ZÁKLADY FARMAKOLOGIE pro akreditovaný kvalifikační kurz v oboru PSYCHOLOG VE ZDRAVOTNICTVÍ na MU v Brně
PŘEDNÁŠKA 11:00 - 12:30 Neurotropní látky. Analgetika, psychofarmaka. Látkové závislosti.
30. dubna 2011 Posluchárna: 234, Pavilon A11, kampus MU, Kamenice 5, Brno
Prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc. Farmakologický ústav LF MU, Brno
CELKOVÁ ANESTETIKA
MOZEK
(+) centrální analeptika
LÁTKY NEUROPSYCHOTROPNÍ - PSYCHOFARMAKA
kvantitativně (-) celková anestetika
MÍCHA
OPIOIDNÍ ANALGETIKA
analgetika sedativa hypnotika
OVLIVNĚNÍ FUNKCÍ CNS LOKÁLNÍ ANESTETIKA
NERV
(+) psychofarmaka
kvalitativně receptory bolesti
(-) NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA
ANALGETIKA poškození tkáně → → produkce a uvolňování prostaglandinů → → působení na nervová zakončení → → vedení vzruchu až do mozkových buněk → ⇒ BOLEST
opioidní (narkotická; anodyna) Blokují přenos signálů bolesti mezi buňkami CNS (v míše, v mozku), stejně jako endogenní opioidy: endorfiny, enkefaliny, dinorfiny vazbou na opioidní receptory (agonisti) - morfin, petidin . .
opioidní (narkotická; anodyna)
ANTAGONISTI opioidních receptorů:
analgetika-antipyretika (nenarkotická)
naloxon - kompetitivní antagonista nalorfin - parciální antagonista (kompetitivní dualista)
1
Mechanismus účinku nesteroidních analgetik-antiflogistik (NSAA) analgetika-antipyretika (nenarkotická) buněčná membrána
prostaglandiny
lipoxygenáza
kys.arachidonová
inhibice syntézy
Analgetika-antipyretika salicyláty (acidum acetylsalicylicum), paracetamol, ... Kompozitní přípravky - s periferními analeptiky, se spasmolytiky, s kodeinem, s kofeinem . . . ( NSAA ) nesteroidní Analgetika-antiflogistika analgetika fenylbutazon, ketazon, ibuprofen . . . - antiflogistika
ÚČINKY PRODUKTŮ COX
NSAA
prostaglandiny, prostacyklin, tromboxan
steroidy
fosfolipáza A2
NSAA
cyklooxygenáza
leukotrieny
COX 1 COX2
prostaglandiny, prostacyklin, tromboxan
podpora funkcí renálních a trombocytů
gastroprotektivní účinky
zánět
NSAA
salicyláty propionové kyseliny – ibuprofen, ketoprofen indoly – indometacin
prokrvení ledvin (PGI) žaludeční sliznice (PGE) agregace trombocytů (TXA) děložní kontrakce (PGE/F) zánět (PGE) zcitlivění nociceptorů (PGE)
ischémie ledvin dráždění, ulcerace krvácení zpožděný porod antiflogistický úč. analgesie
ostatní - fenylbutazon - acetaminofen (bez antiflogistického úč.)
selektivní inhibitory COX-2 - nabumeton - meloxikam - nimesulid
LOKÁLNÍ ANESTETIKA Blokování vedení vzruchu → tzv. stabilizátory membrán nervových buněk (blokováním sodíkových kanálů). prokain, trimekain . . . Aplikace - povrchová infiltrační svodná CELKOVÁ ANESTETIKA
PSYCHOFARMAKA
léky psychických poruch
v širším smyslu Aplikace - inhalační a injekční
plynná : N2O, cyklopropan . . .
= PSYCHOTROPNÍ LÁTKY mající vliv na CNS, který vede ke změně chování jedince
tekutá : halotan, éter . . . injekční: thiopental, ketamin . . .
2
vedení nervového vzruchu v CNS
Psychofarmaka
ELEKTRICKY
PSYCHOANALEPTIKA
CHEMICKY: změny duševní aktivity
inhibiční a excitační
PSYCHOLEPTIKA
PSYCHODYSLEPTIKA
nevyvážená funkce = PATOLOGICKÝ STAV
deprese, úzkost, nespavost, epilepsie, parkinsonismus . . . .
E - falešné prekursory
axon
neurotransmitery
syntéza
D - prekursory B - inhibice ( antidepresiva - IMAO )
transmiter II
MAO
transmiter I B
D
transmiter I
postsyuaptický neuron A - postsynaptický receptor
C - deplece transmiteru F - vliv na vyplavování
C
A - blokáda reuptaku CH - agonisti/antagonisti
( antidepresiva )
A C G - agonisti
B - autoreceptor (presynaptický)
Účinky léků na funkci synapse
C - homoreceptor D - heteroreceptor
H - antagonisti PŘÍMÉ - G, H, CH NEPŘÍMÉ - A, B, C, D, E, F
látky uvolňované nerv. buňkami do krevní cirkulace NEUROHORMONY
např. oxytocin, vasopresin, gonadotropin, kortikotropin . . .
NEUROMODULÁTORY (např. opioidy, anandamid, NO ... )
biologicky aktivní v menších množstvích, uvolňovány na synapsích, ale též např. buňkami glie, ovlivňují aktivitu receptorů buď přímo nebo interakcí s neurotransmiterem
3
PSYCHOANALEPTIKA psychostimulancia antidepresiva VIGILITA
(+)
(+)
HYPNOTIKA a ANXIOLYTIKA
AFEKTIVITA
(-)
Mechanismus působení nejčastěji předepisovaných:
(-)
hypnotika, sedativa, anxiolytika
hypnotika, sedativa, anxiolytika, dysforika
PSYCHOLEPTIKA
neuroleptika
Podpora funkce inhibičního neurotransmiteru GABA → otevírání Cl - kanálu → hyperpolarizace membrány neuronu → inhibice aktivity neuronu
(+)
INTEGRACE
KVALITA VĚDOMÍ
(-)
halucinogeny
PSYCHODYSLEPTIKA
(+)
nootropika
(-)
benzodiazepiny, barbituráty . . . , receptory na stejném proteinovém komplexu tvořícím chloridový kanál jako GABA (GABAA receptor)
delirogeny
Monoaminová teorie deprese ANTIDEPRESIVA
......
1. generace
..
IMAO - snížené odbourávání monoaminů (NA, 5-HT, DA) tranylcypromin, iproniazid, fenelzin . . tricyklická - snížené zpětné vychytávání monoaminů imipramin, desimipramin, klomipramin, dosulepin . . .
2. generace t
ANTIDEPRESIVA
- zvýšení aktivity monaminů různými mechanismy klomipramin, maprotilin, nomifensin, mianserin . . .
ANTIDEPRESIVA
3. generace
3. generace a další . . . :
- SSRI
( např. fluvoxamin, fluoxetin, citalopram)
- SSRI, - SNRI, - NDRI __________________________________________________________
- SNRI
( venlafaxin )
- NDRI
( bupropion )
- agonisti 5-HT1A receptorů (např. buspiron, flesinoxan) - dopaminergika (např. malé dávky amisulpridu) - agonista melatonergních rec. MT1 a MT2 a antagonista 5HT2C rec. (agomelatin)
4
PORUCHY NÁLADY ( AFEKTIVNÍ PORUCHY ) _____________________________
LITHIUM Periodická depresivní porucha Bipolární afektivní porucha
depresivní fáze
MECHANISMUS mnohočetný (???)
manická fáze
KARBAMAZEPIN VALPROÁT GABAergika klonazepam, alprazolam, gabapentin, tiagabin, vigabatrin, lamotrigin
ANTIPSYCHOTIKA (neuroleptika)
ANTIPSYCHOTIKA (neuroleptika) antagonisti D2 postsynaptických receptorů chlorpromazin, haloperidol ..
antipsychotické účinky
UŽITÍ • profylaxe bipolárních poruch • terapie mánie
agonisti D3 autoreceptorů amisulprid
antidopaminergní efekt v nigro-striatu - nežádoucí účinky (parkinsonismus)
základní (sedativní): (dávky až ve stovkách mg) chlorpromazin, levomepromazin, chlorprothixen, thioridazin . . . incizivní: (dávky v mg až desítkách mg) prochlorperazin, flufenazin, perfenazin, haloperidol, flupenthixol . . . DEPOTNÍ (1x za 1 – 3 týdny) – penfluridol, flufenazin atypická (II. generace) (bez EPS, tardivních dyskinéz, prolaktinemie, maligního neurolept. syndromu) klozapin, olanzapin, amisulprid, risperidon, quetiapin, aripiprazol . . .
A N T I P S Y CH O T I K A H1 TYPICKÁ M1
D2
5-H T 53 5-HHT2 T 2C
M1
α1
blokáda D2 = antipsychotické účinky blokáda M1 = sucho v ústech, dvojité vidění, zácpa blokáda α1 = pokles TK, závratě blokáda H1 = ospalost, zvýšení hmotnosti větší selektivita k mesolimbickým drahám
H1 α1
ATYPICKÁ D3 D4
D1
D2
méně EPS terapeut. úč.
vedlejší úč.
D1,2,3,4
α1
5-HT2, 3, 2C
M1
NEJČASTĚJŠÍ INDIKACE ANTIPSYCHOTIK •
psychosy
• • •
nausea, vomitus poruchy spánku anxieta
H1
5
DEMENCE ANTIPARKINSONIKA 1. Alzheimerova typu (50%)
presenilní (do 65 let) senilní (po 65. roku)
2. vaskulárního typu (dříve : arteriosklerotická) 3. smíšeného typu ( ad 1. + ad 2. – 10-20% )
normální
parkinsonismus
léčba
léčba
DA Ach
anticholinergikem
dopaminergikem
Alzheimerova choroba mutace genu beta-amyloidu (fragmentu prekurzoru membránového proteinu neuronů), extracelulární plaky neurofibrilární klubka (smotky) fosforylovaného tau-proteinu
+ deficitní Ach-ergní aktivita
+ excitotoxicita
NOOTROPIKA - NEURODYNAMIKA
4. různé – alkoholová intoxikační 10-20% postraumatická lépe léčitelné při mozkových tumorech při encefalitidách (např. i při AIDS) metabolická (karence B12, hepatocerebrální sy.) při hypotyreóze u Parkinsonovy choroby u Huntingtonovy choroby
FARMAKOTERAPIE - KOGNITIVA dříve: - mozková vasodilatancia - podpora buněčného metabolismu (hydergin – směs námelových alkaloidů – ovlivňuje “second messenger system“ - cAMP) - vitaminy, hormony, chelace (B6, B12, estrogen, desferioxamin – k odstranění Al) současná: - cholinergika (inhibitory ACh-esterázy – donepezil, rivastigmin, galantamin) - nootropika - zhášeče volných radikálů (vit. E, selegilin, Ginkgo biloba ..) - antagonisti NMDA receptorů (memantin) - blokátory vápníkových kanálů
piracetam – cyclický derivát of GABy pyritinol (pyrithioxin) – derivát vitaminu B6
Hlavní účinek • podpora mechanismů, které jsou ve funkcích CNS spojeny s kognitivním funkcemi FARMAKOLOGICKÝ MECHANISMUS PŮSOBENÍ • podpora metabolických procesů nerv. buňky (zlepšená utilizace glukózy a kyslíku) • zlepšená krevní mikrocirkulace v mozku • ostatní, např.: glutamátergní účinky, cholinergní účinky . . .
meklofenoxát (centrofenoxin) – část molekuly syntetického auxinu, podobného růstovému faktoru rostlin (auxinu) MOZKOVÁ VASODILATANCIA papaverin (500-600 mg/day) dihydroergotoxin klometiazol naftydrofuryl cinarizin . . .
6
FARMAKOTERAPIE DEMENCÍ budoucí ???, např: - vhodnější cholinergika - blokáda tvorby amyloidu na úrovni DNA - růstové faktory/transplantace
Toxikománie (narkománie; “addiction“) kompulsivní chování • posilováno pocitem odměny (“reward“) • ztráta kontroly nad omezením příjmu Za proces odměny ( “reward“) je zodpovědná dopaminergní dráha: nucleus accumbens – ventrální tegmentum – prefrontální kortex - látky vyvolávající závislost dráhu odměny přímým nebo nepřímým mechanismem aktivují
Účinky extáze v mozku: EXTÁZE
BLOKUJE transportér pro zpětné vychytávání serotoninu;
je ale též ligandem DA transportérů a stimulace 5-HT receptorových systémů působí zvýšené uvolňování DA
Dlouhodobé účinky extáze – neurotoxické ?
• krátkodobé změny chování a biochemie mozku • dlouhodobé změny chování a mozkových struktur
koncentrace nikotinu
Biochemické změny v mozku • snížený serotonin • snížené metabolity serotoninu
koncentrace nikotinu
DAergní aktivity bu pr op io n
PRO ODVYKÁNÍ Změny mozkových struktur • snížení počtu transportérů serotoninu • degenerace serotonergních zakončení
= inhibice zpětného vychytávání DA, NA ; antagonista nikotinových rec.
7
vareniklin parciální agonista nikotinových receptorů Brání nikotinu navázat se na nikotinové receptory a zároveň vyvolá uvolnění určitého množství dopaminu
8
