ZASTAVIL SE VÝVOJ NOVÝCH PSYCHOFARMAK? ÈÁST I ANTIPSYCHOTIKA

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 18  2014  ÈÍSLO 1

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti

ZASTAVIL SE VÝVOJ NOVÝCH PSYCHOFARMAK? ÈÁST I – ANTIPSYCHOTIKA HAS THE DEVELOMENT OF NEW PSYCHOPHARMACOLOGIC AGENTS STOPPED? PART I – ANTIPSYCHOTICS JAROMÍR ŠVESTKA Psychiatrická klinika FN Brno SOUHRN V ÈR je nyní registrováno 22 antipsychotik. V souèasnosti je zkoušeno 12 nových preparátù z této skupiny. Jejich mechanismus úèinku je vìtšinou multimodální. Novou renesanci prožívají parciální agonisté dopaminových D2/D3 a 5-HT1A receptorù (cariprazin, brexpiprazol, RP5063). Jsou vyvíjena antipsychotika s prodlouženým pùsobením (Abilify maintena, Relday, zicronapin). Poprvé v historii zaèal výzkum nedopaminových antipsychotik pocházejících ze skupiny antagonistù 5-HT2A receptorù (pimavanserin, ITI-007), inhibitorù glycinového transportéru GLY-1 (bitopertin) a antagonistù kanabinoidních CB-1 receptorù (cannabidiol, rimonabant). Pøedpokládá se u nich širší spektrum pùsobení nejen na pozitivní, ale i negativní, depresivní, pøíp. kognitivní pøíznaky u schizofrenie a dalších psychóz. Zlepšená snášenlivost vyplývá z nepøítomnosti extrapyramidových, metabolických a endokrinních nežádoucích úèinkù. Teprve další studie rozhodnou o úspìšnosti vývoje nových antipsychotik. Klíèová slova: antipsychotika ve výzkumu, nedopaminová antipsychotika, 5-HT2A antagonisté, inhibitory glycinového transportéru GLY-1 (bitopertin), antagonisté kannabinoidních receptorù CB-1

SUMMARY There are 22 antipsychotics registered in Czech Republic at the moment. Currently, 23 new compounds of that class are under testing. The mechanism of their action is mainly multimodal. Partial agonists of D2/D3 and 5-HT1A receptors (cariprazine, brexpiprazole, RP5063) are enjoying a new renaissance. Long-acting antipsychotics (Abilify Maintena, Relday, zicronapine) have been developed. For the first time in the history, the research of nondopamine antipsychotics that come from a group of 5-HT2A receptor antagonísts (pimavanserin, ITI-007), glycine transporter GLY-1 inhibitor (bitopertin) and cannabinoid CB-1 receptor antagonists (cannabidiol, rimonabant) commenced. They are expected to have a broader spectrum of effects not only on positive symptoms but also on negative, depressive and potentially cognitive symptoms of schizophrenia and other psychoses. Better tolerance results from the absence of extrapyramidal, metabolic and endocrine adverse effects. Only further studies are going to determine the success of the development of new antipsychotic agents. Key words: antipsychotics in development, non-dopamine antipsychotics, 5-HT2A receptors antagonists, glycine transporter GLY-1 inhibitor (bitopertin), cannabinoid CB-1 receptor antagonists Švestka J. Zastavil se vývoj nových psychofarmak? Èást I – antipsychotika. Psychiatrie 2014;18(1):37-41.

Úvod V minulých letech se vývoj a klinické zkoušení psychofarmak zpomalily v dùsledku probíhající ekonomické krize a vyèerpání dosud známých odborných znalostí. Uvedený pøehled vyvíjených antipsychotik dává nadìji na obnovu preklinického a klinického výzkumu s novými zástupci rùzných skupin této skupiny psychofarmak (viz tab. 1). Novì vyvíjená antipsychotika byla vyhledána v databázích Pub med, Medscape, Google Scholar a v druhém kroku upøesnìna na webových stránkách výrobcù a dle ClinicalTrials.gov. Cariprazin (Gedeon Richter, Forest Lab.) Cariprazin je nové antipsychotikum, které bylo syntetizováno ve firmì Gedeon Richter (Ágai-Csongor et al., 2012). Mechanismus úèinku spoèívá v ovlivnìní dopaminových a serotoninových receptorù CNS. Cariprazin je parciální

antagonista D3/D2 (preferenènì D3) receptorù, parciální agonista 5-HT1A a inversní agonista 5-HT2A, 2B, 2C a antagonista 5-HT7 a H1 receptorù (Gyertyán et al., 2006). Žádost o registraci cariprazinu v listopadu 2013 byla Food and Drug Administration v USA odložena. Pøedpokládanými indikacemi jsou schizofrenie, akutní manická a smíšená epizoda bipolární afektivní poruchy, pøíp. bipolární deprese (Citrome, 2013ab; Gründer, 2010). Úèinnost cariprazinu v léèbì schizofrenie byla ovìøena v 5 randomizovaných dvojitì slepých studiích s 3087 pacienty. Cariprazin byl ve všech studiích úèinnìjší než placebo; ovlivòoval pøíznivì nejen pozitivní, ale i negativní schizofrenní pøíznaky (Citrome, 2013a; Gaccia, 2013). Ve 2 studiích byl srovnán s risperidonem a aripiprazolem, ale výsledky nebyly dosud publikovány. Cariprazin byl úèinnìjší než placebo i v léèbì akutní manické a smíšené epizody bipolární afektivní poruchy v 5 randomizovaných dvojitì slepých studiích s 1880 léèenými (Citrome, 2013b). Cariprazin byl dobøe snášen. Z nežádoucích úèinkù byly nejèastìjšími sedace, extrapyramidové pøíznaky, nauzea,

37

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 18  2014  ÈÍSLO 1

Tabulka 1: Pøehled vývoje nových psychofarmak: èást I – antipsychotika Psychofarmakum, výrobce Mechanismus účinku Cariprazin Parc. agonista D3/D2, invers. ago(G. Richter, Forest L) nista 5-HT2A,2B,2C, antagonista 5-HT7 receptorů, H1 receptorů

Indikace Schizofrenie, manie, bipol. deprese

Fáze vývoje III; registrace odložena

Brexpiprazol (Otsuka, Lundbeck)

Schizofrenie, deprese, ADHD

III

Schizofrenie – udržovací léčba Schizofrenie, deprese, manie, BPSD, autismus, ADHD, psychóza u Parkinson. chor. Schizofrenie – udržovací léčba Schizofrenie

Registrován

Schizofrenie

III

Schizofrenie, schizoafekt. por., deprese, BPSD, autismus

II ukončena

Aripiprazol Maintena (Otsuka, Lundbeck) RP 5063 (Reviva Pharm.)

Parc. agonista D3/D2, invers., 5HT2A, 5-HT1A, antagonista 5-HT7, receptorů, 5-HT RUI Parc. agonista D2/D3, HT1A/2C, antagonista 5-HT2A/7, H1, alfa1 Parc. agonista D2/3/4 a 5HT1A/2A, antagonista 5-HT6/7 receptorů

II ukončena

Přednosti Negativní příznaky, ne metabol. NÚ, ne hyperprolaktinémie, ne QTI Depresivní příznaky, úzkost, kognice Aplikace 1krát měsíčně i.m. Ne metabol. NÚ, rozšíř. Indikací

Risperidon-saber (Relday) (Durect, Zogenix) ALKS 3831 (Alkermes, Reviva) JNJ-37822681 (Janssen/Cilag)

SDA antipsychotikum risperidon

ITI-007 (Intracelullar Therapies)

Antag. 5-HT2A, 5-HT RUI, parc. agonista D2, fosforylace DA a NMDA receptorů

Pimavanserin (Arcadia Pharm.)

Invers. agonista 5HT-2A receptorů

Zicronapin (Lundbeck)

Antagonista D1/D2 a 5-HT2A receptorů

Schizofrenie

III

Podávání 1krát týdně, snad lepší snášenlivost

Bitopertin (Hoffman La Roche)

Inhibitor glycinového transportéru 1

Schizofrenie

III

Cannabidiol (GW Pharm.)

Antagonista CB-1 receptorů

Schizofrenie, psychóza u Parkinsonovy choroby

IIa

Negativní příznaky, ne extrapyramidové a metabolické NÚ Ne extrapyramidové a metabolické NÚ a hyperprolaktinémie

Olanzapin+antagonista opiátových receptorů (samidorphan) SDA antipsychotikum, rychlá disociace z D2 receptorů

1krát měsíčně, s.c.

II ukončena

Prevence obezity, léčba látkové závislosti Ne metabol. NÚ

Pozitivní, negativní, depresivní příznaky u schizofrenie, ne extrapyramidové, metabolické NÚ a hyperprolaktinémie Psychóza u Parkinson. III; registrace Ne extrapyramidové NÚ, hychor. a demence, přídat. odložena potenze, sedace léčba schizofrenie

závratì a obstipace (Citrome, 2013). Pøedností cariprazinu bylo, že nevyvolával žádné metabolické nežádoucí úèinky, nezvýšil tìlesnou hmotnost ani prolaktinémii a neprodloužil QT interval. Literatura: Ágai-Csongor É, Domány G, Nógrádi K, Galambos J, Vágó I, Keserü G, Greiner I, Laszlovsky I, Gere A, Schmidt É, Liss B, Vastag M, Tihanyi K, Sághy K, Laszy J, Gyertyán I, Zájer-balász, Gémesi L, Kapás M, Szombathelyi Z. Discovery od cariprazine: A novel antipsychotic acting on dopamine D3/D2 receptors. Bioorg Med Chem Letters 2012; 22: 3437-3440. Caccia S, Invernizzi S, Nobili A, Pasina L. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Therapeut Clin Risk Management 2013; 9: 319-328. Gründer G. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11 (7): 823-832. Citrome L. Cariprazine in schizophrenia: Clinical efficacy, tolerability, and place in therapy. Adv Ther 2013a; 30(2): 114-126. Citrome L. Cariprazine in bipolar disorder: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy. Adv Ther 2013b; 30(2): 102-113.

38

II ukončena

Brexpiprazol (Otsuka) Brexpiprazol je chemickým analogem aripiprazolu. Mechanismus úèinku spoèívá v parciální agonizaci D2 a 5-HT1A receptorù, antagonizaci 5-HT2A, 5-HT7 a alfa-1 receptorù a inhibici zpìtného vychytávání serotoninu (Richelson, 2013). Mezi pøedpokládané indikace patøi nejen schizofrenie, ale i BPSD (behaviorální a psychotické pøíznaky u demencí) a ADHD u dospìlých. Po úspìšné registraci pøídatné léèby aripiprazolem u depresivní poruchy v kombinaci s antidepresivy v USA se vývoj brexpiprazolu rovnìž zamìøil na nonrespondéry èi èásteèné respondéry k terapii antidepresivy. Brexpiprazol je nyní ve fázi III klinických zkoušek, ale výsledky žádné ze studií nebyly dosud publikovány. Literatura: Richelson R: Multimodality: a new approach for the treatment of major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16: 1433-1442. Lundbeck Pipeline: http://investor.lundbeck. com/pipeline.cfm.

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 18  2014  ÈÍSLO 1

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti

Aripiprazol v dlouhodobì pùsobících injekcích (Otsuka, Lundbeck) (f.o. Abilify Maintena) Aripiprazol ve formì dlouhodobì pùsobících injekcích je suspenze s prodlouženým uvolòováním. Mechanismus úèinku aripiprazolu spoèívá v parciální agonizaci D2/D3 a 5-HT1A a antagonizaci 5-HT2A receptorù. Je indikován k udržovací léèbì schizofrenie u dospìlých pacientù stabilizovaných pøi perorálnì podávaném aripiprazolu (SPC Abilify Maintena ÈR, 2013). Aplikuje se 1krát mìsíènì v obvyklé dávce 400 mg i.m. gluteálnì. Prvé 2 týdny je souèasnì aplikován aripiprazol perorálnì. Aripiprazol dlouhodobì pùsobící injekce by nemìl být podáván nonrespondérùm nebo nemocným netolerujícím aripiprazol p.o. V pøedregistraèní randomizované dvojitì slepé placebem kontrolované studii byl aripiprazol ve formì dlouhodobì pùsobících injekcí podáván v 4etapové studii po dobu 52 týdnù u 403 nemocných. Aripiprazol byl úèinnìjší než placebo dle signifikantnì nižšího poètu relapsù, významnì delšího èasu do relapsu a signifikantnì nižšího poètu nemocných, kteøí pøedèasnì pøerušili léèbu (Lincoln, 2013; Kane et al., 2012; Fleischhacker et al., 2013). V otevøené zrcadlové 6 a 6mìsíèní studii významnì poklesl rovnìž poèet rehospitalizací (Kane et al., 2013). Z nežádoucích úèinkù se èasto (u 1 % až 10 %) vyskytly extrapyramidové pøíznaky vèetnì akatizie a dyskineze, únava, závratì, insomnie, neklid, úzkost, sucho v ústech, porucha erekce, zvýšená nebo snížená hmotnost a diabetes mellitus (SPC ÈR, 2013). Literatura: Kane J, Sanchez R, Perry P, Jin N, Johnson B, Forbes R, McQuade R, Carson W, Fleischhacker W. Aripiprazole intramuscular depot as maintenance treatment in patiens with schizophrenia: a 52 week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2012; 73: 617-624. Lincoln J. Long-acting injectable aripiprazole for adult schizophrenia. Current Psychiatry 2013; 12: 46-50. Kane J, Sanchez R, Zhao J, Duca A, Johnson B, McQuade R, Framo A, Baker R, Peters-Strickland T. Hospitalization rates in patiens switched from oral anti-psychotics to aripiprazole once-monthly for the management of schizophrenia. J Med Economics 2013; 16: 917-925. Fleischhacker W, Sanchez R, Johnson B, Jin N, Forbes R, McQuade R, Baker R, Carson W, Kane J. Long-term safety and tolerability of aripiprazole once-monthly in maintenance treatment of patiens with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacology 2013; 28: 171-176. RP5063 (Reviva Pharm. Inc.) Antipsychotikum ze skupiny parciálních agonistù dopaminových a serotoninových receptorù. Mechanismus úèinku: parciální agonista D2/3/4 a 5HT1A/2A receptorù, antagonista 5-HT6/7 receptorù. Nepùsobí antihistaminovì. Skonèila fáze II výzkumu, zaèíná fáze III. Indikace: schizofrenie a další pøedpokládané indikace: depresivní porucha, bipolární afektivní porucha, autismus, Tourrette syndrom, ADHD, psychóza u Parkinsonovy choroby, BPSD u Alzheimerovy demence. Zatím byl publikován abstrakt jediné dvojitì slepé randomizované studie s 234 schizofrenními pacienty, léèenými po dobu 4 týdnù. Poèet respondérù a remitérù byl významnì

vyšší po RP5063 proti placebu a effect size byl vyšší než v souhrnných meta-analýzách úèinnosti antipsychotik. Nástup úèinku byl pozorován v 1. týdnu léèby. Pøedností RP5063 byl výskyt metabolických nežádoucích úèinkù v úrovni placeba stejnì jako extrapyramidových pøíznakù a hyperprolaktinémie (Cantillon et al., 3013). Literatura: Clinical schizophrenia and related psychoses, Clinical news. April 2913 and winter 2014. Cantillon M, Li M, Kanekal S. Ings R, Tung G, Bhat L. Refresh: A phase 2 RP5063 efficacy and safety in schizophrenia and schizoaffective disorder. NCDEU 53rd Annual Meeting, Poster 79, 2013. Risperidon-saber (Relday; Durect, Zogenix) V roce 2013 byla ukonèena fáze I klinického vývoje dlouhodobì pùsobících injekcí risperidonu u nemocných se schizofrenií (Buckley, 2013, 2014). Nová technologie zlepšila farmakokinetický profil, umožnila aplikovat lék subkutánnì a podstatnì zmenšit objem injekce (Lin et al., 2012). Zároveò umožnila aplikaci jednou mìsíènì. Zatím byly publikovány závìry jediné otevøené studie z roku 2013, která byla prodloužena do roku 2014. V druhé polovinì roku 2014 výrobci pøedpokládají zahájit fázi III výzkumu. Literatura: www.durect.com Buckley P. Clinical schizophrenia and related psychoses. Clinical News. April 2013 and winter 2014. Lin X, Yang S, Gou J. Zhao M, Zhang Y, Qi N, haibing H, Cai C, Tang X, Guo P. A novel risperidone-loaded SAIB-PLGA mixture matrix depot with a reduced burst release. J Mater Sci; Mater Med 2012; 23: 443-455. ALKS 3831 (Alkermes) Kombinace olanzapinu s antagonistou opiátových μ receptorù (samidorphan). Fáze II vývoje. Indikace: léèba schizofrenie a schizoafektivní poruchy s komorbidní látkovou závislostí a prevence zvýšení tìlesné hmotnosti (Buckley, 2013). Ve fázi I byla provedena studie u 106 zdravých dobrovolníkù, která potvrdila snížení apetitu a hmotnosti pøi léèbì olanzapinem proti placebu pøi terapii ALKS 3831 (Kane, 2013). V další studii fáze II ALKS 3831 významnì potlaèil tìžké pití alkoholu ( 5 drinkù dennì) proti placebu. Nyní probíhá studie fáze II, zkoumající preventivní úèinnost ALKS 3831 proti zvýšení hmotnosti po olanzapinu u nemocných se schizofrenií. Literatura: Kane J, Henderson D, Silverman L, Martin W, Memisoglu A, Ehrich E. A randomized, double-blind, placebo controlled trial to evaluate the safety and efficacy of ALKS3831 in the prevention of olanzapine-induced weight gain in healthy male volunteers. NCDEU 53rd Annual Meeting, Poster 79, 2013. Buckley P. Clinical schizophrenia and related psychoses. Clinical News 2013; April 2013: 13-14. Erich E. Alkermes announces initiation of phase 2 clinical study of ALKS3831, designed to be a broad spectrum oral

39

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti antipsychotic for the treatment of schizophrenia. www. Businesswire.com/news/home/20130717005291/en/Alkermes. JNJ-37822681 (Janssen Cilag) Vysoce selektivní antagonista D2 receptorù s rychlou disociací a s nízkou afinitou k D1, D3, serotoninovým 5-HT2A/2C, H1 a alfa1 receptorùm (te Beek et al., 2012). Jeho indikací je schizofrenie. Byly provedeny 3 studie fáze I a II s 378 nemocnými. Ve fázi III byla úèinnost JNJ-37822681 stejná jako olanzapinu a obou antipsychotik vyšší než placeba dle stupnice PANSS (Schmidt et al., 2012). Pøi podávání JNJ-37822681 schizofrenikùm byl zaznamenán z nežádoucích úèinkù èastìjší výskyt insomnie a agitovanosti proti placebu i olanzapinu. Extrapyramidové pøíznaky vèetnì akatizie se èastìji projevily proti placebu a olanzapinu jen pøi vyšších dávkách 20 a 30 mg dennì, stejnì jako zvýšená prolaktinémie. Ve studii fáze III byl prokázán nižší výskyt metabolických nežádoucích úèinkù (zvýšené hmotnosti, lipidù a HBA1c) pøi léèbì JNJ-37822681 proti olanzapinu u 498 nemocných se schizofrenií (Daly et al., 2013). Literatura: te Beek E, Moerland M, de Boer P, Nueten L, de Kam M, Burggraaf J, Cohen A, van Gerven J. Pharmacokinetics and central nervous system effects of the novel dopamine D2 receptor antagonist JNJ-37822681. Schmidt M, Kent J, Daly. Janssens L, van Osselaer N, Hüsken G, Anghelescu I, van Nueten L. A double-blind, randomized, placebo-controlled study with JNJ-37822681, a novel, highly selective, fast dissociating D2 receptor antagonist in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22: 721-733. Daly E, Janssens L, Newcomer J, Hüsken G, De Boer P, Tritsmans L, Schmidt M. Metabolic and body mass parameters after treatment with JNJ-37822681, a novel fast-dissociating D2 receptor antagonist vs olanzapine in patiens with schizophrenia. Annals Clin Psychiatry 2013; 25: 173-183. ITI-007 (Intra-Cellular Therapies) Nové antipsychotikum, které je zkoušeno od roku 2008. Indikace: schizofrenie, pøedpoklad léèby i u BPSD u demencí, schizoafektivní poruchy, deprese, autismu. Mechanismus úèinku: silný antagonista 5-HT2A receptorù, modulátor fosforylace dopaminových receptorù, stimulátor fosforylace glutamátových NMDA receptorù, inhibitor reuptake serotoninu; na D2 receptory pùsobí jako postsynaptický antagonista a presynaptický parciální agonista (Vanover et al., 2013). Byla ukonèena fáze II vývoje. V prvé studii u schizofrenních pacientù byl ITI-007 úèinnìjší než placebo v ovlivnìní pozitivních, negativních a depresivních symptomù (Vanover et al., 2013). V druhé studii byla srovnána úèinnost ITI-007 nejen s placebem, ale i risperidonem u 335 schizofrenních nemocných (Vanover et al., 2013). ITI-009 byl úèinnìjší než placebo a stejnì úèinný jako risperidon v ovlivnìní pozitivních schizofrenních symptomù, ale úspìšnìjší než risperidon v zlepšení negativních a depresivních pøíznakù. Z nežádoucích pøíznakù byla nejèastìjší sedace. ITI-007 nezvyšoval lipidémii, glykémii, tìlesnou hmotnost a prolaktinémii. Výskyt extrapyramidových nežádoucích úèinkù vèetnì akatizie nebyl vyšší než pøi aplikaci placeba.

40

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 18  2014  ÈÍSLO 1

Literatura: CNS Drug News; 2013; 220: 1-8. Vanover K, Snyder G, Hendrick J, Fienberg A, Wennogle L, Mates S, Davis R. ITI-007: A novel therapy for the treatment of schizophrenia and related psychoses. ACNP Annual Meeting 2013; Abstracts: Poster 199. Vanover K, Mates S, Greengard P. Phase 2 evaluation of ITI-007. ACNP Annual Meeting, 2013; Abstracts T169. Pimavanserin (Arcadia Pharmaceuticals) Nové antipsychotikum; pùvodnì zkoušeno jako nové hypnotikum ze skupiny ASTAR (Antagonists of serotonin 2A receptors), protože antagonisté 5-HT2A receptorù navozují pomalovlný spánek (Vanover et al., 2010). Mechanismus úèinku: selektivní silný inversní agonista 5-HT2A receptorù. Indikace: psychóza u Parkinsonovy choroby navozená levodopu, BPSD u demence, pøídatná léèba schizofrenní poruchy. Vývoj dosáhl studií ve fázi II a III výzkumu. Ve studii ve fázi II byl pimavanserin podáván u 60 nemocných s psychózou u Parkinsonovy choroby po dobu 4 týdnù. Byly splnìny jen nìkteré sekundární cíle jako potlaèení bludù a halucinací, ale celkové skóre stupnice SAPS (Scale for assessment of positive symptoms) nepokleslo více než po placebu (Meltzer et al., 2010). Pøi léèbì nedošlo ke zhoršení motoriky ani se nevyskytla hypotenze èi pøílišná sedace. Druhá studie fáze III zahrnovala 199 nemocných s psychózou u Parkinsonovy choroby a trvala 6 týdnù (Cummings et al., 2013). Pimavanserin byl signifikantnì antipsychoticky úèinnìjší než placebo, od kterého se odlišoval vyšším poètem respondérù. Krom toho byla po nìm zjištìna vyšší kvalita spánku. Pøi terapii nedošlo k zhoršení motoriky èi pøílišné sedaci. Z jiných nežádoucích úèinkù se nejèastìji vyskytly pády (11 %), periferní edémy (7 %), halucinace (7 %), nauzea (6 %), zmatenost (6 %) a došlo k prodloužení QT intervalu bez klinické odezvy. V další dvojitì slepé studii byl pøidán pimavanserin nebo placebo k risperidonu nebo haloperidolu u 423 schizofrenních nemocných po dobu 6 týdnù. Pimavanserin potencoval antipsychotický úèinek subterapeutických dávek (2 mg/ den) risperidonu a zlepšil tolerabilitu haloperidolu snížením výskytu extrapyramidových pøíznakù (Meltzer et al., 2012). Kombinací pimavanserinu s risperidonem bylo dosaženo signifikantnì vyššího poètu respondérù proti monoterapii risperidonem a byl urychlen nástup antipsychotického úèinku. Literatura: Vanover K, Davis R. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nature and Science of Sleep 2010; 2: 139-150. Meltzer H, Mills R, Revell S, Williams H, Johnson A, Bahr D, FriedmanJ. Pimavanserin, a serotonin 2A receptor inverse agonist, for the treatment of Parkinson´s disease psychosis. Neuropsychopharmacology 2010; 35: 881-892. Meltzer H, Elkis H, Vanover K, Werner D, van Kamen D, Peters P, Hacksell U. Pimavanserin, selective serotonin 5-HT2A-inverse agonist, enhances the efficacy and safety of risperidone, 2 mg/day: comparison with reference dose risperidone, 6 mg/day. Schizophrenia Research 2012; 141: 144-152.

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 18  2014  ÈÍSLO 1

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti

Zicronapin (Lu 31-130; Lundbeck) Nové antipsychotikum; antagonista D1/D2 a 5-HT2A receptorù. Indikace: schizofrenie a podobné psychózy. Ve fázi II byly realizovány 2 dvojitì slepé randomizované studie zahrnující 375 pacientù se schizofrenií. Zicronapin byl antipsychoticky úèinnìjší než placebo a stejnì úèinný jako olanzapin. Ve fázi III byl zicronapin srovnán s risperidonem u 160 nemocných. V druhé studii fáze III bylo srovnáváno podávání zicronapinu jednou týdnì a jednou dennì. Výsledky obou studií nebyly dosud publikovány. Literatura: údaje možno získat jen na webových stránkách firmy Lundbeck (www.lundbeck.com) a v databázi Clinical trials gov. Bitopertin (Hoffman La Roche) Selektivní inhibitor glycinového transportéru typu 1; glycin je koagonista NMDA receptorù. Indikace: Pøídatná léèba schizofrenie. Studie fáze I jedna studie; fáze II 2 studie; fáze III 6 studií. Publikován abstrakt jedné studie fáze II: bitopertin byl úèinnìjší než placebo v ovlivnìní negativních schizofrenních pøíznakù a pozitivní symptomy byly redukovány jen nesignifikantnì (Umbricht et al., 2012). Dle výrobce ve 2 studiích fáze III se bitopertin nelišil od placeba v ovlivnìní negativních pøíznakù (www. Roche.com). Další 4 studie fáze III probíhají. NÚ: hranièní snížení hemoglobinu, závratì, nauzea, cefalgie. Inhibitory GLY T-1 vyvíjí i øada dalších firem. Literatura: Umbricht D, Lentz E, Lalonde J, Santarelli L. A post-hoc analysis of the negative symptom factor score in a proof-of-concept study with the glycine reuptake inhibitor, bitopertin, in schizophrenia. 25th Congress ECNP, Vienna, 2012, Abstracts P3 a 013. Kannabidiol, rimonabant Antagonisté kanabinoidních 1 receptorù. Fáze II a vývoje. Indikace: schizofrenie, psychóza u Parkinsonovy choroby. Studie: dvojitì slepá studie s 42 schizofreniky v délce 4 týdnù; kannabidiol byl stejnì úèinný jako amisulprid (Leweke et al., 2007). Dvojitì slepá studie se 70 léèenými rimonabantem nebo placebem po 6 týdnù; rimonabant se v úèinnosti nelišil od placeba (Meltzer et al., 2004). V otevøené studii s kannabidiolem v léèbì psychózy u Parkinsonovy choroby u 6 nemocných kannabidiol pùsobil antipsychoticky a nenarušil motoriku (Zuardi et al., 2009). Kannabidiol ani rimonabant nezvyšují hmotnost ani prolaktinémii a nevyvolávají extrapyramidové reakce (Schubart et al., 2014). Literatura: Leweke F, Koethe D, Gerth C, Nolden B, Schreiber D, Gross S, Schultze-Lutter F, Hellmich M, Klosterkotter J. Cannabidiol as antipsychotic. A double-blind, cotrolled clinical trial on cannabidiol vs. amisulpride in acute schizophrenia. Eur Psychiatry 2007; 22: S14.02.

Meltzer H, Arvanitis L, Bauer D, Rein W. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004; 161: 975-984. Zuardi A, Crippa J, Hallak J, Pinto J, Chagas M, Rodriguez G, Dursun S, Tumas V. Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinson´s disease. J Psychopharmacol 2009; 23: 979-983. Schubart C, Sommer I, Poli P et al. Cannabidiol as a potential treatment for psychosis. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24: 51-64. Závìr Z pøehledu 12 nových antipsychotik vyplývá, že na vývoji se podílí z poloviny klasické farmaceutické firmy (Lundbeck (2 preparáty), Janssen Cilag, Otsuka, Gedeon Richter, Hoffman La roche, Forrest), ale z druhé poloviny nové menší firmy (Arcadia, Alkermes, Durect, Intra-Cellular Therapies, Reviva Pharm). Mechanismus úèinku vývojových antipsychotik je vìtšinou multimodální, zahrnující kombinaci ovlivnìní jak dopaminového, tak serotoninového, pøíp. dalších centrálních pøenosových systémù. Došlo k renesanci pøedevším parciálních agonistù dopaminových a serotoninových receptorù s nadìjí na rozšíøení indikací i o negativní pøíp. kognitivní a depresivní pøíznaky u schizofrenie a potlaèení metabolických nežádoucích úèinkù. V dopaminovém systému byl zájem upøen na D3 receptory, pøíp. na rychlost disociace z D2 receptorù a v serotoninovém na 5-HT6/7 receptory. Znovu byly hledány další analogy klasických dopamin/serotoninových antagonistù (SDA). Novì byla zkoušena antipsychotika modulující centrální glutamátový systém prostøednictvím NMDA receptorù (bitopertin, ITI-007) a inhibitory kanabinoidních CB-1 receptorù (cannabidiol, rimonabant). Jsme tedy svìdky vývoje nových nedopaminových antipsychotik, která by mohla být jak úèinnìjší (redukce i negativních event. kognitivních pøíznakù), tak lépe snášená (bez extrapyramidových, metabolických a endokrinních nežádoucích úèinkù) proti stávajícím antagonistùm dopaminových D2/D3 receptorù. Ve výzkumu došlo k rozšíøení indikací ze schizofrenie také na schizoafektivní poruchu, BPSD (behaviorální a psychotické pøíznaky u demencí), autismus, psychózu u Parkinsonovy choroby, afektivní poruchy aj. Prodloužily se intervaly aplikací nìkterých antipsychotik (jednou mìsíènì Abilify Maintena; jednou týdnì zicronapin; jednou mìsíènì Relday). Z vývojových antipsychotik byl registrován Abilify Maintena a registrace byla FDA (Food and Drug Administration) odložena u cariprazinu a pimavanserinu. Ètyøi antipsychotika jsou ve fázi III a pìt ve fázi II výzkumu. V souèasnosti je v ÈR registrováno 22 antipsychotik. Dle stavu a charakteristiky souèasného výzkumu 12 nových lékù z této skupiny lze konstatovat, že vývoj antipsychotik znovu probíhá. K tomu mùžeme pøièíst registraci 3 antipsychotik v minulých letech. Asenapin byl registrován v USA a pak v ÈR v roce 2010 (Sycrest, Organon/Lundbeck ) a další dvì antipsychotika byla registrována v USA, a to lurasidon v roce 2010 (Latuda, Sunovion Pharm.) a iloperidon v roce 2009 (Fanapt, Novartis). Lze proto oèekávat v nejbližších letech inovace léèebných postupù pøi klinické aplikaci tìchto nových antipsychotik. prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Brno

41