0,035 mg. Diane mite - Dragees 0,035mg

I. melléklet A gyógyszer neveinek, formáinak, hatáserősségeinek, az alkalmazási módoknak és a forgalomba hozatali engedély tagállamokbeli jogosultjainak felsorolása

1

Tagállam EGT

Forgalomba hozatali engedély jogosultja

Törzskönyvezett megnevezés

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

Ausztria

Gynial GmbH Gablenzgasse 11/III 1150 Wien Austria

Alisma 2mg/35µg Filmtablette

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta

Szájon át történő alkalmazásSzájon át történő alkalmazás

Ausztria

Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 Wien Austria Dermapharma GmbH, Türkenstraße 25/12 A-1090 Wien, Austria

Bellgyn "ratiopharm" 2 mg/ 0,035 mg - überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta

Szájon át történő alkalmazás

Cyprotomin 2 mg/0,035 mg Filmtabletten

2,00 mg 0,035mg

Ausztria

Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Diane mite - Dragees

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Ausztria

Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Femogyn 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Ausztria

Pelpharma Handels GmbH Stammhausstraße 31 1140 Wien Austria

Midane - Dragees

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Ausztria

Filmtabletta


2

Ausztria

Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Minerva - Dragees

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Ausztria

Sandoz GmbH Biochemiestrase 10 6250 Kundl Austria

Xylia - Dragées

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Belgium

Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Chloe

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Belgium

Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium

Claudia-35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Belgium


Daphne

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Belgium

Bayer Jan Emiel. Mommaertslaan 14 1831 Machelen Belgium

Diane-35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


3

Belgium

Mylan BVBA/SPRL Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart Belgium

Elisamylan

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Belgium

3 DDD Pharma N.V. Diestersteenweg 349 3510 Hasselt Belgium

Gratiella 35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Bulgária

Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 35

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Bulgária

Medico Uno Worldwide Ltd. 2 Grigori Afxentiou Street Larnaca 6023 Cyprus Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic Heaton k.s. Na Pankráci 332/14 14000 Praha 4Czech Republic

Melleva

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


Chloe

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


CHLOE

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


VREYA

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Bulgária

Cseh Köztársaság

Cseh Köztársaság

4

Cseh Köztársaság


MINERVA

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Cseh Köztársaság


DIANE-35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Dánia


Chloe

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Dánia

Teva Denmark A/S Parallelvej 10-12 DK-2800 Kongens Lyngby Denmark

Cypretyl

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Dánia


Diane Mite

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Dánia

Alternova A/S Lodshusvej 11 DK-4230 Skælskør Denmark

Dianova Mite

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Dánia

Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

Feminil mite

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


5

Dánia

Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Vreya

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Dánia

Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark

Zyrona

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Észtország

Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Észtország

Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Észtország

Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Finnország

Bayer Oy Pansiontie 47 FI-20210 Turku Finland

DIANE NOVA

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


Finnország


CYPRETYL

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


6

Finnország

Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

FEMINIL

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


Finnország


VREYA

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


Franciaország

Bayer Santé 220, avenue de la Recherche 59120 Loos France

DIANE 35 µg, Bevont tabletta

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország


MINERVA 35 µg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország


CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL BAYER 35 µg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

Laboratoires Majorelle 80-82 rue Gallieni 92100 Boulogne Billancourt France

CYPROPHARM 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


7

Franciaország

DCI Pharma 180 Rue Eugene Avinee 59120 Loos France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL DCI PHARMA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

EG LABO LABORATOIRES EUROGENERICS 12 rue Danjou le Quintet bâtiment A 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL EG 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15 quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RANBAXY 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RATIOPHARM 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

SANDOZ 49 avenue Georges Pompidou 92593 Levallois Perret Cedex France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


8

Franciaország

Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

Sanofi Aventis France 1-13 Boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

ZYDUS France Parc d'Activités des Peupliers 25 rue des Peupliers 92000 Nanterre France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZYDUS 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

CHEMICAL FARMA 19-23 rue d'Hautpoul 75019 Paris France

ELLEACNELLE 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

MYLAN SAS 117 allée des Parcs 69800 Saint Priest France

EVEPAR 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Franciaország

EFFIK bâtiment ''le Newton'' 9-11 rue Jeanne Braconnier 92366 Meudon la Foret France

HOLGYEME 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


9

Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

LUMALIA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Cyproethinyl acis

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


Németország

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Germany

Jennifer 35 2 mg/0,035 mg Filmtabletten

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


Németország

Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Germany

Diane-35 0,035mg/2mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Németország

Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol Dermapharm 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Németország

Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Germany

Bella HEXAL 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Németország

Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Germany

Juliette

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Franciaország

Németország

10

Németország


Attempta-ratiopharm 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Németország

Taurus Pharma GmbH Benzstr. 11 61352 Bad Homburg Germany

Ergalea 2,00/0,035 mg Filmtabletten

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


Németország

UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim Germany

Moea Sanol 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Görögország

Bayer Hellas ABEE Sorou 18-20 Maroussi Athens GR-15125 Greece

GYNOFEN 35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Magyarország

Pliva Hungária Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Rákóczi út 70-72 Budapest 1074 Hungary

Bellune Pliva

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Magyarország


Diane

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


11

Magyarország


Minerva

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Izland

Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane mite

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


Izland


Cypretyl

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Írország

Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Cyproterone Acetate/Ethinylestradiol Tablets 2mg/0.035mg

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


Írország

Bayer Limited The Atrium Blackthorn Road Sandyford Dublin 18 Ireland

Dianette 2mg/35 microgram Bevont tablettas.

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Olaszország

Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130 20156 Milano (MI) Italy

DIANE

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


12

Olaszország

FIDIA Farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD) Italy

VISOFID

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Lettország

Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

Chloe 35 micrograms/2 mg Bevont tablettaFilmtablettas

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


Lettország

Takeda Pharma AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2 mg/35 micrograms Bevont tablettas

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Lettország


Diane 2000 micrograms/35 micrograms Bevont tablettaFilmtablettas

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Litvánia


Diane

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Litvánia

Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


13

Litvánia


CHLOE

2,00 mg 0,035mg

Bevont tablettaFilmtabletta


Litvánia


Cypretil

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Luxemburg

Bayer SA/NV 14 J.E. Mommaertslaan B-1831 Diegem Belgium

Diane-35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Luxemburg


Chloe

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Luxemburg


Daphne

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Luxemburg

Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

Lumalia

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


14

Málta

Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette 2000/35 Tablets

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Málta

Sandoz d.d Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia

Acnocin 2000/35 Tablets

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Norvégia


Diane

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Norvégia

Sandoz Edvard Thomsens Vej 14 2300 KØBENHAVN S Denmark

Feminil

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Norvégia


Zyrona

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Lengyelország

Acis Arzneimittel GmbH Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Acnemine

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Lengyelország


Diane-35

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


15

Lengyelország


Chloe

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Lengyelország

Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice Poland Polfarmex S.A. Józefów 9 99-300 Kutno Poland

Cyprest

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


OC-35

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


Lengyelország

SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Poland

Syndi-35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Lengyelország

Sun-Farm Sp. z o.o. Człekówka 75 05-340 Kołbiel Poland

Cyprodiol

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Portugália

Berlifarma Especialidades Farmaceuticas, Lda. Rua Quinta Pinheiro, 5, Outurela 2794-003 Carnaxide Portugal

Diane 35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Lengyelország

16

Portugália

Mylan, Lda. Rua Alfredo da Silva, 3 C4º 1300-040 Lisboa Portugal

Acetato Ciproterona/ Etinilestradiol 2 mg/ 0,035 mg Comprimidos

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Portugália

Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Generis

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Portugália

Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Inventis

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Románia


DIANE- 35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Románia

Ladeepharma Pharmaceutical Limited Lajos u. 48-66 E ép. 5. em. H-1036 Budapest Hungary

MELLEVA 2mg/0,035mg

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Szlovákia

Heaton a.s. Na Pankráci 14 14000 Praha 4 Czech Republic

Vreya

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


17

Szlovákia


Minerva

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Szlovákia


CHLOE

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Szlovákia


Diane-35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Szlovénia


Diane 0,035 mg/2 mg obložene tablete

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


Spanyolország

BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


DIANE 35 DIARIO

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Spanyolország

18

Spanyolország

Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

ETINILESTRADIOL/CIPROTERONA GINESERVICE 0,035 mg/2 mg comprimidos EFG

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Spanyolország

Sandoz Farmaceutica, S.A. Avda. Osa Mayor, 4 28023 Aravaca Madrid Spain

ACETATO DE CIPROTERONA/ETINILESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Spanyolország

Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

GYNEPLEN 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Spanyolország

Farmalider S.A. Calle Aragoneses, 15 28108 Alcobendas Madrid Spain

DIALIDER 2/0,035 mg comprimidos recubiertos con película

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Spanyolország

Teva Pharma, SLU Anabel Segura 11 Edificio Albatros B 1ª planta 28108 Alcobendas Madrid Spain

CYPRINETTE DIARIO 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Svédország


Diane®

2,00 mg 0,035mg

Tabletta


19

Svédország


Zyrona

2,00 mg 0,035mg

Bevont tabletta


Hollandia

Actavis B.V. Baarnsche Dijk 1 3741 LN Baarn The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Actavis 2/0,035 mg, filmomhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Apotex 2/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia

Centrafarm B.V. Nieuwe Donk 3 4879 AC Etten-Leur The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol CF 2/0,035 mg, omhulde tablet

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia

Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia

ratiopharm Nederland B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol ratiopharm 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


20

Hollandia

Sandoz B.V. Veluwezoom 22 1327 AH Almere The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Sandoz 2/0,035, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2/0,035 PCH, omhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia


Ethinylestradiol 0,035 mg /Cyproteronacetaat 2 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Hollandia

Bayer B.V. Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht The Netherlands

Diane-35, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035mg

Filmtabletta


Egyesült Királyság

Bayer plc Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA, United Kingdom

Dianette Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


21


Teva UK Limited Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2000/35

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta



Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette Tablets 2000/35

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta



Chatfield Pharmaceuticals Limited Kramer Mews London SW5 9JL United Kingdom

Camilette Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Tabletta



Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Acnocin 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta



Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Cyproterone Acetate 2.0mg Ethinylestradiol 0.035mg Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta




Co-Cyprindiol Tablets 2mg/0.035mg

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta


22



Generics UK Cyproterone Acetate and Ethinylestradiol Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta



Strandhaven Limited 600 High Road Seven Kings, Ilford Essex IG3 8BS United Kingdom

Strandhaven Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Bevont tabletta



Fannin (UK) Limited 42-46 Booth Drive Park Farm South Wellingborough Kent NN8 6GT United Kingdom

Fannin UK Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta



Farmalider SA Calle Aragoneses 15 Alcobendas Madrid E-28108 Spain

Dialider Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta



Cipla (EU) Limited Hillbrow House Hillbrow Road Esher Surrey KT10 9NW United Kingdom

Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg

Filmtabletta


23

II. melléklet

Tudományos következtetések és a feltételekhez kötött forgalomba hozatali engedélyben foglalt előírások módosításának indoklásai

24

Tudományos következtetések és a feltételekhez kötött forgalomba hozatali engedélyben foglalt előírások módosításának indoklásai A CMDh, a PRAC 2013. május 16-án kelt, a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerekre vonatkozó ajánlását figyelembe véve, egyetért az abban foglalt és az alábbiakban részletezett javaslattal: A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerekkel kapcsolatos PRAC által elvégzett értékelés általános összefoglalása 2013. januárban a francia gyógyszerészeti ügynökség (ANSM) úgy döntött, hogy három hónapon belül felfüggeszti a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (CPA/EE) (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyét Franciaországban. Az ANSM úgy találta, hogy a vénás és artériás thromboembolia (VTE és ATE) kockázata meghaladja az akne kezelésében nyújtott előnyöket. A fentiekre figyelemmel 2013. február 4-én Franciaország a 2001/83/EK irányelv 107i. cikke értelmében felkérte a PRAC-ot, 1 hogy értékelje a thromboemboliával kapcsolatos fent említett aggályokat, valamint azok hatását a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek előny-kockázati profiljára, és adjon ki véleményt a biztonságos és hatásos alkalmazás biztosításához szükséges intézkedésekről, valamint arról, hogy ezen készítmények forgalomba hozatali engedélye fenntartandó, módosítandó, felfüggesztendő vagy visszavonandó. A ciproteron-acetát antiandrogén hatását az androgén-receptorok blokkolásával fejti ki. Emellett a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengelyre kifejtett negatív feedback hatással csökkenti az androgénszintézist. A készítményt először Németországban törzskönyvezték 1985-ban, majd ezt követően a többi európai uniós országban is. A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek terápiás javallatának szövegezése az egyes EU tagállamokban eltérő. A ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszereket általában a nőknél kialakuló androgén tünetek, például az akne különböző formái, a seborrhea és a hirsutismus enyhébb formái kezelésére engedélyezték. Egyes tagállamokban az androgén típusú hajhullás (alopecia) kezelésére is engedélyezett. A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) kombinációja egyúttal hormonális fogamzásgátlóként is hat. A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerekről ismert, hogy növelik a thromboemboliás események (TE) kockázatát. 2002 júliusában a Farmakovigilanciai munkacsoport (PhVWP) napirendre tűzte a vénás thromboemboliás (VTE) és artériás thromboemboliás (ATE) kockázatok növekedésének tárgyalását, és arra a következtetésre jutott, hogy a ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) alkalmazását a thromboemboliás események figyelembe vételével szigorítani kell. A PhVWP által jóváhagyott szöveget mindössze 11 tagállam vette át maradéktalanul. A thromboemboliás események rendszerint a lábszár vénáiban előforduló nemkívánatos események (mélyvénás thrombosis). Ha az állapotot nem diagnosztizálják és nem kezdik meg a kezelést, vagy, ha a thrombosis nem okoz egyértelmű tüneteket, a vérrög eljuthat a tüdőbe (tüdőembólia) vagy az agyba (agyembólia). A téves diagnózisra reális esély van, mert a TE diffúz tünetekkel jár, és egészséges fiatal nőknél ritkán fordul elő. A VTE általában az esetek 1-2%-ában vezethet halálhoz.

1 A ciproteron/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) készítménnyel kapcsolatos 2001/83/EK irányelv 107i. cikke szerinti eljárás elindításának hátteréről szóló, az ANSM (Franciaország) által 2013. februárban benyújtott francia értékelő jelentés

25

A VTE ismert rizikótényezői a következők: kórtörténetben szereplő VTE, terhesség, baleset, műtét, mozdulatlanság (pl. műtét után vagy hosszú repülőutakon), elhízás és dohányzás (azaz a prothromboticus állapotok mindegyike). Ezen kívül vannak bizonyos örökletes thrombophiliás defektusok, amelyek megnövelik a kockázatot. Az EE tartalmú gyógyszerek (pl. kombinált orális fogamzásgátló) felírása előtt éppen ezért a készítmények kísérőirata a személyes és családi VTE kórtörténet ellenőrzését javasolja. Azt találták, hogy a VTE kockázata a hormonális fogamzásgátló megkezdésének első évében, illetve legalább egyhónapos időszak kihagyása utáni újrakezdéskor a legmagasabb (Dinger és mtsai.,. 2007). A kezdeti (első évi) magasabb arány után, a kockázat állandó, alacsonyabb szintre csökken. Az akne kezelésénél a hiperandrogén állapotokkal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos esetekben lokális terápiákat alkalmaznak. Ilyenek például a benzoil-peroxid, a retinoidok, antibiotikumok, szalicilsav és azelainsav. A közepesen súlyos vagy súlyos akne alternatív kezelési lehetősége a (lokális vagy szisztémás) antibiotikumok, keratolitikumok és (lokális vagy szisztémás) retinoidok hosszú távú alkalmazása (az utóbbiak esetében ismert a teratogenitás kockázata és ezek kizárólag megfelelő fogamzásgátlás és a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett alkalmazhatók). Ezenkívül, a súlyos androgén tünetek (különösen a hirsutismus) kezelésére léteznek más ismert gyógyszeres kezelési alternatívák. Klinikai biztonságosság A PRAC áttekintette a klinikai vizsgálatokból, farmakoepidemiológiai vizsgálatokból, a ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatos forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból rendelkezésre álló adatokat, valamint az érintettek beadványait, különös tekintettel a thromboemboliás eseményekre. a.

Thromboemboliás események

Klinikai vizsgálatok A CPA/EE hatóanyagokkal elvégzett klinikai vizsgálatokban észlelt vénás és artériás thromboemboliás hatások értékeléséhez itt csak azokat a klinikai vizsgálatokat tárgyaljuk, amelyekben dokumentálták a nemkívánatos eseményeket. Az originális készítmény forgalomba hozatali engedélyének jogosultja 10 olyan III. fázisú klinikai vizsgálatot szponzorált, amelyek biztonságossági információkkal szolgáltak ezen gyógyszerekkel kapcsolatban. A vizsgálatokban összesen 2455 beteg vett részt. Az AI58 jelentés kivételével a forgalomba hozatali engedély jogosultja által szponzorált (CPA/EE) (2 mg/0,035 mg) hatóanyaggal végzett tíz klinikai vizsgálatban nem számoltak be egyetlen VTE vagy ATE esetről sem a résztvevő betegeknél. Az AI58-as vizsgálatban egy CPA/EE készítményt kapó betegnél fordult elő VTE. A forgalomba hozatali engedély jogosultja szisztematikusan átvizsgálta a szakirodalmat (a vizsgálat zárónapja: 2013. február 14.) a MEDLINE, EMBASE, Derwent Drug File és BIOSIS Previews adatbázisokban a cardiovascularis betegségekkel és a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok tekintetében. A szakirodalomban talált 118 klinikai vizsgálat egyikénél sem jelentettek vénás vagy artériás thromboemboliás/cardiovascularis eseményt a vizsgálat folyamán. Forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálatok Jelenleg két nagy, forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálat van folyamatban, amelyek véletlenszerű adatokkal szolgálnak a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek alkalmazásáról. Ezek a vizsgálatok (INAS-OC és INAS-SCORE) a kombinált orális fogamzásgátló YAZ (3 mg

26

drospirenon/0,020 mg etinilösztradiol) és a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) biztonságosságát értékelik. A vizsgálatokban az összehasonlító karokon CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú hormonkészítmények is szerepelnek. Mindkét vizsgálatban a beválasztott összes nőtől, akiknek orális fogamzásgátlót írtak fel, kiinduláskor megkérdezték, hogy miért az adott készítményt írták fel neki (miután a receptet már megkapta). Az újonnan forgalomba kerülő kombinált orális fogamzásgátlókat összehasonlító csoporttal összevető két vizsgálat megfigyeléses jellege miatt nem volt megkötve, hogy az összehasonlító csoport milyen orális fogamzásgátló kombinációkat szedhet. Az egészségügyi szakemberek azért vonták be a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) hatóanyagot szedő nőket a vizsgálatokba, mert számos európai országban a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) szedése mellett megemlítik a fogamzásgátlást az androgénfüggő bőrproblémák miatt kezelésre szoruló nőknél. INAS-OC Az INAS-OC prospektív, beavatkozással nem járó, aktív felügyeleti vizsgálat, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a YAZ (3 mg drospirenon/0,02 mg etinilösztradiol), a Yasmin (3 mg drospirenon/0,030 mg etinilösztradiol), valamint más orális fogamzásgátlók és a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) alkalmazásával járó rövid és hosszú távú kockázatokat értékelje; a vizsgálatot 6 európai országban és az Egyesült Államokban végezték. A vizsgálat elsődleges végpontjai a cardiovascularis események, különösen a VTE és az ATE incidenciája volt, az orális fogamzásgátló használatakor. A vizsgálatba összesen 1672 nőt választottak be, akik CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú készítményt szedtek, és ez a teljes vizsgált populáció 7,5%-át jelenti. A vizsgálatban azon nők közül, akiknek CPA/EE tartalmú készítményt írtak fel, 60% jelezte a kiinduláskor kitöltött kérdőíven, hogy a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt akne és/vagy policisztás ovárium szindróma (PCOS) miatt írták fel neki. Ez annak ellenére így volt, hogy a vizsgálat beválasztási kritériumai túlnyomó részt azon betegek kiválasztását írták elő, akiknél az orvossal való konzultáció eredeti oka a fogamzásgátlás volt. Az a tény, hogy a nők külön jelezték a kapcsolatot az akne/PCOS jelenlétével azt mutatja, hogy az adott nőknél a bőrprobléma/hyperandogenismus kezelése iránt igényre külön kitértek az orvosnál tett látogatás során és ez eredményezte a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) felírását. INAS-SCORE Az INAS-SCORE vizsgálatot a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) európai (2009. szeptember) és amerikai (2010. október) forgalomba hozatala után indították el, és ez prospektív, beavatkozással nem járó, engedélyezést követő biztonságossági vizsgálat, amelyre Ausztriában, Franciaországban, Németországban, Olaszországban, Lengyelországban, Svédországban, az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban került sor. A (jelenleg is zajló) vizsgálat célja a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) és más orális fogamzásgátlók, így a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) alkalmazásának rövid és hosszú távú kockázatainak értékelése. A vizsgálatba összesen 1094 alanyt választottak be, akik CPA tartalmú gyógyszert szedtek, és ez a folyamatban lévő vizsgálat 6. időközi jelentése szerint a teljes vizsgált populáció 5,5%-ának felel meg. A vizsgálatban azon nők közül, akiknek CPA tartalmú készítményt írtak fel, 67% emlékezett úgy az orvosával való megbeszélés után, hogy a receptet akne és/vagy PCOS miatt írták fel nekik, ami azt jelzi, hogy az orvosnál tett látogatás során beszéltek a bőrproblémáról és a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) felírásának fő okaként ez merült fel. A forgalomba hozatali engedély jogosultja e két vizsgálat adatait úgy kommentálta, hogy még azokban az esetekben is, ahol az orvosnál tett látogatás elsődleges oka majdnem biztosan a fogamzásgátlás volt, a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) felírások 63%-át a betegek maguk az aknéval és/vagy hiperandrogén állapotokkal kötik össze. A felíró orvos közvetlen megkérdezésére is szükség lehet a tényleges arány

27

megerősítéséhez. Ilyen adatokat egyik vizsgálatban sem gyűjtöttek, ezért a vizsgálati elrendezés korlátozottságát az adatok értelmezésekor figyelembe kell venni. Kohorsz-vizsgálatok A forgalomba hozatali engedély jogosultja a CPA/EE készítménnyel összefüggő VTE kockázatot értékelő 6 kohorsz-vizsgálat (amelyből 2 plusz beágyazott esetkontrollos elemzést is magába foglalt) és 7 esetkontrollos vizsgálatot, valamint a CPA/EE készítménnyel összefüggő ATE kockázatot értékelő egy kohorsz-vizsgálatot nyújtott be. Ezekben a vizsgálatokban a CPA/EE készítményt szedőknél észlelt VTE kockázatot a fogamzásgátlót nem szedő, valamint másfajta kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél megfigyelt VTE kockázattal hasonlították össze. Az akne/hirsutismus/PCOS kezelésére törzskönyvezett készítményekkel való összehasonlító biztonságossági adatokat nem nyújtottak be. Egyik vizsgálat sem szolgál információkkal a CPA/EE készítmény szedők körében a VTE-vel összefüggő halálozási arányról, a Seaman 2003 vizsgálat kivételével, amely szerint a 179 VTE esemény, köztük a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt szedőknél előforduló 23 eset egyike sem volt halálos kimenetelű. Több megfigyeléses vizsgálat értékelte a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény alkalmazásával összefüggő VTE kockázatot. A vizsgálatok jelentősen eltérő eredményeket mutatnak a fogamzásgátlót nem szedő vagy más kombinált orális fogamzásgátló szedő nőkhöz viszonyított relatív kockázat, valamint a VTE abszolút kockázata tekintetében. A korai vizsgálatok arról számoltak be, hogy az (idiopátiás) VTE kockázata a CPA/EE készítményt szedők körében nagyobb, mint a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlókat, vagy az alacsony ösztrogéntartalmú (<50μg) a hagyományos kombinált orális fogamzásgátlókat szedőknél(Vasilakis-Scaramozza és Jick 2001, Seaman és mtsai., 2003). A későbbi vizsgálatok (Lidegaard és mtsai. 2003, Seaman és mtsai.. 2004) (az utóbbi a zavaró tényezők kérdését értékelő vizsgálat) arra a következtetésre jutottak, hogy a VTE abszolút kockázata a CPA/EE készítményt szedő nőknél szignifikánsan nem nagyobb, mint a kombinált orális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A különféle kombinált orális fogamzásgátlókat és CPA/EE készítményt szedőknél előforduló VTE kockázatot értékelő közelmúltbeli vizsgálatoknál (így Lidegaard 2009, Hylckama 2009) olyan jelentős módszertani problémák (a zavaró tényerőkre vonatkozó adatok hiánya) fordultak elő, amelyek alapján az azok által levont következtetések érvényessége megkérdőjelezhető. Emellett, a fogamzásgátlóként alkalmazott CPA/EE és a kombinált orális fogamzásgátló alkalmazási sémája jelentősen eltérő lehet. A kezelés megszakítása és újrakezdése valószínűleg gyakoribb a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében, amely androgénfüggő betegségek, például akne, kezelésére javasolt, és amelynél a készítmény kísérőirataiban az szerepel, hogy a gyógyszer szedése abbahagyható a tünetek enyhülése esetén, majd újrakezdhető a tünetek kiújulásakor. A közelmúltbeli adatok azt igazolták, hogy az újrakezdés vagy a kezelés megszakítása után kombinált orális fogamzásgátlóra való váltás után fokozottabb a kockázat. Általánosságban elmondható, hogy egyértelműen nem igazolt, hogy a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében magasabb lenne a VTE kockázata a kombinált orális fogamzásgátlókhoz, így a levonorgesztrelt tartalmazó készítményekhez képest. Epidemiológiai vizsgálatok szerint általános összefüggés figyelhető meg a kombinált orális fogamzásgátlók alkalmazása és az artériás thromboticus és thromboemboliás betegségek, mint például a myocardialis infarctus és az agyi katasztrófa között. Ezek az események ritkák. Az artériás thromboemboliás események életveszélyesek vagy akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Kizárólag szórványos adatok állnak rendelkezésre a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítménnyel vagy az önmagában alkalmazott ciproteron-acetáttal összefüggő artériás thromboticus vagy thromboemboliás betegségekkel kapcsolatban. Egy közelmúltbeli vizsgálatban (Lidegaard, 2012) a különböző progesztineket, így levonorgesztrelt szedőknél és nem szedőknél előforduló thromboticus stroke és myocardialis infarctus relatív kockázatának összehasonlító elemzése szerint, a kockázatok azonos 28

nagyságrendűek és nem mutatnak eltérést a különböző progesztinek esetében. Emellett, a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény alkalmazását és nem alkalmazását összehasonlítva a különbségek nem érik el a statisztikai szignifikancia szintjét. Forgalomba hozatalt követő bejelentés A thromboemboliás események az ösztrogént-progesztogént tartalmazó készítmények, így a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) ismert és ritka gyógyszermellékhatásai. Az originális készítmény forgalomba hozatali engedélyének tulajdonosa a CPA/EE készítményre vonatkozó éves Gyógyszerbiztonsági jelentésekben (PSUR-ok) beszámolt thromboemboliás eseményekről. Az utolsó Gyógyszerbiztonsági jelentés esetében (ami a 2011. június 1-től 2012 május 31-ig terjedő időszakra vonatkozott; az adatbázis lezárásának napja: 2012. május 31.) a jelentés által érintett időszakban bejelentett valamennyi (artériás, vénás és határozatlan) thromboticus/thromboemboliás események gyakorisága 1,3/100 000 női év volt. Az előző hat Gyógyszerbiztonsági jelentési periódusban előforduló 0,8-1,5/100 000 női év tartományba eső jelentési gyakorisággal összevetve nem igazolt a thromboticus/thromboemboliás események jelentési gyakoriságának általános növekedése. A jelentési gyakoriság kisebb, mint az epidemiológiai vizsgálatokban jelzett VTE incidencia. A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú készítmény nemzetközi bevezetése és 2013. január 30. között 968 esetben érkezett bejelentés a forgalomba hozatali engedély jogosultjához nemzetközi forrásokból a nők körében előforduló (súlyos (93%) és nem súlyos (7%), orvosilag igazolt (85%) és orvosilag nem igazolt (15%)) thromboticus/thromboemboliás eseményről, azok természetétől (artériás, vénás és határozatlan) függetlenül. A 968 eset közül egyet az ME94162/AI58. sz. klinikai vizsgálatban jelentettek. A 968 eset a 2013 január 30-ig bejelentett összes gyógyszermellékhatás (n = 13 875 összesen) 7%-át jelenti. A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt az esetek 40%-ánál az engedélyezett indikációban (azaz androgén tünetek kezelésére), az esetek 31%-ánál pedig indikáción kívül (fogamzásgátlóként vagy menstruációs zavarokra) írták fel. Az esetek 30%-ánál az indikáció, amiben a készítményt felírták nem volt ismert. A thromboticus/thromboemboliás eseményt jelző valamennyi esemény teljes nemzetközi spontán bejelentési aránya 1,3/100 000 női év. Ez a becslés a 75 417 345 női év számított nemzetközi betegexpozíción és a világszerte beérkezett 968 TE bejelentésen alapul. Az életkort a 968 esetből 877 (90,6%) betegnél jelezték. A betegek az esemény idején 13 és 63 éves kor közöttiek voltak (átlag 27 év, medián 25 év). 88 (9,1%) mellékhatás-bejelentés 18 éves kor alatti, 639 (66+) 18 és 35 év közötti, 150 (15,5%) pedig 35 évesnél idősebb betegekre vonatkozott. 91 (9,4%) betegnél nem közölték az életkort. A testsúlyt és a testmagasságot a 968-ból 258 (26,7%) betegnél közölték. Ezeknek a betegeknek a BMI értéke 15 és 54 között volt (átlag 24, medián 23), míg 30 kg/m2 feletti BMI értéket 33 (3,4%) bejelentés esetében dokumentáltak. A bejelentések többsége 18-35 év közötti betegekre vonatkozott (66%). Ez nem jelent magasabb incidenciát ebben a korcsoportban csak azt, hogy itt magasabb volt a bejelentési arány, mivel a betegexpozíciót nem minden korkategóriában közölték. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A 968 TE eset közül 879 (90,8%) betegnél a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény volt az egyetlen gyanús gyógyszer. A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt gyakran alkalmazzák 10 mg-os ciproteronnal (CPA 10 mg) kombinációban, különböző napi adagokban, az antiandrogén hatás növelése

29

érdekében. Ezért a nemzetközi forrásokból származó bejelentett TE nemkívánatos események azokat az eseteket is magukban foglalják, amik a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény és CPA 10 mg kombináció alkalmazása esetén fordultak elő (n = 48 [5%] az összes eset). A CPA/EE és CPA 10 mg kombinációs terápia biztonságossági profilja eltérő, amely kiderül a CPA 10 mg készítmény kísérőirataiból is. Emellett, további gyanús gyógyszerként más hormonális fogamzásgátló egyidejű alkalmazását is dokumentálták a beérkezett TE esetek közül 21-nél (2,2%); 20 beteg egyidejűleg különféle kombinált orális fogamzásgátlókat szedett és egy esetben számoltak be méhen belüli eszköz (IUD) (levonorgesztrel-kibocsátó méhen belüli rendszer) egyidejű alkalmazásáról. Ezenkívül, gyanús gyógyszerek, például citaloprám, talidomid, olanzapin, daganatellenes szerek, natalizumab, metil-prednizolon-nátrium-szukcinát, antibiotikumok vagy izotretinoin alkalmazásáról is beszámoltak 20 (2,1%) betegnél. Nem halálos kimenetelű esetek A 968-ból 892 (92,1%) esetben jelentettek nem halálos kimenetelű TE-t a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) alkalmazásával összefüggésben, amelyből 760 volt orvosilag megerősített eset. Ez 1,2 nem halálos TE bejelentés/100 000 női év nemzetközi spontán bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. Halálos kimenetelű esetek A 968 TE eseménnyel összefüggő gyógyszermellékhatás közül 76 (7,9%) esetben jelentettek halálos következményeket; 66 eset orvosilag igazolt volt, 10 eset pedig orvosilag nem igazolt, hozzátartozó által tett bejelentés volt. Ez 0,10 halálos TE bejelentés/100 000 női év nemzetközi spontán bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. A 76 bejelentés közül 67 (88,2%) esetben számoltak be tüdőembóliáról mélyvénás thrombosissal vagy anélkül vagy meg nem határozott thrombosisról, 8 (10,5%) esetben írtak le agyi eseményt és 1 (1,3%) esetben jelentettek dyspnoe, disszeminált intravascularis coagulatio és többszervi elégtelenséggel összefüggő keringési zavar, akut májelégtelenség, hepaticus kóma, csontvelő elégtelenség, gombás fertőzés okozta szepszis, tüdőgyulladás és haematophagiás histiocytosis eseményeket egy alkoholizmusban, akut myeloid leukaemiában szenvedő, polikemoterápiában és antibiotikus kezelésben részesülő nőbetegnél. Halálos kimenetelű ATE esetről nem érkezett bejelentés. Artériás thromboemboliás események A beérkezett 968 eset közül összesen 52-nél (5,4%) számoltak be egy vagy több ATE előfordulásáról a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) alkalmazásával összefüggésben. Ez 0,07 mellékhatás-bejelentés/100 000 női év bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. Ez a becslés a 75 417 345 női év számított nemzetközi betegexpozíción és a világszerte beérkezett 52 artériás embóliás és thromboticus esemény bejelentésen alapul. Halálos kimenetelű ATE esetről nem érkezett bejelentés. Vénás thromboemboliás események A beérkezett 968 eset közül összesen 789-nél (81,5%) számoltak be egy vagy több ATE előfordulásáról a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) alkalmazásával összefüggésben. Ez 1,05 mellékhatás-bejelentés/100 000 női év bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. Ez a becslés a 75 417 345 női év számított nemzetközi betegexpozíción és a világszerte beérkezett 789 vénás embóliás és thromboticus esemény bejelentésen alapul. 30

A 2013. január 30. lezárási dátum után beérkezett információk A beterjesztési eljárás megkezdését övező médiafigyelem következtében több jelentés is érkezett. A fő elemzésnél figyelembe vett 968 TE eseményen kívül a forgalomba hozatali engedély jogosultjához összesen 175 esetről (mind súlyos, orvosilag igazolt (38,3%, n=67 összesen) és orvosilag nem igazolt (61,7%, n=108 összesen)) érkezett bejelentés nemzetközi forrásokból, amelyeknél a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítménnyel összefüggésben thromboticus/thromboemboliás események (TE) fordultak előtt, természetüktől függetlenül (artériás, vénás és határozatlan) a készítményt szedő nőknél. A 175 eset közül 15 halálos kimenetelű volt (4 orvosilag igazolt és 11 orvosilag nem igazolt, hozzátartozó által tett bejelentés). Az aktualizált teljes esetszám 2013. március 6-ig 1143 TE bejelentés. Az általános nemzetközi spontán bejelentési arány az adatbázis lezárásának időpontjában, azaz 2013. március 6-án, az összes TE eseményre vonatkozóan 1,5/100 000 női év, a nem halálos TE bejelentésekre vonatkozóan 1,4/100 000 női év és a halálos TE bejelentésekre vonatkozóan 0,1/100 000 női év, a CPA/EE készítményt használok körében (az összesen 1143 eset közül 91 halálos eset (8%)). Összegzésképp, a thromboemboliás események az ösztrogént-progesztogént tartalmazó készítmények alkalmazásával járó ismert gyógyszermellékhatások. A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) Vállalati törzsadatlapján (Core company data sheet - CCDS) szerepel a thromboticus/thromboemboliás események kockázatának növekedése (amelyek az esetek 1-2%-ában halálosak lehetnek). Ezenkívül, a PRAC javasolta a gyógyszerváltás vagy újrakezdés esetén előforduló keringési zavarokról szóló rész kiegészítését. Konkrétan kiemelve a VTE kockázatnövekedés a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény megkezdésének első évében, illetve legalább egyhónapos tablettamentes időszak kihagyása utáni újrakezdéskor vagy gyógyszerváltáskor a legnagyobb. b.

Indikáción kívüli alkalmazás

Az indikáción kívüli alkalmazás a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény terápiás indikációi szerint határozták meg, mert az alkalmazási előírásokban a terápiás javallatokkal kapcsolatos rész országonként eltérő attól függően, hogy a nemzeti egészségügyi hatóságok milyen intézkedéseket tettek a 2002-ben az EMA Farmakovigilanciai munkacsoportja (PhVWP) által elvégzett, a készítményt érintő felülvizsgálat után. Az indikáción kívüli alkalmazás elsősorban a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény fogamzásgátlóként történő felírását jelenti olyan betegeknél, ahol az akne kezelése nem szükséges. Több adatbázist is ellenőriztünk. Az IMS receptírási adatai korlátozott értékűek, mert ezek között nem szerepel „fogamzásgátlás akne nélkül” kategória. Ezenkívül, az adatok nem adnak szisztematikus képet a betegek kórtörténetéről (pl. az aknéval vagy a hiperandrogén tünetekkel kapcsolatos kórelőzményről), illetve a klinikai eredményekről, mert az IMS esetében az orvosok rendszerint csak a kötelező információk megadására szorítkoznak. A hiányzó információk azonban alapvető fontosságúak lennének annak megítéléséhez, hogy a gyógyszert felíró orvosok milyen okból választották az adott terméket, és nem egy másik mellett döntöttek. A Cegedim promóciós adatai szerint a készítményt 32%-ban fogamzásgátlóként írják fel, míg a longitudinális adatok azt mutatják, hogy mindössze 3,4%-ban; a német Pharmalink Panel adatai szerint 53%-ban alkalmazzák fogamzásgátlóként, amelyből 75%-ban az akne miatt és 25%-ban egyéb okokból írják fel ezt a készítményt.

31

Megjegyzendő, hogy az egészségügyi szakemberek által jelzett policisztás ovárium szindróma (PCOS) indikáció a CPA/EE androgén tünetekkel (pl. aknéval vagy hirsutismussal) összefüggő PCOS kezelésében történő alkalmazását jelenti. Az IMS franciaországi receptfelírási adatai (ANSM előny/kockázat ellenőrzés, 2013. február 5.) arra utalnak, hogy a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú készítményeket fogamzásgátlásra is felírják. Az általános orvosok által felírt receptek 60%-ának 54%-ánál (azaz az összes recept 32,4%-ánál) és a nőgyógyászok által felírt receptek 75%-ának 36%-ánál (az összes recept 27,8%-a) ez a helyzet, ami egyben azt jelenti, hogy a Franciaországban felírt összes CPA/EE (2 mg/0,035mg) készítmény 60%-át fogamzásgátlásra írják, ami indikáción kívüli alkalmazásnak minősül, mert Franciaországban a készítmény kizárólag az akne kezelésére engedélyezett. Jelenleg zajlik két nagy, forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálat (INAS-OC és INAS-SCORE), amelyek véletlenszerű adatokkal szolgálnak a CPA/EE tartalmú gyógyszerek alkalmazásáról. Ezek a vizsgálatok a kombinált orális fogamzásgátló YAZ (3 mg drospirenon/0,020 mg etinilösztradiol) és a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) biztonságosságát értékelik. Ezekben a vizsgálatokban az összehasonlító karokon CPA/EE tartalmú hormonkészítmények is szerepeltek. Ezek a vizsgálatok további információkkal szolgálnak a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) fogamzásgátlóként való alkalmazásával kapcsolatban. Az INAS-OC vizsgálatban a készítményt az esetek 28,1%-ában fogamzásgátlóként alkalmazzák, a vizsgálatba beválasztott CPA tartalmú készítményeket szedő 1672 személy közül, ami a teljes vizsgálati populáció 7,5%-át jelenti. Ebben a vizsgálatban azok közül a nők közül, akiknek CPA/EE tartalmú készítményt írtak elő 60% jelezte a kiinduláskor kitöltött kérdőíven, hogy a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt akne és/vagy PCOS miatt írták fel neki. Az INAS-SCORE vizsgálatban a készítményt az esetek 20,2%-ában fogamzásgátlóként alkalmazzák, a vizsgálatba beválasztott CPA tartalmú készítményeket szedő 1094 személy közül, ami a teljes vizsgálati populáció 5,5%-át jelenti. Az ebből a két vizsgálatból származó adatok azt jelzik, hogy még azokban az esetekben is, ahol az orvosnál tett látogatás elsődleges oka majdnem biztosan a fogamzásgátlás volt, a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) felírások 63%-át a betegek maguk az aknéval és/vagy hiperandrogén állapotokkal kötik össze. Nyilvánvaló, hogy az Európai Unióban jelenleg érvényes engedélyezett indikációk mellett megfigyelhető az indikáción kívüli használat. A 16 európai országból származó 2012. évi IMS adatok szerint a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) akne indikációban való felírásának százalékos arány 0 és 54% között mozog, a medián értéke pedig 9%. A PRAC mérlegelte a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerekkel kapcsolatos összes fenti adatot és a készítmények indikációjának tisztázását javasolta. A biztonságossággal kapcsolatos következtetések Összefoglalva a PRAC mérlegelte a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerekre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló valamennyi biztonságossági adatot, és javasolta ezeknél a készítményeknél ellenjavallat bevezetését olyan betegek esetében, akiknek kórtörténetében vénás thrombosis szerepel, vagy erre örökletes hajlammal rendelkeznek. Ezenkívül, a PRAC hangsúlyozta, hogy ezek a készítmények nem alkalmazhatók együtt más hormonális fogamzásgátlókkal, valamint, hogy a kezelés folytatását rendszeresen felül kell vizsgálni tudva azt, hogy a tünetek enyhüléséig eltelő idő minimum három hónap.

32

Klinikai hatásosság A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek antiandrogén hatásúak. A hirsutismusra és a seborrhea-ra gyakorolt hatást főként az akne és/vagy a policisztás ovárium szindróma (PCOS) kezelésével összefüggésben vizsgálták. Az androgénfüggő bőrproblémákban szenvedő nőknél a készítmény több mint 30 szponzorált és nem szponzorált vizsgálatban, így összehasonlító, nem kontrollált és pilot vizsgálatokban is hatásosnak bizonyult a közepesen súlyos és súlyos seborrheával járó vagy anélküli akne és/vagy a hirsutismus kezelésében. A tünetek enyhüléséig legalább három hónap telik el és a hatás hosszabb kezelés esetén kifejezettebb. a.

A hirsutismus kezelése

A hirsutismus kezelésére vonatkozóan (főként PCOS-ben szenvedő betegeknél) 13 vizsgálat igazolta a hatásosságot más kezelésekhez képest. Egy közelmúltban publikált, a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt és drospirenon/EE és dezogesztrel/EE készítményeket összehasonlító vizsgálat szerint 6 hónap után ezek a gyógyszerek azonos hatékonyságúak voltak, de 12 hónap elteltével a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) esetében mutatkozott a legerősebb antiandrogén hatás, ezt követte a drospirenon/EE, a leggyengébb pedig a dezogesztrel/EE volt. Ez várható is, tekintetbe véve a ciproteron, a drospirenon és a dezogesztrel antiandrogén tulajdonságai közötti különbségeket. A ciproteron rendelkezik a legerősebb antiandrogén aktivitással. A hirsutismus kezelésével kapcsolatos Cochrane felülvizsgálatban kilenc klinikai vizsgálat felelt meg a beválasztási feltételeknek. Mindössze egy vizsgálatban értékelték a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény placebóhoz viszonyított hatásosságát. Ebben a vizsgálatban jelentős szubjektív javulás mutatkozott a hirsutismus tüneteiben, de objektív értékelést nem végeztek. Más gyógyszeres kezelési lehetőségekkel összevetve, a hirsutismus kezelése esetében nem figyeltek meg klinikai különbségeket, amikor a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt más gyógyszerekkel (spironolakton, finaszterid, GnRH analógok, ketokonazol) hasonlították össze. A klinikai eredményben mutatkozó egyetlen különbség a Ferriman Gallwey (FG) pontszám szignifikáns javulása a 12. hónapban, a ciproteron-acetát és a flutamid összehasonlításakor. b.

Seborrhea

A seborrheát főként az aknéval összefüggésben értékelték. A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény seborrheás tünetekre (pl. zsíros bőr és haj) kifejtett hatása 3-4 kezelési ciklus után alakul ki és az eredmények hosszabb kezelés esetén kifejezettebbek. Az akne kezeléséhez hasonlóan, a javulás százalékos aránya vizsgálatonként változó és a hatások értékelésére használt módszerektől függ. c.

Androgén kopaszodás

A CPA/EE készítmény androgén kopaszodásra kifejtett hatásával kapcsolatos adatok, a hatásmechanizmus kivételével, mindössze egy kis méretű vizsgálatból (DeCecco L és mstai., 1987) származnak, amelyben korlátozottan előnyös hatásokat figyeltek meg. d.

Akne androgén jellemzők nélkül

Az androgén jellemzők nélküli akne tekintetében egy vizsgálat hasonlította össze a CPA/EE készítményt szisztémás tetraciklinnel, és ez hasonló hatásosságot igazolt (Greenwood R, és mtsai., 1985). Két vizsgálatban (A18566, 2004, Palombo-Kinne E, és mtsai., 2009) a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt dienogeszt tartalmú kombinált orális fogamzásgátlóval, valamint norgesztimát tartalmú kombinált orális fogamzásgátlóval hasonlították össze, és ezekben hasonlóan hatásosnak mutatkozott.

33

Két vizsgálatban a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítményt levonorgesztrel/EE (LNG/EE) készítménnyel hasonlították össze. Az eredmények arra utaltak, hogy 6 hónap elteltével a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény hatásossága nagyobb és statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az LNG/EE készítményé. A közelmúltbeli Cochrane felülvizsgálat (Arowojolu, AO. és mtsai., 2012), amely a kombinált fogamzásgátlók hatásosságát értékelte az akne kezelésében, arról számolt be, hogy a fogamzásgátlók hatásosságának összehasonlításakor talált különbségek vonatkozásában az adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy egyértelmű következtetést lehessen levonni. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján azonban a szerzők azt állapították meg, hogy a ciproteron-acetát tartalmú kezelés hatékonyabban enyhítette az akne tüneteit, mint a levonorgesztrel tartalmú kezelés; a ciproteronacetát terápia jobb eredményeket hozott az akne kezelésében, mint a dezogesztrel, de a vizsgálatok ellentmondó eredményeket közöltek; végezetül azt is megállapították, hogy a drospirenon tartalmú kezelés hatásosabbnak mutatkozik, mint a norgesztimát vagy a nomegesztrol-acetát tartalmú kezelés, de kevésbé hatásos, mint a ciproteron-acetát. e.

Fogamzásgátló hatásosság

A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) fogamzásgátló hatásosságát több vizsgálatban is értékelték az engedélyezéskor. A CPA/EE (2 mg/0,035 mg) általános Pearl-indexe egy nagy klinikai vizsgálatban 0,12 volt, 0,44 95%-os felső konfidencia határ mellett. A számítások megfeleltek szteroid fogamzásgátlók nőknél végzett klinikai vizsgálatára vonatkozó irányelvben előírt pontossági követelményeknek 2 . 1. táblázat Pearl-index a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) klinikai vizsgálati adatai alapján (8186. sz. vizsgálat, Aydinlik és mtsai., 1990)

ciklusok száma terhességek száma Pearl-index kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum

Módszerhiba 20 746* 0 0 0; 0,2311345

Összesen 21 196 2 0,1226647 0,01485552; 0,4430523

*a számítás alapja: a összes ciklusok száma, n= 21 196, mínusz azon ciklusok száma, amikor a gyógyszert nem vették be, n=450.

Ezenkívül, a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) fogamzásgátló hatásosságát egy European Active Surveillance (EURAS) (európai aktív felügyeleti) vizsgálatban is értékelték. Az EURAS vizsgálatban kapott Pearlindexek összehasonlítása alapján a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény Pearl-indexe 0,37 (95% 0,19-0,65) volt, ami hasonló az engedélyezett kombinált fogamzásgátlók Pearl-indexéhez (ami 0,48 és 0,63 között mozog). A hatásosságra vonatkozó következtetések A PRAC az akne és seborrhea, valamint a hirsutismus és kopaszodás indikációkban benyújtott valamennyi kumulatív hatásossági és biztonságossági adatot mérlegelt. Figyelembe vette a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek hormonális fogamzásgátló hatásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatokat is. A PRAC véleménye szerint a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat a közepesen súlyos vagy súlyos, androgénfüggő akne (seborrheával vagy anélkül) és/vagy a hirsutismus kezelésében, fogamzóképes korú nőknél. Az akne 2

A szteroid fogamzásgátlók nőknél végzett klinikai vizsgálatára vonatkozó irányelv. EMEA/CPMP/EWP/519/98 1. felülvizsg., (2005)

34

kezelésében ezek a gyógyszerek kizárólag azután alkalmazhatók, hogy a lokális terápia vagy a szisztémás antibiotikum kezelések sikertelennek bizonyultak. A kopaszodás tekintetében, figyelembe véve a rendelkezésre álló hatásossági adatok korlátozottságát, a PRAC azt állapította meg, hogy az előny-kockázati profil nem kedvező, és ezért ebben a terápiás indikációban ezek a gyógyszerek a továbbiakban nem javasolhatók. Kockázatminimalizáló intézkedések A kockázatminimalizáló intézkedések részeként a PRAC egy aktualizált indikációt fogadott el, figyelembe véve minden adatot, és letisztázva azt, hogy ezek a készítmények milyen állapotok esetében javasolhatók. A VTA és az ATE kockázatára vonatkozóan a PRAC mérlegelte, hogy biztosítani kell azt, hogy ezen készítmények biztonságos alkalmazására vonatkozó valamennyi előírást bevezessenek az engedélyezett készítményeknél és azért egyeztette a VTE/ATE kockázatával foglalkozó minden érintett pont szövegezését. A PRAC elfogadott egy, az egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC), amely segítségével közli a felülvizsgálat eredményeit és tájékoztatja az egészségügyi szakembereket az aktualizált terápiás javallatról, valamint felhívja a figyelmet a thromboemboliás események kockázatára. A PRAC egyetértett azzal is, hogy kockázatkezelési terv benyújtása szükséges, mivel ezek a gyógyszerek nem rendelkeznek kockázatkezelési tervvel az Európai Unióban. Ezenkívül, a PRAC a kockázatkezelési terv benyújtásakor egy gyógyszer-felhasználási vizsgálatra vonatkozó vizsgálati terv beadását is kérte, ezen gyógyszerek felírási gyakorlatának pontosabb feltérképezése érdekében a jellemző klinikai alkalmazás során, a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában, valamint a felírás fő okainak értékeléséhez. A PRAC egy PASS vizsgálat vizsgálati tervének benyújtását is kérte a kockázatkezelési terv részeként, a kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságának értékeléséhez. Végezetül a PRAC előírta a gyógyszert felíró orvosoknak szóló, a VTE és az ATE kockázatával kapcsolatos oktatási anyag, valamint egy betegeknek szóló, VTE és ATE tüneteiről tájékoztató anyag kidolgozását és benyújtását a kockázatkezelési terv részeként. Egyúttal ezek voltak a szakértői csoport által a PRAC-nak javasolt legfontosabb pontok. Előny-kockázat profil A PRAC véleménye szerint a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek előny-kockázati profilja továbbra is kedvező, a közepesen súlyos vagy súlyos, androgénfüggő akne (seborrheával vagy anélkül) és/vagy a hirsutismus kezelésében, fogamzóképes korú nőknél. Az akne kezelésében ezek a gyógyszerek kizárólag azután alkalmazhatók, hogy a lokális terápia vagy a szisztémás antibiotikum kezelések sikertelennek bizonyultak. Emellett, a PRAC felhívta a figyelmet arra, hogy ezek a gyógyszerek hormonális fogamzásgátló hatással rendelkeznek, és mint ilyenek, más hormonális fogamzásgátlóval való egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt. A PRAC megállapodott továbbá a kísérőiratok egyéb változtatásairól, további farmakovigilanciai intézkedésekről és a thromboemboliás események kockázatának csökkentésére vonatkozó kockázatminimalizáló intézkedésekről is. A kopaszodás tekintetében, figyelembe véve a rendelkezésre álló biztonságossági adatokat, különös tekintettel a súlyos thromboemboliás események kockázatára, valamint a rendelkezésre álló hatásossági adatok jelentős korlátozottságát, a PRAC azt állapította meg, hogy az előny-kockázati profil nem kedvező, és ezért ebben a terápiás indikációban ezek a gyógyszerek a továbbiakban nem javasolhatók. 35

Általános következtetés és a forgalomba hozatali engedély feltételei A PRAC, a mellékelt beterjesztési értékelő jelentésben foglaltak figyelembe vételével az alábbi ajánlást adja: a.

a forgalomba hozatali engedély jogosultja végezzen el egy általa szponzorált, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatot és ezen vizsgálat eredményeinek utánkövető értékelését;

b.

a forgalomba hozatali engedély jogosultjai vezessenek be kockázatminimalizálási intézkedéseket;

c.

a forgalomba hozatali engedély módosítása szükséges.

A PRAC megállította, hogy egy egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC) szükséges a jelen felülvizsgálat eredményeinek közléséhez. A PRAC javasolta, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja a jelen eljárásban meghozott határozatot követő 3 hónapon belül nyújtson be egy teljes kockázatkezelési tervet (RMP). Egy gyógyszer-felhasználási vizsgálatra vonatkozó vizsgálati tervet is be kell nyújtani az RMP részeként, ezen gyógyszerek felírási gyakorlatának pontosabb feltérképezése érdekében a jellemző klinikai alkalmazás során, a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában, valamint a felírás fő okainak értékeléséhez. A PRAC véleménye szerint a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek előny-kockázati profilja, a közepesen súlyos vagy súlyos, androgénfüggő akne (seborrheával vagy anélkül) és/vagy a hirsutismus kezelésében, fogamzóképes korú nőknél továbbra is kedvező, amennyiben a kísérőiratokba a megszorításokat, figyelmeztetéseket és egyéb változtatásokat belefoglalják, a további farmakovigilanciai intézkedésekről és a megállapodott kockázatminimalizáló intézkedések megteszik. A PRAC ajánlásainak indoklásai Tekintettel arra, hogy: 

A Bizottság lefolytatta a 2001/83/EK irányelv 107i. cikkelyében foglalt eljárást a ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek vonatkozásában.



A PRAC áttekintette a klinikai vizsgálatokból, farmakoepidemiológiai vizsgálatokból, a ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatos forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból rendelkezésre álló adatokat, valamint az érintettek beadványait különös tekintettel a thromboemboliás események kockázatára.



A PRAC megerősítette a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek esetében fennálló ismert thromboemboliás kockázatot és javasolta a thromboemboliás tünetek, valamint a thromboemboliás események egyértelmű feltüntetését.



A PRAC az akne és seborrhea, valamint a hirsutismus és kopaszodás indikációkban benyújtott valamennyi kumulatív hatásossági és biztonságossági adatot is mérlegelte.



A PRAC figyelembe vette a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek hormonális fogamzásgátló hatásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatokat is.



A PRAC véleménye szerint a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat a közepesen súlyos vagy súlyos, androgénfüggő akne (seborrheával vagy a nélkül) és/vagy a hirsutismus kezelésében, fogamzóképes korú nőknél. Az akne kezelésében ezek a gyógyszerek kizárólag az után

36

alkalmazhatók, hogy a lokális terápia vagy a szisztémás antibiotikum kezelések sikertelennek bizonyultak. 

A PRAC megállapította azt is, hogy a jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatokat figyelembe véve, a fenti indikációkban a kedvező előny/kockázati profil megőrzése érdekében a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek ellenjavalltak olyan betegek esetében, akiknek kórtörténetében vénás thrombosis szerepel, vagy erre örökletes hajlammal rendelkeznek. A PRAC hangsúlyozta azt is, hogy ezek a készítmények nem adhatók egyidejűleg más hormonális fogamzásgátlókkal. A PRAC a kísérőiratok további módosítását is javasolta, beleértve, hogy a kezelés folytatását rendszeresen felül kell vizsgálni tudva azt, hogy a tünetek enyhüléséig eltelő idő minimum három hónap.



A PRAC megállapította továbbá, hogy további kockázatminimalizáló intézkedések szükségese, például a betegek és az egészségügyi szakemberek tájékoztatása. Mérlegelte egy gyógyszerfelhasználási vizsgálat elvégzését is, ezen gyógyszerek felírási gyakorlatának pontosabb feltérképezése érdekében a jellemző klinikai alkalmazás során, a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában. A PRAC kérte továbbá egy PASS vizsgálat lefolytatását is a kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságának értékelése érdekében.



Az alopecia tekintetében, figyelembe véve a rendelkezésre álló biztonságossági adatokat, különös tekintettel a súlyos thromboemboliás események kockázatára, valamint a rendelkezésre álló hatásossági adatok jelentős korlátozottságát, a PRAC azt állapította meg, hogy a 2001/83/EK irányelv 116. cikke szerint az előny-kockázati profil nem kedvező, és ezért ebben a terápiás indikációban ezek a gyógyszerek a továbbiakban nem javasolhatók.

A PRAC a 2001/83/EK irányelv 107.j.(3) cikke értelmében többségi szavazással javasolta, hogy a.

a forgalomba hozatali engedély jogosultja végezzen el egy általa szponzorált, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatot és ezen vizsgálat eredményeinek utánkövető értékelését, valamint egy gyógyszer-felhasználási vizsgálatot (lásd IV. melléklet - A forgalomba hozatali engedély feltételei);

b.

a forgalomba hozatali engedély jogosultjai vezessenek be kockázatminimalizálási intézkedéseket;

c.

a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeinek (lásd I. melléklet) módosítása szükséges (a kísérőiratok III. mellékletben foglalt változtatásaival összhangban).

A CMDh állásfoglalása A CMDh, a PRAC 2013. május 16-án kelt, a 2001/83/EK irányelv 107.k.(1) és (2) cikke szerinti ajánlását figyelembe véve úgy foglalt állást, hogy a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/0,035 mg) tartalmú gyógyszerekre vonatkozó forgalomba hozatali engedélyek feltételeit módosítani kell; az érintett gyógyszerekre vonatkozóan az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató kapcsolódó pontjai az III. mellékletben a feltételek pedig a IV. mellékletben találhatók.

37

III. melléklet Módosítások az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban

38

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

39

4.1 pont

Terápiás javallatok

[A jelenleg elfogadott indikációkat törölni kell, és helyettesíteni a következőkkel:] Androgén-érzékenység okozta közepesen súlyos-súlyos acne (seborrhoeával vagy anélkül) és/vagy hirsutismus kezelésére fogamzóképes korú nők esetében. Acne kezelésére a kizárólag a helyi kezelés vagy szisztémás antibiotikum-kezelés sikertelenségét követően alkalmazható. Mivel a egyben hormonális fogamzásgátló is, nem alkalmazható egyéb hormonális fogamzásgátlókkal együtt (lásd 4.3 pont).

4.2 pont

Adagolás és alkalmazás

[Az alábbi szöveg ebbe a bekezdésbe kerül beillesztésre] […] Az alkalmazás időtartama A tünetek enyhüléshez szükséges idő legalább három hónap. A kezelés folytatásának szükségességét a kezelőorvosnak rendszeres időközönként felül kell vizsgálnia. […] 4.3 pont

Ellenjavallatok

[A következő, a thromboemboliával összefüggő ellenjavallatok ebbe a bekezdésbe kerülnek beillesztésre] […]  

Más hormonális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása (lásd 4.1 pont); Fennálló vagy a kórelőzményben előforduló vénás thrombosis (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia);  Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő artériás thrombosis (például myocardialis infarctus), illetve ennek előfutárai (például angina pectoris és tranziens ischaemiás attack);  Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő cerebrovascularis történés;  Artériás vagy vénás thrombosis jelentős kockázati tényezőjének vagy több kockázati tényezőjének fennállása (lásd 4.4 pont) például:  értünetekkel járó diabetes mellitus  súlyos hypertonia  súlyos dyslipoproteinaemia A vénás vagy artériás thromboemboliára való örökletes vagy szerzett hajlamot tükröző biokémiai elváltozások: aktivált C-protein (APC) rezisztencia, antithrombin-III hiány, C-protein hiány, S-protein hiány, hyperhomocysteinaemia, foszfolipid elleni antitestek (anticardiolipin antitestek, lupus anticoagulans). 4.4 pont

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

[…] A a progesztogén ciproteron-acetátból, valamint az ösztrogén etinilösztradiolból áll, és a havi ciklus 21 napján át kell alkalmazni. Összetétele a kombinált oralis fogamzásgátlókhoz hasonló. Az alkalmazás időtartama A tünetek enyhüléshez szükséges idő legalább három hónap. A kezelés folytatásának szükségességét a kezelőorvosnak rendszeres időközönként felül kell vizsgálnia (lásd 4.2 pont).

40

[…] Amennyiben az alábbiakban felsorolt állapotok/kockázati tényezők bármelyike fennáll, gondosan mérlegelni kell az adott nőbetegnél a < Fantázia név > alkalmazásának várható előnyeit a lehetséges kockázataival szemben, és ezeket meg kell beszélni az érintett beteggel, mielőtt a < Fantázia név > alkalmazása mellett döntene. A nőbeteget figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul forduljon orvoshoz, ha a gyógyszer szedésének ideje alatt ezen állapotok vagy kockázati tényezők súlyosbodását, rosszabbodását vagy kialakulását észleli. Az orvosnak ezt követően döntenie kell, hogy abba kell-e hagyni a < Fantázia név > szedését. […] Keringési betegségek 















A alkalmazása a vénás thromboembolia (VTE) fokozottabb kockázatával jár a tablettát nem szedőkhöz képest. A VTE kockázatának fokozódása a szedésének megkezdését, illetve legalább egyhónapos tablettaszedési szünet utáni újrakezdését vagy más gyógyszerről való áttérést követő első évben a legnagyobb. A vénás thromboembolia az esetek 1-2%-ában halálos lehet. Epidemiológiai vizsgálatok igazolták, hogy a VTE incidenciája a -t szedők között 1,5-2-szer magasabb, mint a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált oralis fogamzásgátlókat szedőknél, illetve hasonló lehet a dezogesztrel / gesztodén / drospirenon tartalmú kombinált oralis fogamzásgátlók mellett fennálló kockázathoz. A -t szedő csoportban nagyobb valószínűséggel tartoznak olyan betegek, akiknél a cardiovascularis kockázat eleve fokozott, például polycystás ovarium szindrómával járó fokozott kockázat áll fenn. Epidemiológiai vizsgálatok a hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus, tranziens ischaemiás attack) fokozottabb kockázatával is összefüggésbe hozták. Hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében rendkívül ritkán beszámoltak egyéb vérerekben, például máj-, mesenterialis, vese-, cerebralis vagy retinavénákban és artériákban előforduló thrombosisról is. A vénás vagy artériás thrombosis vagy cerebrovascularis történés tünetei közé az alábbiak tartozhatnak: szokatlan, egyoldali lábfájás és/vagy duzzanat; hirtelen kialakuló, súlyos mellkasi fájdalom a bal karba történő kisugárzással vagy anélkül; hirtelen kialakuló légszomj; hirtelen kezdődő köhögés; bármilyen szokatlan, súlyos, elhúzódó fejfájás; hirtelen kialakuló részleges vagy teljes látásvesztés; diplopia; elkent beszéd vagy aphasia; vertigo; focalis görcsrohammal járó vagy anélkül fellépő ájulás; gyengeség vagy rendkívül kifejezett zsibbadás, amely a test egyik oldalát vagy egy részét érinti; mozgászavarok; „akut has”. A vénás thromboemboliás események kockázata az alábbi esetekben fokozódik: az életkor előrehaladtával; dohányzás (tovább fokozódik a kockázat a dohányzás intenzitásával és az életkor előrehaladtával – különösen 35 évesnél idősebb nőknél. Harmincöt évesnél idősebb nőknek hangsúlyozottan javasolt a dohányzás abbahagyása, amennyiben alkalmazni kívánják a -t); pozitív családi kórtörténet (vagyis, ha testvérnél vagy szülőnél viszonylag fiatal életkorban már előfordult vénás thromboembolia). Örökletes hajlam gyanúja esetén a szakorvos véleményét kell kérni hormonális fogamzásgátlók rendelése előtt; tartós immobilizáció, megterhelő műtéti beavatkozás, az alsó végtagokon végzett műtétek vagy súlyos trauma. Ezekben az állapotokban (elektív műtétek előtt legalább négy héttel) ajánlatos felfüggeszteni, és csak az ágyhoz kötöttség teljes megszűnését követő 2 hét elteltével újrakezdeni a hormonális fogamzásgátlók szedését. Fontolóra kell venni az antithromboticus kezelés lehetőségét, amennyiben a szedését a műtét előtt nem függesztették fel. elhízás (30 kg/m2 feletti testtömeg-index). Az artériás thromboemboliás szövődmények vagy cerebrovascularis történések kockázata az alábbi esetekben fokozódik: az életkor előrehaladtával;

41

-

dohányzás (tovább fokozódik a kockázat a dohányzás intenzitásával és az életkor előrehaladtával – különösen 35 évesnél idősebb nőknél. Harmincöt évesnél idősebb nőknek hangsúlyozottan javasolt a dohányzás abbahagyása, amennyiben alkalmazni kívánják a -t); dyslipoproteinemia; elhízás (30 kg/m2 feletti testtömeg-index); hypertonia; migrénes fejfájás; szívbillentyű-betegség; pitvarfibrillatio; pozitív családi kórtörténet (vagyis, ha testvérnél vagy szülőnél viszonylag fiatal életkorban már előfordult vénás thromboembolia). Örökletes hajlam gyanúja esetén a szakorvos véleményét kell kérni hormonális fogamzásgátlók rendelése előtt.  Egyéb kórállapotok, amelyek keringési problémákkal járnak, köztük diabetes mellitus, szisztémás lupus erythematosus, heamolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegségek (például Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa), valamint sarlósejtes anaemia.  A gyermekágyi időszakban figyelembe kell venni a thromboembolia fokozott kockázatát (a „Terhességre és szoptatásra” vonatkozó tájékoztatást lásd a 4.6 pontban).  Amennyiben a alkalmazása során a migrénes rohamok gyakoribbá válnak, illetve súlyosbodnak (ami cerebrovascularis történés előjele lehet), szükségessé válhat a szedésének azonnali abbahagyása. A -t szedő nőknek kifejezetten hangsúlyozni kell, hogy keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben thrombosisra utaló tüneteket észlelnek. Feltételezett vagy igazolt thrombosis esetén a alkalmazását abba kell hagyni. Az anticoagulans kezelés (kumarin) teratogén hatása miatt gondoskodni kell a megfelelő fogamzásgátlásról. 4.8 pont – Nemkívánatos hatások, mellékhatások [Az alábbi szöveg ebbe a bekezdésbe kerül beillesztésre] […] 

Minden olyan nő esetében, aki a -t szedi, fokozottabb a thromboembolia kockázata (lásd 4.4 pont).

[A következőt kell a mellékhatásokat tartalmazó táblázatba beilleszteni] 

Érbetegségek és tünetek Ritka (1/10 000 –<1/1000): Thromboembolia

[A következőt kell a mellékhatásokat tartalmazó táblázatba beilleszteni] A -t szedő nők esetében az alábbi súlyos mellékhatásokról számoltak be, amelyek a 4.4 pontban, a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések cím alatt kerülnek tárgyalásra:  Vénás thromboemboliás betegségek  Artériás thromboemboliás betegségek

42

BETEGTÁJÉKOZTATÓ

43

1.

Milyen típusú gyógyszer a és milyen betegségek esetén alkalmazható?

[Ez a bekezdés a következőket kell, hogy tartalmazza:] A bőrproblémák, például pattanásos bőr (akné), nagyon zsíros bőr és fokozott szőrnövekedés kezelésére szolgál fogamzóképes korú nőknél. Fogamzásgátló tulajdonsága miatt kizárólag akkor írhatják fel Önnek, ha kezelőorvosa megítélése szerint a hormonális fogamzásgátló megfelelő kezelés az Ön számára. Kizárólag akkor szedheti a -t, ha az akné elleni egyéb kezelések, például a bőrön helyileg alkalmazott, vagy antibiotikumos kezelések után bőrének állapota nem javult. 2.

Tudnivalók a alkalmazása előtt

[Az alábbi szövegezés a megfelelő bekezdésekbe kerül beillesztésre] […] Ne szedje a -t A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, ha az alábbiak bármelyike vonatkozik Önre. Előfordulhat, hogy kezelőorvosa más kezelést javasol Önnek: • ha egyéb hormonális fogamzásgátlót alkalmaz, • ha véralvadék alakult ki a lábában (trombózis), a tüdejében (tüdőembólia) vagy más testrészében (vagy korábban már előfordult ilyen), • ha olyan betegsége van (vagy volt korábban), ami későbbi szívroham előjele lehet (például angina pektorisz, ami erős mellkasi fájdalommal jár), vagy múló jellegű agyi keringési zavar, „mini-sztrók” (úgynevezett tranziens isémiás attak – TIA), • ha szívrohama vagy szélütése van (vagy volt korábban), • ha olyan állapot áll fenn Önnél, amely fokozhatja a véralvadék kialakulásának kockázatát a verőerekben. Ez az alábbi kórállapotokra vonatkozik: o cukorbetegség, amely érinti az ereket, o nagyon magas vérnyomás, o a vérzsírok (koleszterin, trigliceridek) nagyon magas szintje, • ha véralvadási problémák (például protein-C hiány) állnak fenn Önnél, • ha látászavarokkal járó migrénben szenved (vagy szenvedett korábban), <….> Figyelmeztetések és óvintézkedések [A következő szöveg ebbe e bekezdésbe kerül beillesztésre] Mikor kell felkeresnie kezelőorvosát? […] Hagyja abba a tabletták szedését, és azonnal keresse fel kezelőorvosát, ha véralvadék kialakulásának lehetséges tünetét észleli. A tünetek ismertetése a 2. pontban, a „Véralvadékok (trombózis)” cím alatt található. […] A szájon át szedhető fogamzásgátló hatást is kifejt. Önnek és kezelőorvosának minden olyan tényezőt figyelembe kell venni, amelyek a hormonális fogamzásgátlók biztonságos alkalmazására általában vonatkoznak.

44

Véralvadékok (trombózis) A szedése kismértékben fokozhatja véralvadékok kialakulásának (úgynevezett trombózis) kockázatát. Annak az esélyét, hogy Önnél véralvadék alakuljon ki, a szedése csak kismértékben növeli azokhoz a nőkhöz viszonyítva, akik nem szednek -t vagy egyéb fogamzásgátló tablettát. Trombózis esetén a teljes gyógyulás nem mindig lehetséges, és az esetek 1-2%-a halálos kimenetelű lehet. Gyűjtőérben (vénában) kialakuló véralvadék A vénában kialakuló véralvadék (más néven „vénás trombózis”) elzárhatja a vénát. Ez a láb, a tüdő (tüdőembólia) vagy egyéb szervek vénáiban fordulhat elő. Nőknél a kombinált fogamzásgátló tabletta szedése fokozza a véralvadékok kialakulásának kockázatát, azokhoz a nőkhöz képest, akik nem szednek kombinált fogamzásgátlót. A vénában keletkező véralvadék kockázata a tabletta szedésének első évében a legmagasabb. A kockázat nem olyan magas, mint a véralvadékok terhesség alatti kialakulásának kockázata. Kombinált tabletta szedése esetén a vénákban kialakuló véralvadék kockázatát tovább fokozzák a következő tényezők:  

  

életkor előrehaladása; ha dohányzik. Ha hormonális fogamzásgátlót szed – mint amilyen a is – akkor hangsúlyozottan ajánlott a dohányzás abbahagyása, különösen, ha Ön 35 évesnél idősebb; ha közeli rokonának fiatal korban véralvadék alakult ki a lábában, tüdejében vagy más szervében; ha túlsúlyos; ha műtétet kell végezni Önnél, vagy baleset, illetve betegség miatt hosszú ideig nem képes lábra állni, illetve ha a lába gipszben van.

Amennyiben ez vonatkozik Önre, fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát arról, hogy a -t szedi, mert előfordulhat, hogy a kezelést le kell állítani. Kezelőorvosa arra kérheti, hogy hagyja abba a szedését néhány héttel a műtét vagy a mozgáshiányos állapot előtt. Kezelőorvosa arról is tájékoztatja Önt, hogy a lábra állás után mikor kezdheti el újra szedni a -t.

Verőérben (artériában) kialakuló véralvadékok A verőerekben kialakuló véralvadékok súlyos problémákat okozhatnak. Például a szív verőereiben kialakuló véralvadék szívrohamot, az agy verőereiben kialakuló véralvadék pedig szélütést okozhat. A kombinált tabletta alkalmazását összefüggésbe hozták a verőerekben kialakuló véralvadék fokozottabb kockázatával. A kockázat még nagyobb a következő esetekben:  

     

életkor előrehaladása; ha dohányzik. Ha hormonális fogamzásgátlót szed – mint amilyen a is – akkor hangsúlyozottan ajánlott a dohányzás abbahagyása, különösen, ha Ön 35 évesnél idősebb; ha túlsúlyos; ha magas a vérnyomása; ha egy közeli rokonának fiatalkori szívrohama vagy szélütése volt; ha a vérében magas a zsírok (koleszterin vagy trigliceridek) szintje; ha migrénben szenved; ha szívproblémája van (billentyűbetegség, ritmuszavar).

45

A véralvadék kialakulásának tünetei Hagyja abba a tabletta szedését, és azonnal keresse fel kezelőorvosát, ha véralvadék kialakulásának lehetséges tünetét észleli, úgymint:           

szokatlan, hirtelen jelentkező köhögés; erős mellkasi fájdalom, amely a bal karba sugározhat; légszomj; bármilyen szokatlan, erős vagy hosszan tartó fejfájás vagy rosszabbodó migrén; részleges vagy teljes látásvesztés vagy kettőslátás; elkent beszéd vagy beszédképtelenség; a hallásban, a szaglásban vagy az ízérzésben bekövetkező hirtelen változás; szédülés vagy ájulás; gyengeség vagy zsibbadás érzése a test bármely részén; erős hasi fájdalom; erős fájdalom vagy duzzanat bármelyik lábban.

Véralvadék kialakulását követően nem mindig teljes a gyógyulás. Ritkán súlyos, maradandó károsodások alakulhatnak ki, és a véralvadék halálos is lehet. Közvetlenül szülés után a nők fokozottabb kockázatnak vannak kitéve a véralvadékok kialakulása szempontjából, ezért kérdezze meg kezelőorvosát, hogy szülés után mennyi idővel kezdheti el a szedését.

3.

Hogyan kell szedni a

[Az alábbi szövegezés a megfelelő bekezdésekbe kerül beillesztésre] […]

Az alkalmazás időtartama Kezelőorvosa elmondja, mennyi ideig szükséges folyamatosan szednie a -t.

4.

Lehetséges mellékhatások

[A következő szövegezés a „Ritka mellékhatások” alá kerül beillesztésre] Vénás véralvadék.

46

IV. melléklet A forgalomba hozatali engedélyek feltételei

47

A forgalomba hozatali engedélyek feltételei A tagállam(ok) vagy referencia tagállam(ok) (RMS) illetékes nemzeti hatóságai szükség esetén kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) teljesíti(k) az alábbi feltételeket:

Feltételek

Dátum

A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak EU szabványos

A Európai Bizottság

formátumban be kell nyújtaniuk a kockázatkezelési terv alapvető

határozatát követő 3

elemeit (beleértve a DUS, a PASS vizsgálatok és az oktatási

hónapon belül

anyagok tervezetét).

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának/jogosultjainak a

2014. augusztus 29.

következő Gyógyszerbiztonsági jelentést az alábbi határidőig kell benyújtaniuk:

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának vagy jogosultjainak a kockázatkezelési terv benyújtásakor be kell adnia a gyógyszerfelhasználási vizsgálat vizsgálati tervét, ezen gyógyszerek felírási

2015. július 31.

gyakorlatának pontosabb feltérképezése érdekében a jellemző klinikai alkalmazás során, a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában, valamint a felírás fő okainak értékeléséhez. A végső vizsgálati jelentés leadási határideje:

A forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a kockázatkezelési terv részeként kötelesek benyújtani a PASS vizsgálati tervét, a

2015. július 31.

kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságának értékeléséhez. A végső vizsgálati jelentés leadási határideje:

A forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a kockázatkezelési terv

Az oktatási anyagok

részeként kötelesek benyújtani a gyógyszert felíró orvosoknak és a

tervezetét az Európai

betegeknek szóló oktatási anyagot. Ez szerepelni fog a

Bizottság határozatától

kockázatkezelési tervben, kihangsúlyozva a thromboembolia

számított 3 hónapon belül

kockázatait és az azzal kapcsolatos figyelmeztetéseket (pl. országos

ki kell dolgozni

szinten bevezetendő ellenőrzőlista segítségével).

48

0,035 mg. Diane mite - Dragees 0,035mg

Recommend Documents