PREHĽADNÉ ČLÁNKY
NÁDORY VARLAT U DĚTÍ, ADOLESCENTŮ A MLADÝCH DOSPĚLÝCH. ROZDÍLY V BIOLOGII NAPŘÍČ VĚKOV ÝM SPEKTREM Viera Bajčiová Klinika dětské onkologie FN MU, Brno Nádory varlat patří mezi vzácné onemocnění s bimodální věkovou distribucí. Většinu nádorů varlat představuje heterogenní skupina germinálních nádorů - od forem benigních po vysoce maligní nádory. Spektrum histologických typů se mění v závislosti na věku pacienta v čase diagnózy. Věkově specifická distribuce germinálního nádorů varlat je pravděpodobně způsobena rozdílnou patogenezou. Rozdílný patogenetický mechanizmus se odráží ve věkově specifických cytogenetických a molekulárně genetických charakteristikách. Všechny tyto faktory mohou být vysvětlením pro rozdílné klinické chování stejného typu nádoru v závislosti na věkové kategorii. Tyto nové informace vedly k formulování nového diagnosticko-léčebného přístupu zohledňujícího nejenom histologický typ nádoru, ale i věk pacienta. Klíčova slova: nádory varlat, epidemiologie, patogeneze, věkově specifické rozdíly, biologie, terapie. TESTICULAR TUMOR IN CHILDREN, ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS. DIFFERENCES IN BIOLOGY ACROSS THE AGE Testicular tumors are rare tumors with bimodal age distribution. Majority of testicular tumors are represented by heterogenous group of germ cell tumors with broad spectrum of histological forms - from benign mature teratoma to higly malignant tumors. Spectrum of histological subtypes of germ cell tumors are age specific, depend on the age at diagnosis. Age specific distribution of germ cell tumors is most probabaly due to different pathogenesis. Different mechanism of pathogenesis is reflected on age specific cytogenetic and molecular genetic characteristics. All these factors could explain different clinical behavior of the same type of germ cell tumors in different age groups . The latest informations lead to new recommendations of diagnostic and therapeutic approach reflected not only histology, but also age of the patient. Key words: testicular tumors, epidemiology, pathogenesis, age specific differences, biology, therapy. Onkológia (Bratisl.), 2007, roč. 2 (6): 380–384
380 ONKO 6/07-sklad.indd 380
Graf 1. Incidence nádorů varlat v České republice dle věkových skupin. % případů dle věkových kategorií
Úvod Nádory varlat patří mezi vzácné typy nádorových onemocnění. Jejich rostoucí medicínský i společenský význam tkví v jejich stoupající incidenci a postižení především mladé generace mužů. Testikulární nádory patří mezi nejčastější solidní nádory u mužů ve věku 15 – 29 let. Jejich výskyt je výrazně vyšší u dospělé populace než u dětí. Z tohoto důvodu principy diagnostiky a léčby nádorů varlat u dětí iniciálně vycházely ze zkušeností dospělé onkologie. I když mají nádory varlat ve všech věkových skupinách celou řadu společných vlastností, existují důležité rozdíly v závislosti na věku pacienta v čase prezentace nemoci mezi nádory varlat v dětském a prepubertálním období, u dospívajících mladých mužů a ve zralém dospělém věku. Věkově specifické rozdíly se projevují hlavně v epidemiologii, patogeneze, nádorové histopatologii, fenotypických charakteristikách, cytogenetických a molekulárně genetických nálezech. Rozdíly v biologických studiích typických pro každou věkovou skupinu se odrážejí i na klinickém chování nádoru (způsob metastazování, maligní potenciál), a tím ovlivňují i strategii léčby (1, 2, 3). Kromě nádoru samotného existuje zásadný rozdíl i v nositeli nádoru, tj. v pacientovi – dítě není „zmenšený“ dospělý, probíhá u něj růst a postnatální vývoj mnoha orgánů. Riziko morbidity a pozdních ná-
25 –
Věková struktura populace pacientů
Incidence nádorů varlat v ČR (2001): 0 – 4 roky: 0.4:100 000 15 – 19: 4.9:100 000 20 – 24: 10.8:100 000 25 – 29: 15.5:100 000
20 – 15 – 10 – 5– 0– 0–4
4 4 4 9 9 4 4 9 9 9 4 9 4 4 9 5 – 9 1 0 – 1 15 –1 2 0 – 2 2 5 – 2 3 0 – 3 3 5 – 3 4 0 – 4 4 5 – 4 5 0 – 5 5 5 – 5 6 0 – 6 6 5 – 6 7 0 – 7 7 5 – 7 8 0 – 8
Analyzovaná data: N = 8111
http://www.svod.cz
sledků léčby má výrazný vliv na radikalitu chirurgického zákroku a správnou volbu léčebné strategie. Epidemiologie Germinální nádory varlat jsou nádory s výraznou věkovou, geografickou, etnickou a rasovou distribucí. Nejvyšší incidence nádorů varlat je v Dánsku (92/1 milion) a severní Evropě, nejnižší výskyt je v zemích jichovýchodní Asie (4). Nádory varlat, v převážné většině prezentované heterogenní skupinou germinálních nádorů,
85+
Zdroj dat: ÚZIS ČR
mají bimodální věkovou distribuci. První vrchol je v útlém dětském věku do 2 let života. Druhý vrchol výskytu je v období dospívání a mladém dospělém věku (15 – 35 let). V dětském a prepubertálním věku tvoří nádory varlat 1 – 2 % z celkového počtu maligních onemocnění s incidencí 0,5 až 2/100 000 dětí. Naproti tomu ve věku 30 – 45 let již tvoří až 7 % ze všech zhoubných nádorů (2, 4). Nádory varlat mají celosvětově stoupající incidenci, zvláště pak v krajinách severní Evropy. Meziroční nárůst incidence je kolem 2 %. Situace
www.solen.sk
/
ONKOLÓGIA
6 / 2007
1/15/08 2:00:22 PM
PREHĽADNÉ ČLÁNKY
Graf 2. Etiologické faktory u nádorů varlat. Trauma
Chemické agens
Nutriční teorie
Genetická predispozice
Teorie hyperestrizmu
Infekce
Familiární výskyt Testikulární dysgeneze
Dysfunkce Leydigových bb.
Vývoj. defekty, bodové mutace
Dysfunkce Sertolliho bb.
Androgenní insuficience
Urogenit.anomálie
Kontralaterální nádor
Ztráta normální vývojové linie
Hypospadie Retence varlete Poruchy diferenciace germin.pluripotentní buňky Transformace na premaligní buňky Germinální nádor
né souvislosti s etiologií a patogenezou maligního nádoru varlete. Analýze suspektních rizikových faktorů se věnuje tzv. klinická epidemiologie. Klinická epidemiologie na základě deskriptivních epidemiologických studií, klinických studií a kazuistik definuje příčinné parametry, analyzuje jejich asociaci s daným onemocněním v kontrolovaných studiích. Na základě systému dle Oxford Centre for Evidence Based Medicine určuje hladinu významnosti (level of evidence) daných rizikových faktorů v rozmezí I až V (7). Většina faktorů studovaných v příčinné souvislosti se vznikem nádoru varlete dosahuje hladiny významnosti III a IV (graf 2). Pouze 3 rizikové faktory dosahují vyšší hladiny významnosti: kryptorchizmus (nesestouplé varle) – hladina I, bilaterální (kontralaterální) nádor
v krajinách centrální Evropy a v České republice je obdobná, incidence nádorů varlat má neustále stoupající trend. Ve srovnání s rokem 1970 se počet nově diagnostikovaných nádorů varlat ztrojnásobil. V současnosti je incidence v České republice 7/100 000 mužů (t. j. 352 nových případů za rok), na Slovensku 8,1/100 000 (t. j. 211 nových případů za rok). V dětském a prepubertálním věku není vzestup incidence tak patrný. Rovněž se nemění typická bimodální věková distribuce germinálních nádorů varlat. Vzestup výskytu maligních nádorů varlat je nejvyšší mezi 20 – 45 lety věku (graf 1) (5, 6). Etiologie a rizikové faktory Příčiny vzniku nádorů varlat nejsou známé. Existuje několik faktorů, které se dávají do příčin-
Tabulka 1. Hladiny významnosti rizikových faktorů u nádorů varlat (7). Rizikový faktor
Hladina významnosti
Relat. riziko vzniku nádoru
Vysoká hladina významnosti Kryptorchizmus
I
3,5 – 17,1
Kontralaterální tumor
IIa
2,5 – 15
Familiární výskyt
IIIa
2,15 – 12,3
IVa
do 25 %
Gonad.dysgeneze
Střední hladina významnosti Infertilita
IIb – IVa
1,6 – 10
Testik.atrofie
IIIa
2,7 – 12
Nízká/kontroverzní hladina významnosti
6 / 2007
Skrotální trauma
IIIb
0,4 – 2,9
Ingvin.hernie
IIIb
1,1 – 2,9
Orchitida
IIIb
5,8 – 12,7
Testik.torze
IIIb
0,5 – 3,0
HIV infekce
IIIb
2 – 57
ONKOLÓGIA
ONKO 6/07-sklad.indd 381
/
www.solen.sk
varlete – hladina II a familiární výskyt nádoru varlete – hladina III (tabulka 1). Kryptorchizmus je nejčastější vrozenou urogenitální odchylkou u chlapců. Přesná incidence kryptorchizmu v populaci není přesně známá, odhaduje se na 4-5 % u zralých novorozenců. Asi 10 % pacientů s nádorem varlete má v anamnéze údaj retinovaného varlete. Úprava kryptorchizmu – orchidopexie je doporučována ideálně mezi 12 – 18 měsícem věku. Čím později byla korekce provedena, tím je riziko vzniku testikulárního nádoru větší, ovšem ani včas provedená korekce před vznikem nádoru varlete jednoznačně nechrání. Včas provedená orchidopexie snižuje riziko vzniku nádoru varlete z 5,4 % na 2,23 % (5, 7, 8, 9, 10). Bilaterální nádor se může vyskytnout synchronně nebo metachronně. Bilaterální výskyt nádoru varlete je popsán u 1 – 2 % všech pacientů, častější je výskyt u mladších věkových kategorií s neseminomatózními typy germinálního nádoru (4, 5). Familiární výskyt podporuje teorii o vlivu genetických faktorů na vznik testikulárního nádoru. Asi u 2 % pacientů s nádorem varlete je v rodině další člen se stejným postižením (nejčastěji se jedná o sourozeneckou dvojici, jednovaječné dvojče, méně často dvojice otec a syn, dědeček a vnuk). Sourozenci pacienta s nádorem varlete mají riziko rozvoje nádoru 3 – 10 % (11, 12). Skrotální trauma je historicky nejčastěji dáváno do souvislosti se vznikem nádoru varlete. Téměř 10 % pacientů s nádorem udává anamnesticky trauma varlete, i když mechanizmus traumatu skrotálního vaku je obtížně definovatelný. Na základě provedených studií jednorázové trauma ani opakované mikrotraumata (cyklisté, motocyklisté, žokejové) nejsou v příčinné souvislosti se vznikem nádoru varlete (4, 5, 7). Virové orchitidy se dávají často do souvislosti s následným rozvojem nádoru varlete. Nejčastěji je v tomto kontextu citována parotitická orchitida, ovšem patogenetický mechanizmus není jednoznačně známý. Nejpravděpodobnější se jeví teorie o postinfekčních změnách parenchymu ve smyslu pozánětlivé atrofizace s následným rozvojem dysplastických změn (4, 5). Hormonální vlivy jsou diskutovány hlavně v souvislosti s teorií hyperestrizmu a vlivu estrogenních hormonů matky v průběhu gravidity na normální průběh a vývoj urogenitálního systému u plodu (5). Faktory zevního prostředí byly studovány u profesionálních hasičů, leteckých techniků, dělníků v koželužním a strojírenském průmyslu. Jiné studie se věnovaly chemickým látkám používaným v zemědělství (např. dimethylformamid). Existuje celá řada dalších studií zabývajících se vlivem faktorů zevního prostředí na vznik nádoru varlete, ovšem tyto studie
381 1/15/08 2:00:22 PM
PREHĽADNÉ ČLÁNKY
Graf 3. Histologické typy nádorů varlat a jejich distribuce dle věku. Dospělí
Adolescenti
Děti pod 12 let
Seminom
40 %
9%
0%
Mixed GCT
53 %
80 %
1%
Stromal tumors
5%
5%
5%
YST
1%
2%
22 %
Teratomy
1%
4%
72 %
byly natolik heterogenní, že výsledky žádné z nich nenabyly hladiny statistické významnosti (7, 11, 13, 14, 15, 16, 17). Incidence nejčastěji udávaných rizikových faktorů v populaci v České republice není přesně známá. Patogeneze Primordiální germinální buňky migrují ze žloutkového váčku do oblasti genitální lišty ve 4. týdnu gestace. Diferenciace varlat začíná v 6. gestačním týdnu pod vlivem chromozomu Y. Další migrace do ilické fossy a následně do skrota probíhá v 8. měsíci gravidity. Narušení procesu migrace a diferenciace na kterémkoli stupni má za následek možný vznik různých histologických typů germinálních nádorů (4). Germinální nádory varlat jsou heterogenní skupinou nádorů, které byly v průběhu posledních let rozděleny na základě typických vlastností a charakteristik do 3 skupin: infantilní nádory varlat (převážně teratomy a nádory ze žloutkového váčku), nádory adolescentů a mladých dospělých, a konečně skupina spermatocytických seminomů. Epidemiologické studie, histologie, klinické chování a chromozomální konstituce podporují teorii, že tyto rozdílné entity byly derivovány ze společné primordiání germinální buňky, ale jiným patogenetickým mechanizmem a na jiném stupni vývoje (18). Biologické studie umožňují na základě dosud publikovaných výsledků předpokládat, že prepubertální nádory varlat se vyvíjejí z primordiálních germinálních buněk na jiném stupni jejich maturace než germinální nádory postpubertální. Nádory varlat u adolescentů jsou geneticky relativně homogenní, zpravidla jsou aneuploidní. Po narození probíhá v testikulárních germinálních buňkách mitotické dělení, ovšem velice pomalým tempem. Toto tempo se prudce zvýší při nástupu puberty. Nastane prudká proliferace s následným objevením se spermatogeneze. Nádory varlat v prepubertálním věku vyrůstají z buněk, které ještě nevstoupily do procesu meiózy. Teorii, že nádory varlat u prepubertálních chlapců jsou samostatnou etiologic-
382 ONKO 6/07-sklad.indd 382
kou jednotkou, podporuje fakt, že intratubulární germinální neoplazie neboli karcinom in situ (CIS), preinvazivní prekurzor testikulárních nádorů, častý nález u nádorů varlat dospělých, prakticky chybí u nádorů varlat u dětí (12, 19, 20). Současné koncepce patogenezy nádorů varlat studují především expresi povrchových proteinů (PLAP, c-KIT) a některých specifických markerů geminálních buněk (MAGEA4, VASA, TSPY). Exprese c-KIT receptoru demonstrovaná na fetálních a infantilních gonocytech byla rovněž nalezena na povrchu buněk CIS. Není přítomna v normálních zdravých dospělých varlatech. Perzistence pozitivní exprese c-KIT tedy může indikovat přítomnost nestabilního fetálního fenotypu neboli chybění dospělého typu diferenciace (4, 19, 21). Na základě průkazu pozitivní genové exprese byla prokázána podobnost a příbuznost CIS k primordiálním germinálním buňkám a gonocytům. Tento fakt potvrzuje premeiotický původ CIS. CIS si tak zachovává svůj pluripotentní charakter s možností další diferenciace do různých somatických struktur. Zachování pluripotence CIS vysvětluje histologickou různorodost a variabilitu germinálních nádorů. V současnosti akceptovaný model patogenezy CIS a vzniku nádoru varlat je tedy možno shrnout: jakékoliv narušení vývoje gonád vede k poškození diferenciace gonocytů, retenci a perzistenci jejich embryonálních vlastností asociovaných se zvýšenou genomovou instabilitou, která následně vede ke vzniku germinálního nádoru (19, 20). Cytogenetické studie u postpubertálních nádorů potvrdily přítomnost isochromozomu 12p, který se dá použít jako diagnostický molekulární marker pro seminomy i non-seminomy, není však přítomen u CIS. Gain (zisk) genetického materiálu na krátkém raménku chromozomu 12 zřejmě obsahuje gen nebo geny potřebné na rozvoj invazivního nádoru. Přítomnost těchto genů na i(12p) je odpovědná za transformaci CIS na invazivní germinální nádor. S vyšším počtem amplifikací i(12p) roste i invazivita nádoru (22, 23).
Obrázek 1. Izochromozom 12p (materiál Kliniky dětské onkologie FN Brno).
Distribuce a typy nádorů dle věku Heterogenitu germinálních nádorů varlat prezentovanou různými fenotypy od forem benigních až po vysoce maligní nádory podtrhuje fakt, že distribuce a zastoupení jednotlivých fenotypů se liší dle věku nositele (graf 3). Seminomy, nádory typické pro dospělý věk, se v dětském a prepubertálním období prakticky nevyskytují. Pro adolescentní věk jsou typické smíšené germinální nádory (1, 2). Dle urologické sekce Americké pediatrické akademie dominoval v distribuci prepubertálních nádorů varlat nádor ze žloutkového váčku (yolk sac tumor), který tvořil až 62 % všech nádorů. Teratom, většinou jeho zralá forma, tvořil 26 % (24). Dle novějších studií ale převážnou většinu nádorů varlat v dětském věku tvoří právě teratomy. Dominující skupinou u prepubertálních chlapců jsou tedy nádory benigní biologické povahy. Protože benigní teratomy nepodléhají onkologickému hlášení, nejsou zahrnuty v onkologických registrech. Přesné údaje o jejich incidenci nejsou známé a publikované studie mají charakter monoinstitucionálních retrospektivních studií (1, 25, 26). Cytogenetické a molekulárně genetické charakteristiky Cytogenetické a molekulárně genetické aberace a změny u germinálních nádorů nejenom korelují s klinickými a epidemiologickými údaji (věk pacienta, primární lokalizace a histologický typ nádoru), ale odrážejí se i v klinickém chování nádoru (27). Postpubertální nonseminomatózní nádory mají téměř v 80 % pozitivní nález izochromozomu 12p, který se u dětských nádorů varlat nevyskytuje. U seminomů je i(12p) pozitivní téměř v 50 %. Zvýšení počtu kopií izochromozomu 12p má vliv na transformaci preinvazivního CIS na invazivní nádor. Nádory s více než 3 kopiemi izochromozomu 12p jsou asociovány s horší prognózou (12, 18, 22, 23, 28) (obrázek 1). Nádory varlat u dětí mají typické změny popsané na chromozomu 1, 4, 6, 16, 20, 22. Ztráta distálního raménka 1p (delece 1p) je popsána v asociaci s horší prognózou u více typů zhoubných nádorů u dětí (Wilmsův nádor, neuroblastom). Předpokládá se, že tumor supresorické geny lokalizované na
www.solen.sk
/
ONKOLÓGIA
6 / 2007
1/15/08 2:00:22 PM
PREHĽADNÉ ČLÁNKY
Tabulka 2. Klasifikace germinálních nádorů varlat dle WHO klasifikace 2004 (35). Typ
Věk
Histologie
I
0–5
Teratom YST
ESCs/Totipotentní, Gonocyt
Diploidní Loss 1p, 4, 6q Gain 1q, 20q,22
II
15 – 35
Smíšené GCT
PSCs/Pluripotentní, Gonocyt
Aneuploidní Loss 4.5,11,13 18,Y, 1p Gain 7,8,12p,X
III
> 50
Seminom
Spermatogonie
Aneupoidní Gain 9
ESCs: Embryonal stem cells PSCs: Primordial stem cells
Prekurzor
Genotyp
YST – yolk sac tumor loss – zráta genet. materiálu
gain – zisk genet. materiálu
vanou angiogenezi jsou považovány za signifikantní prediktivní faktory metastatické nemoci. Světová zdravotnická organizace (WHO – World Health Organization) v roce 2004 vypracovala na základě epidemiologie, věku, lokalizace, fenotypu, chromozomální konstituce a genomového imprintingu klasifikaci germinálních nádorů a rozdělila je do 5 skupin. Nádory varlat jsou rozděleny dle výše uvedených parametrů do 3 skupin (35, 36) (tabulka 2).
Tabulka 3. Výsledky studie POG 9049 a CCG 8882 pokročilých nádorů varlat u dětí a adolescentů (41). Skupina pacientů
Počet
6y EFS
6y OS
celkový počet < 15 let > 15 let
60 29 31
89,8
93,3
St. III < 15 let > 15 let
17 11 6
94,1 100 83,3
100 100 100
St IV < 15 let > 15 let
43 18 25
88,3 94,4 84,3
90,6 100 84,0
Tabulka 4. Klasifikace rizikových skupin germinálních nádorů u dětí a adolescentů (36). Riziková skupina
COG
UKCCSG
SFOP
Nizké riziko
gonadální st. I
gonadální st. I extragonadální – CR jakékoli AFP
gonadální st. I a II AFP pod 10 000
Střední riziko
testikulární st. II – III st. IV pod 15 let ovariální st. II – IV extragonadální I – II relaps gonadální st. IV
testikul. st. II – IV pod 5 let jakékoli AFP II – III nad 5 let AFP pod 10 000 extragonadální st. II – III AFP pod 10 000 ovariální st. II – III AFP pod 10 000
gonadální st. III
extragonadální st. III extragonadální st. IV testikulární st. IV nad 15 let
všechny st. IV, kromě testis pod 5 let všechny AFP nad 10 000 kromě testis pod 5 let
všechny st. IV AFP nad 10 000
Vysoké riziko
AFP pod 10 000 extragonadální st. III
Zkratky: COG – Childrens Oncology Group, USA, UKCCSG – United Kongdom Childrens Cancer Study Group, Velká Británie, SFOP – Societ Francaise D`Oncologie Pediatrique, Francie, CR – kompletní resekce nádoru, AFP – alfa-fetoprotein
distálním úseku chromozomu 1 mají také podíl na schopnosti tkání podstoupit terminální diferenciaci. Proto ztráta 1p může být u dětských nádorů varlat prediktorem klinického chování. Delece 1p byla nalezena u víc než 50 % dětských nádorů ze žloutkového váčku (18, 29, 30, 31). Delece 6q. Změny na dlouhém raménku chromozomu 6 byly nalezeny u nádorů dospělého věku (maligní melanom, ovariální karcinom, hepatocelulární karcinom), ale rovněž u nádorů typických pro dětský věk. U dětských nádorů ze žloutkového váčku byla prokázána klonální delece distálního raménka 6q u 72 % vzorků, tj. 13/18 nádorů. Svou roli v patogeneze nádorů varlat může hrát mutace genu IGF2R – růstového regulátoru, který je lokalizován v tomto regionu (30, 32). Ve snaze ovlivnit nepříznivý průběh u rekurentních a vysoce rizikových germinálních nádorů
6 / 2007
ONKOLÓGIA
ONKO 6/07-sklad.indd 383
/
www.solen.sk
varlat proběhly studie exprese genu HER2/neu u adultních testikulárních germinálních nádorů refrakterních na cisplatinu. Použitím metody fluorescenční in situ hybridizace (FISH) u nádorů varlat se prokázala jenom nízká úroveň exprese HER2/neu genu (pouze kolem 30 %). Cílená léčba s použitím chimerické monoklonální antiHer2/neu protilátky (trastuzumab) neprokázala žádaný terapeutický efekt, a proto není všeobecně v této indikaci doporučena (33). Angiogeneze u nádorů varlat, hodnocená měřením mikrovaskulární denzity nádoru, signifikantně predikuje přítomnost okultních metastáz lymfatických uzlin u klinického stadia I (34). Jiným způsobem hodnocení angiogenezy je měření exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) nebo měření aktivovaných cirkulujících endoteliálních buněk (CEC). Všechny nálezy svědčící pro aktivo-
Vliv věkově specifické biologie nádorů na klinické chování, diagnostiku a léčebnou strategii Bimodální věková distribuce nádorů varlat spolu s výše zmíněnými charakteristikami jasně ukazují heterogenitu germinálních nádorů varlat u dětí, adolescentů a dospělých. Tato heterogenita však není reflektována histologií. Proto nepřekvapuje fakt, že nádory stejné histologie v různých věkových kategoriích se chovají rozdílně, a tím i reagují rozdílně na aplikovanou léčbu. Teratomy varlat u dětí a v prepubertálním období se na rozdíl od dospělých, kde jsou potenciálně maligní, prakticky vždy chovají benigně. Proto je možné udělat tzv. orgán záchovnou operaci (organ sparing surgery) (2, 3, 37). U starších dětí s teratomem je nutné vždy velmi pečlivě vyšetřit i naléhající parenchym varlete. V případě přítomnosti známek pubertální akcelerace je doporučena orchiektomie. U postpubertálních pacientů s teratomem je vyšetření, léčba a další sledování identické s protokolem léčby u dospělých pacientů (38, 39). U více než 80 % nádorů v dospělém věku byly v okolitém parenchymu varlete přítomny arey intratubulární neoplazie – karcinomu in situ (CIS). CIS znamená přítomnost atypických buněk podobným germinálním v semenotvorném epitelu nebo lumen stočených kanálků testis. Přítomnost CIS v bioptickém materiálu znamená zvýšené riziko vzniku germinálního nádoru varlete. U dětí a prepubertálních nádorů varlat CIS téměř ve 100 % není přítomen a umožňuje konzervativní chirurugický postup (2, 19, 20, 27). Existuje pouze omezený počet prací studujících vliv věku na chování a prognózu nádorů varlat. Většina z nich se věnuje testikulárním nádorům dospělého a staršího věku. Výsledky těchto studií rovněž potvrzují, že se stoupajícím věkem signifikantně stoupá počet pokročilých onemocnění a procento progresí (40). Srovnávací věkově specifické studie zaměřené na dětský nebo adolescentní věk v literatuře chybí. Charakteristika prepubertálních nádorů varlat ovlivňuje způsob, rozsah a radikalitu operačního postupu. Disekce retroperitoneálních lymfatických uzlin (RPLND) není u dětí doporučena a není rutin-
383 1/15/08 2:00:22 PM
PREHĽADNÉ ČLÁNKY
Obrázek 2. Nádor varlete 17-letého pacienta (materiál Kliniky dětské onkologie FN Brno).
dence ve skupině adolescentů a mladých dospělých a rovněž jejich diagnostika v pokročilém stadiu. V posledních dvou letech rozvoj nových informací a znalostí o patogeneze a biologických vlastnostech v závislosti od věku vedly ke změnám diagnosticko-léčebného přístupu u nádorů varlat v závislosti od věkové kategorie. Nevyhnutelnou se
stává spolupráce jednotlivých onkologických center a spolupráce mezi dětským onkologem a onkologem pro léčbu nádorů dospělého typu. MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN MU, Brno Černopolní 9, 625 00 Brno e-mail:
[email protected]
Literatura
ní součástí moderní léčby v dětské onkologii. Téměř 80 % maligních nádorů varlat u dětí je diagnostikováno v I. klinickém stadiu. U těchto nádorů je dostačující radikální orchiektomie ingvinální cestou s následnou observací a monitorem sérových hladin nádorových markerů bez nutnosti další adjuvantní léčby. V případě rekurence nádoru je téměř 100 % dětí vyléčitelných následnou chemoterapií (doporučené standardní postupy dětských onkologických společností USA a Velké Británie) (24). U prepubertálních pacientů s metastatickým nádorem je pouze malá část limitována na postižení retroperitonea, většinou jsou postiženy metastatickým procesem plíce s/nebo bez postižení retroperitonea. Navíc morbidita spojená s výkonem RPLND je výrazně vyšší než ve skupině dospělých pacientů (2). Prepubertální nádory varlat jsou většinou diagnostikovány lokalizované v I. klinickém stadiu. Testikulární nádory u adolescentů jsou ve vysokém procentu diagnostikovány pokročilé, s přítomnými hematogenními a lymfogenními metastázami (obrázek 2). Tento fakt významně ovlivňuje výsledky léčby a délku celkového přežívání. U skupiny pacientů nad 15 let věku s přítomnými vzdálenými metastázami dosáhlo 6leté přežití pouze 84 % pacientů. Pacienti mladší 15 let se stejným rozsahem nemoci přežívají téměř ve 100 % (41) (tabulka 3). V tomto kontextu vystupuje do popředí význam biologických studií. Identifikace biologických faktorů může být klíčem k pochopení nádorové geneze a rozvoje nádoru. Biologické faktory jsou studovány jako možné prediktivní a prognostické faktory, i když zatím nejsou zahrnuty do stratifikačních kritérií přiřaďujících pacienty do rizikových skupin. Klasifikace rizikových skupin dětských pacientů s germinálním nádorem vzhledem k malému počtu pacientů není v dětské onkologii jednotná. Liší se nejen dle národních onkologických skupin, ale i od stratifikace u dospělých pacientů s nádorem varlete (36) (tabulka 4). Závěr Nádory varlat u dětí a adolescentů patří mezi onkologická onemocnění s nízkou incidencí, jsou tedy onemocněním vzácným. Varující je stoupající inci-
384 ONKO 6/07-sklad.indd 384
1. Bahrani A, Ro JY, Ayala AG. An overview of testicular germ cell tumors. Arch Pathol Lab Med 2007; 131(8): 1267–1280. 2. Ross JH, kay R. Prepubertal testis tumors. Reviews in Urology 2004; 6 (1): 11–18. 3. Oottamasathien S, Thomas JC, Adams MC, DeMarco RT, Brock III JW. Testicular tumours in children: a single-institutional experience. BJU International 2007; 1123–1126. 4. Cullen JW, Fallon R. Testicular tumors. In Bleyer WA, Baar RD: Cancer in adolescents and young adults. Springer-Verlag 2007, 1st edition: 237–248. 5. Abrahamová J. Germinální nádory varlat. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 5–26. 6. Ondrušová M, Ondruš D. Epidemiology and treatment delay in testicular cancer patients: a retrospective study. Int urol nephrol 2007; Jul 18. 7. Dieckmann KP, Pichlmeier U. Clnical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol 2004; 22: 2–14. 8. Penson DF. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. UrolOncol 2007; 25 (5): 440. 9. Petterson A, Richiardi L, Nordenskjold A, Kaijser M, Akre O. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007; 356 (18): 1835–1841. 10. Husmann DA. Cryptorchidism and its relationship to testicular neoplasia and microlithiasis. Urology 2005; 66(2): 424–426. 11. Walschaerts M, Muller A, Auger J, Bujan L et al. Environmental, occupational and familial risks for testicular cancer: a hospital – based case-control study. Int J Androl 2007; 30(4): 222–229. 12. Reuter VE. Origins and molecular biology of testicular germ cell tumors. Modern Pathology 2005; 18: 51–60. 13. Bates MN, Fawcett J, garrett N et al. Is testicular cancer an occupational disease of fire fighters? Am J Ind Med 2001; 40: 263–270. 14. Stang A, Ahrens W, Bromen K et al. Undescended testis and the risk of testicular cancer: importance of source and classification of exposure information. Int J Epidemiol 2001; 30: 1050–1056. 15. Herrinton LJ, Zhao W, Husson G. Management of cryptorchidism and risk of testicular cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(7): 602–605. 16. Andersson E, Nilsson R, Toen K et al. Testicular cancer among Swedish pulp and paper workers. Am J Ind Med 2003; 43: 642–646. 17. Ryder SJ, Crawford PI, Pethybridge RJ. Is testicular cancer an occupational disease? A case-control study of Royal Naval personnel. J R Nav Med Serv 1997; 83: 130–146. 18. Looijenga LHJ, Oosterhuis JW. Pathogenesis of testicular germ cell tumours. Rev of Reprod 1999;4: 90–100. 19. Rajpert-De Meyts E. Developmental model for the pathogenesis of testicular carcinoma in situ: genetic and environmental aspects. Hum reprod Update 2006; 12(3): 303–323. 20. Almstrup K, Sonne SB, Hoei-hansen CHE et al. From embryonic stem cells to testicular germ cell cancer – should we be concerned? Int J Androl 2006; 29: 211–218. 21. McIntyre A, Summersgill B, Grygalewicz B et al: Amplification and overexpression of the KIT gene is associated with progression in the seminoma subtype of testicular germ cell tumors in adolescents and adults. Cancer Res 2005; 65(18): 8085–8089. 22. Looijenga LH, Zafarana G, Grygalewitz B et al. Role of 12p in germ cell tumour. Development APMIS 2003; 111(1): 161–171. 23. Houldsworth J, Korkola JE, Bosl GJ, Chaganti RS. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin Oncol 2006; 24(35): 5512–5518. 24. Ross JH, Rybicki L, Kay R. Clincal behavior and a contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal testis Tumors Registry. J Urol 2002; 168(4 Pt2): 1675-1678. 25. Pohl HG, Shukla AR, Metcalf PD et al. Prepubertal testis tumors: actual prevalence rate of histological types. J Urol 2004; 172(6): 2370–2372. 26. Gobel U, Calaminus G, Schneider DT, Koch S et al. The malignant potentialof teratomas in infancy and childhood:the MAKEI experiences in non-testicular teratoma and implications for a new protocol. Klin pediatr 2006; 218(6): 309–314. 27. Harms D, Zahn S, Gobel U, Schneider DT: Pathology and molecular biology of teratomas in childhood and adolescence. Klin Pediatr 2006; 218(6): 296–302. 28. Zafarana G, Grygalewitz B, Gillis AJ et al. 12-p amplicon structure analysis in testicular germ cell tumors in adolescents and adults by array CGH. Oncogene 2003; 22(48): 7695–7701. 29. Palmer RD, Foster NA, Vowler SL et al. malignant germ cell tumours of childhood: new associations of genomic imbalance. Br J cancer 2007; Feb 6. 30. Schneider DT, Schuster AE, Fritsch MK et al: Genetic analysis of childhood germ cell tumors with comparative genomic hybridization. Klin Pediatr 2001; 213(4): 204–211. 31. Zahn S, Sievers S, Alemazkour K et al. Imbalances of chromozome arp 1p in pediatric and adult germ cell tumors are caused by true allelic loss: a combined comparative genomic hybridization and microsatellite analysis. Genes Chromos Cancer 2006; 45(11): 995–1006. 32. Hu J, Schuster AE, Fritsch MK, Schneider DT et al. Deletion mapping of 6q21-26 and frequency of 1p36 deletion in childhood endodermal sinus tumors by microsatellite analysis. Oncogene 2001; 20(55): 8042–8044. 33. Kollmannsberger C, Pressler H, Mayer F et al. Cisplatin-refractory HER2/neu-expressing germ cell cancer: Induction of remission by the monoclonal antibody Trastuzumab. Ann Oncol 1999; 10: 1393–1395. 34. Olivarez D, Ulbright T, DeRiese W et al. Neovascularization in clinical stage A testicular germ cell tumor:prediction of metastatic disease. Cancer Res 1994; 54: 2800–2802. 35. Oosterhuis JW, Looijenga LHJ. Testicular germ cell tumours in a broader perspective. Nature 2005; 5: 210–222. 36. Bajčiová V, Štěrba J, Kadlecová V. Extrakraniální germinální nádory u dětí a adolescentů. Postgrad.Med 2005; 7(5): 598–604. 37. Shukla AR, Woodard C, Carr MC et al. Experience with testis sparing surgery for testicular teratoma. J Urol 2004; 171(1): 161–163. 38. Carver BS, Al-Ahmadie H, Sheinfield J: Adult and pediatric testicular teratoma. Urol Clin North Am 2007; 34(2): 245–251. 39. Templeman L, Hertweck SP, Scheetz JP et al. The management of mature cystic teratomas in children and adolescents:a retrospective analysis. Hum Reprod 2000; 15: 2669–2672. 40. Inci K, Dogan HS, Akdogan B et al. Does age affect the prognosis of patients with testicular germ cell tumors? Urol Int 2007; 79(2): 117–123. 41. Cushing B, Miller R, Culen JW et al. Randomized comnparison of combination chemotherapy with etoposide,bleomycine and ether high-dose or standard dose cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup study-Pediatric Oncology Group 9049 and Childrenś Cancer Group 8882. J Clin Oncol 2004; 22(13): 2691–2700.
www.solen.sk
/
ONKOLÓGIA
6 / 2007
1/15/08 2:00:22 PM
