09

epidemiologische mededelingen

Het influenzaseizoen 2007/’08 in Nederland: antigene variatie, resistentie tegen oseltamivir en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2008/’09 G.F.Rimmelzwaan, J.C.de Jong, G.A.Donker, A.Meijer, R.A.M.Fouchier en A.D.M.E.Osterhaus Zie ook de artikelen op bl. 2108, 2111, 2113 en 2116. De eerste tekenen van influenza-activiteit van het seizoen 2007/’08 in Nederland waren de sporadische isolaties van influenzavirussen tussen week 40 en 52 van 2007. Vanaf week 1 van 2008 nam zowel de frequentie van deze isolaties als de klinische influenza-activiteit toe; deze laatste bereikte een piek in week 9 van 2008. Er werden in die week 7,2 influenza-achtige ziektebeelden per 10.000 inwoners geregistreerd. De griepepidemie werd vooral veroorzaakt door influenza A(H1N1)- en influenza B-virussen. Binnen de A(H1N1)-virussen konden twee varianten worden onderscheiden die gelijken op de vaccinreferentiestam voor 2007/’08 A/Solomon Islands/3/06, respectievelijk de vaccinreferentiestam voor 2008/’09 A/Brisbane/59/07. Het opmerkelijkste van deze virussen was dat 27% van de in Nederland geïsoleerde stammen resistent bleek tegen de neuraminidaseremmer oseltamivir. De influenza B-virussen bleken afkomstig van de B/Yamagata/16/88-lijn, terwijl de vaccinstam tot een antigenetisch verschillende fylogenetische lijn behoorde: de B/Victoria/2/87-lijn. Influenzavirussen van het A(H3N2)-subtype werden slechts sporadisch geïsoleerd en waren verwant aan de gebruikte A(H3N2)-vaccinreferentiestam A/Wisconsin/67/05. In tegenstelling tot voorgaande influenzaseizoenen hebben A(H3N2)-virussen dus in dit seizoen geen rol van betekenis gespeeld. Voor het seizoen 2008/’09 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie de volgende vaccinsamenstelling aanbevolen: A/Brisbane/59/07 (H1N1), A/Brisbane/10/07 (H3N2) en B/Florida/4/06. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2138-44

influenzasurveillance in nederland In Nederland wordt de influenzasurveillance uitgevoerd door het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL) te Utrecht en het Nationaal Influenza Centrum (NIC), dat een samenwerkingsverband is van het Erasmus MC te Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. Voor de ‘Continue morbiditeitsregistratie’ (CMR) registreren 44 huisartspraktijken wekelijks het aantal patiënten dat zich meldt met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ). Deze peilstations vormen een landelijk netwerk van huisartspraktijken dat qua geografische spreiding en urbanisatiegraad representatief is voor de Nederlandse bevolking. Het NIVEL berekent op grond van de geregistreerde aantallen de Erasmus MC-Centrum, afd. Virologie, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam. Hr.dr.G.F.Rimmelzwaan, hr.dr.J.C.de Jong, hr.prof.dr.R.A.M.Fouchier en hr.prof.dr.A.D.M.E.Osterhaus, virologen. Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg, Utrecht. Mw.dr.G.A.Donker, huisarts-epidemioloog en projectleider peilstations Nederland. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektebestrijding, Laboratorium voor Infectieziekten en Screening, Bilthoven. Hr.dr.A.Meijer, viroloog. Correspondentieadres: hr.dr.G.F.Rimmelzwaan ([email protected]).

2138

IAZ-incidentie, die de klinische influenza-activiteit weerspiegelt. Wekelijks neemt de huisarts in elke peilstationspraktijk van één of enkele patiënten met een IAZ of met een andere acute respiratoire aandoening neus-keelwatten af waarin het NIC influenzavirussen tracht te detecteren en te isoleren voor verdere karakterisering. Tevens ontvangt het NIC influenzavirusisolaten van Nederlandse diagnostische virologische laboratoria. Alle virussen worden antigenetisch gekarakteriseerd en vergeleken met de influenzavirusstammen die in het vaccin zijn gebruikt. Op grond van de gegevens en de virusisolaten die het mondiale netwerk van NIC’s verstrekt, brengt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) jaarlijks in februari advies uit voor de vaccinsamenstelling voor het volgende influenzaseizoen op het noordelijk halfrond. de influenza-epidemie van 2007/’08 De influenza-epidemie van 2007/’08 begon laat, net zoals in de 3 voorgaande seizoenen het geval was.1-3 In week 9 van 2008 werd de maximale klinische influenza-activiteit van 7,2 IAZ’s per 10.000 inwoners per week geregistreerd (figuur 1). Voor een betekenisvolle verhoging van de klinische influenza-activiteit boven de basisactiviteit wordt in Neder-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 27 september;152(39)

stuurde influenzavirussen gestaag toe, wat goed overeenkomt met de verheffing van de klinische influenza-activiteit (figuur 2).

aantal IAZ’s per 10 000 inwoners

30 25 20

karakterisering van de geïsoleerde influenzavirussen en de beschermende werking van het toegepaste vaccin

15 10 5

Gedurende het seizoen 2007/’08 ontving het NIC in totaal 393 influenzavirusisolaten vanuit de ziekenhuislaboratoria en de 44 CMR-peilstations, dat wil zeggen de huisartspraktijken. Daarvan bleken er 194 (49%) van het type A te zijn en 199 (51%) van het type B. Van de influenza A-virusisolaten uit de laboratoria werden er 22 (11%) gesubtypeerd als A/H3 en 140 (72%) als A/ H1. De overige 32 (17%) als type A ingestuurde influenzavirusisolaten konden niet worden gekweekt en dientengevolge niet gesubtypeerd. Van de 129 virusisolaten die afkomstig waren van de CMR-peilstations bleken er 48 (37%) van het type A te zijn (10 van het A/H3-subtype en 38 van het A/H1-subtype) en 81 (63%) van het type B. Alle kweekbare virussen werden getypeerd/gesubtypeerd met de hemagglutinatie-remmingstest (HART). Met deze test en met antisera bereid bij proefdieren (fretten) kan worden vastgesteld in welke mate de antigene eigenschappen van de huidige epidemische stammen overeenkomen met eerdere epidemische stammen en met de gebruikte vaccinstammen. Door aminozuursubstituties in het membraaneiwit hemagglutinine dat door neutraliserende antilichamen wordt herkend, kunnen influenzavirussen bijna jaarlijks in zekere mate ontsnappen aan de neutraliserende werking van deze antilicha-

0 40 42 44 46 48 50 52

2

4

6

8

10 12 14 16 weeknummer

figuur 1. Klinische influenza-activiteit in Nederland in de seizoenen 2004/’05 ( ), 2005/’06 ( ), 2006/’07 ( ) en 2007/’08 ( ) per week weergegeven als het aantal patiënten met een influenzaachtig ziektebeeld (IAZ) per 10.000 inwoners. De gegevens werden verzameld door de peilstationhuisartsen van het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg in het kader van de ‘Continue morbiditeitsregistratie’.

land een grenswaarde van 5 IAZ’s/10.000 inwoners per week gehanteerd. Die grens werd voor het eerst bereikt in week 5 van 2008. Gebaseerd op de klinische influenza-activiteit, kan de epidemie van 2007/’08 licht genoemd worden. Vanaf week 31 tot en met week 51 van 2007 werden sporadisch influenzavirusisolaten naar het NIC opgestuurd. Een aantal van de vroege influenzavirusisolaten was afkomstig van patiënten die kort daarvoor in het buitenland verbleven. Vanaf week 52 van 2007 nam het aantal naar het NIC opge-

12

aantal isolaten

10 30

8 6

20 4 10 2 0

aantal IAZ’s per 10000 inwoners

40

0 40

42

44

46

48

50

52

2

4

6

8

10

12

14

16

18

weeknummer

figuur 2. De influenza-epidemie 2007/’08. Afgebeeld zijn het aantal influenzavirusisolaten naar type of subtype dat per week door het Nationaal Influenza Centrum werd ontvangen (balken, af te lezen op de linker verticale as): A/H3-stam ( ); A/H1-stam ( ); B-stam ( ); A-stam waarvan het subtype niet is bepaald ( ); en het aantal influenza-achtige ziektebeelden (IAZ) per 10.000 inwoners per week, zoals geregistreerd door de 44 peilstationhuisartsen van het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg ( ; curve af te lezen op de rechter verticale as).


2139

men. Dit fenomeen wordt wel ‘antigene drift’ genoemd. Omdat resultaten verkregen met de HART een goed surrogaat zijn voor virusneutralisatie, kan met de HART-resultaten een uitspraak worden gedaan over de beschermende werking van het vaccin. In het navolgende geven wij een beschrijving van de in het seizoen 2007/’08 geïsoleerde influenzavirussen. Influenza A(H1N1)-virussen. Zoals reeds aangegeven, behoren de meeste influenza A-virussen die in het seizoen 2007/’08 werden geïsoleerd tot het A/H1-subtype. Van bijna al deze virussen werd ook het subtype van het neuraminidase bepaald, dat in alle gevallen van het N1-subtype bleek te zijn. Over het neuraminidase volgt later meer. Verreweg de meeste influenza A/H1-virussen vertoonden een goede reactiviteit met antisera opgewekt tegen de vaccinstam IVR-145 en de vaccinreferentiestam A/Solomon Islands/3/06, zoals is te zien in tabel 1, waarin de seizoensvirussen worden vertegenwoordigd door het influenzavirus A/Nederland/165/08. Uit deze reactiviteit concluderen wij dat het vaccin in het afgelopen seizoen optimale bescherming tegen bijna alle epidemische stammen van het A/H1N1-subtype heeft geboden. Ook in andere landen was de meerderheid van de A/H1virussen A/Solomon Islands/3/06-achtig.4 Echter, de WHO rapporteerde dat wereldwijd in toenemende mate virussen werden geïsoleerd die behoorden tot een nieuwe antigene variant, waarvan influenzavirus A/Brisbane/59/07 de referentiestam is.

Ook in Nederland werden dergelijke virussen aangetroffen en daarvan is de stam A/Nederland/246/08 een voorbeeld (zie tabel 1). Duidelijk is dat antiserum opgewekt tegen de vaccinstam IVR-145 deze stam in mindere mate herkent (titer 1:160) dan de meerderheid van de Nederlandse A/H1-virussen (in tabel 1 vertegenwoordigd door A/Nederland/165/08; titer 1:1280) en dat antisera opgewekt tegen A/Brisbane/59/07 en de bijbehorende vaccinstam IVR148 een hogere reactiviteit vertonen met dit soort virussen, met respectieve titers van 1:2560 en 1:1280. Het is voor het tweede opeenvolgende jaar dat een nieuwe variant van influenza A/H1-virussen zich aandient. Ook afgelopen seizoen werd een nieuwe variant waargenomen, de reeds genoemde A/Solomon Islands/3/06, nadat gedurende 7 jaar de A/New Caledonia/20/99-variant de meest dominante was.3 Influenza A(H3N2)-virussen. De A(H3N2)-virussen die in het seizoen 2007/’08 in Nederland werden geïsoleerd, vormden een homogene groep, die in tabel 2 wordt vertegenwoordigd door A/Nederland/348/07. Deze virussen vertoonden overeenkomsten met de A/Wisconsin/67/05-achtige vaccinstam X-161B, al werden de homologe titers van het antiserum dat tegen deze vaccinstam was opgewekt niet gehaald. De HART-gegevens van de A/H3N2-virussen werden ook geanalyseerd met antigene cartografie (figuur 3). Met deze methode kunnen complexe HART-gegevens uit verschillende tabellen gecombineerd en gevisualiseerd worden, het-

tabel 1. Karakterisering van Nederlandse influenza A/H1N1-virusisolaten uit het seizoen 2007/’08 en van de beschermende werking van het toegepaste vaccin in die periode. Aangegeven zijn de titerwaarden gevonden in een hemagglutinatie-remmingstest (HART) voor referentie-influenzavirusstammen, inclusief de vaccinstammen, en van representatieve epidemische stammen uit 2007/’08 en uit 2 voorgaande seizoenen virusstam (seizoen)*

variant†

influenza A(H1N1)-virus A/New Caledonia/20/99 (ref. 2006/’07) A/Solomon Islands/3/06 (ref. 2007/’08) IVR-145 (vaccinstam 2007/’08)§ A/Brisbane/59/07 (ref. 2008/’09) IVR-148 (vaccinstam 2008/’09)|| A/Ned/300/00 (1999/’00) A/Ned/364/06 (2006/’07) A/Ned/361/06 (2006/’07) A/Ned/165/08 (2007/’08) A/Ned/246/08 (2007/’08)

New Cal Solomon Solomon Brisbane Brisbane New Cal New Cal Solomon Solomon Brisbane

HART-titer‡ van antiserum van fretten geïnfecteerd met New Cal

Solomon IVR-145 Brisbane IVR-148 Ned/300

Ned/364 Ned/361 Ned/165

1280 160 40 160 80 640 1280 160 160 80

160 640 320 640 640 80 160 320 320 320

320 320 320 80 80 320 5120 320 640 20

160 1280 1280 640 320 80 640 1280 1280 160

640 1280 1280 1280 1280 320 320 640 1280 2560

160 320 320 1280 1280 160 80 320 640 1280

640 80 80 160 80 640 1280 40 80 80

640 1280 640 320 640 640 2560 2560 2560 640

160 640 640 320 320 80 1280 1280 2560 320

ref. = de door de WHO voor het vermelde seizoen aangewezen referentievirusstam waarop de vaccinstam voor dat seizoen moet lijken. *Het seizoen waarin de stam werd geïsoleerd. †Variant: groep virussen die antigenetisch verwant zijn aan de vaccinreferentiestam met die naam. ‡De titer in de HART is de omgekeerde waarde van de hoogste verdunning van het frettenantiserum in de desbetreffende kolom, die de hemagglutinatie van kalkoenenerytrocyten door een standaarddosis van het influenzavirus in de desbetreffende rij nog juist volledig remt. Binnen één kolom zijn alleen HART-titerverschillen van tenminste een factor 4 van betekenis. Homologe titers zijn rood gedrukt. §IVR-145 is een reassortant van A/Solomon Islands/3/06 en was de A/H1N1-vaccinstam voor het seizoen 2007/’08. ||IVR-148 is een reassortant van A/Brisbane/59/07 en zal de A/H1N1-vaccinstam voor het seizoen 2008/’09 zijn.

2140


tabel 2. Karakterisering van Nederlandse influenza A/H3N2-virusisolaten uit het seizoen 2007/’08. Aangegeven zijn de titerwaarden gevonden in een hemagglutinatie-remmingstest (HART) voor referentie-influenzavirusstammen, inclusief de vaccinstammen, en representatieve epidemische stammen virusstam (seizoen)*

cluster†

influenza A(H3N2)-virus A/Wisconsin/67/05 (ref. 2007/’08) X-161B§ A/Brisbane/10/07 (ref. 2008/’09) X-175C|| A/Ned/109/03 (2002/’03) A/Ned/363/06 (2006/’07) A/Ned/348/07 (2007/’08)

Fujian Fujian Fujian Fujian Fujian Fujian Fujian

HART-titer‡ van antiserum van fretten geïnfecteerd met Wisconsin

X-161B

Brisbane

X-175C

Ned/109

Ned/363

Ned/348

5120 5120 ng (5) 5120 640 2560 1280

2560 2560 ng 1280 80 1280 320

5120 1280 2560 1280 160 1280 1280

5120 1280 ng 5120 320 2560 640

640 640 ng 640 640 640 320

5120 1280 ng 2560 320 2560 640

5120 1280 ng 2560 320 1280 1280

ref. = de door de WHO voor het vermelde seizoen aangewezen referentievirusstam waarop de vaccinstam voor dat seizoen moet lijken; ng = titratie niet verricht. *Het seizoen waarin de stam werd geïsoleerd. †Cluster: groep antigenetisch verwante virussen zoals bijeengebracht door antigene cartografie, zie figuur 3. ‡De titer in de HART is de omgekeerde waarde van de hoogste verdunning van het frettenantiserum in de desbetreffende kolom, die de hemagglutinatie van kalkoenenerytrocyten door een standaarddosis van het influenzavirus in de desbetreffende rij nog juist volledig remt. Binnen één kolom zijn alleen HART-titerverschillen van tenminste een factor 4 van betekenis. Homologe titers zijn rood gedrukt. §X-161B is een reassortant van A/Wisconsin/67/05 en was de A/H3N2-vaccinstam voor het seizoen 2007/’08. ||X-175C is een reassortant van A/Uruguay/716/07 (A/Brisbane/10/07-achtig) en zal de A(H3N2)-vaccinstam voor het seizoen 2008/’08 zijn.

geen de interpretatie ervan aanzienlijk vereenvoudigt.5 Op deze wijze bleken de A/H3N2-virussen, die sinds 1968 uitbraken van influenza veroorzaken, te kunnen worden gegroepeerd in 11 clusters. Zoals uit figuur 3 blijkt, behoren de in het afgelopen seizoen geïsoleerde influenza A/H3N2virussen alle tot het zogenaamde A/Fujian/411/02-cluster, waarbinnen wel sinds de eerste introductie in het seizoen 2002/’03 antigene drift is opgetreden. Deze antigene veranderingen maakten al meerdere malen aanpassing van het vaccin noodzakelijk, en dat geldt ook voor het komende seizoen 2008/’09. De kaart maakt duidelijk dat de Nederlandse A/H3N2-virussen van het afgelopen seizoen goede overeenkomsten vertonen met de gebruikte vaccinstam X-161B. Hoewel de Nederlandse A/H3N2-virussen van het afgelopen seizoen geen aanleiding vormen om de A/H3N2component voor het 2008/’09 vaccin aan te passen, zal dit toch het geval zijn omdat elders weer een nieuwe antigene variant is waargenomen, met als referentiestam A/Brisbane/ 10/07; hierop komen wij terug bij de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2008/’09.4 De in Nederland geïsoleerde virussen vertonen ook een goede reactiviteit met antisera die tegen deze nieuwe vaccinreferentiestam en het nieuwe vaccinvirus X-175C voor het seizoen 2008/’09 zijn opgewekt (zie tabel 2; antigene cartografie niet getoond). Influenza B-virussen. De surveillance van influenza Bvirussen en de selectie van vaccinstammen voor dit type worden gecompliceerd door het tegelijkertijd circuleren van virussen die behoren tot twee verschillende fylogenetische lijnen die ook antigenetisch sterk van elkaar verschillen, te

weten de B/Victoria/2/87-lijn en de B/Yamagata/16/88-lijn. De verhouding tussen de aantallen isolaten van deze twee lijnen wisselt per jaar en per land. Wereldwijd werden ook in het afgelopen seizoen virussen van beide lijnen geïsoleerd. Voor de influenzaseizoenen 2006/’07 en 2007/’08 werd de vaccinstam A/Malaysia/2506/04 gebruikt, die behoort tot de B/Victoria/2/87-lijn. Echter, net als in het influenzaseizoen 2006/’07 werden in Nederland in het seizoen 2007/’08 uitsluitend influenza B-virussen van de B/Yamagata/16/88-lijn geïsoleerd.3 Zoals uit tabel 3 blijkt, reageren antilichamen opgewekt tegen de vaccinstam inderdaad niet met de epidemische stammen van dit jaar, in de tabel vertegenwoordigd door B/Nederland/346/07 en B/Nederland/150/08. Inmiddels is voor het volgende influenzaseizoen een nieuwe vaccinstam geselecteerd, ditmaal van de B/Yamagata/ 16/88-lijn. Hiertegen opgewekte antilichamen reageren wel met de huidige epidemische stammen uit Nederland. De relatief slechte reactiviteit met de stam B/Nederland/150/08 wordt mogelijk veroorzaakt door lage aviditeit van deze stam (een inherente eigenschap van sommige virussen om slecht te reageren met antisera). Dit blijkt uit de lage homologe titers van het antiserum dat tegen deze stam is opgewekt (1:80; zie tabel 3).


2141

oseltamivir-resistente influenza a(h1n1)-virussen

figuur 3. Grafische weergave van de antigene verwantschap van influenza A(H3N2)-virussen uit de periode 1968-2008, een zogenaamde antigene kaart. Met kleur gevulde cirkels geven de posities van virusstammen weer, ongevulde vierkanten die van antisera, waarbij de afstand tussen de sera en de virussen omgekeerd evenredig is met de titers in de hemagglutinatieremmingstest (HART): een grote afstand betekent weinig bescherming. De kleur geeft het antigene cluster aan waartoe de stam behoort. De clusters worden vernoemd naar het eerste vaccinreferentievirus van het cluster. De 2 letters zijn afkomstig van de plaats waar dit vaccinvirus werd geisoleerd (Hongkong, Engeland, Victoria, Texas, Bangkok, Sichuan, Beijing, Wuhan, Sydney en Fujian), de 2 cijfers van het jaar van isolering. De afstand tussen de roosterlijnen correspondeert met een factor 2 verschil in de HART-titer. Een factor 4 of meer wordt als een betekenisvol verschil beschouwd.4 De rood ingekleurde cirkel geeft X-161B weer, een reassortant van A/Wisconsin/67/05 die voor het seizoen 2007/’08 werd gebruikt als vaccinvirus. (Reassortant wil in dit geval zeggen: een stam met het hemagglutinine en neuraminidase van A/Wisconsin/67/05 en de overige viruseiwitten van een andere influenzavirusstam die bij de vaccinproductie een betere virusopbrengst geeft.) De zwart ingekleurde cirkels vertegenwoordigen 4 Nederlandse epidemische A(H3N2)virussen uit 2007/’08.

2142

Een bijzondere verrassing was dat er in het voorbije seizoen bij de routine-influenzasurveillance op grote schaal influenza A(H1N1)-virussen werden waargenomen die resistent waren tegen oseltamivir, een neuraminidaseremmer die op indicatie, als geneesmiddel tegen influenza wordt gebruikt.6 Dergelijke virussen werden voordien alleen sporadisch gevonden en ze leken zich niet verder te verspreiden. De resistentie wordt veroorzaakt door een mutatie in het neuraminidase-eiwit van het virus en wel op positie 274 (nummering van het neuraminidasesubtype 2). Op deze plaats werd een histidinemolecuul vervangen door een tyrosinemolecuul (code van de mutatie: H274Y) waardoor het neuraminidase ongevoelig wordt voor oseltamivir, maar nog wel gevoelig blijft voor de neuraminidaseremmer zanamivir. Deze resistente virussen werden voor het eerst gesignaleerd in een aantal andere Europese landen waaronder Frankrijk, Denemarken, Groot-Brittannië en vooral Noorwegen, maar ook in Nederland. Vanaf week 52 van 2007 werden hier de eerste oseltamivirresistente stammen geïsoleerd: in week 52 van 2007 tot en met week 3 van 2008 bleek 16% van de influenza A(H1N1)-virussen resistent. Van week 4 tot en met week 11 van 2008 was ongeveer een derde van alle A(H1N1)-isolaten resistent. In de weken 12-15 werden nog 6 A(H1N1)-virussen geanalyseerd, waarvan er 1 resistent was. Na week 15 werden geen influenza A(H1N1)-virussen meer waargenomen en dus ook geen resistente. Van de 171 influenza A(H1N1)-virussen uit het gehele seizoen die werden getest op aanwezigheid van de H274Ysubstitutie in het neuraminidase en op gevoeligheid voor oseltamivir bleek 27% resistent. De WHO rapporteerde dat er geen verband kon worden gelegd tussen het gebruik van oseltamivir en het ontstaan van de resistentie (Influenza A(H1N1) virus resistance to oseltamivir. Last quarter 2007 to first quarter 2008. Preliminary summary and future plans. 13 June 2008: www.who.int/csr/disease/influenza/ oseltamivir_summary/en/index.html). Wel is duidelijk geworden dat de resistente stammen prima van mens op mens kunnen worden overgedragen. De tot nu toe geteste Nederlandse influenza A(H3N2)- en B-virussen bleken gevoelig voor oseltamivir. Het middel wordt in Nederland zelden gebruikt. Alleen bij uitbraken in verpleeghuizen wordt het ingezet om de epidemie te stoppen en op speciale indicatie, bijvoorbeeld bij immuungecompromitteerde grieppatiënten. Uitbraken in verpleegtehuizen worden vrijwel nooit veroorzaakt door influenza A(H1N1)-virussen. In specifieke gevallen zal het bestaan van resistente influenzavirussen wel consequenties kunnen hebben voor de behandeling van patiënten. Immuungecompromitteerde patiënten kunnen langdurig geïnfecteerd zijn met een influ-


tabel 3. Karakterisering van Nederlandse influenza B-virusisolaten uit het seizoen 2007/’08. Aangegeven zijn de titerwaarden gevonden in een hemagglutinatie-remmingstest (HART) voor referentie-influenzavirusstammen, inclusief de vaccinstammen, en representatieve epidemische stammen. virusstam (seizoen)*

lijn†

influenza B-virus B/Malaysia/2506/04 (vaccinvirus 2006/’07 en 2007/’08) B/Florida/4/06 (vaccinvirus 2008/’09) B/Ned/429/98 (1998/’99) B/Ned/001/07 (2006/’07) B/Ned/346/07 (2007/’08) B/Ned/150/08 (2007/’08)

Victoria Yamagata Yamagata Yamagata Yamagata Yamagata

HART-titer‡ van antiserum van fretten geïnfecteerd met Malay

Florida Ned/429

Ned/001

Ned/346

Ned/150

1280 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10

< 10 640 320 640 320 20

< 10 1280 320 640 640 20

< 10 80 640 320 1280 40

< 10 40 640 160 640 80

< 10 40 640 80 320 10

*Het

seizoen waarin de stam werd geïsoleerd. virusgroep met een gemeenschappelijke fylogenetisch gedefinieerde afstamming; Yamagata = B/Yamagata/16/88; Victoria = B/Victoria/2/87). ‡De titer in de HART is de omgekeerde waarde van de hoogste verdunning van het frettenantiserum in de desbetreffende kolom, die de hemagglutinatie van kalkoenenerytrocyten door een standaarddosis van het influenzavirus in de desbetreffende rij nog juist volledig remt. Binnen één kolom zijn alleen HART-titerverschillen van tenminste een factor 4 van betekenis. Homologe titers zijn rood gedrukt. †Lijn:

enzavirus en worden daarom behandeld met oseltamivir. In Nederland is dit seizoen tenminste één sterfgeval gemeld onder dergelijke patiënten met een infectie met een oseltamivirresistent influenza A(H1N1)-virus, die zonder resultaat werden behandeld met het geneesmiddel. Mogelijk dat behandeling met andere antivirale middelen, zoals zanamivir en amantadine, een zogenaamde M2-remmer, bij dergelijke patiënten uitkomst kan bieden. Echter, er moet rekening mee worden gehouden dat een groot deel van de huidige A(H3N2)-virussen en een substantieel deel van de A(H1N1)-virussen ook natuurlijke resistentie vertonen tegen het middel amantadine. Bovendien is amantadine alleen werkzaam tegen influenza A-virussen. De opgetreden resistentie tegen oseltamivir betekent vooral een waarschuwing dat er zich binnen een influenzavirustype of -subtype plotseling en zelfs zonder selectiedruk door het geneesmiddel een resistente mutant kan ontwikkelen die gedurende één seizoen een groot deel van de gevoelige viruspopulatie kan vervangen. Dit kan mogelijk ook gebeuren bij het subtype A(H3N2) of bij een pandemisch aviair influenza A-virus als A(H5N1). Dat laatste zou de in diverse landen – waaronder Nederland – aangelegde voorraden oseltamivir onbruikbaar maken. vaccinsamenstelling voor het seizoen 2008/’09 In februari vond te Genève de jaarlijkse vergadering van de WHO plaats over de samenstelling van het vaccin op het noordelijk halfrond voor het volgend seizoen (2008/’09). Op basis van virologische en epidemiologische informatie die de WHO via de NIC’s en de 4 WHO-referentielaboratoria verzamelde, werd een advies uitgebracht over de vaccinsamenstelling voor het volgende influenzaseizoen.4 De vol-

ledige aanbeveling van de WHO voor de samenstelling van het influenzavaccin voor het noordelijk halfrond in het seizoen 2008/’09 is weergegeven in tabel 4. Alle vaccincomponenten zijn vervangen ten opzichte van de samenstelling van het vaccin dat werd gebruikt in het seizoen 2007/’08. Hieronder volgt een toelichting bij het op deze vergadering uitgebrachte advies. Toelichting. De meeste influenza A(H1N1)-virussen die wereldwijd werden waargenomen, bleken nauw verwant aan A/Solomon Islands/3/06, die in het afgelopen seizoen als vaccinreferentiestam is gebruikt. Een toenemend aandeel van de virussen van dit subtype bleek echter af te wijken van de vaccinstam en vertoonde grotere gelijkenis met de referentiestam A/Brisbane/59/07. Tegen deze nieuwe variant bleek het huidige vaccin aanzienlijk minder effectief en daarom is besloten om een A/Brisbane/59/07-achtig virus als A(H1N1)-component voor het nieuwe vaccin aan te bevelen.4 Sommige naar de WHO-referentielaboratoria optabel 4. Advies van de WHO voor de samenstelling van het influenzavaccin voor het noordelijk halfrond in het seizoen 2008/’094 virus(sub)type

de te gebruiken stam moet gelijken op

A/H1N1 A/H3N2 B

A/Brisbane/59/07* A/Brisbane/10/07† B/Florida/4/06‡

*Meestal

wordt gebruikt IVR-148, een reassortant van A/Brisbane/59/07, dat wil zeggen een stam met het hemagglutinine en neuraminidase van A/Brisbane/59/07 en de overige viruseiwitten van een andere influenzavirusstam die bij de vaccinproductie een betere virusopbrengst geeft. †Meestal wordt gebruikt X-175C, een reassortant van A/Uruguay/716/07. ‡Meestal wordt gebruikt B/Florida/4/06 zelf.


2143

gestuurde A(H3N2)-virussen bleken in de HART grote gelijkenis te vertonen met de vaccinreferentiestam A/Wisconsin/ 67/05. Echter, de meeste virussen bleken meer te lijken op de stam A/Brisbane/10/07 die al als vaccinstam voor 2008 voor het zuidelijk halfrond gekozen was. Overigens behoort zowel A/Brisbane/10/07 als A/Wisconsin/67/05 tot het zogenaamde A/Fujian/02-cluster en deze twee virussen zijn dan ook nauw aan elkaar verwant. Omdat humane sera na vaccinatie met het A/Wisconsin/67/05-achtige vaccinvirus X-161B minder goed reageren met recente epidemische stammen dan met de vaccinstam zelf, is besloten om ook de A(H3N2)component aan te passen. Aanbevolen werd om een A/ Brisbane/10/07-achtige stam op te nemen in het influenzavaccin voor 2008/’09.4 De keuze van een goede influenza B-vaccinstam blijft problematisch aangezien twee fylogenetische lijnen van dit type, de B/Victoria/2/87-lijn en de B/Yamagata/16/88-lijn, tegelijkertijd blijven circuleren, terwijl het productietechnisch en economisch niet haalbaar is om twee influenza Bstammen in het vaccin op te nemen. Virussen van deze twee lijnen verschillen aanzienlijk in genetisch en antigenetisch opzicht. In het afgelopen seizoen bleken de meeste virussen van de B/Victoria/2/87-lijn nauw verwant te zijn aan de vaccinstam B/Malaysia/2506/04, maar er werden ook in toenemende mate driftvarianten waargenomen. Virussen van de B/Yamagata/16/88-lijn bleken voor het merendeel nauw verwant aan de referentiestam B/Florida/4/2006. Zoals kon worden verwacht, induceerde het vaccin slechts in beperkte mate beschermende antilichaamresponsen tegen recente epidemische virussen van de B/Yamagata/16/88-lijn. Omdat B/Yamagata/16/88-achtige virussen in het afgelopen jaar wereldwijd overheersten, heeft de WHO een B/Florida/4/06achtig virus aanbevolen als vaccinstam voor het noordelijk halfrond in het seizoen 2008/’09.4 Patiëntenmateriaal en influenzavirusisolaten werden gedurende het seizoen 2007/’08 naar het NIC verstuurd door: Ziekenhuis Eemland, locatie De Lichtenberg, Amersfoort (dr.H.Schreuder), Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Amsterdam (dr.S.M.Bruisten en dr.M.Damen); Slotervaartziekenhuis, afd. Bacteriologie, Amsterdam (dr.W.Pauw); VU Medisch Centrum, Laboratorium voor Klinische Microbiologie, Amsterdam (dr.A.M.Simoons-Smit); Diagnostisch Centrum SSDZ, afd. Medische Microbiologie, Delft (dr.R.W.Vreede); Streeklaboratorium voor Pathologie en Microbiologie, Enschede (dr.M.G.R.Hendrix), Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Groningen (dr.J.Schirm en dr.R.Benne); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Leeuwarden (dr.A.M.W.van Elsacker-Niele); Leids Universitair Medisch Centrum, Centraal Klinisch Virologisch Laboratorium, Leiden (prof.dr.A.C.M.Kroes); Universitair Medisch Centrum St Radboud, Laboratorium voor Medische Microbiologie, Nijmegen (prof.dr.J.Galama); Medisch Centrum Rijnmond-Zuid (dr.J.Buitenwerf en dr.O.Pontesilli); Erasmus MC, afd. Virologie, Rotterdam (dr.G.J.J.van Doornum); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Terneuzen (dr.B.Hendrickx); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Tilburg (dr.M.F.Peeters); Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht (dr.A.M.van Loon); Diakonessenhuis, afd. Medische Microbiologie, Utrecht (dr.R.J.Diepersloot en dr.J.A.Kaan); Stichting PAMM, Laboratorium voor Medische Microbiologie, Veldhoven (dr.J. Tjhie); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Venlo (dr.T.Trienekens).

2144

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de peilstationhuisartsen van het NIVEL die aan de virologische influenzasurveillance deelnamen. De referentie-influenzavirussen en de antisera werden ter beschikking gesteld door dr.A.Hay van het World Influenza Centre in Londen. Technische ondersteuning werd verleend door R.van Beek (Erasmus MC), M.Jonges, W.Tilstra, S.Jenny, A.Glas en F.Dijkstra (RIVM) en M.Heshusius-van Valen en A.Arkema (NIVEL). Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 23 juli 2008

Literatuur 1

2

3

4 5

6

Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Bartelds AIM, Meijer A, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2004/’05 in Nederland met de grootste epidemie van de laatste 5 jaar, door virusvariant A/California, en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2005/’06. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2355-61. Rimmelzwaan GF, Jong JC de, Donker GA, Meijer A, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2005/’06 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2006/’07. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2209-14. Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Donker GA, Meijer A, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2006/’07 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2007/’08. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2158-65. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2008-2009 influenza season. Wkly Epidemiol Rec. 2008;83:81-7. Smith DJ, Lapedes AS, Jong JC de, Bestebroer TM, Rimmelzwaan GF, Osterhaus ADME, et al. Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus. Science. 2004;305:371-6. Lackenby A, Hungnes O, Dudman SG, Meijer A, Paget WJ, Hay AJ, et al. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A(H1N1) viruses in Europe. Euro Surveill. 2008;13 pii:8026.

Abstract Influenza season 2007/’08 in the Netherlands: antigenic variation, oseltamivir resistance and vaccine composition for the 2008/’09 season. – The first signs of influenza activity during the 2007/’08 influenza season in the Netherlands were sporadic isolations of influenza viruses between week 40 and week 52 of 2007. The frequency of virus isolations and clinical influenza activity increased after week 1 of 2008 and peaked around week 9. In this week, 7.2 patients with influenza-like illness were recorded per 10,000 inhabitants. The influenza epidemic was caused primarily by influenza A/H1N1 viruses and influenza B viruses. Two antigenically distinct variants of influenza A/H1N1 viruses were isolated, which resembled the 2007/’08 vaccine reference strain A/Solomon Islands/3/06 and the new vaccine reference strain A/Brisbane/59/07, respectively. The most remarkable finding was that 27% of the A/H1N1 viruses isolated in the Netherlands during the 2007/’08 epidemic were resistant to the neuraminidase inhibitor oseltamivir. The isolated influenza B viruses originated from the B/Yamagata/16/88 lineage and did not match the vaccine strain, which originated from a different and antigenically distinct lineage of influenza B viruses (B/Victoria/2/87). Only a small number of influenza A/H3N2 viruses was isolated, which were related to the vaccine strain for this subtype (A/Wisconsin/67/05). Thus in contrast to previous influenza seasons, A/H3N2 viruses did not play a major role in the 2007/’08 influenza season in the Netherlands. For the 2008/’09 influenza season, the World Health Organization has recommended the following vaccine composition: A/Brisbane/59/07 (H1N1), A/Brisbane/10/07 (H3N2) and B/Florida/4/06. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2138-44


09

Recommend Documents