BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitian Sepsis didefinisikan sebagai adanya mikroorganisme atau toksin /zat beracun dari mikroorganisme di dalam darah dan munculnya manifestasi klinis yang dihasilkan dari adanya mikroorganisme / toksin tersebut (Dremsizov, 2004) . Sepsis berkembang dari aktivasi yang berlebihan
mekanisme pertahanan host yang
menanggapi infeksi sistemik, bukan merupakan efek langsung dari organisme-mikro . Masuknya mikroba ke dalam aliran darah dapat menyebabkan sepsis yang disertai dengan demam, leukositosis, dan kolapsnya sistem sirkulasi sehinga membutuhkan pengenalan dan penanganan segera. Sepsis berkembang dari aktivasi berlebih mekanisme pertahanan tubuh terhadap infeksi sistemik akibat dari mikroorganisme (Balk, 2000; Bachud & Calandra, 2003). Sepsis masih merupakan penyebab utama kematian di unit perawatan intensif (Intensive Care Unit/ ICU) hingga kini. Kasus sepsis terjadi di seluruh dunia setiap tahun diperkirakan mencapai angka 1,8 juta kasus per tahun, namun karena definisi variabel dalam pelaporan masih bervariasi maka angka ini mungkin masih di ragukan. Sebuah perkiraan lain menyebutkan sekitar 18 juta, kejadian per tahun atau sekitar 3/1000 penduduk.
Angka kematian akibat sepsis umumnya antara 30% dan
70%, angka ini lebih tinggi pada orang lanjut usia, orang dalam keadaan sakit parah
1
2
(critically ill)
dan orang- orang yang terganggu sistem kekebalan tubuhnya
(immunocompromise) (Ntusi et al., 2010). Diagnosis dini infeksi dan sepsis sebelum berkembang menjadi disfungsi organ atau kegagalan sirkulasi memiliki dampak penting pada program klinis dan keluaran pasien sakit kritis. Sepsis merupakan suatu sindrom klinis yang meliputi banyak kondisi heterogen berkaitan dengan etiologi, fokus infeksi dan bahkan dugaan adanya infeksi. Baku emas untuk infeksi yang mengarah ke sepsis saat ini adalah adanya hasil kultur yang positif.
Sampai saat ini belum ada baku emas untuk
mendeteksi sepsis yang waktu pengerjaannya cepat , harga murah dan tersedia secara luas. Kultur darah penderita sepsis pada beberapa penelitian didapatkan angka negatif kuman sebesar 55% dari 211 pasien dengan gejala klinis yang memenuhi kriteria sepsis serta 44% dari pasien dengan hasil negatif menunjukkan adanya gejala infeksi klinis (Heffner et al., 2010). Pada saat pengerjaan kultur, pemakaian jumlah botol kutur yang optimal , interval waktu pengambilan dan volume darah yang digunakan sangat mempengaruhi hasil kultur (Ntusi et al., 2010). Selama tubuh mengalami stres atau infeksi, bentuk netrofil imatur memasuki sirkulasi, termasuk peningkatan jumlah netrofil batang / band. Hal ini disebut sebagai pergeseran ke kiri, yang didefinisikan sebagai peningkatan rasio granulosit imatur/ total granulosit atau peningkatan jumlah netrofil batang. Adanya pergeseran ke kiri seri granulosit atau penghitungan netrofil batang masih digunakan sebagai penanda
3
infeksi atau sepsis dalam praktek klinis. Nilai Delta Neutrophil Index (DNI) sebagai penanda infeksi diharapkan akan menjadi bahan pertimbangan dalam pengambilan keputusan untuk pemakaian antibiotik pada pasien. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa jumlah granulosit imatur dapat digunakan sebagai indikator sepsis (Nigro et al., 2005) dan prediktor infeksi (Ansari et al., 2003), namun data yang ada masih terbatas. Selama tubuh mengalami stres atau infeksi, bentuk netrofil imatur memasuki sirkulasi termasuk peningkatan jumlah netrofil batang.
Studi sebelumnya telah menunjukkan manfaat klinis granulosit
imatur atau perubahan leukosit untuk memprediksi infeksi. Prekursor granulosit yang kurang matur dibandingkan netrofil batang dilaporkan menjadi prediktor infeksi lebih baik daripada perhitungan batang. Seebach et al. (1997) menunjukkan sensitivitas tinggi (80%) dari perubahan morfologis netrofil, termasuk granulasi toksik, badan Dohle, dan vakuola sitoplasma dalam memprediksi infeksi. Penelitian Selig & Nothdurft (1995) sel progenitor myeloid secara signifikan lebih tinggi dalam kondisi infeksi. Hitung granulosit imatur juga telah dilaporkan sebagai indikator sepsis. Oleh karena itu, proporsi granulosit imatur mungkin dapat menjadi indikator sepsis yang lebih baik daripada jumlah sel lekosit (White Blood Cell- WBC), jumlah netrofil (Absolute Neutrophil Count) atau bahkan netrofil batang. Parameter granulosit tersebut sukar untuk diukur secara akurat dan nilai
4
diagnostiknya masih kontroversial, sehingga sangat diharapkan adanya metode untuk mengukur granulosit imatur yang lebih handal dan nilai reprodusibilitasnya baik. Salah satu jenis alat hematologi otomatis
mempunyai metode yang mampu
menghitung adanya granulasi imatur dalam sirkulasi dengan cara menghitung perbedaan jumlah lekosit yang didapatkan melalui reaksi sitokimia enzim myeloperoxidase (MPO) pada saluran enzim peroksidase/MPO channel dan jumlah lekosit yang didapatkan dari menghitung jumlah segmen inti lekosit pada saluran lobus inti basofil / Basofil Lobularity Channel . Perbedaan jumlah leukosit pada kedua saluran tersebut ditetapkan sebagai Delta Neutrophil Index (DNI), yang sesuai dengan fraksi granulosit imatur / immature granulocyte (IG) dalam sirkulasi darah. Nilai DNI telah dilaporkan secara signifikan berhubungan dengan mortalitas pada pasien yang dicurigai sepsis berat/syok septik pada bangsal rawat intensif (Park et al., 2011). Pengetahuan tentang nilai normal DNI pada orang normal dan bedanya pada orang sepsis, non sepsis, serta kegunaan klinis DNI masih sangat terbatas.
B. Perumusan Masalah Berdasarkan fakta-fakta tersebut di atas maka permasalahan dapat dirumuskan sebagai berikut:
5
1. Sepsis
dapat
berkembang
menjadi
kegagalan
sirkulasi
yang
menyebabkan kematian sehingga membutuhkan marker deteksi dini sepsis yang waktu pemeriksaannya cepat dan ketersediaan yang banyak. 2. Kultur saat ini masih menjadi baku emas untuk mendeteksi adanya kuman,
akan tetapi kultur mempunyai beberapa keterbatasan: waktu
pengerjaan lama, interval waktu pengambilan kultur dan volume darah yang digunakan . Hal ini sangat mempengaruhi hasil kultur. 3. Pemeriksaan jumlah granulosit imatur dan peningkatan jumlah netrofil batang merupakan cara pemeriksaan yang murah, mudah dan sederhana yang dapat meramalkan adanya infeksi bakteri, yaitu adanya pergeseran ke kiri menunjukkan korelasi yang kuat dengan infeksi. 4. Pemeriksaan granulosit imatur secara manual sukar diukur secara akurat, sangat subyektif, sehingga sangat dibutuhkan metode untuk mengukur granulosit imatur yang reprodusibilitasnya baik. 5. Pemeriksaan Delta Neutrophil Index (DNI) merupakan pemeriksaan yang dapat menggambarkan jumlah granulosit imatur di sirkulasi . 6. Terbatasnya pengetahuan dan penelitian tentang nilai Delta Neutrophil Index (DNI) pada sepsis dan non sepsis. 7. Belum pernah dilakukan penelitian tentang Delta Neutrophil Index (DNI) di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.
6
C. Pertanyaan Penelitian Apakah rerata nilai Delta Neutrophil Index (DNI) pada pasien sepsis lebih tinggi daripada rerata nilai Delta Neutrophil Index (DNI) pasien non sepsis di RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta ? D. Manfaat penelitian 1. Bagi dokter (klinisi) Memberi masukan kepada petugas kesehatan tentang nilai Delta Netrophil Index pada pasien sepsis dan non sepsis di RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta sehingga dapat dokter dapat memberikan terapi yang rasional bagi pasien. 2. Bagi pasien (masyarakat) Dengan adanya Delta Netrophil Index maka penanganan sepsis pada pasien bisa mendapatkan tindakan yang lebih cepat 3. Bagi peneliti Memberikan bukti ilmiah tentang nilai Delta Netrophil Index pada sepsis serta pemanfaatannya pada sepsis
E. Keaslian Penelitian Penelitian tentang Delta Neutrophil Index (DNI) pada sepsis telah dilakukan oleh beberapa peneliti di luar negeri baik mengenai aspek diagnosis dan prognosis.
7
Tabel 1. Keaslian Penelitian No.
Peneliti
Judul
Penelitian/ Desain Case control study
1
Hyun Nahm et al., 2008
Delta Neutrophil Index in Automated Immature Granulocyte Counts for Assessing Disease Severity of Patients with Sepsis
2
Hoon Park et al., 2011
Delta neutrophil index as an early marker of disease severity in critically ill patients with sepsis
Cross sectional study
3.
Zanaty et al., 2012
Delta neutrophil index versus lactate clearance: Early markers for outcome prediction in septic shock patients
prospective observational study
Judul
Penelitian/ Desain prospective observational study
No. 4.
Peneliti Won Kim et al., 2012
Usefulness of delta neutrophil index in automated immature granulocyte
Hasil Penelitian Populasi : pasien sepsis dewasa. DNI dapat digunakan untuk menilai derajat keparahan sepsis, dan menilai prognosis pasien dengan suspek sepsis. Angka mortalitas pasien dengan DNI > 40% lebih tinggi bermakna dibanding dengan DNI 5-10% (79% vs15%, p<0,05) Populasi : pasien sepsis dewasa. Cut off DNI pada sepsis berat adalah 6,5% (sensitivitas 81,3%, spesifisitas 91,0%, PPV 88,6%; dan NPV , 84,7%). Nilai DNI>6,5% merupakan indikator sepsis berat/syok septik yang lebih baik dari daripada C-reactive protein, laktat, jumlah lekosit, dan jumlah neutrofil absolut . Populasi: pasien sepsis berat/syok sepstik dewasa. DNI dan laktat klirens 6 jam sebagai prediktor keluaran buruk sepsis. Laktat klirens 6 jam <15% sensitivitas 92.5%; spesifisitas 85.0%; PPV 90.0%; and NPV 88.0% and DNI >5.2; (sensitivitas 95.0%; spesifisitas 90.0%; PPV 92.0% danNPV 95.0% Hasil Penelitian Populasi: pasien bakteremia dewasa. DNI pada 72 jam setelah bakteremia dan jumlah trombosit pada saat bakteremia merupakan
8
counts for assessing prognosis of patients with bacteremia
5
Seok Y et al.,2012
Delta neutrophil index: a promising diagnostic and prognostic marker for sepsis
6.
Lee et al., 2012
Usefulness of the delta retrospective neutrophil index for study assessing neonatal sepsis
prospective observational study
faktor independen berhubungan dengan survival sepsis. Hasil: Mean DNI kelompok survivor 3,4 dan non survivor 6,2 dg p=0,073. DNI setelah72 jam mempunyai OR 1,25 p= 0,023 digunakan untuk menilai prognosis pasien dengan bakteriemia. Populasi: pasien SIRS & sepsis dewasa. DNI dapat berfungsi sebagai penanda diagnosis dini dan penilaian prognosis pasien dengan sepsis, dengan nilai cut-off 2,7%.DNI pada kelompok non survivor dan survivor mempunyai median 11.5% [3.5%-25.0%] vs. 4.7% [2.2%-10.6%], P = 0.008 Populasi: sepsis neonatus. Kematian pada neonatus dengan sepsis berkorelasi dengan DNI, OR 1.47, 95% CI 1.1-5.6, p = 0.032. Analisis ROC DNI pada 72 jam dengan nilai cut-off 12%, digunakansebagai prediktor mortalitas sensitifitas 81% dan spesifisitas 87%.
F. Tujuan Penelitian Membuktikan bahwa rerata nilai Delta Neutrophil Index (DNI) pada pasien sepsis lebih tinggi daripada rerata nilai Delta Neutrophil Index (DNI) pasien non sepsis di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.
