Mei 2010
Werking OAC preparaten: •
Anticonceptief effect voornamelijk door progestagene component
•
Oestrogenen dienen vooral voor endometriumstabilisatie
•
Progestativa en Oestrogenen tezamen geven suppressie van de FSH en LH afgifte uit de hypofyse
Als behandeling van hevig menstrueel bloedverlies Suppressie FSH en LH Suppressie van follikel vorming Oestrogeen daling Dun endometrium Minder bloedverlies
De orale anticonceptie pil combinatiepreparaat • oestrogene component: ethinyloestradiol = EE behalve : E2V en 17ß estradiol
• progestagene component: 19-nortestosteronderivaten behalve: cyproteronacetaat drospirenon
Oestrogenen in de pil
• Tot 2008: 17α- ethinyloestradiol ( EE) • 2009: 17 β-estradiolvaleraat (EV) dit wordt in de lever snel omgezet naar natuurlijke E2. ( Qlaira® ) • 2012: 17 β-estradiol (E2) ( Zoely® )
Progestativa of progestagenen farmacokinetiek progestageen norethisteron
halfwaardetijd
o.a. in
8 uur
Modicon®
lynestrenol
8-12 uur
Ministat®
levonorgestrel
10-13 uur
M30®
gestodene
15 uur
Femodeen®
norgestimaat
16-17uur
Cilest®
desogestrel
24 uur
Marvelon®
drospirenon
30 uur
Yasmin®
Gouden regels: • Elke moderne monofasische AC-pil heeft een min of meer sterk progestatief overwicht op het endometrium • Verstoorde opbouw van het endometrium door dominantie progestativa vanaf eerste pil van de pilstrip • Hoe minder oestrogenen, hoe vaker doorbraakbloedingen • Hoe sterker en langerwerkend het progestativum, hoe meer pilatrofie
• Jonge vrouwen ( laag FSH): voorkeur voor pil met < 30 microg EE. • Oudere vrouwen ( hoog FSH): voorkeur voor pil met ≥ 30 microg. EE • Dikke vrouwen : geen voorkeur voor zwardere pil.
Doorbraakbloedingen op OAC zonder “organische” oorzaak • eerste pilstrips: adaptatie-effect • roken • chlamydia
• begin: onvoldoende suppressie follikelgroei • later: pilatrofie
Doorbraakbloedingen door onvoldoende ovariële suppressie: • follikelrijping in stopweek • functionele cystes in ovaria • ovulaties en doorbraakbloedingen tijdens pilstrip • geen beeld pilatrofie plus cervicale mucus
cave: innametrouw…..zwangerschap ! • Therapie:
Pil met meer sterkere progestativa kortere stopweek (4-5 dagen) stopweek overslaan
sterkere progestagenen • • • • • • • •
Lynestrenol ( Ministat) Norethisteron ( Modicon) Norgestimaat ( cilest) Drospirenon ( Yasmin/Jaz) Levonorgestrel ( Microgynon ) Gestodeen ( Femodeen/Minulet) Desogestrel ( Mercilon/Marvelon) Cyproteronacetaat (Diane)
Doorbraakbloeding door atrofie ”pilatrofie” ontstaat door een te sterk progestageen overwicht in de pil: • vaginale droogheid
-glazig rood aspect -dyspareunie/droog
• fluorklachten
-lobbig/korrelig
• portio rood-livide gestuwd
-“cervicitis” beeld -uitstrijk bloedt snel -geen mucus
• echo endometrium
-streepvormig dun
• echo ovaria
-inactief
Therapie doorbraakbloedingen door pilatrofie: • géén pil met meer of sterkere progestagenen maar…... • een minder sterk ”progestagene” pil • of extra oestrogenen bijgeven - Oestradioltabletten (Progynova®) 2x2 mg in stopweek - Vóór de nieuwe pilstrip na stopweek van max 6 dagen eerst 50 γ EE (Lynoral®) gedurende 7 dgn
• of “even stoppen” ( 2 maanden)
zwakkere progestagenen
hogere oestrogenen
• • • • • • • •
ethinylestradiol
lynestrenol norethisteron norgestimaat drospirenon levonorgestrel gestodeen desogestrel cyproteronacetaat
50 µg 37.5 µg 35 µg 30 µg 20 µg
Dus……. • Bij doorbraakbloeding zonder atrofie (of in de 2e helft van de cyclus) : een pil nemen met sterkere progestativa • Bij doorbraakbloeding met atrofie ( of in zowel de 1e als de 2e helft van de cyclus): een pil nemen met minder sterkere progestativa of meer oestrogeen
OAC 2014
Uitblijvende onttrekkingsbloedingen op OAC • hypomenorroe/amenorroe • pilatrofie • bij 1 tot 5% gebruiksters • angst voor zwangerschap • Beleid: uitleg en geruststelling pil met minder progestageen
sterkere progestagenen • • • • • • • •
lynestrenol norethisteron norgestimaat drospirenon levonorgestrel gestodeen desogestrel cyproteronacetaat
lagere oestrogenen ethinylestradiol in pil lager: 50 µg 37.5 µg 35 µg 30 µg 20 µg
• Margaret Sanger (NY 1879) • 1917: Samenwerking met Catharine Dexter McCormick ( bioloog + geldschieter) • 1930: Birth control clinics in USA • 1951: ontmoeting met Gregory Pincus ( Harvard) • 1952: samenwerking tussen Pincus en John Rock
De eerste pil
• Progestageen only : Norethynodrel • Norethynodrel bleek verontreinigd met ostrogeen hormoon Mestranol. • Na zuivering kreeg vrouwen doorbraakbloedingen. • Besloten daarom om oestrogeen bewust toe te voegen in de pil.
Historie OAC Waarom is de pil een combinatiepreparaat? 1956 Puerto Rico pro
gestageen ongezuiverd progestageen gezuiverd
Pincus
oestrogeen weer toegevoegd 1960 “Pincus” pil van dag 5 t/m 26 21/7 REGIEM
Rock
Anticonceptieve werking Progestativa • impermeabel cervixslijm • blokkering LH piek ↓ follikelrijping, 94% ovulatieremmer ♀♀ niet hypo-oestrogeen
• endometriumatrofie doorbraakbloedingen
Ontwikkelingen OAC 70-er jaren: Veneuse tromboserisico gerelateerd aan de oestrogene component van de pil…
….ontwikkeling sub-50 en later sub-30 pillen (2e generatie)
EE Verworven Activated Protein-C (APC) Gevoeligheid voor stolling remmende werking van APC ↓
Toename activiteit van fibrinogeen, prothrombine en Factor VIII
Thrombose Wikler et al 1998
Ontwikkelingen OAC 80-er jaren: Arteriële risico’s te relateren aan de progestagene component van de pil.
§ Ontwikkeling driefasenpil § Ontwikkeling nieuwe generatie “schonere” progestativa § 3e generatie OAC
Chronologie van ontwikkeling – Eerstegeneratiepil • 35-50 microg EE en levonorgestrel of lynestrenol
– Tweedegeneratiepil • 20- 50 microg EE en levonorgestrel of norgestimaat
– Derdegeneratiepil • 15- 50 microg EE en desogestrel, gestodeen
– “nieuwe” generatiepil: • ≤ 30 microg. EE en drosperinon
Diepe veneuze trombose bij OAC-gebruik • • • •
Normale incidentie DVT: 5 per 100.000 Eerste jaar pilgebruik: 50 per 100.000 Daarna 15 per 100.000 Vooral gerelateerd aan oestrogene component • De rol van progestagenen is nog onduidelijk • 3e generatiepillen 1,5 tot 2 maal grotere kans door ander progestageen.
OAC en factor V leiden • • • •
Prevalentie 5% Normale kans op DVT: 5 op 100.000 Kans op DVT bij pilgebruik: 50 op 100.000 Kans op DVT bij factor V leiden: 60 op 100.000 • Kans op DVT bij pilgebruik en factor V Leiden: 300 op 100.000 • OAC kan worden gebruikt onder strike medische controle.
2013
..met minder androgene bijwerkingen: testosteron 19-nortestosteron norethisteron lynestrenol levonorgestrel gestoden desogestrel drospirenon cyproteronacetaat
Wat te doen bij het vergeten van de pil? ( > 12 uur geleden had ingenomen moeten worden)
• 1e week – Alsnog innemen, 7 dagen barrièremiddel – <2 dagen vóór het vergeten seksueel contact à PCA
• 2e week – Alsnog innemen, strip afmaken, geen zw. risico
• 3e week: geen risico indien – strip afmaken en zonder stopweek doorgaan – Pil niet innemen en stopweek beginnen: na maximaal 7 dagen weer beginnen
..met minder androgene bijwerkingen: testosteron 19-nortestosteron norethisteron lynestrenol levonorgestrel gestoden desogestrel drospirenon cyproteronacetaat
Progestageen-alleen anticonceptie Wijze van toediening: – POP- pil: Cerazette ® 1 tablet per dag – Prikpil: Depo-Provera 150 ®: Sayana® 104 mg 1 injectie per 12 weken – Implantaat: Implanon ® 1 x per 3 jaar – Hormoonhoudend IUD: Mirena ® 1 x per 5 jaar
Gouden regels • Het endometrium reageert alleen op hormonen als het hormoonreceptoren bevat. • Receptoren in het endometrium, zowel voor oestrogenen als voor progestativa, worden alléén aangelegd in aanwezigheid van (voldoende) oestrogenen. • Zonder priming van het endometrium door oestrogenen werken progestativa niet!
Ontwikkelingen OAC 70-er jaren: tromboserisico gerelateerd aan de oestrogene component van de pil…
….ontwikkeling sub-50 en later sub-30 pillen (2e generatie)
Werking van de combinatiepil • ovulatieremmer (94%)
