ZHOUBNÉ NÁDORY TĚLA DĚLOŽNÍHO Miroslav VERNER Ústav pro péči o matku a dítě ředitel: Doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc.
ONKOGYNEKOLOGICKÝ SEMINÁŘ, ENTOG, 8.10.2005, PRAHA
HLAŠENÁ NOVÁ ONEMOCNĚNÍ ZHOUBNÝMI NOVOTVARY PODLE POŘADÍ ČETNOSTI U ŽEN V ČR ZA ROK 2002 Ženy Pořadí
Diagnóza
absolutně
na 100 000 žen
I.
ZN prsu (C50)
5 378
102,7
II.
ZN kolorekta (C18-C20)
3 258
62,2
III.
ZN těla děložního (C54)
1 656
31,6
IV.
Ca in situ hrdla děložního (D06)
1 651
31,5
V.
ZN průdušky a plíce (C34)
1 405
26,8
VI.
ZN vaječníků (C56)
1 244
23,8
VII.
ZN hrdla děložního (C53)
1 082
20,7
VIII.
ZN ledviny mimo pánvičku (C64)
928
17,7
IX.
ZN slinivky břišní (C25)
806
15,4
X.
Zhoubný melanom kůže (C43)
803
15,3
ÚZIS, 2002
INCIDENCE A MORTALITA NA ZHOUBNÝ NOVOTVAR DĚLOŽNÍHO TĚLA V ČR 1974 - 1999 79 21,9 6 35
30
25
20
15
10
5
80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
22,2 21,8 22,7 25,3 23,7 24,5 25,9 24,7 26,8 26,6 24,2 27,2 27,9 27,4 27,9 28,9 27,8 29,7 31,5 30
4,9 5,6 6,2 6 5,7 6,1 7,4 7,5 7 8,6 7,9 7,3 7,5 7,6 7,5 6,9 6,4 6,7 6,9 6,86
0 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
Incidence Mortalita
VĚKOVÁ DISTRIBUCE KARCINOMU ENDOMETRIA • průměrný věk v USA: 61 • 25 % případů diagnostikováno před menopausou • 5 % případů diagnostikováno před 40 rokem
Postmenopausa 40-50 let < 40 let
American Cancer Society, 2002
• průměrný věk v ČR: 65-69 • 8,5 % případů diagnostikováno před menopausou • 1,5 % případů diagnostikováno před 40 rokem ÚZIS, 1999
Postmenopausa 40-50 let < 40 let
HISTOPATOLOGICKÁ KLASIFIKACE I. EPITELIÁLNÍ NÁDORY - KARCINOMY (94-98%) – – – – – –
adenokarcinom endometroidní - 87 % adenokarcinom s dlaždicovou složkou - 4 % serosní papilární karcinom * - 3 % clear-cell karcinom * - 2 % mucinosní - 0.5 % ostatní (spinocelulární, nediferencovaný) - 2 % Pecorelli S (ed): FIGO Annual Report, years 1990-1992 * prognosticky velmi nepříznivé formy
makroskopická forma: • exofyticky rostoucí • difúzně rostoucí
grading
II. MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY - SARKOMY (2-6%) – leiomyosarkom (low a high grade) – endometrální stromální sarkom (low a high grade) – smíšené mesodermální nádory (adenosarkom, smíšený mülleriánský karcinosarkom)
III. NÁDORY TROFOBLASTU
HISTOPATOLOGICKÁ KLASIFIKACE Adenokarcinom, G1
Adenokarcinom, G1
Serosní papilární karcinom
Clear-cell karcinom
ETIOLOGIE KARCINOMU ENDOMETRIA KONCEPT 2 TYPŮ Typ I (75 %) • • •
• •
estrogen dependentní vznik na podkladě hyperplázie endometria nižší grading, příznivější biologické chování, prognosticky příznivý typ častěji mladší a obézní ženy perimenopauzální
Typ II (10 %) • • •
• •
na estrogenu nezávislý vznik v atrofickém endometriu vyšší grading, agresivní biologické chování, prognosticky nepříznivý typ častěji starší a štíhlé ženy postmenopauzální
Familární/genetický typ (~ 15 %) • Lynch II sy/HNPCC • AD, 2. nejčastější malignita v rámci tohoto syndromu • 20 % kumulativní riziko vzniku nádoru do 70 let věku,
PŘEDPOKLÁDANÁ PATOGENEZE VZNIKU KARCINOMU ENDOMETRIA TYPU I a II 1.
EIN (endometrial intraepithelial neoplasia) → typ I neoponované estrogeny → ↑ proliferace E → hyperplasie E → ↑ f spontánních mutací → atypická hyperplasie E → invazivní ca typ I
2.
CIS (ca in situ) → typ II atrofické E → mutace tumor supresorového genu p53 → klonální proliferace → invazivní ca typ II
PREKANCERÓZY - KLASIFIKACE WHO/ISGP (International Society of Gynecological Pathologists) TYP I EIN => HYPERPLASIE – simplexní (HS) • ↑ počtu a velikosti proliferujících žlázek
– komplexní (HK) • pouze abnormální architektura žlázek
– atypická (HA) • simplexní/komplexní • cytologické abnormity a v případě komplexní atypické hyperplázie i abnormální architektura
TYP II Carcinoma in situ – jedna či více vrstev proliferujících obrovských bb s výraznými jadernými atypiemi
PREKANCERÓZY RIZIKO PŘECHODU HYPERPLÁZIÍ ENDOMETRIA V KARCINOM TYP I EIN => HYPERPLASIE – simplexní (HS) • ↑ počtu a velikosti proliferujících žlázek
– komplexní (HK) • pouze abnormální architektura žlázek
– atypická (HA)
Typ hyperplázie
Progrese v karcinom
Simplexní
0-1 %
Komplexní
3%
Atypická simplexní
8%
Atypická komplexní
29 %
Kurman RJ, Kalminski PF, Norris HJ, 1985
• simplexní/komplexní • cytologické abnormity a v případě komplexní atypické hyperplázie i abnormální architektura
TYP II Carcinoma in situ – jedna či více vrstev proliferujících obrovských bb s výraznými jadernými atypiemi
PREKANCERÓZY
Simplexní hyperplazie
Komplexní hyperplazie
Atypická hyperplazie
MANAGMENT HYPERPLÁZIE ENDOMETRIA při rozhodování o optimálním postupu je nutné zohlednit – typ změn endometria – věk pacientky, resp. její přání otěhotnět
konzervativní metody vs. ablativní metody – konzervativní postup aplikací gestagenů je bezpečnou alternativou u žen požadujících zachování fertility – v případě atypické hyperplázie u pacientky, která si již nepřeje být gravidní je vždy indikována hysterektomie
Před zahájením konzervativní terapie vždy provést probatorní kyretáž event. doplněnou o hysteroskopii k vyloučení karcinomu !!!
MANAGMENT HYPERPLAZIE U ŽEN DO 40TI LET DiSaia PJ, Creasman WT, 2002
BEZ ATYPIÍ
PC +/- HSK
GESTAGENY INDUKCE OVULACE HAK/IUD-L
ATYPICKÁ GESTAGENY INDUKCE OVULACE REEVALUACE ENDOMETRIA PO 3-6 MĚSÍCÍCH
HYST
MANAGMENT HYPERPLAZIE U ŽEN STARŠÍ 40TI LET DiSaia PJ, Creasman WT, 2002
BEZ ATYPIÍ
GESTAGENY
REEVALUACE ENDOMETRIA PO 3-6 MĚSÍCÍCH
PC +HSK
HYST (v případě dalších indikací)
ATYPICKÁ GESTAGENY (rizikově nemocné, věk 40-50 let)
REEVALUACE ENDOMETRIA PO 3-6 MĚSÍCÍCH
HYST
RIZIKOVÉ FAKTORY • • • • • • • • • • • • • •
obezita (RR 3-10) diabetes (RR 2.8) neoponované estrogeny (RR 9.5) pozdní menopauza (RR 2.4) časná menarché - < 12 let (RR 1.6) nulliparita (RR 2) věk hypertenze hormonálně aktivní nádory ovaria ovariální poruchy tamoxifen Lynch II syndrom vyšší příjem živočišných tuků imunodeficity
•
kouření - protektivní faktor
PŘÍZNAKY, KLINICKÁ MANIFESTACE • KRVÁCENÍ – – – –
• • • • • • •
postmenopauzální (15% Ca, 10% polyp) menorrhagie metrorrhagie krvavý výtok
UZ nález vysokého endometria, pyometry, hematometry bolesti v podbříšku hnisavý výtok teploty peritoneální dráždění symptomy způsobené vzdálenými metastázami až 5-20 % případů zcela asymptomatických
SCREENING • v současnosti neexistuje vhodná screeningová metoda k plošnému použití • • • •
cytologie - nízká sensitivita transvaginální ultrazvuk - vysoká cena hysteroskopie - vysoká cena ambulantní biopsie endometria - vysoká cena
SCREENING II • profit ze screeningu by mohly mít ženy s rizikovými faktory – uživatelky tamoxifenu – ženy s anamnézou Lynch II syndromu – premenopauzální ženy s anovulačními cykly (PCOS) – ženy vystavené zvýšenému účinku neoponovaných estrogenů (metabolický sy)
VYŠETŘOVACÍ METODY TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK •
detekce jakékoli děložní patologie – – – –
•
sensitivita 85-95 % specificita 60-80 % PPV 2-10 % NPV 99 %
suspektní UZ nálezy – rozšíření endometria • postmenopauzálně nad 4 mm • premenopauzálně nad 15 mm
– změna echogenity (bývá nehomogenní) – nepravidelné zvětšení dělohy, mění se její hladká kontura – vymizení subendometriálního haló a neostrý přechod endometria v myometrium – nález tekutiny v dutině děložní (pyometra, hematometra)
•
cave UZ změny při terapii Tamoxifenem
VYŠETŘOVACÍ METODY TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK N=250 Tloušťka endometria Diagnosa Atrofie
<5mm
6-10mm
93%
7%
11-15mm
Hyperplázie
58%
42%
Polyp
53%
47%
Karcinom
18%
41%
>15mm
41% Grigoriou,1996
VYŠETŘOVACÍ METODY TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK
VYŠETŘOVACÍ METODY HYSTEROSKOPIE • • • • •
vizualizace - biopsie sensitivita 60-95% specificita 50-99% riziko vzniku implantačních metastáz problém „falešné“ pozitivity následné cytologické laváže • při jasné suspekci na nádorový proces není hysteroskopie doporučena
VYŠETŘOVACÍ METODY HYSTEROSKOPIE ABNORMÁLNÍ HYSTEROSKOPICKÉ NÁLEZY – slizniční povrch: hrubý, nerovný, polyposní, event. tvořící přímo polyp či jinak deformovaná dutina, nekrotická ložiska – barva: diskolorovaý povrch, žlutý, bílý – cévy: atypické svým průběhem a průsvitem – všechny karcinomy endometria jsou křehké a kontaktně často krvácí
VYŠETŘOVACÍ METODY OBLIGATORNÍ VYŠETŘENÍ • anamnéza • somatické vyšetření + komplexní vyšetření, včetně vyšetření per rectum • transvaginální UZ vyšetření malé pánve, event. jater a dutiny břišní • biopsie - zlatý standart - frakcionovaná probatorní (event. hysteroskopicky cílená) kyretáž • zakladní hematologické a biochemické vyšetření s jaterními testy a ledvinými funkcemi • KS, Rh faktor, HBsAg, HIV, BWR • RTG S+P • cystoskopie • UZ ledvin
VYŠETŘOVACÍ METODY FAKULTATIVNÍ VYŠETŘENÍ • • • • •
rektoskopie, kolonoskopie, irrigoskopie CT malé pánve, břicho, retroperitonea NMR PET Ca 125
STAGING • klinický staging – komplexní gynekologické vyšetření, včetně vyšetření per rectum
• chirurgický staging – laparotomie, abdominální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, laváží a pánevní a paraaortální lymfadenektomií – zaveden FIGO v roce 1988 – laparoskopický staging – lépe určuje rozsah onemocnění • u klinického stádia I je v 15-30 % proveden během operace upstaging – zhruba u 20 % nádorů má finální histologický nález vyšší grading – minimalizuje over/undertreatmet – minimálně zvyšuje peroperační morbiditu a mortalitu – snižuje celkové náklady spojené s léčbou a hospitalizací – umožňuje lepší porovnání léčebných výsledků
KLASIFIKACE TNM klasifikace – platí pouze pro karcinomy, nelze ji použít pro mezenchymální nádory – založena na klinické a/nebo patologické klasifikaci
FIGO stádia – založena na chirurgickém stážování
KLASIFIKACE TNM
FIGO
T1
I (73%)
nádor ohraničený na tělo dělohy
1a 1b 1c
IA IB IC
nádor omezený na endometrium invaze nádoru ≤ ½ myometria invaze nádoru za ½ myometria
T2
II (11%)
nádor infiltruje čípek, ale nešíří se mimo dělohu
2a 2b
IIA IIB
jsou infiltrovány pouze endocervikální žlázky invaze do cervikálního stromatu
T3
III (13%)
nádor se šíří lokálně a/nebo regionálně
3a 3b N1
IIIA IIIB IIIC
nádor infiltruje serózu a/nebo adnexa a/nebo nádorové bb v cyto šíření do pochvy metastázy do pánevních a/nebo paraaortálních LU
T4
IVA (3%) nádor infiltruje sliznici m.m. a/nebo sliznici rekta
M1
IVB
N
regionální LU - pánevní (obturatorní, zevní, vnitřní a společné ilické, parametriální, sakrální) a paraaortické pN0 - minimálně vyšetřeno 10 LU
vzdálené meta (mimo serózu, adnexa, pochvu a LU v IIIC)
CESTY ŠÍŘENÍ NÁDORU • per continuitatem • • • •
serózy adnexa pochva nádorové buňky v ascitu/peritoneální laváži
• lymfogenní šíření • regionální LU - ostatní intraabdominální LU • pochva • adnexa
• hematogenní šíření • • • • •
pochva adnexa plíce játra kosti
TERAPIE • • • •
chirurgická terapie radioterapie chemoterapie hormonální terapie
CHIRURGICKÁ TERAPIE • •
primární chirurgická léčba je metodou volby u stádia I a II, s výjimkou pacientek, u nichž jsou interní kontraindikace k výkonu st. III dle FIGO vyžaduje individuální přístup, kdy operace není vždy metodou volby
Riziková skupina
Typ operace
Nízké riziko
1. AHE-FS + BSO + laváž 2. LAVH-FS + BSO + laváž
IA G1,G2 IB G1
Střední riziko
AHE + BSO + laváž + LAP + event. LASP
IA G3 IB G2 IC G1
Vysoké riziko
AHE + BSO + laváž + LAP + LASP
IB G3 IC G2 a G3 papilárně serosní a clear-cell varianta
st. II
HY sec. Wertheim I-II + LAP + LASP
RADIOTERAPIE 1. primární RT – nemocné s vysokým rizikem operačního výkonu, event. z interního hlediska kontraindikované – technická kontraindikace k výkonu – u stádia III je RT metodou volby – intrakavitární brachyterapie kombinovaná s teleterapií
2. adjuvantní RT – není konsenzus v indikacích ani technice – doporučení k podávání aRT je odvozeno od stratifikace nemocné dle rizika recidivy na podkladě stagingu, gradingu a histologického nálezu – cíl: snížení recidiv v oblasti poševních kleneb (brachyterapie) a kontrole choroby v pánevních LU (teleterapie)
3. paliativní RZ – většinou cílené ozáření recidiv – využívá se samotné teleterapie
ADJUVANTNÍ RADIOTERAPIE nízké riziko (<5% recidiv)
stádium IA, G1,2 stádium IB s invazí do 1/3 myometria, G1,2 bez LVSI
není nutná pooperační adjuvantní terapie
střední riziko stádium IB, G1,2 s invazí za (5-10% recidiv) 1/3 myometria bez LVSI
neexistuje jasné doporučení k adjuvantní pooperační léčbě
vysoké riziko (>10% recidiv)
adjuvantní RT je indikována
G3 stádium IC s LVSI
CHEMOTERAPIE indikace • není u karcinomu endometria metodou volby • adjuvantní léčba u stádia III, event. v kombinaci s RT • paliativní léčba u stádia IV • léčba recidiv podmínky • performance status WHO 0, 1, 2 • předpokládaná délka života více než 6 měsíců terapeutické réžimy • monoterapie – RR 11-37% – cisplatina, karboplatina, doxorubicin, epirubicin, paklitaxel
•
kombinovaná chemoterapie – RR 31-81% – CAP, AP, CA, TAX/CARBO, TEP, AP-VP-16
HORMONÁLNÍ TERAPIE •
odpověď výrazně závisí na diferenciaci nádoru a přítomnosti hormonálních receptorů
indikace • • •
konzervativní postup u mladých pacientek s přáním otěhotnět terapie metastazujícího karcinomu terapie recidivy
•
medroxyprogesteronacetát - 200-600 mg
PROGNÓZA PROGNOSTICKÉ FAKTORY – – – – –
staging a grading histologický typ nádoru LVSI negativita estrogenových a progesteronových receptorů DNA ploidita
PROGNÓZA DLE STÁDIA ONEMOCNĚNÍ Pecorelli, 1998
IA 91% IB 88% IC 81%
IIA 77% IIB 67%
IIIA 60% IIIB 41% IIIC 32%
IVA 20% IV 5%
FOLLOW UP • •
k recidivě dochází nejčastěji v prvních 3 letech (75-95% recidiv) 60% pacientek je symptomatických
•
follow-up intervaly – – – – –
•
1 měsíc po skončení léčby 1. a 2. rok každé 3 měsíce 3. rok každé 4 měsíce 4. a 5. rok každých 6 měsíců poté 1x ročně
doporučená vyšetření – – – – – – –
komplexní gynekologické vyšetření včetně vyšetření per rectum při ponechání dělohy - kolposkopie + onkologická cytologie sono pánve, jater, ledvin kompletní hematologické a biochemické vyšetření 1x ročně RTG S+P v 1., 3. a 5. roce, dále fakultativně CT, Ca 125 fakultativně mammografie po 40. roce
MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY • nesourodá skupina pojivových nádorů s převážně nepříznivou prognózou • tvoří 2-6% nádorů děložního těla • většinou se manifestují krvácením • za rizikový faktor je považována expozice záření • průměrný věk pacientek je 65-75 let, LMS a ESS je častější v časnějším séniu • zásadním prognostickým faktorem je počet mitóz (10) – low grade, high grade
• neexistuje pro ně specifický stagingový systém
MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY LEIOMYOSARKOM (30%) – – – –
low a high grade forma často vysoká buněčnost, výrazný pleomorfismus a atypické mitotické figury 2/3 LMS jsou intramurálně uložené, 10% submukosně vzácně vyrůstá z leiomyomu
ENDOMETRIÁLNÍ STROMÁLNÍ SARKOM (30%) – endometriální stromální uzel, LG-ESS, HG-ESS – u HG-ESS hemorrhagie, nekrózy, difúzní hluboká invaze do myometria – až ve 40 % procentech růst mimo dělohu u HG-ESS v době dg
KARCINOSARKOM (35%) – – – – –
v 90 % v postmenopause obsahuje jak karcinomové, tak sarkomové elementy homologní a heterologní varianta časné hematogenní a lymfogenní metastazování 5ti-leté přežití 25 %
ADENOSARKOM (1%) – – – –
obsahuje benigní epiteliální složku a maligní neepiteliální složku průměrný věk 55-60 let většinou vytváří solitární masy v děložním fundu většinou omezen na endometrium
MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY • základem léčby je chirurgický výkon (AHY+BSO) • indikace pro primární nebo adjuvantní radioterapii jsou shodné s indikacemi u epitelových nádorů • adjuvantní radioterapie pravděpodobně zlepšuje lokální kontrolu onemocnění, vliv na délku přežití je však neznámý • chemoterapie je rovněž součástí základních terapeutických postupů
TAK A TO UŽ JE KONEC. DĚKUJI ZA VAŠÍ POZORNOST.
