmonális adaptáció, jó szomatikus fejlődés. • 2013.01.14. ( 11 hónapos korban) a Győri Kórház Csecsemőosztályára vették fel, mRTG-el igazolt pneumonia és magas láz miatt. Orrváladékából Pneumococcus tenyészett. • Intenzív Osztályára helyezték, gépi lélegeztetést igényelt, anaemia, thrombocytopenia igazolódott • vvt. és trc. cc. transzfúziót, IVIG-et, Meronemet kapott, jobb oldali mellkasi draint helyeztek be • 2013.01.19-én helyezték át Klinikánk Intenzív Osztályára
K.K. Epehólyag: Sludge (epesár)
Vese megnagyobbodott
K. K. Kezdeti laboratóriumi leletek • • • • •
Hgb: 87 g/L, Thrombocyta: 27,1 g/L CRP: 326 mg/L Kreatinin 100 umol/l, Karbamid 19.3 mmol/l LDH 6905 U/l Perifériás kenetben fragmentocytosis
• Dg: HUS
Kreatinin (µmol/l) Thrombocyta (ezer) (Giga/l) Hemoglobin (g/l)
K.K. 1 éves fiú
LDH (U/l)
800
8000
LDH 700
7000
600
6000
500
5000
400
4000
300
3000
Krea. 200
2000
Hb
100
1000
Thr.
Vvt, thr, FFP
thr
thr
HD/UF
Kreatinin Hemoglobin
CAPD
Thrombocyta
LDH
21
11
1
25
20
15
11
5
*
29
*
27
24
22
* * *
20
18
0
.
0
* plazmaferezis
K. Cs. Anamnézis • I/1, zavartalan terhesség, 41. gs. Hétre, 3550 g, Apgar 10/10, sc. Perinatalis adaptatio zavartalan • Családi anamnesis: mater: hypertonia • Az 11 éves fiút a székesfehérvári kórházba súlyos anaemia miatt veszik fel, gastroenteritise zajlott 2 héttel felvétele előtt • status: sápadt bőrszín, icterusos sclera, nyakon 1-1 petechia, epigastrialis, nyomásérzékenység • Hgb: 80 g/L, Hct: 22 %, Thrombocyta: 41 g/L, CRP: 13,5 mg/L • Kreatinin: 503 umol/l, Karbamid: 44 mmol/l • LDH: 7078 U/l, fragmentocytosis • 2 x 1 E A poz. vvt. cc.-vel transzfundálták • HUS gyanújával Klinikánkra áthelyezik
H faktor alacsony! Ellenanyag kimutatható.
K.Cs. 11 éves fiú
Kreatinin (µmol/l) Thrombocyta (ezer) (Giga/l) Hemoglobin (g/l)
LDH (U/l)
900 800 700
9000
LDH
8000 7000
Krea
600
6000
500 5000
400 300
vvt
vvt
FFP
3000
200 100 0
Hb Thr
2000
12
13
14
16
kreat
640
594
580
684
Hemoglobin
80
76
70
84
Thrombocita
56
56
52
82
8371
7240
7531
6908
LDH
4000
Kreatinin Hemoglobin
Thrombocyta
LDH
1000
K.Cs. Megnagyobbodott, hyperreflektív vese
Epehólyagban epesár
Hemolitikus urémiás szindróma (HUS)
• Első leírása 1955-ből való Conrad von Gasser (Svájc) • A szindróma egy triász: – Microangiopathias hemolitikus anémia – Thrombocytopénia – Akut veseelégtelenség
• A komplement rendszer alternatív útvonalának szerepe 1974ben vetődött fel • A thrombotikus microangiopathia csoportba tartozó betegségek elhelyezése (HUS, TTP*, HELLP**) napjainkban is zajlik TTP=thrombotikus throbocytopaenias purpura; HELLP= hemolysis, elevated liver enzimes, low platelets
HUS - Klinikai kép • Hemolyticus anémia – LDH, Haptoglobin emelkedés • Thrombocytopenia • Microangiopathia – Veseérintettség • Urémia (hematuria, proteinuria, hypertonia, oliguria) – Egyéb szervek érintettsége • Idegrendszer, pancreas, béltraktus, szívizom • Etiológia függő egyéb jelek – Infectió (diarrhoea, invazív pneumococcus infectió, stb.)
HUS I.
D+ HUS (típusos HUS, diarrhea+ HUS, STEC-HUS)
II. aHUS (atípusos HUS, D- [diarrhea-] HUS) 1.
Primer aHUS (korábban ismeretlen eredető, „familiáris) a) b)
Complement szabályozás zavara (Complement HUS) ADAMTS 13 hiány (von Willebrand faktort bontó protease)
2.
Szerzett Öröklött (Upshaw-Schulman syndr.,ADAMTS 13 recesszív mutációja: újszülöttekben fiatal csecsemıkben)
Szekundér aHUS a) b) c) d) e) f) g) h)
Str. Pneumoniae HUS (pHUS) HIV, H1,N1; influenza A, Tumorok; tumor kemoterápia; irradiáció Csontvelı és szolid szervek transzplantációja Gyógyszerek: calcineurin inhibitor Várandóság; HELLP szindróma Malignus hipertónia; SLE; MMA, cobalamin anyagcsere zavar
HUS I.
D+ HUS (típusos HUS, diarrhea+ HUS, STEC-HUS)
II. aHUS (atípusos HUS, D- [diarrhea-] HUS) 1.
Primer aHUS (korábban ismeretlen eredető, „familiáris) a) b)
Complement szabályozás zavara (Complement HUS) ADAMTS 13 hiány (von Willebrand faktort bontó protease)
2.
Szerzett Öröklött (Upshaw-Schulman syndr., ADAMTS 13 recesszív mutációja: újszülöttekben fiatal csecsemıkben)
Szekundér aHUS a) b) c) d) e) f) g) h)
Str. Pneumoniae HUS (pHUS) HIV, H1,N1; influenza A, Tumorok; tumor kemoterápia; irradiáció Csontvelı és szolid szervek transzplantációja Gyógyszerek: calcineurin inhibitor Várandóság; HELLP szindróma Malignus hipertónia; SLE; MMA; cobalamin anyagcsere zavar
Komplement aktivációs kaszkád
A komplement rendszer krónikus, ellenőrizetlen aktiválódása vérlemezke-, endotél- és fehérvérsejt aktiválódással, mikrotrombus képződéssel, lokális gyulladással és a kiserek elzáródásával Endotél duzzanat és sérülés
Krónikus, ellenırizetlen komplement aktiválódás
Vérlemezke aktiváció Vérlemez ket
Leukocita aktiváció
Vérlemezke konzumpció Mechanikus hemolízis (schizociták)
Endotélium aktiváció
Vérlemezke aggregáció Trombusok Gyulladás Elzáródás Ischemia Hypoxia
Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Modified from Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.
ADAMTS 13 szerepe a HUS-ban/TTP-ben
Acanthocyták és microthrombusok a vesében HUS-ban Acanthocyták
Glomeruláris eltérések microthrombusok
Klinikai diagnózis: HUS Klinikai kép
Hasmenés vagy véres hasmenés a HUS-t megelızı két hétben ÉS Életkor >6 hónap ÉS EHEC , S. dysenteriae 1 endémiás terület
Elsıvonalbeli diagnózis Megerısítı vizsgálati eredmény
D+HUS
Invazív S. pneumoniae fertızés (konfirmált vagy gyanú) pl. pneumonia, meningitis, empyema, sepsis.
P-HUS
Valószínőleg EHEC/S. dysenteriae infekció az egyetlen kórok
Valószínőleg a Pneumococcus által termelt neuraminidáz a kórok
•Kórokozó identifikálás •Stx2 toxin kimutatása •IgM anti-O157 LPS antitest jelenléte
•Direkt Coombs pozitivitás •T-antigén jelenléte a vörösvértesteken •Neuraminidáz aktivitás jelenléte a plazmában
Hasmenés ? (-/+) VAGY •Életkor <6 hónap •Bizonytalan kezdet, több napos panaszok •Korábbi ismeretlen etiológiájú anémia •HUS relapszus/ gyanú korábbi HUS epizódra •Aszinkron családi halmozódás •Post-transzplantációs HUS (bármely szerv)
aHUS Komplement regulációs zavar a legvalószínőbb. Alternatív vagy többes kórok elıfordulhat .
Részletes kivizsgálás indokolt
aHUS kivizsgálásának lépcsıi
Ritka genetikai variáns
Trigger
mutáció 50%-ban nincs HUS per se
fertızés, graviditás
aHUS
Gyakori genetikai variáns SNP
Többes ritka genetikai variáns cc. 20%
aHUS manifesztációja
Kezelés • Akut veseelégtelenség • Anaemia, thrombocytopaenia • Faktor pótlás • Szekundér szervi manifesztációk kezelése (pl., hipertónia, görcsök, infekció stb.) • Atípusos HUSban – Plasmapheresis, IS, – Biológiai terápia
A biológiai terápia elvi megalapozottsága
Komplement aktivációs kaszkád
ECULIZUMAB
Klinikai diagnózis: HUS Elsıvonalbeli diagnózis
D+HUS
Azonnali, empirikus kezelés (elsı 24 órán belül)
Kivételek, empirikus kezelés Leállítása. Mintavétel diagnosztikai célra kezelés elıtt!
Másodikvonalbeli diagnózis Célzott, molekuláris etiológiának kezelés
•Extrarenális szövıdmény vagy anúria esetén a plazmaferezis indokolt FFP szubsztitúcióval. •Egyéb esetekben mérlegelendı.
Atípusos HUS
Atípusos HUS, autoimmun
P-HUS
aHUS
•Plazmaferezis albumin szubsztitúcióval vagy alacsony antiT titerő FFP-vel indokolt.
•Napi 1 plazmaferezis (1,5x plazmatérfogat) 5 egymást követı napon, majd heti 5 két hétig, majd heti 3 két hétig, szubsztitúció FFP-vel, vagy vírus inaktivált FFP-vel
TTP, autoimmun
•Plazmaferezis •Plazmaferezis folytatása •Fenntartó FFP •Immunszuppresszív és/vagy Bkezelés sejt gátló kezelés indítása •ECULIZUMAB •TX-maj-vese? •Fenntartó kezelés FFP szubsztitúcióval remisszió esetén
TTP, UpshawSchulman szindróma •FFP szubszti •ECULIZUMAB ? túció
HUS/TTP, mint alapbetegség szövıdménye •Alapbetegség, ok kezelése. Plazmaferezis ? ha az alapbetegség sikerrel kezelhetı.
