ZHOUBNÉ NÁDORY A CHRONICKÉ RENÁLNÍ SELHÁNÍ

Přehledné články

ZHOUBNÉ NÁDORY A CHRONICKÉ RENÁLNÍ SELHÁNÍ CHRONIC RENAL FAILURE AND MALIGNANT TUMORS PETRA TESAŘOVÁ Onkologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha ABSTRAKT

Terapie soubìhu anémie pøi chronické renální insuficienci a anémie chronických chorob spojené s malignitou je jedním z øady hranièních problémù mezi onkologií a nefrologií, které lze zahrnout do problematiky onkonefrologie (akutní a chronické renální selhání u nemocných se zhoubným nádorem, nefrotoxicita protinádorové léèby, paraneoplastické syndromy s postižením ledvin, pacienti po nefrektomii pro zhoubné nádory ledvin, protinádorová léèba a náhrada funkce ledvin,transplantace ledvin u nemocných v remisi malignity,onkologická léèba pacientù s transplantovanou ledvinou,léèba bolesti u nemocných se zhoubným nádorem a chronickou renální insuficiencí. Nová doporuèení pro optimální léèebný pøístup v tìchto situacích by se mìla nejspíše opírat o výsledky posledních klinických studií v oblasti onkonefrologie. Metaanalýza klinických a preklinických studií s ESA u onkologických pacientù nepotvrdila jednoznaèný nepøíznivý dopad ESA na progresi zhoubného nádoru. Nìkteré individuální studie ale prokázaly souvislost mezi podáváním ESA a progresí nemoci. V zájmu bezpeènosti a dostateèné úèinnosti léèby anémie je tøeba ESA indikovat uvážlivì a dodržovat nìkteré zásadní podmínky, které zohledòují ASCO/ASH, ESMO, EORTC doporuèení. Klíèová slova: léèba anémie, selhání ledvin, nádory, onkonefrologie, erytropoesu stimulující látky (ESA)

ABSTRACT

Abstract: The therapy of overlapping problems of anemia in chronic renal failure and anemia of chronic disease associated with malignancies is one of a series of border issues between the oncology and nephrology, which may be included in the issue onconephrology (acute and chronic renal failure in patients with malignant tumor, nephrotoxicity of anticancer therapy, paraneoplastic syndromes with a the kidney injury, the patients after nephrectomy for kidney cancer, antitumor treatment and replacement of kidney function, kidney transplant in patients in remission of malignancy, systemic treatment of cancer patiens after kidney transplantation, treatment of pain in patients with malignancy and chronic renal insufficiency). New recommendations for the optimal therapeutic approach in these situations should most likely be based on the results of recent clinical studies in onconephrology A meta-analysis of clinical and preclinical trials with ESA in cancer patiens not confirmed the negative impact of the ESA on the progression of a malignant tumor, but some of the individual trials have demonstrated a link between the administration of the ESA and the progression of the disease. For the safe and a sufficient effect of the treatment, it is necessary to adhere to the principles of the administration of ESA based on the recommendations of the ASCO/ASH, ESMO, EORTC rules. Key words: anemia treatment, renal failure, tumors, onconephrology, erythropoiesis stimulating agents (ESA)

Syntéza rekombinantního erytropoetinu otevøela novou léèebnou etapu. Anémie u chronického renálního selhání bylo možné kauzálnì léèit erytropoetinem. Erytropoetin se uplatnil i v léèbì anémie chronických chorob, pøedevším u zhoubných nádorù. V roce 2003 se objevily první publikace studií, které ale ukázaly, že podání erytropoetinu za urèitých okolností mùže pravdìpodobnì zpùsobit progresi malignity. Pøíèinou, jak se pozdìji ukázalo, je proangiogenní úèinek erytropoetinu v situaci, kdy není schopen plnit svoji základní funkci, totiž potenciaci èervené krvetvorby. Toto zjištìní vedlo k výraznému omezení léèebných indikací erytropoetinu u pacientù se zhoubnými nádory (Stengel, 2010). Vzhledem k narùstajícímu poètu nemocných s maligními diagnózami a jejich lepšímu pøežití na jedné stranì i vzhledem k dostupnosti øešení chronického renálního selhání dialýzou a transplantací na stranì druhé se formuje nová hranièní tematika, kterou lze nazvat

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 21 • 2015 • ČÍSLO 4

onkonefrologie. Problémem se ukazuje i podpùrná léèba napøíklad právì erytropoézu stimulujícími proteiny. Ve srovnání s obecnou populací mají transplantovaní s novou ledvinou 3–4krát vyšší riziko maligního onemocnìní. Pøi dialýze se podle rùzných klinických studií riziko karcinomu zvyšuje o 10–80 %. Existují také doklady vyššího rizika zhoubných nádorù v poèáteèních stadiích selhání ledvin (Cosmai et al., 2015). Léèebné podávání ESA doporuèují souèasné terapeutické standardy v onkologii omezit na co nejnižší potøebnou dávku po co nejkratší dobu, aby se nemocný mohl vyhnout transfuzní léèbì. Dùvodem je nejenom snaha zamezit potenciaci vzniku hluboké žilní trombózy u nemocných se zhoubným nádorem, ale také alarmující výsledky nìkolika klinických studií, které potvrdily nepøíznivý vliv podávání ESA na prognózu nemocných a zvýšení jejich úmrtnosti. Pøestože metaanalýzy, zahrnující studie bez podobných negativních závìrù, nepotvrzují,

131

Přehledné články že by ESA mortalitu plošnì ovlivòovaly, je nutno být pøi indikaci ESA u nemocných s nádory velmi ostražitý (Lind et al., 2002). Anémie chronických chorob (ACHD) se objevuje u pacientù se zhoubným nádorem, který je pravdìpodobnì, v dùsledku své humorální aktivity (inflamatorní cytokiny, napø. IL-6, zvyšují produkci hepcidinu v játrech), její pøíèinou, nebo u nemocných léèených chemoterapií. K léèebným možnostem patøí kromì využití léèby ESA také krevní pøevody, které rychle upraví hladinu hemoglobinu, ale jejich podání je spojeno s øadou možných èasných a pozdních nežádoucích úèinkù, pøedevším s pøenosem infekèních patogenù (Samol a Littlewood, 2003). Velké klinické studie kontrolované placebem prokázaly, že podání ESA významnì snižuje množství krevních pøevodù u nemocných s nemyeloidními malignitami léèených chemoterapií (Straus et al., 2006). Podání ESA u onkologických pacientù zvyšuje riziko tromboembolických komplikací. Z výsledkù nìkterých studií vzešla i obava z nepøíznivého ovlivnìní prùbìhu onkologické diagnózy ESA, která byla postupnì ovìøována dalšími autory (Straus et al., 2006).

léèenými radioterapií, zkoumala vliv darbopoetinu alfa (150 mg/týden) na udržení hladiny hemoglobinu v rozmezí 145–155 g/l s cílem zlepšení úèinku radioterapie. V darbopoetinovém rameni bylo zaznamenáno horší pøežití i doba do progrese RR = 1,51 (95 % CI: 1,05–2,17) pro pìtiletou lokoregionální kontrolu, 1,52 (95 % CI: 1,07–2,16) pro dobu bez nemoci (DFS) a 1,39 (95 % CI: 0,98–1,97) pro celkové pøežití (OS) (Overgaard et al., 2009). Tyto nepøíznivé výsledky ale nepotvrdily další studie s pacienty také léèenými radioterapií – Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 99-03) studie, která posuzovala podání 40 000 IU erytropoetinu týdnì s cílovou hodnotou hemoglobinu mezi 90–135 g/l, a EPO-GBR-7 studie, v níž byli pacienti léèeni 10 000 IU 3× týdnì epoetinem alfa (pod 120 g/l Hb) nebo 4000 IU 3× týdnì (HB nad 125 g/l). Obì neprokázaly zhoršení celkového pøežití ani zkrácení doby do progrese. Pøesto není podávání ESA u nemocných s léèbou radioterapií doporuèováno (Machtay et al., 2007).

ESA A NÁDOR BEZ LÉČBY KLINICKÉ STUDIE Anémie je podle výsledkù studií nezávislým rizikovým faktorem u øady malignit. Proto smìøovala úvaha o indikaci ESA v léèbì ACHD k otázce možného pøíznivého ovlivnìní pøežití nemocných na základì pøedstavy o lepší oxygenaci tkání, která by mohla zajistit výraznìjší úèinek chemoterapie a radioterapie. Nìkteré studie tuto pøedstavu opravdu naplnily, jiné zase naopak prokazují nepøíznivý vliv na progresi nemoci a zvýšení úmrtnosti. V souèasné dobì je zaznamenáno takových studií celkem devìt. Nìkteré studie byly provedeny v režimu mimo doporuèené indikace, pøi radioterapii, další u nemocných bez jakékoliv léèby a ètyøi pøi chemoterapii (Toma et al., 2012).

Studie EPO-CAN-20 u nemocných s nemalobunìèným karcinomem plic s epoetinem alfa (40 000 IU týdnì) nebo placebem, kteøí nebyli léèeni kauzálnì, také prokázala zhoršené pøežití (HR = 1,84; 95 % CI: 1,01–3,35; p = 0,04). Randomizace, která poèítala s 300 nemocnými, byla ukonèena po náboru 70 pacientù; 32 z 33 léèených ESA zemøelo a 34 z 37 léèených placebem zemøelo také. Doba do smrti byla také pøi léèbì placebem delší (131 dní) než pøi léèbì ESA (68 dní; p = 0,04). Studie AMG 20010103 posuzovala 985 pacientù s nemyeloidními malignitami a anémií, léèené v jednom rameni darbopoetinem alfa (6,75 mg/kg za 4 týdny) nebo placebem. Mortalita nebyla vlastním cílem studie, dodateènou analýzou však bylo prokázáno její zvýšení (HR = 1,22; 95 % CI: 1,03–1,45; p = 0,022) (Paladini et al., 2008). Na základì tìchto výsledkù není léèba ESA indikovaná u nemocných se zhoubným nádorem bez kauzální léèby.

ESA A RADIOTERAPIE První klinickou studií, která pøinesla informaci o možných nebezpeèích ESA týkajících se progrese nádoru, byla studie Erythropoietin in Head and Neck Cancer (ENHANCE). 351 nemocných léèených pouze radioterapií pro nádory hlavy a krku bylo randomizováno do ramene s placebem nebo epoetinem beta v dávce 300 IU/kg 3× týdnì. Cílem bylo dosáhnout hladiny hemoglobinu nad 140 g/l s vyhlídkou na zlepšení výsledkù radioterapie lepší oxygenací nádoru. Pøi analýze byla zjištìna zvýšená lokální progrese nádorù (RR = 1,69; 95 % CI: 1,16–2,47; p = 0,007) a zhoršené pøežití (RR = 1,39; 95 % CI: 1,05–1,84; p = 0,02). Studie ale nebyla dobøe vyvážená. Ve skupinì nemocných léèených ESA bylo více kuøákù a nemocných s relapsem nemoci (Henke et al., 2003). Dánská studie Danish Head and Neck Cancer-10 (DAHANCA-10), také u pacientù s nádory hlavy a krku

132

ESA A CHEMOTERAPIE Studie Breast Cancer Erythropoietin Survival Trial (BEST) poukázala jako jedna z prvních na souvislost mezi ESA a progresí zhoubného nádoru. Pacientky (n = 939) s metastatickým karcinomem prsu byly randomizovány k léèbì epoetinem alfa (40 000 IU týdnì) nebo placebem a léèeny podle potøeby až 12 mìsícù s cílovou hladinou Hb 120–140 g/l. Studie byla ukonèena pøedèasnì po první interim analýze, prokazující zvýšení mortality v rameni s ESA (HR = 1,36; 95 % CI: 1,053–1,753; p´ = 0,02). Doba bez progrese se ale nelišila (PFS) (HR = 1,00; p = 0,98) (Leyland-Jones et al., 2005). Studie AMG 20000161 se zabývala nemocnými s lymfoproliferativními malignitami, léèenými chemoterapií (N = 344), randomizovanými k léèbì darbopoetinem alfa (2,25 μg/kg týdnì) nebo placebem po 12 týdnù.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 21 • 2015 • ČÍSLO 4

Přehledné články Cílová hladina Hb byla 130–140 g/l pro ženy a 130–150 g/l pro muže. Do 11 mìsícù sledování nebyla mortalita v obou ramenech rozdílná, ale analýza po 29 mìsících už nepøíznivý vliv na pøežití prokázala (HR = 1,36; 95 % CI: 1,02–1,82) (Aapro et al., 2012). Studie Gynaecologic Oncology Group (GOG)-191 u nemocných s karcinomem dìložního èípku randomizovala pacientky k podávání rekombinantního erytropoetinu (Epo) (40 000 IU týdnì) a k placebu pøi chemoradioterapii po 8 týdnù. Cílem bylo udržet hladinu hemoglobinu mezi 130–140 g/l s hodnocením vlivu na progresi nemoci a pøežití (Thomas et al., 2008). Z dùvodù nárùstu incidence tromboembolických pøíhod v rameni s ESA byla studie pøedèasnì ukonèena. Po 37 mìsících bylo hodnoceno 109 nemocných, z nichž 25 % v kontrolním a 33,3 % v rameni s ESA zrecidivovalo, ale rozdíl byl statisticky nevýznamný (Thomas et al., 2008). Studie Preoperative Epirubicin Paclitaxel Aranesp (PREPARE) posuzovala podání konvenèní a dosedenzní neoadjuvantní chemoterapie s antracykliny a taxany u nemocných s karcinomem prsu (N = 733). V denzním rameni byly nemocné randomizovány k léèbì darbepoetinem alfa 4,5 μg/kg 1× za dva týdny k udržení hladiny Hb v rozmezí 125–135 g/l. Po tøech letech sledování byl OS i PFS v rameni s ESA kratší, ale bez statistické významnosti (Untch et al., 2011a, 2011b). Tøíleté HR (95 % CI) – 1,31 (0,99–1,74; p = 0,061) a 1,33 (0,91–1,95; p = 0,139) byl pro OS (Untch et al., 2011b). Darbepoetin alfa neovlivòoval poèet dosažených patologických kompletních remisí (Untch et al., 2007).

DALŠÍ STUDIE S CHEMOTERAPIÍ Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie AMG 20010145 u malobunìèného karcinomu plic léèeného chemoterapií (N = 596) srovnávala OS a DFS u nemocných léèených darbopoetinem nebo placebem (Hb 130 g/l). Pacienti byli léèeni stejnou chemoterapií a progrese byla hodnocena zaslepenì a centrálnì. Žádný rozdíl v pøežití ani dobì do progrese mezi obìma rameny nebyl zaznamenán (HR = 1,02; 95 % CI: 0,86–1,21; p = 0,82) nebo OS (HR = 0,93; 95 % CI: 0,78–1,11; p = 0,43). Studie fáze III Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) porovnávala konvenèní dávkování chemoterapie proti dosedenznímu u vysoce rizikového karcinomu prsu stadia II–IIIA s více než tøemi postiženými lymfatickými uzlinami (N = 641). Dodateènì byly randomizovány k podávání placeba nebo epoetinu alfa, aniž by došlo k zhoršení celkového pøežití nebo zkrácení doby do progrese. Pacienti (N = 1328) zaøazení do studie GHSG HD15EPO s diagnózou pokroèilý Hodgkinùv lymfom byli léèeni chemoterapií a také buï placebem, nebo epoetinem alfa (Engert et al., 2010). Po tøech letech sledování nebyl prokázán nepøíznivý vliv erytropoetinu na DFS (HR = 0,87; 95 % CI: 0,63–1,20) nebo celkové pøežití (HR = 0,74; 95 % CI: 0,45–1,22). Studie LNH03-6B Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) zaøazovala pacienty s velkobunìèným B

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 21 • 2015 • ČÍSLO 4

lymfomem, léèené chemoterapií (R-CHOP). Pacienti byli sekundárnì randomizováni k léèbì darbopoetinem alfa nebo léèenii jen nejlepší podpùrnou léèbou. Tøíletý PFS byl 66 % v darbopoetinovém rameni a 58 % v kontrolním rameni (HR = 0,77; 95 % CI: 0,59–0,99). HR pro PFS byl 0,73 (95 % CI: 0,57–0,94). I další randomizované studie neprokázaly negativní vliv na PFS nebo OS. V retrospektivní studii s 323 pacienty s myelomem léèenými chemoterapií byl PFS i OS signifikantnì kratší v rameni s ESA ve srovnání s placebem. Naopak jiná retrospektivní studie s chemoterapií léèenými pacienty, zaøazenými v SEER – Medicare databázi, v roce 1991– 2002 zaznamenala v obou ramenou stejný OS (ESA-N = 12 522, placebo N = 34 820). Pøedbìžné závìry klinické studie ARA Plus (N = 1234) posuzovaly PFS a OS v randomizované, placebem kontrolované studii s adjuvantní chemoterapií s darbopetinem nebo placebem u karcinomu prsu s metastatickým postižením axilárních uzlin (Nitz et al., 2011). Po 40 mìsících nebyl zaznamenán významný rozdíl v tøíletém DFS (89,2 % vs. 87,6 %, p = 0,97) nebo celkovém pøežití (95,4 % vs. 95,1 %, p = 0,85) mezi obìma rameny (Cao, 2113).

METAANALÝZY KLINICKÝCH STUDIÍ Od roku 2005 bylo publikováno šest metaanalýz (Hedenus, 2005; Boogaerts, 2006; Seidenfeld, 2006; Ludwig, 2009; Aapro, 2009; Glaspy, 2010) klinických studií s erytropoetinem, podávaným onkologickým pacientùm se zhoubným nádorem a zároveò léèeným chemoterapií a v nìkterých pøípadech i radioterapií. Výsledky metaanalýz nesvìdèí pro statisticky významné zhoršení prognózy nemocných, bezpeènostní data jednotlivých zahrnutých studií však ukazují, že by ESA mohla nepøíznivì ovlivòovat prognózu a úmrtnost u nìkterých vybraných skupin pacientù (zvláštì u nemocných s nádory hlavy a krku léèených radioterapií) (Bokemeyer et al., 2007).

ESA A MECHANISMUS PROGRESE NÁDORU Pøímý úèinek Vzápìtí potom, co byl prokázán negativní vliv ESA na prognózu v nìkterých klinických studiích, rozbìhl se výzkum s cílem odhalit pøíèinu tohoto jevu. Poèáteèní pøedstava souvisela s možností ovlivnit progresi nádoru prostøednictvím receptorù pro erytropoetin (EpoR) na povrchu zhoubných nádorù. Aktivací receptorù EpoR stimuluje erytropoetin JAK2 kinázy v erytrocytových prekurzorových buòkách, a tím podporuje jejich proliferaci a diferenciaci. Pokud není receptor stimulován, podléhají buòky apoptóze (Hadland a Longmore, 2009). Nìkteré studie opravdu prokázaly pøítomnost EpoR mRNA v nádorových buòkách a také EpoR proteiny detekované pomocí western-blot analýzy nebo imunohistochemie.

133

Přehledné články Výsledky studií potvrdily, že Epo mùže aktivovat JAK2 metabolickou cestou s antagonistickým úèinkem k anti HER2 léèbì. V malé studii u pacientek s karcinomem prsu s HER2+ bylo prokázáno mírné snížení doby do progrese u nemocných léèených zároveò ESA a herceptinem. Podobnì i v další studii došlo k èásteènému snížení úèinku cytotoxické léèby, pokud byla kombinovaná s ESA v myších modelech metastatického karcinomu prsu, ale k stanovení EpoR byly použity nespecifické protilátky. Nìkteré studie potvrzují, že hypoxie zvyšuje expresi EpoR na nehematologických buòkách v organismu. U bunìèných linií karcinomu prsu hypoxie neovlivòovala expresi EpoR a Epo expozice nezpùsobovala proliferaci ani aktivaci MAPK nebo Akt. Studie u jiných nádorových linií také prokázaly malou nebo žádnou expresi EpoR. Další výzkumy ukazují, že EpoR geny nejsou amplifikovány na nádorových buòkách a Epo indukuje bunìènou proliferaci, aniž ovlivòuje úmrtnost v mnoha zvíøecích nádorových modelech. V øadì dalších studií bylo prokázáno úplné chybìní EpoR na povrchu nádorových bunìk, nebo jejich nefunkènost. Dosavadní výzkumy tedy pøíliš nepodporují teorii, která považuje za klíèový mechanismus ovlivnìní progrese nádoru pøítomnost EpoR na povrchu nádorových bunìk (Elliott a Sinclair, 2012). Nepøímý úèinek ESA mohou zvyšovat riziko progrese nemoci také prostøednictvím nepøímého mechanismu. Ovlivnìní EpoR na povrchu bunìk monocytomakrofágového systému cestou zábrany aktivace NF-kB mùže mít imunosupresivní úèinek. Další možností by bylo ovlivnìní nádorového rùstu prostøednictvím metabolismu železa, pøedevším u pacientù se sideropenií. Možnou eventualitou je i vliv na kardiovaskulární systém (Lombardero a Kovacs, 2011). Øada prací prokázala proangiogenní úèinek ESA pùsobením na endotelové progenitorové buòky (Lombardero a Kovacs, 2011). Erytropoézu stimulující látky také zvyšují procento cirkulujících endotelových prekurzorù (EPC). U pacientù koreluje poèet cirkulujících EPC s endogenní hladinou erytropoetinu. Na druhé stranì léèba pomocí ESA neovlivòuje poèet EPC u nemocných s transplantací periferních kmenových bunìk ani s akutním infarktem myokardu nebo pacientù odkázaných na dialýzu (Ribatti, 2012). Na povrchu endotelových bunìk jsou exprimovány EpoR, a tedy by ESA mohly pùsobit na novotvorbu nádorových cév. U myší byl vliv ESA na neovaskularizaci nádoru nepochybnì prokázán. Tento nepøímý vliv na progresi nádoru se zdá tedy pravdìpodobným mechanismem stimulace nádorového rùstu (Hedley et al., 2011). Hluboká žilní trombóza (VTE – venous thromboembolic events) pøedstavuje známé riziko spojené s indikací ESA u pacientù se zhoubným nádorem. Nepochybným faktem je snížení rizika VTE, pokud je spolu s ESA podávána antitrombotická léèba. Aèkoliv není známá souvislost mezi progresí nádoru a VTE, má se obecnì za to, že komplikace VTE mohou souviset s vyšší úmrtností onkologických pacientù léèených ESA. Jednou z teorií vzniku VTE je vliv ESA na trombocyty, ale ukazuje se, že ESA se vážou na megakaryocyty,

134

nikoliv na trombocyty. Vyšší hladina EPO u lidí nezvyšuje poèet krevních destièek. Také pøímá souvislost mezi zvýšeným poètem trombocytù a vyšší incidencí VTE nebyla jednoznaènì prokázána. Jiná hypotéza pøedpokládá, že JAK2 kináza je klíèovým mediátorem aktivity EpoR a její aktivace má souvislost se vznikem VTE. K potvrzení bezprostøedního vztahu mezi aktivací JAK2 kinázy a VTE budou nutné další studie (Palla et al., 2015).

ESA A PACIENTI CHRONICKÝM RENÁLNÍM SELHÁNÍM Klinická studie Reduce Cardiovascular Events by Aranesp byla první studie u pacientù s chronickou renální nedostateèností a léèbou darbopoetinem, která upozornila na možné úskalí léèby ESA u pacientù s malignitou, neboś dokládala trend vyššího rizika smrti (ve skupinì s darbopoetinem 39 úmrtí, ve skupinì s placebem jen 25, p = 0,08). Podobnì tomu bylo u nemocných se zhoubnou diagnózou v anamnéze, ve skupinì s darbopoetinem zemøelo 14 ze 188 nemocných na recidivu nádoru, ve skupinì s placebem jen jeden nemocný ze 160 (p = 0,002) (Berns, 2010). Také japonská studie Surveillance of Epoetin Adverse Events of Stroke and Cancer u pacientù s renálním selháním 4. a 5. stupnì byla ukonèena pro vysoký výskyt malignit, i když prùmìrná dosažená hodnota hemoglobinu byla celkem nízká (101 g/l) (Imai et al., 2010). V další studii byl prokázán vyšší výskyt centrálních mozkových pøíhod u nemocných s malignitou. Je pravda, že dostávali 2krát až 4krát vyšší dávky erytropoetinu než nemocní bez zhoubného nádoru, aby bylo dosaženo stejného hematologického efektu, což jistì souvisí se známou rezistencí na erytropoetin, jedním z mechanismù vzniku anémie chronických chorob (Whaley-Connell, 2012). Pøestože ani metaanalýzy klinických studií u pacientù s chronickým renálním selháním nepotvrzují jednoznaènì pøímý vliv ESA na mortalitu nemocných, je tøeba léèbu erytropoetinem indikovat opatrnì a mít na pamìti i vyšší riziko tromboembolických komplikací u onkologických pacientù. Nemocné je možné rozdìlit na ty, kteøí jsou onkologicky léèeni pro souèasnì probíhající maligní diagnózu, a na ty, kteøí mají zhoubné onemocnìní v anamnéze. Zdá se, že soubìh aktivní maligní diagnózy a chronického renálního selhání v predialýze zhoršuje riziko vzniku tromboembolických komplikací i mortality, ale není zcela jasné, zda ovlivòuje progresi malignity. Pøesto je tøeba individuálnì zvážit pøínos a nebezpeèí léèby erytropoetinem u onkologických nemocných s renální insuficiencí. Protože se zdá, že dosažení vyšší hladiny hemoglobinu je pøímo úmìrné nebezpeèí, je doporuèováno udržovat hemoglobin v hodnotách kolem 100 g/l. Podávání erytropoetinu musí být doprovázeno intravenózní substitucí železa, které umožní správné zacílení erytropoetinu v rámci krvetvorby (Nayak-Rao a McCornick, 2013). Podání ESA u nemocných léèených chemoterapií s kurativním zámìrem se obecnì nedoporuèuje, avšak u nemocných s chronickou renální

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 21 • 2015 • ČÍSLO 4

Přehledné články insuficiencí je za dodržení cílové hodnoty hemoglobinu 100 g/l možné. Zvážení pøínosù a nebezpeèí indikace ESA u pacientù s chronickým renálním selháním a malignitou není jednoduché, a proto vznikl program Assisting Providers and Cancer Patients with Risk Information for the Safe use of ESAs (APPRISE), který je vlastnì ukázkou kooperace onkologa a nefrologa u jednotlivých sporných pøípadù. Jiná situace je u nemocných s malignitou v anamnéze. I tam je ale potøebná spolupráce nefrologa a onkologa. Pøi rozhodování o indikaci ESA je zcela zásadní informace o riziku rekurence jednotlivého nemocného, která souvisí s typem a rozsahem pùvodního nádoru a dobou, po kterou je pacient v remisi. Na základì tìchto údajù nefrolog rozhoduje o tom, jestli je terapie ESA vhodná, v jakých dávkách, pøi dodržení cílové hodnoty Hb kolem 100 g/l a substituci železa (Schmid a Schiffl, 2013). Analýza dat kohorty dialyzovaných nemocných se zhoubným nádorem z registru Medicare mezi lety 2000–2011: U sledovaných 43 760 nemocných s malignitou pøi dialýze se lehce snížil poèet léèených erytropoetinem z 94,1 % na 90 %. Mírnì se také snížily dávky erytropoetinu po roce 2004, do té doby rostly a tomu odpovídaly i hladiny hemoglobinu. Významnì se ale zvýšila substituce železem z 46,9 % na 79,3 %. Rùst dávek železa trval do roku 2010 a potom se opìt zaèal snižovat. Také se zvyšovalo kvartální podávání transfuzí (6,3–11,7 %) a prùmìrné podávání transfuzí za den (1,4–1,8). Také rostlo kvartální podávání transfuzí (6,3–11,7 %) a prùmìrné podávání transfuzí za den (1,4–1,8). Léèba anémie pøi dialýze se lišila individuálnì podle toho, zda byli nemocní léèeni chemoterapií, což vyžadovalo vyšší dávky erytropoetinu i vìtší procento krevních pøevodù. Pøes všechny výzvy k opatrnosti pøi léèbì erytropoézu stimulujícími proteiny v rámci chronického renálního selhávání zùstává poèet nemocných léèených erytropoetinem pøi dialýze vysoký. Zaèíná se ale snižovat cílová hladina hemoglobinu. Roste poèet transfuzí i spotøeba železa (Butler et al., 2015).

ZÁVĚRY Metaanalýza klinických a preklinických studií s ESA u onkologických pacientù nepotvrdila jednoznaèný nepøíznivý dopad ESA na progresi zhoubného nádoru. Nìkteré individuální studie ale prokázaly souvislost mezi podáváním ESA a progresí nemoci. Pøímé ovlivnìní EpoR na povrchu nádoru se nezdá pravdìpodobným mechanismem možného vlivu na progresi nádoru, ale významný se zdá proangiogenetický vliv erytropoetinu pravdìpodobnì prostøednictvím endotelových progenitorových bunìk. Z tohoto dùvodu je tøeba ESA indikovat uvážlivì a dodržovat nìkteré zásadní podmínky, které zohledòují ASCO/ASH, ESMO, EORTC doporuèení, aby nemocný z jejich podávání pouze profitoval. ESA by mìly být zvažovány pouze u pacientù s nemyeloidními malignitami léèených chemoterapií s paliativním zámìrem, u pacientù s CHRI s velkou opatrností i u nemocných

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 21 • 2015 • ČÍSLO 4

s kurativní léèbou a v remisi nemoci. Ani metaanalýzy klinických studií u pacientù s chronickým renálním selháním nepotvrzují jednoznaènì pøímý vliv ESA na jejich mortalitu, je tøeba léèbu erytropoetinem indikovat opatrnì a mít na pamìti i vyšší riziko tromboembolických komplikací u onkologických pacientù. Nefrolog ve spolupráci s onkologem individuálnì zvažuje pøínos i riziko pro každého jednotlivého nemocného s malignitou. 1. ESA by nemìly být podávány pacientùm léèeným radioterapií. 2. ESA by mìly být podávány nemocným s cílem snížit poèet krevních pøevodù a zlepšit kvalitu života. 3. Racionální je ESA podávat onkologickým pacientùm s Hb < 90 g/l, nebo se symptomatickou anémií. 4. Cílová hladina HB by nemìla pøesáhnout 120 g/l, u nemocných s CHRI 100 g/l. 5. Léèba by mìla probíhat za perorální nebo lépe intravenózní suplementace železa s kontrolou saturace transferinu, protože hladina ferritinu mùže být ovlivnìna základní chorobou. 6. V prùbìhu léèby by mìl lékaø pamatovat na riziko VTE (klinický a laboratorní obraz hluboké žilní trombózy). 7. Léèba ESA by mìla být podávána nejkratší nezbytnou dobu. 8. Léèebná odpovìï by mìla být v závislosti na zvoleném pøípravku kontrolována nejpozdìji po ètyøech (u ESA aplikovaných 1× týdnì) až šesti (u ESA aplikovaných 1× za 3 týdny) týdnech léèby. ESA byly v léèbì onkologických nemocných krátce po pøelomu tisíciletí nekriticky nadužívány, na základì varovných signálù v souvislosti s výsledky klinických studií poukazujících na možný nepøíznivý dopad na mortalitu nemocných s malignitou bylo jejich užívání výraznì omezeno. Nové poznatky urèují postupnì mantinely bezpeèného podávání ESA u onkologických pacientù a budou jistì znamenat návrat k preskripci ESA urèené novými pravidly. Tato pravidla musí být ale upravená pro nemocné se soubìhem maligní diagnózy a chronické renální insuficience, protože v jejich pøípadì je podání erytropoetinu racionální léèbou anémie doprovázející sníženou funkci ledvin. Pøesto musí léèba probíhat pokud možno bezpeènì. Terapie soubìhu anémie pøi chronické renální insuficienci a anémie chronických chorob spojené s malignitou je tak jedním z øady hranièních témat mezi onkologií a nefrologií, které lze zahrnout do problematiky onkonefrologie (akutní a chronické renální selhání u nemocných se zhoubným nádorem, nefrotoxicita protinádorové léèby, paraneoplastické syndromy s postižením ledvin, pacienti po nefrektomii pro zhoubné nádory ledvin, protinádorová léèba a náhrada funkce ledvin, transplantace ledvin u nemocných v remisi malignity, onkologická léèba pacientù s transplantovanou ledvinou, léèba bolesti u nemocných se zhoubným nádorem a chronickou renální insuficiencí. Zpøesnìní doporuèení pro optimální léèebný pøístup v tìchto situacích by se mìlo nejspíše opírat o výsledky nových klinických studií v oblasti onkonefrologie.

135

Přehledné články LITERATURA 1. Aapro M, Jelkmann W, Constantinescu SN, Leyland-Jones B. Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesis-stimulating agents on disease progression in cancer. Br J Cancer 2012; 106: 1249. 2. Berns JS. Are there implications from the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy study for anemia management in dialysis patients? Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19(6): 567–572. 3. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Taskforce for the Elderly. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43(2): 258–270. 4. Butler AM, Kshirsagar AV, Olshan AF, et al. Trends in anemia management in hemodialysis patients with cancer. Am J Nephrol 2015; 42(3): 206–215. 5. Cao Y. Erythropoietin in cancer: a dilemma in risk therapy.Trends Endocrinol Metab 2013; 24(4): 190–199. doi: 10.1016. 6. Cosmai L, Porta C, Gallieni M, Perazella MA. Onco-nephrology: a decalogue. Nephrol Dial Transplant 2015; Sep 3. doi: 10.1093/ndt/gfv320. 7. Elliott S, Sinclair AM. The effect of erythropoietin on normal and neoplastic cells. Biologics 2012; 6: 163–689. 8. Hedley BD, Allan AL, Xenocostas A. The role of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents in tumor progression. Clin Cancer Res 2011; 17(20): 6373–6380. 9. Henke M, Laszig R, Rübe C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255. 10. Imai E, Yamamoto R, Suzuki H, Watanabe T. Incidence of symptomatic stroke and cancer in chronic kidney disease patients treated with epoetins. Clin Exp Nephrol 2010; 14(5): 445–452. 11. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960. 12. Lind M, Vernon C, Cruickshank D, et al. The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life. Br J Cancer 2002; 86: 1243. 13. Lombardero M, Kovacs K, Scheithauer BW. Erythropoietin: a hormone with multiple functions. Pathobiology 2011; 78(1): 41–53. 14. Machtay M, et al.; Radiation Therapy Oncology Group. Radiotherapy with or without erythropoietin for anemic patients with head and neck cancer: a randomized trial of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 99-03). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69(4): 1008–1017. 15. Nayak-Rao S, McCormick B. Erythropoietin use in CKD patients with cancer: to tread with caution? J Nephrol 2013; 26(5): 829–835. 16. Overgaard J, Hoff CM, Hansen HS, et al. Randomized study of darbepoetin alfa as modifier of radiotherapy in pateints

136

with primary squamous cell carcinoma of the head and neck: Final outcome of the DAHANCA 10 trial (abstract). J Clin Oncol 2009; 27(suppl). 17. Paladini L, Clark O, Clark L, et al. Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) for the treatment of chemotherapy induced anemia in patients with hemoglobin levels (Hb) < 11 g/ dL - a systematic review and meta-analysis (abstract 1305). Blood 2008; 112: 1305. 18. Palla A, Celi A, Marconi L, et al. Venous thromboembolism in cancer: frequently asked questions when guidelines are inconclusive. Cancer Invest 2015; 33(4): 142–151. 19. Ribatti D. Angiogenic effects of erythropoietin. Int Rev Cell Mol Biol 2012; 299: 199–234. 20. Samol J, Littlewood TJ. The efficacy of rHuEPO in cancer-related anaemia. Br J Haematol 2003; 121: 3. 21. Schmid H, Schiffl H. Erythropoiesis stimulating agents and anaemia of end-stage renal disease. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2010; 8(3): 164–72. 22. Stengel B. Chronic kidney disease and cancer: a troubling connection. J Nephrol 2010; 23(3): 253–262. 23. Straus DJ, Testa MA, Sarokhan BJ, et al. Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia: a randomized trial of epoetin alfa in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies. Cancer 2006; 107: 1909. 24. Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, et al. Phase III trial to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dL with erythropoietin vs above 10.0 g/dL without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent radiation and cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 108(2): 317–325. 25. Tonia T, Mettler A, Robert N, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD003407. 26. Untch M, von Minckwitz G, Konecny GE, et al. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie PREPARE investigators. PREPARE trial: a randomized phase III trial comparing preoperative, dose-dense, dose-intensified chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and CMF versus a standard-dosed epirubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without darbepoetin alfa in primary breast cancer--outcome on prognosis. Ann Oncol 2011; 22(9): 1999–2006. 27. Whaley-Connell A, Shlipak MG, Inker LA, et al. Kidney Early Evaluation Program Investigators Awareness of kidney disease and relationship to end-stage renal disease and mortality. Am J Med 2012; 125(7): 661–669.

doc. MUDr. Petra Tesaøová, CSc. Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Onkologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected]

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 21 • 2015 • ČÍSLO 4