Zánět
Zánět. Regenerace. Hojení ran
6. 10. 2010
Etiologie Fyzikální, chemické a biologické příčiny. Zánětlivá odpověď se skládá ze změn prokrvení, zvýšené permeability cév s následnou emigrací buněk z krve do intersticia. Tyto změny jsou relativně konstantní nezávisle na příčině a místě vzniku zánětu.
Je reakce živé tkáně na poškození. Akutní zánět má tři základní funkce. Tvorba zánětlivého exsudátu. Obsah: proteiny, buňky, tekutina. Smysl: lokální obrana jako reakce na poškození Pokud je přítomno příčinné agens (mikroorganismy), mohou být zničeny a eliminovány složkami exsudátu Poškozená tkáň je rozložena a částečně zkapalněna; výsledná debris je odstraněna z místa poškození.
Etiologie Mikrobiální agens (bakterie, viry, houby, paraziti) Neinfekční prozánětlivé stimuly (např. reakce štěpu proti hostiteli) Tkáňová nekróza (rakovina) Popáleniny a toxické vlivy
Makroskopické projevy akutního zánětu
Podle provokujícího agens a typu postižené tkáně:
Serózní Katarální Fibrinózní Hemoragický Purulentní Membranózní Pseudomembranózní Nekrotizující
Časná stádia akutního zánětu Změny
kalibru cév (vazodilatace), změna průtoku Zvýšená permeabilita cév, tvorba exsudátu Tvorba celulárního exsudátu v důsledku emigrace neutrofilů do extracelulárního prostoru.
Časná stádia akutního zánětu
Dilatace mirkocirkulace v místě poškození Otok a parciální rektrakce endoteliálních buněk Zvýšení permeabilita cév umožňující exsudaci vody, solutů a malých proteinů do oblasti poškození. Marginace neutrofilů a jejich adheze k oteklým endoteliálním buňkám, následná emigrace přes bazální membránu do oblasti poškození. Později stejnou cestou emigrují makrofágy, případně lymfocyty.
Zánět Účinek prozánětlivého stimulu má za následek sérii změn: produkce cytokinů a hormonů vede ke změnám v regulaci hematopoézy, syntézy proteinů a metabolismu. Většina prozánětlivých stimulů je řízena imunitním systémem. Vrozený a získaný (adaptační) imunitní systém.
Změ Změny př při zá zánětu
Zvýš Zvýšení ení
Pokles
Buněč né Buněčn
Fagocytuj agocytujíící buň buňky (v krvi i mí místně stně)
erythrocyty erythrocyty
Metabolick Metabolické
Proteiny akutní akutní fáze serov á Cu serová katabolismus bílkovin gluk glukoneogeneze oneogeneze
serov é Fe serové serový serový Zn synté yntéza albuminu transtyretin transferin
Endokrinn Endokrinníí
gluk glukagon insulin ACTH GH T4 kortisol aldosteron vasopressin
T3 TSH
Rozdíly mezi vrozenou a adaptační imunitní reakcí
Nespecifická reakce Odpověď nezávislá na antigenu
Okamžitá odpověď
Antigenně nespecifická
Není imunologická paměť
Specifická reakce Odpověď závislá na antigenu Zpoždění mezi podnětem a maximální odpovědí organismu Antigenně specifická Zkušenost uložena do imunologické paměti
Zánět Vrozený systém reaguje promptně, nespecificky a bez paměti. Účast fagocytárních buněk, enzymů a aktivace komplementu a proteinů akutní fáze.
Při
aktivaci fagocytů dochází k aktivaci cytokinů v celých profilech. Ty se potom dále podílejí na aktivaci složek adaptační imunity (lymofocytů). Adaptační imunitní systém reaguje pomaleji, specificky a s pamětí.
Vrozená a specifická imunitní odpověď na zánětlivé podněty
Chromosome 6
MHC 6p21.1- 6p21.3
0
500
1000
1500
2000
Class II
3000
Class III
DP DN DM LMP/TAP
DO
β α
α β α β β α
α α β
2500
DQ
DR
3500 kb
Class I
C4 C2 HSP70 TNF
B
C
E
A
G
F
PSORS1 SEEK1 HCG27 HLA-B
HLA-C
ERVK
POU5F1
PSORS1C3
Illustration
CCHCR1
TCF19
STG SPR1 CDSN
HLA-E
adapted from: Bowcock AM, Krueger JG. Nat Rev Immunol. 2005;5(9):699-711. S1/11
Dynamika zánětlivé reakce Aktivované
zánětlivé buňky (M-M, T,B lymfocyty) samy produkují protektivní a prozánětlivé molekuly. Zánětlivé buňky exprimují zvyšující se počet buněčných povrchových proteinů a glykoproteinů, tzv. adhesivních molekul.
Dynamika zánětlivé reakce Aktivované endoteliální buňky exprimují receptory pro adhesivní molekuly. Počet těchto receptorů je regulován a umožňuje precisní směrování požadovaného počtu cirkulujících leukocytů do místa zánětu. Celulární přichycení (“attachment”) imunitních buněk k endotelu v cévách v oblasti zánětu zabraňuje možnosti, že by mohly místo zánětu minout, a je klíčovým krokem pro extravasaci.
Lokální zánětlivé reakce
Systémové manifestace zánětu
Zvýšený průtok krve oblastí poškození Zvýšení permeability cév Řízený a přímý influx a selektivní akumulace různých efektorových buněk z periferní krve v místech poškození a/rychlá, nespecifická (antigenně) fagocytární odpověď-neutrofily b/pozdní odpověď-monocyty- makrofágy, specifické T a B lymfocyty+ exsudace plasmy
1.
Vzrůst tělesné teploty 2. Reakce akutní fáze (biochemické změny v játrech→syntéza proteinů akutní fáze
Reakce akutní fáze
Reakce akutní fáze
Odpověď
akutní fáze zahrnuje komplexní endokrinní, metabolické nebo neurologické změny v organismu, místní nebo systémové. Nastává vždy krátce po tkáňovém poškození nebo po začátku infekce, imunologické reakce nebo zánětlivého procesu.
Je systémová reakce na lokální nebo systémový imunologický stres způsobený infekcí, tkáňovým poškozením, traumatem nebo neoplastickým růstem. V místě léze uvolňují lokální prozánětlivé buňky-neutrofily a makrofágy-prozánětlivé cytokiny (TNF-α/β, IL-1α/β, IL6, INF-α/γ a IL-8 do krve. Tyto cytokiny aktivují různé cílové buňky, což vede k aktivaci hypotalamu, redukci sekrece růstového hormonu a dalším dějům charakterizovaným jako horečka, anorexie a katabolismus svalových buněk. Metabolické změny: pokles LDL a HDL, v krvi, nárůst ACTH a glukokortikoidů,aktivace komplementu, pokles hladin Ca++, Zn, Fe, vitaminů rozpustných v tucích a změny v koncentracích proteinů akutní fáze. Smysl reakce: zábrana mikrobiálního růstu a pomoc při obnově homeostázy.
Celkové a místní klinické příznaky reakce akutní fáze Celkové horečka tachykardie hyperventilace únava ztráta chuti k jídlu
Místní calor rubor dolor tumor functio laesa
Prozánětlivé cytokiny Odpovídají za indukci horečky, katabolismu ve svalech a aktivaci prekurzorů bílé krevní řady ve dřeni. TNF-α, IL-1β a INF-γ jsou klíčové pro expresi zánětlivých lipidových mediátorů (prostaglandiny a leukotrieny) a indukují produkci platelet-activating factoru (PAF) a IL-6. Po stimulaci těmito cytokiny Kupfferovy buňky v játrech produkují IL-6. IL-6 je významným mediátorem sekrece většiny proteinů akutní fáze hepatocyty. TNF-α způsobuje katabolismus ve svalech (hyperglykémie způsobená glukagonem a glukokortikoidy a vychytávání aminokyselin játry).
Cytokiny a reakce akutní fáze (APR) Jakékoliv lokální poškození tkáně vede k produkci prozánětlivých cytokinů. Cytokiny, NO a glukokortikoidy regulují systémovou reakci akutní fáze a jaterní odpověď proteinů akutní fáze. Malnutrice, hladovění a anorexie redukují odpověď akutní fáze.
→
→
→
Bakteriální infekce obvykle vedou k silné systémové reakci akutní fáze. Silná reakce monocytů a polymorfonukleárů jako odpověď na endotoxin vede k expresi vysokých hladin TNF-α a IL-1β. U virových reqkcí je AFR mírnější. V tomto případě se z buněk napadených vity uvolňují zejména interferony, také TNF-α a IL-1β. Plně rozvinutou AFR pozorujeme v případě, že dochází k závažné destrukci buněk.
Prozánětlivé cytokiny a glukokortikoidy
Glukokortikoidy mají dvojí funkci: stimulaci hepatocytů prostřednictvím IL-6, která je závislá na glukokortikoidech za downregulaci produkce cytokinů monocyty a makrofágy, modulující APR. za supresi cytochromu P-450. Cytochrom P-450 oxidázy jsou přítomny v mnoha tělesných buňkách (játra, sliznice GIT). Je schopen metabolizovat četné substráty (včetně léků a toxinů) a účastní se syntézy a štěpení hormonů, cholesterolu a metabolismu vitaminu D. za produkci heat shock proteinů a metallothioneinu. Metallothionein indukuje zvýšenou resistenci jater vůči toxickým kovům a zvyšuje intracelulrní vaznou kapacitu pro kovy. Společně se sníženou sekrecí albuminu játry snižuje hladiny železa a zinku v krvi, což je zřejmě v dané situaci přínosné, protože železo je esenciálním prvkem pro mikrobiální růst.
Heat shock proteiny (Hsp)
Proteiny akutní fáze
Jsou vysoce konzervované proteiny, které jsou schopny chránit buňku proti noxám a poškození. Intracelulárně fungují jako molekulární chaperony a jako antiapoptotické regulátory buněčné signalizace. Mají přímé prozánětlivé účinky Paradoxní účinky: Indukce Hsp před působením prozánětlivého stimulu je jasně přínosná, ale po zánětlivém stimulu je cytotoxická. To je zřejmě dáno různými funkcemi intracelulárních a extracelulárních Hsp: extracelulární Hsp, uvolňované z buněk s kompromisní integritou mohou fungovat jako signály nebezpečí aktivující vrozenou imunitu interakcí s jejími receptory. Potenciální cíl pro imunomodulační protizánětlivou terapii.
Pozitivní proteiny akutní fáze
(1) ceruloplamin a complement factor C3 (2) haptoglobin, fibrinogen, a-globuliny a LPSbinding proteinázy (3) C-reactive protein a sérový amyloid A
Funkce: → Opsonizace a vychytávání bakterií a jejich produktů → Aktivace komplementu → Vazba nukleárních frakcí jako celulárních zbytků do neutralizujících enzymů → Vychytávání volného hemoglobinu a radikálů
Je třída proteinů, jejichž plasmatická koncentrace stoupá (pozitivní proteiny akutní fáze) nebo klesá (negativní proteiny akutní fáze) v odpovědi na tkáňové poškození. Tato reakce se nazývá reakce akutní fáze (AFR). V reakci na poškození sekretují místní prozánětlivé buňky (neutrofily a makrofágy) do krve cytokiny, zejména Interleukiny 1, IL6 a Il-8 a TNFα. Játra odpovídají změnou exprese proteinů proteinů akutní fáze.
Funkce Funkce
Protein akutní akutní fáze
Nárůst v prů průběhu
Inhibitory proteáz
α1-antitrypsin α1-antichymotrypsin
4x 6x
Koagulační proteiny (serin proteinázy)
fibrinogen prothrombin factor VIII plasminogen
8x
Složky komplementu
C1s C2b C3, C4, C5 C9 C5b
2x
Transportní proteiny
haptoglobin hemopexin feritin
8x 2x 4x
Scavengerové proteiny
ceruloplasmin
4x
Různé
α1-kyselý glykoprotein (orosomukoid) serum amyloid A protein C-reactive protein
4x 1000 x 1000 x
Negativní proteiny akutní fáze
Pokles albuminu, transferinu, cortisol-binding globulinu, transthyretinu a vitamin A binding proteinu vede dočasně ke zvýšené nabídce volných hormonů, které se na tyto bílkoviny obvykle vážou. Transthyretin inhibuje produkci IL-1β monocyty a endoteliálními buňkami. Jeho pokles je tedy možno považovat za prozánětlivý mechanismus. Tyto změny krevních bílkovinných profilů zřejmě částečně souvisí s hladověním a katabolismem ve svalech. Jde také o nabídku aminokyselin pro produkci pozitivních proteinů akutní fáze.
Alfa 2-makroglobulin
Hladiny alfa-2 makroglobulinu jsou zvýšeny u nefrotického syndromu. Jako velká molekula je α2-makroglobulin zadržen v krvi. Jeho koncentrace dále rostou při zvýšené produkci bílkovin. U chronického renálního selhání mohou zvýšené hladiny alfa-2 makroglobulinu vést ke zvýšené tvorbě amyloidu. Polymorfní varianta α2-makroglobulinu byla asociována se zvýšeným rizikem Alzheimerovy nemoci.
Alfa 1-antitrypsin (A1AT)
je inhibitor serin proteáz (serpin). Chrání tkáně před enzymy uvolňovanými zánětlivými buňkami, zvláště elastázami. V krvi přítomen v koncentracích 1,5 – 3,5 g/l Funkce Většina serpinů inaktivuje enzymy kovalentní vazbou, což vyžaduje vysoké koncentrace. V podmínkách akutní fáze je nutné další zvýšení, které omezí případné poškození tkáně způsobené aktivovanými leukocyty, konkrétně jejich enzymem elastázou, která štěpí elastin pojivové tkáně. Účast na rozvoji nemocí Deficit A1AT –hereditární nemoc, při které vede deficit A1AT k nekontrolovanému rozkladu pojivové tkáně během zánětu (plicní emfyzém, jaterní cirhóza). Nomenklatura Tento enzym byl nazván "antitrypsin" pro svou schopnost konvalentně vázat a irreverzibilně inaktivovat trypsin (především v duodenu).
Indukce a syntéza CRP v hepatocytech.
Tři vlastnosti mohou vysvětlit mnohé funkce CRP I. II. III.
Typické Typické změny hladin CRP, fibrinogenu fibrinogenu, ESR (erythrocyte sedimentation rate) rate) a albuminu albuminu během reakce akutní fáze
Vazba na fosforylcholin Aktivace komplementu Vazba na buněčný receptor (Fc receptory nebo specifické receptory pro CRP) CRP aktivuje komplement CRP se váže na chromatin pocházející z mrtvých buněk a na zbytky buněk, který je nutno z cirkulace odstranit fagocytózou, a to přímo, vazbou na receptory Fc, C3b nebo CRP. Inhibice destičkové agregace snižuje riziko trombózy. CRP se váže na LDL.
Komplementový systém
Komplementový systém je komplexní biochemická kaskáda imunitního systému, která vede k cytolýze, chemotaxi, opsonizaci a zánětu a je schopna označit patogeny vhodné pro fagocytózu. Skládá se z více než 35 proteinů, z nichž 12 se přímo účastní komplementové kaskády, zbytek má regulační funkce. Rozlišují se tři biochemické cesty, které aktivují komplementový systém: Klasická cesta aktivace Alternativní cesta aktivace Manan-lektinová cesta Klasická cesta aktivace komplementu
Alternativní cesta aktivace komplementu
Příznaky zánětu a korespondující chemické mediátory Zánětlivá odpověď
Chemický mediátor
Otok, zčervenání, zteplání
Histamin, PG, LT, bradykin-activating faktor Lysosomy, látky z M a dalších zánětlivých buněk Komplement
Tkáňové poškození
Chemotaxe Bolest Horečka
Prostaglandiny, bradykinin IL-1 a IL-6
Leukocytóza
TNF a IL-8
Lektinem indukovaná cesta komplementu
Cytokinová síť
Signální transdukce pro IL-6
Cytokiny a zánět
Cytokiny
Téměř všechny jsou pleiotropní, tj. vykazují několikeré biologické aktivity. Cytokiny s mnohonásobnými účinky se čato ve svých aktivitách přesahují a jednotlivé buňky vstupují do interakce s nimi zdánlivě identickým způsobem. Jsou tedy funkčně nahraditelné, nebo alespoň částečně funkčně kompenzovatelné.
Rozdíly mezi cytokiny a peptidovými hormony
Cytokiny působí na širší spektrum buněk než hormony Cytokiny nejsou produkovány specializovanými buňkami organizovanými do specializovaných žláz Místa jejich sekrece primárně neurčují místo jejich cílového působení (některé cytokiny jsou totožné s enzymy)
Hojení ran Je opravný proces, který navazuje na poškození kůže a měkkých tkání. Hojení je interakce komplexní kaskády buněčných reakcí, které vedou k obnovení povrchu, rekonstrukci a obnovení napětí poškozené tkáně. Hojení je systémový proces, tradičně popisovaný třemi fázemi: zánět, proliferace, remodelace
Hojení ran Zánětlivá fáze: vytváří se trombus a zánětlivé buňky odstraní debris poškozené tkáně. Proliferační fáze: epitelizace, fibroplazie a angiogeneze; vytváří se granulační tkáň a rána se začíná stahovat. Remodelační fáze: Kolagenní vlákna vytváření pevné vazby s jinými kolagenními vlákny a molekulami bílkovin: tak se zvyšuje napětí v jizvě.
I. Zánětlivá fáze
Trvání:od poškození 2-5 dní Hemostáza Vazokonstrikce Agregace destiček Koagulace Zánět Vazodilatace Fagocytóza
II. Proliferační fáze
III. Remodelující fáze
Trvání: 2 dny až 3 týdny Granulace Fibroblasty vytvářejí kolagen Tkáň vyplňuje defekt a vede k neovaskularizaci Kontrakce Konce ran se slepují a redukují defekt Epitelizace se uskutečňuje ve vlhkém prostředí Buňky cestují až 3 cm ve všech směrech
Tvorba jizvy
Proces hojení je velmi podobný ve všech tkáních a je relativně nezávislý na typu poškození, malá variabilita je v relativním podílu různých elementů, které se na výsledku hojení podílejí. Konečným produktem hojení je jizva. Jedná se o relativně avaskulární a acelulární masu kolagenu, která slouží k obnovení tkáňové integrity, síly a funkce. Zpoždění v procesu hojení vede k dlouhodobému nezhojenému defektu, zatímco abnormální proces hojení vede k tvorbě abnormálních jizev.
tři týdny až 2 roky Vytváří se nový kolagen, který zvyšuje tenzní napětí v jizvě. Jizevnatá tkáň je přesto nanejvýš z 80% stejně silná jako tkáň původní.
Hojení ran
Hojení tkání ve vztahu k zánětu
Hojení ran
Základní homeostatický mechanismus sestávající z koordinovaných a překrývajících se fází Akutní zánět: po tkáňovém poškození následuje regnerace Chronický zánět: poškození a regenerace se překrývají. Zánětlivé buňky neutralizují invazní patogeny, odstraňují poškozenou tkáň a podporují obnovení normální funkce tkáně regenerací nebo reparací. Zánětlivá reakce také vyvolává angiogenezi, která podporuje další povolávání prozánětlivých buněk, a angažování extracelulární matrix v obnově poškozené tkáně. Přílišné nebo neadekvátní hoejní může vést k depozici špatně organizované matrix a fibróze, což může vést až k irreverzibilnímu funkčnímu poškození tkáně.
Zánětlivá fáze-1
Zánětlivá fáze-2
Tělo rychle odpovídá na jakékoliv narušení kožního povrchu. Na začátku procesu hojení se rozvíjí vaskulární a celulární odpověď na poškození. Hlubší poranění kůže vede k poškození mikrocirkulace a následnému krvácení. Během sekund se dochází k vazokonstrikci v místě poškození, která má za cíl omezit místně krvácení. V průběhu minut se krvácení zastavuje pomocí aktivace primární hemostázy (aktivace a agregace destiček) a koagulace (tvorba trombu).
Zánětlivá fáze-3 Destičky také uvolňují chemoatrakční faktory pro: Neutrofily omezují infekci povolávají makrofágy. Makrofágy štěpí a odstraňují tkáňovou debris aktivují odpověď fibroblastů Zánětlivá fáze trvá asi 24 hod. Navazuje na ni proliferativní fáze hojivého procesu
Vazokonstrikce rozvíjející se v důsledku incize kůže se rozvíjí pod vlivem adrenalinu, noradrenalinu, prostaglandinů, serotoninu a tromboxanů. Vazokonstrikce způsobí dočasné vyblednutí rány a slouží k redukci krvácení po tkáňovém poškození. Endoteliální buňky se retrahují a tím odkrývají subendoteliální kolagen, na němž jsou schopny se uchytit krevní destičky. Adheze destiček na exponovaný kolagen a adhezivita destiček vůči ostatním destičkám se uskutečňuje prostřednictvím adhezívních glykoproteinů: fibrinogenu, fibronektinu, trombospondinu a von Willebrandova faktoru.
Zánětlivá fáze-4
Adhese, aktivace a agregace destiček vede k tvorbě bílého trombu (destičky+fibrin). Adhese destiček na exponovaný kolagen vede k jejich aktivaci, jejímž důsledkem je degranulace. V průběhu degranulace se uvolňují chemotaktické a růstové faktory: platelet-derived growth factor (PDGF) proteázy vazoaktivní látky (ADP, serotonin, histamin).
Stádia tvorby krevní sraženiny
Zánětlivá fáze-5
Následuje aktivace koagulační kaskády. Vnější i vnitřní cesta koagulační kaskády vedou k aktivaci trombinu, který aktivuje fibrinogen na fibrin. Trombin podporuje také migraci zánětlivých buněk do místa poškození prostřednictvím zvýšené cévní permeability. Produkce fibrinu je pro proces hojení ran zcela zásadní a je primární složkou ranné matrix, do které migrují zánětlivé buňky, destičky a plasmatické proteiny. Odstranění fibrinu komplikuje hojení ran.
Zánětlivá fáze-6
Výsledkem aktivace primární (destičky) a sekundární hemostázy (aktivace koagulačních kaskád) v průběhu procesu hojení ran je tvorba sraženiny v místě poškození. Tvorba sraženiny se omezuje na trvání a místo tkáňového poškození. Tvorba sraženiny ustává, jak ustává aktivace hemostázy. Následně je plasminogen aktivován na plasmin, který stimuluje fibrinolýzu a dále pomáhá v lýze buněk v místě poškození. Tvorba sraženiny je místně omezována prostřednictvím endoteliálních buněk, které produkují prostacyklin PGI2 (antiagregační a vazodilatační účinky). V místě poškození se uplatňují také faktory přirozené antikoagulace (antitrombin III vyvazuje aktivované vitamin-K dependentní koagulační faktory, protein C a protein S vážou aktivované faktory V a VIII).
Primární a sekundární hemostáza
Fibrinolýza
Koagulační kaskáda
Fibrinolýza
Přirozené antikoagulační systémy
Hemostáza fyziologicky
Tělo se udržuje v podmínkách rovnováhy mezi koagulací a fibrinolýzou. Aktivace koagulační kaskády vede k tvorbě trombinu, který konvertuje fibrinogen na fibrin; stabilní fibrinová zátka je konečným produktem hemostázy. Fibrinolytický systém štěpí fibrinogen a fibrin. Při aktivaci tohoto sytému vzníká plasmin, který rozkládá fibrinové zátky. Při štěpení fibrinogenu a fibrinu vznikají FDP (produkty degradace fibrinu). Pro celou homeostázu je kritická přítomnost trombinu.
Proliferační fáze-2
Proliferační fáze-1 Na povrchu rány se během 24-72 hodin epidermální buňky dostávají do mitotické aktivity. Tyto buňky pak migrují přes povrch rány. Fibroblasty proliferují v hlubších vrstvách rány. Tyto fibroblasty začínají syntetizovat malé množství kolagenu, který představuje jakési “lešení“ usnadňující migraci a další proliferaci fibroblastů.
Proliferační fáze-3
Granulační tkáň se skládá z kapilárních kliček nově vznikajících ve vyvíjející se kolagenní matrix objevuje se v hlubších vrstvách rány. Proliferační fáze trvá od 24 do 72 hodin a přechází do remodelační fáze procesu hojení
Za 4 až 5 dní od poškození začínají fibroblasty produkovat velké množství kolagenu a proteoglykanů. Kolagenní vlákna leží původně náhodně, později jsou organizována do pevných svazků. Proteoglykany podporují tvorbu kolagenních vláken, ale přesně není jejich role dosud známa. Za 2-3 týdny zhojená rána odolává normální zátěži, ale odolnost rány se buduje ještě několik dalších měsíců. Fibroblastická fáze trvá 15-20 dní a potom se rána dostává do remodelační fáze hojení.
Proliferační fáze-4 Migrace. Angiogeneze Tvorba cév Začíná jako pupeny endoteliálních buněk Proces progreduje směrem k ráně podél kyslíkového gradientu Nezralé cévy se diferencují do kapilár, arteriol a venul Makrofágy a keratinocyty poskytují angiogenetické stimuly
Proliferační fáze-5 Epitelizace
Proliferační fáze-6 Fibroplasie
Epidermis se rekonstruuje z okrajů ran a zbytků vlasových folikulů (z keratinocytů) Keratinocyty putují přes místo rány Během migrace a po ní se neodermis diferencuje a stratifikuje Epitelizaci pomáhá vlhké prostředí
Fibroblasty migrují do místa rány a replikují se jsou dominantním typem buněk v okrajích rány syntetizují a ukládají kolagen a proteoglykany Depozice matrix závisí na dostupnosti kyslíku substrátů růstových faktorů
Remodelační fáze-1 Během remodelační fáze fibroblasty opustí místo rány a kolagen je remodelován do organizovanější matrix. Tenzní napětí zhojené rány se zvyšuje až do jednoho roku po poškození. Kožní defekty mají výsledně 70-80% původní „síly“.
Tvorba jizvy a časově závislá syntéza a uvolnění různých typů kolagenu
Zpětné vazby a redundance reakcí u procesu hojení ran (Menke NB et al., 2007)
Hojení se může zpozdit díky několika faktorům:
Špatně se hojící rány
Ischémie Suché okolí rány Infekce Cizí tělesa Protizánětlivá terapie Nutriční deficity (vitamin A, C, E, Zn, bílkoviny)
Příčiny vaskulární
Faktory ovlivňující hojení ran
1. Místní faktory ovlivňující hojení ran
1. Místní 2. Regionální 3. Systémové
Arteriální
Ateroskleróza, atrteriovenózní malformace
Lymfatické
Lymfedém
Smíšené venoarteriální
Vaskulitidy: systémový lupus erythemathodes, revmatoidní artritida, sklerodermie, polyarteritis nodosa Venózní: venostáza
Tlak
Porušení hřbetní míchy, imobilizace na lůžku, stáří
Neuropatické
Diabetes mellitus, periferní neuropatie
Hematologické
BCC, SCC, melanom
Jiné
Sarkoidóza, obezita, tropický vřed, pyoderma gangrenózum, necrobiosis lipoidica
Mechanické poškození Infekce Edém Místní podmínky (vlhkost, pH …) Ischémie/nekróza Ionizující záření Nízká pO2 Cizí tělesa
2. Regionální faktory ovlivňující hojení ran
3. Systémové faktory ovlivňující hojení ran
Arteriální insuficience Venózní insuficience Neuropatie
Neadekvátní hemodynamické poměry vedoucí k hypoperfúzi tkání Zánět Výživa Metabolické nemoci Imunosuprese Nemoci pojivové tkáně Kouření Léky
Hojení: akutní rány
Keloidní jizvy
Akutní rána se obvykle hojí kontinuálně a v odhadnutelném časovém horizontu Obyčejně se hojí per primam Zvýšená reaktivita během hojení akutních ran: Keloidy Hypetrofické jizvy
Abnormální jizvy, přesahující místně původní rozsah poškození kůže. U některých etnických skupin častější jejich tvorba (Afroameričané, Hispánci mají o 16% častější výskyt). 15x častější u populací s vysoce pigmentovanou kůží.
Hojení: chronické defekty V případě selhání nebo opoždění hojivého procesu Neodpovídavost na normální růstové signály Opakované trauma, špatná perfúze /oxygenace tkání, excesivní zánět Systémová onemocnění Genetické faktory
Regenerace Přesná náhrada tkáně
Normální reparace Nová rovnováha ve tkáni
Budoucnost hojení ran Výzkum:
osvětlení signálů a růstových faktorů účastnících se v epitelizaci kontrakci ran a jizvení angiogeneze Tkáňové inženýrství Genová terapie
Tkáňové poškození
Nedostatečné hojení Chronické vředy
Excesivní hojení Fibróza a kontraktury Dle Diegelmanna a Evansové, 2004
Děkuji vám za pozornost
