Prof. Ivo BIANCHI M.D.
Základy FRM v interní medicíně Cytokiny komunikační jazyk buněk Praha, 3. a 4. října 2011
Všechna práva vyhrazena
Presentované informace jsou autorským dílem prof. Ivo Bianchiho Všechna práva jsou vyhrazena a vlastněna odbornou společností Alauda s.r.o. Jakékoliv šíření této presentace musí být autorizováno písemným souhlasem spol. Alauda s.r.o.
Ivo BIANCHI M.D.
2
Život a rovnováha
Vše v přírodě je charakterizováno harmonickým působením a rovnováhou (=homeostáza). Prvotní rovnováhu nacházíme mezi hmotou a energií (E=mc2). Tradiční Medicína je založena na rovnováze různých sil. Ivo BIANCHI M.D.
e = mc
2
3
Imunitní systém
Imunitní systém je také příkladem rovnováhy a harmonického působení mezi: B buňkami – humorální imunitou T buňkami – buněčná imunitou
Ivo BIANCHI M.D.
4
Ivo BIANCHI M.D.
5
Rovnováha mezi dvěmi typy Th buněk Th-1 Stimulace BUNĚČNÉ imunity
Aktivní vůči virům, vnitrobuněč ným parazitům, nádorům
T helper (Th) lymfocyty CD4 Th-2
Stimulace HUMORÁLNÍ imunity
Aktivní vůči toxinům, bakteriím, extracelulár ním parazitům Ivo BIANCHI M.D.
V případě hyperstimulace: Chronické záněty, Autoimunitní lokální onemocnění
V případě hyperstimulace:
Alergická onemocnění, Autoimunitní generalizované onemocnění, nádory, TBC 6
CYTOKINY
Jazyk mezibuněčné komunikace
Způsob, jak se mezi sebou buňky dorozumívají: pomocí biochemického kódu - cytokiny Ivo BIANCHI M.D.
7
IMUNITNÍ ROVNOVÁHA
Th1
Th2
IL-2 , IFNγ TNFα IL-12 IL-18
IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13
Ivo BIANCHI M.D.
8
Th 1
Příklady autoimunitních onemocnění
Th 2 Ivo BIANCHI M.D.
9
HLAVNÍ CÍLE TERAPIE POMOCÍ FYZIOLOGICKÝCH DÁVEK KINETICKY AKTIVOVANÝCH CYTOKINŮ
Obnova rovnováhy Th1/Th2 s cílem nastolit imunitní základ u řady onemocnění Fyziologické koncentrace odpovídají 10 nM (nanomolární koncentraci) = 10 -8 nM
Ivo BIANCHI M.D.
10
NOVÉ POSELSTVÍ CYTOKINŮ NÍZKÁ DÁVKA
ROVNOVÁHA
FRM
SYNERGIE
SKA = SEKVENČNÍ KINETICKÁ AKTIVACE Ivo BIANCHI M.D.
11
ROVNOVÁHA
Rovnováha mezi Th1 and Th2 cytokiny
Nemoc je vyjádřením nerovnováhy Léčba je prováděna s cílem znovuobnovit rovnováhu
Th1 Th2
Ivo BIANCHI M.D.
12
SYNERGIE
Cytokiny působí často synergicky a kombinace různých cytokinů během léčby znásobuje celkový terapeutický efekt IL-12
IL-2
INF g
Ivo BIANCHI M.D.
13
KINETICKÁ AKTIVACE
Kinetická aktivace je důležitá pro účinnost fyziologické dávky cytokinů Aktivace prodlužuje efekt nízkodávkovaného cytokinu 10.000
1000 100 Ivo BIANCHI M.D.
14
TH1 CYTOKINY
Stimulace buněčné imunity Aktivita :
protivirová protinádorová TNF a
IL-2
IL-12
IFN - g
Ivo BIANCHI M.D.
15
TH1 CYTOKINY TNF Vrozená imunita Th1 Specifická imunita
Ivo BIANCHI M.D.
IL-12 IL-2
16
TNF - mediátor vrozené imunity Hlavní
spojení mezi imunitou a zánětem
Th 1 Ivo BIANCHI M.D.
17
Chronická zánětlivá onemocnění Vysoké hladiny TNF Orgánově specifické autoimunitní onemocnění
TNF
Fyziologické hladiny
Dobrá obrana proti virům a tumorům
Nádory a TBC Nízké hladiny TNF Hyporeaktivita Ivo BIANCHI M.D.
18
INTERLEUKIN 2 specifický mediátor imunity Základní
role v celkové stimulaci buněčné imunity
Th 1
Ivo BIANCHI M.D.
19
INTERLEUKIN - 2 IL-2
má především tyto účinky:
Stimulace
proliferace of T-lymfocytů AKtivace specifických protinádorových makrofágů Stimulace lymfocytů infiltrujících nádorovou tkáň Analgetický účinek Zvýšení vaskulární permeability Ivo BIANCHI M.D.
20
Vysoké hladiny
Fyziologické hladiny
GUNA IL-2
Lymfatická leukémie Mnohočetný myelom
Poruchy hemoproliferace
Autoimunitní onemocnění
Roztroušená skleróza
Dobrá imunologická aktivita Nádory (Melanom- Nádor ledvin- Limphomas)
Onemocnění spojené s věkem
Aplastická anemia
Ukládání toxinů
Nízké hladiny
Autoimunitní onemocnění: Reumatoidní Arthritida
Sjogren disease, Diabetes I
Candidové infekce
Ivo BIANCHI M.D.
Imunosupresivní léky
21
INTERLEUKIN -2
Toxicita IL-2 ve farmakologických dávkách Léčebné podávání IL-2 využívá principů:
Synergie Rovnováhy
TNF
IFN g IL-2
STIMULACE IMUNITY
Th1
IL-4 Ivo BIANCHI M.D.
IL-2
Th2 22
INTERLEUKIN 12 mediátor vrozené imunity Možnost terapeutického užití u alergií potlačuje tvorbu IgE Silná protinádorová a protivirová aktivita Možná patogenetická role při vzniku a progresi roztroušené sklerózy Zajímavé terapeutické výsledky podávání IL-10 and INF-beta u těchto onemocnění může souviset se supresí IL-12
Th 1 Ivo BIANCHI M.D.
23
IL-10
VYSOKÉ DÁVKY
ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE
PROTINÁDOROVÉ PROTIALERGICKÉ PROTIVIROVÉ
CROHNOVA NEMOC ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA
NÁDOR PLIC REKTÁLNÍ NÁDOR NÁDOR LEDVIN MELANOM
IL-12
INDUKCE APOPTÓZY NÁDOR
PROTIANGIOG ENETICKÁ AKTIVITA
ANTAGONIZACE NÁDORU, ANÉMIE NÍZKÁ DÁVKA H.I.V.
STIMULACE NK BUNĚK PROVIROVÉ IMUNITY
IL-12
Ivo BIANCHI M.D.
ALERGICKÁ ONEMOCNĚNÍ S VYSOKOU HLADINOU IgE
24
Ivo BIANCHI M.D.
INTERLEUKIN -12
Léčebné podání IL-12 využívá principů:
Synergie Rovnováhy
IFN g IL-12
IL-12
Th1
PROTINÁDOROVÁ AKTIVITA
IL-10
Th2 25
INTERFERON GAMA
Specifický aktivátor makrofágů Aktivované makrofágy působí fagocytózou Zvláště u těchto onemocnění:
Toxoplasmóza Leishmanióza Mykobacteriózy:
Lepra Tuberkulóza
Th 1 Ivo BIANCHI M.D.
26
Ivo BIANCHI M.D.
27
IL-4
VYSOKÉ HLADINY
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
FYZIOLOGICKÉ HLADINY
DLOUHODOBÁ KONTROLA VIROVÉ AKTIVITY
IFN g
LEPROSA
TBC
CHRONICKÉ GRANULOMATOZNÍ ONEMOCNĚNÍ
NÍZKÉ HLADINY
ALERGICKÉ ONEMOCNĚNÍ
IFN g
REKURENTNÍ VIROVÉ ONEMOCNĚNÍ
Ivo BIANCHI M.D.
HYPOREAKTIVITY IMUNITY
28
Ivo BIANCHI M.D.
INTERFERON - g
Podávání IFN-g využívá principů:
IFN g IL12
Synergie Rovnováhy
PROTIVIROVÁ AKTIVITA
IFN-g
Th1
IL-10
IL-4 Kortison
IL-12
Th2 29
Protinádorová léčba a cytokiny Th1
TNF IL-12 IL-2
• VŠEOBECNÁ A PROTINÁDOROVÁ OBRANA • SPOUŠTĚČ CACHEXIE • TROMBOGENETICKÝ STIMUL
• SPECIFICKÁ PROTINÁDOROVÁ AKTIVITA (STŘEVO - KOLON, LEDVINY, KŮŽE, PLÍCE) • PROTI KACHEXII PŮSOBÍCÍ • SPOUŠTĚČ BUNĚČNÉ APOPTÓZY • ANTI NEOANGIOGENETICKÝ EFEKT
• VŠEOBECNÝ STIMULUS PRO IMUNOKOMPETENTNÍ BUŇKY • ANTAGONISMUS IMUNOSUPRESE • STIMULACE VŠECH Th1 CYTOKINŮ
Ivo BIANCHI M.D.
30
TH2 CYTOKINY
Stimulace humorální imunity Působení:
Antibakteriální Antiparazitické Antitoxické IL-4
IL-5
IL-9
IL-10
Ivo BIANCHI M.D.
IL-6
31
Th2 cytokiny IL-6
VROZENÁ IMUNITA
IL-10
Th2 SPECIFICKÁ IMUNITA
Ivo BIANCHI M.D.
IL-4
IL-5 32
INTERLEUKIN 4 mediátor specifické imunity Stimulace
proliferace B
lymfocytů Inhibice aktivace makrofágů Růstový faktor Th2 buněk Stimulace tvorby IgE
Th 2
Ivo BIANCHI M.D.
33
Ivo BIANCHI M.D.
34
IL-12 ALERGICKÁ ONEMOCNĚNÍ
ASTMA
VYSOKÉ HLADINY HIV IMUNODEFICITNÍ STAVY
IL-4
REKURENTNÍ INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ FYZIOLOGICKÉ HLADINY
OCHRANA PROTI AUTOIMUNITNÍM ONEMOCNĚNÍM
DIABETES I NÍZKÉ HLADINY
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ VHODNÉ U TRANSPLANTOVANÝCH PACIENTŮ
IL-4
Ivo BIANCHI M.D.
INTERLEUKIN 4
Podávání INF-g ve fyziologické koncentraci u alergických chorob využívá principů:
Synergie Rovnováhy Th1
IL-10 Ivo BIANCHI M.D.
IL-4
IFN- g
IL-5 Th2 36
INTERLEUKIN 5 mediátor specifické imunity
Nejdůležitější efektor diferenciace a proliferace eozinofilů Role v patogeneze systémových autoimunitních chorob Stimulace produkce TNF v eozinofilech Stimulace eozinofilů, indukovaná IL-5 u různých typů tumorů
Th 2 Ivo BIANCHI M.D.
37
Ivo BIANCHI M.D.
38
ASTMA IFN g
ALERGICKÁ ONEMOCNĚNÍ
POTRAVINOVÉ INTOLERANCE VYSOKÉ HLADINY LES AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ ULCERATIVNÍ KOLITIDA
IL-5
FYZIOLOGICKÉ HLADINY
OBRANA PROTI NÁDORŮM
HODKIN’s CHOROBA
NÁDORY
MELANOM
IMUNODEFICIENCE
MYELOIDNÍ LEUKÉMIE
NÍZKÉ HLADINY
IL-5
Ivo BIANCHI M.D.
INTERLEUKIN 6 mediátor vrozené imunity
Většina IL-6 produkována makrofágy po stimulaci IL-1 a TNF. Tvořen v makrofázích, buňkách endotelu, fibroblastech jako odpověď na IL-1 a v menší míře TNF. Cílové buňky: lymfocyty B a hepatocyty Centrální úloha v zánětlivém procesu Stimulace jater – produkce proteinů akutní fáze Stimulace neutrofilů, podporuje reaktivitu vůči gramnegativním bakteriím Stimulace aktivity parathormonu, hraje rolu ve vzniku osteoporózy
Th 2
Ivo BIANCHI M.D.
40
Ivo BIANCHI M.D.
41
Ivo BIANCHI M.D.
42
Ivo BIANCHI M.D.
43
MYELOIDNÍ LEUKÉMIE
STRES OBEZITA
ANGIOGENE TICKÁ AKTIVITA NÁDORY MNOHOČETNÝ MYELOM
LYMFOM Anti IL-1 TNF LES VYSOKÉ HLDINY PSORIÁSA SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
GLOMERULONEF RITIDA
METABOLICKÝ SYNDROM REUMATOIDNÍ ARTRITIDA OSTEOPOROZA
OBRANA PROTI BAKTERIÁLNÍM INFEKCÍM
IL-6
FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE
DRENÁŽ MATRIXU
ZÁKLADNÍ PROTINÁDOROV Á OBRANA
ANTAGONISMUS IL-1 B
DRENÁŽ MATRIX
Ivo BIANCHI M.D.
NÍZKÉ HLADINY
BAKTERIÁLNÍ INFEKCE
IL-6
DiIABETES II
44
INTERLEUKIN 6
Použití IL 6 pro léčbu metabolického syndromu využívá principy:
Synergie Rovnováhy anti IL 1 Th1
IL-8 Ivo BIANCHI M.D.
IL-6
TNF
Th2 45
INTERLEUKIN 8 - chemokin Stimulace
různých typů buněk : bazofilů, T a B lymfocytů, neutrofilů Angiogenetická aktivita, role ve vzniku schizofrenie
Th 2 Ivo BIANCHI M.D.
46
AKUTNÍ ZÁNĚTY Anti IL 1
IL 10
INFARKT MYOKARDU GASTROENTERITI DA PANKREATITIDA
ZÁNĚTLIVÉ ONEMOCNĚNÍ VYSOKÉ HLADINY SCHIZOFRENIE
IL-8
CHRONICKÉ ZÁNĚTY
PLICNÍ FIBRÓZY REUMATOIDNÍ ARTITIDA PSORIAZA
FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE
ZÁKLADNÍ ANTIBAKTERIÁLN Í OBRANA
NÍZKÉ DÁVKY
BAKTERIÁLNÍ REKURENCE
Ivo BIANCHI M.D.
IL-8
47
INTELEUKIN 9 Stimulační
faktor lymfocytů, myelocytů, erytrocytů a zvláště T lymfocytů Stimulace sekrece IgE
Th 2 Ivo BIANCHI M.D.
48
IFN g ALERGICLÁ ONEMOCNĚNÍ
ASTMA
VYSOKÉ HLADINY
HEMATOLOGICKÉ NÁDORY
IL-9
FYZIOLOGICKÉ KONCENTRACE
LYMFOMY MYELOBLASTICKÁ LEUKÉMIE
UDRŽENÍ PROLIFERAČNÍ KAPACITY KOSTRNÍ DŘENĚ
ANÉMIE NÍZKÉ HLADINY AGRANULOCYTOZ A IL-9 Ivo BIANCHI M.D.
49
INTERLEUKIN - 9
Použití IL-9 pro stimulace kostní dřeně využívá principy:
Synergie Rovnováhy
IL-9
IL-2
Ivo BIANCHI M.D.
50
INTERLEUKIN 10 mediátor vrozené imunity Immunosupresivní
aktivita prostřednictvím inhibice aktivity INF-g Strukturální afinita s virem Epstein-Barr vysvětluje jeho imunosupresivní aktivitu
Th 2 Ivo BIANCHI M.D.
51
IFN a
NÁDOR
VYSOKÉ HLADINY
POST VIROVÉ IMUNODEFICIEN CE
ATAKY HERPES VIRU
SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
IL-10
FYZIOLOGICKÉ HLADINY
KONTROLA ZÁNĚTLIVÝCH PROCESŮ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
PARAZITÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ DIABETES I NÍZKÉ DÁVKY
IL-10
FOLIKULÁRNÍ LYMFOMA ORGANOTROPNÍ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CELIAKIE POTRAVINNOVÉ INTOLERANCE
Ivo BIANCHI M.D.
REUMATOIDNÍ ATRITIDA
CROHNOVA NEMOC
ARTIKULÁRNÍ PRORIASIS
52
INTERLEUKIN-10
Léčebné podávání IL10 u systémových autoimunitních chorob využívá principů:
Synergie Rovnováhy
IFN a Th1
IL-10 Ivo BIANCHI M.D.
IFN g
Th2 53
TH2 CYTOKINY A ONKOLOGIE IL-5 STIMULUS EOSINOFILŮ
ANTINEOPLASTICKÝ STIMUL
IL-6 POČÁTEČNÍ FÁZE NEOPLAZIE PRO AKTIVACI FUNKČNÍ MATRIX IL-10 PROTIZÁNĚTLIVÝ EFEKT
Th2 CYTOKINY IL-4 ANTAGONIZACE ÚČINKU IFN GAMMA NA MAKROFÁGY
STIMUL NEOPLASTICKÝ
Ivo BIANCHI M.D.
IL-10 IMUNOSUPRESIVNÍ EFEKT IL-6 STIMUL PRO RŮST ZFORMOVANÉHO NÁDORU
54
Anti IL1-α
IL 1β
GUNA STOMACH
IGF-1
GUNA-AWARENESS. GUNA GERIATRICS
EGF
GUNA-AWARENESS. GUNA GERIATRICS
BDNF
GUNA-AWARENESS. GUNA GERIATRICS
NT4
GUNA GERIATRICS
GCSF
Příklady cytokinů a růstových faktorů používaných ve FRM
GUNA-PROSTATE. GUNA ALLERGY PREV, CITOMIX
NT3
GUNA ALLERGY PREV
INF-gamma
GUNA SPASM. GUNA-PROSTATE. GUNA FLAM
IL 12
GUNA MATRIX, CITOMIX
IL 10
GUNA-DIARRHEA
IL 6
GUNA-PROSTATE, CITOMIX
IL 5
GUNA SLEEP, CITOMIX
IL 2
GUNA SPASM. GUNA FLAM
CITOMIX
Fyziologické koncentrace – 10nM (nanomolární) koncentrace - nízké koncentrace, malá množství specifických cytokinů a růstových faktorů za účelem ovlivnění buněčných funkcí
