Antidepressieve werking van Ketamine: Literatuurstudie naar de psychofarmacologische werking

1steExamenperiode

Academiejaar 2012-2013

Antidepressieve werking van Ketamine: Literatuurstudie naar de psychofarmacologische werking

Masterproef neergelegd tot het behalen van de graad van Master of Science in de Psychologie, afstudeerrichting Klinische Psychologie door Jill van Put (00701889)

Promotor: Prof. Dr. Ernst Koster

ABSTRACT Stemmingsstoornissen zijn psychische stoornissen met een hoge prevalentie, die wereldwijd miljoenen mensen treffen. De monoaminerge systemen hebben gedurende lange tijd ons denken gedomineerd m.b.t. de neurobiologie van stemmingsstoornissen, en alle bestaande antidepressiva werken brengen hun werking teweeg via facilitatie van monoaminerge neurotransmissie. Ondanks het wijdverspreide gebruik blijkt de effectiviteit van deze medicatie voor veel patiënten ontoereikend. Recent zijn er echter steeds meer aanwijzingen die suggereren dat disfuncties van het glutaminerge systeem een centrale rol spelen in de neurobiologie van deze aandoeningen, én ze zouden ook betrokken zijn bij de werkingsmechanismen van de huidige antidepressiva. Onderzoek naar nieuwe, meer effectieve psychofarmaca is zich de laatste jaren meer beginnen focussen op therapeutische agenten die inwerken op glutaminerge neurotransmissie. Zo rapporteren een groeiend aantal onderzoeken consistente resultaten over een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)antagonist genaamd Ketamine, die een snelle en significante antidepressieve werking teweegbrengt, reeds binnen enkele uren en dit na slechts een eenmalige toediening. Bovendien bleven de bekomen antidepressieve effecten dagenlang significant. Als toekomstig onderzoek zich zou richten op de onderliggende werkingsmechanismen van deze NMDA- antagonist die verantwoordelijk zijn voor een snelle en effectieve antidepressieve werking, kan ketamine mogelijk een belangrijke stimulus bieden bij de ontwikkeling van een nieuwe generatie antidepressiva. Het doel van deze scriptie is om na te gaan of ketamine effectief is als mogelijke behandeling bij depressieve stoornissen. Aan de hand van een systematisch literatuuroverzicht met onderzoeksresultaten van verschillende studies die de effectiviteit van ketamine hebben onderzocht, zal er getracht worden een passend antwoord op deze onderzoeksvraag te formuleren.

I

INHOUDSTAFEL ABSTRACT

I

INHOUDSTAFEL

II

1. INLEIDING

1.1 Het Monoaminerge Systeem

1

2

1.1.1 Historiek

3

1.1.2 Psychofarmacologische werking van SSRI’s

5

1.1.3 Conclusie

9

1.2 Het Glutaminerge Systeem 1.2.1 Glutaminerge Neurotransmissie 1.3 Ketamine 1.3.1 Antidepressieve werking 1.4 Onderzoeksvragen

2. METHODE

2.1 Klinische Studies

10 12 14 15 16

18

19

2.1.1 Single-dose studies

20

2.1.2 Repeated-dose studies

22

2.1.3 Impact op suïcidaliteit

25

3. RESULTATEN

3.1 Single-dose studies

27

27

3.1.1 Berman et al. (2000)

27

3.1.2 Zarate Jr. et al. (2006)

28

3.1.3 Phelps et al. (2009)

31

3.1.4 Ibrahim et al. (2010)

32

II

3.2 Repeated-dose studies

33

3.2.1 Correll et al. (2006)

33

3.2.2 Liebrenz et al. (2009)

34

3.2.3 aan het Rot et al. (2009)

37

3.3 Impact op suïcidaliteit

38

3.3.1 Price et al. (2009)

38

3.3.2 DiazGranados et al. (2010)

39

4. DISCUSSIE

43

4.1 Effectiviteit van ketamine

43

4.2 Bijwerkingen en mogelijke gevaren

47

4.3 Conclusie en beperkingen van het onderzoek

49

5. REFERENTIELIJST

51

III

1. INLEIDING Stemmingsstoornisen, o.a. depressie en biploaire stoornis, vormen een groot maatschapplijk probleem. Ze treffen miljoenen mensen wereldwijd en hebben een enorm negatieve impact op de volksgezondheid en maatschappelijke productiviteit (Baune, Adrian & Jacobi, 2007; Kessler et al.,2006). De life-time prevalentie van stemmingsstoornissen in België bedraagt ongeveer 14,9%, en is zo één van de meest voorkomende mentale stoornissen, met angststoornissen (13,2%) en alcoholgerelateerde stoornissen (8,1%) op de respectievelijk tweede en derde plaats (Bruffaerts, Bonnewyn, Oyen, Demarest & Demyttenaere, 2004). Daarnaast zijn het ook chronische aandoeningen, vaak geassocieerd met een slechte prognose, en samengaande met ernstige gebreken op verschillende levensdomeinen en een hoge mortaliteit (Kessler et al., 2006). Vergeleken met enkele chronische ziektes zoals angina, arthritis, astma en diabetes veroorzaakt depressie de grootste negatieve impact op gezondheid (Moussavi, Chatterij, Verdes, Tandon, Patel, Ustun, 2007). Het is dus niet voor niets dat het “Global Burden of Disease project” van de Wereldgezondheidsorganisatie in de jaren ’90 al voorspelde dat majeure depressie tegen 2020 de 2de hoofdoorzaak zal worden van meervoudige beperkingen (Murray & Lopez, 1996). Het is duidelijk dat we stemmingsstoornissen moeten beschouwen als een prioriteit van volksgezonheid, zodat de ziektelast en de bijhorende maatschappelijke impact verkleint kunnen worden. Antidepressiva van nu Behandeling van depressie gebeurd vaak via psychofarmaca. Momenteel worden er verschillende klassen antidepressiva gebruikt in de behandeling van deze stoornis. Ondanks het wijdverspreide gebruik van deze medicatie hebben recente onderzoeken aangetoond dat deze antidepressiva niet zo effectief zijn voor veel patiënten. Hierbij vormt het doel van een behandeling een volledige afwezigheid van symptomen, remissie genaamd. Maar één van de grootste representatieve, ecologisch valide studie over een behandeling van depressie met citalopram (The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression; STAR*D), toonde dat na 14 weken behandeling minder dan 1/3 van de patiënten een remissie van symptomen behaalde. Pas na een behandeling met 2 trials antidepressiva, gedurende 6 maanden, waren de helft van de proefpersonen 1

symptoomvrij (Triverdi, Rush, Wisniewski, Nierenberg, Warden et. al., 2006). De situatie is even bedroevend voor mensen met een bipolaire stoornis, waar ook een aanzienelijk grote groep niet adequaat reageert op de beschikbare medicatie (Judd, Akiskal, Schettler et al., 2002), en dit specifiek bij mensen met een bipolaire depressie tijdens een depressieve episode (Nierenberg et al., 2006). Naast de lage cijfers van remissie zijn er ook problemen met betrekking tot een persistentie van residuele symptomen na behandeling, zoals insomnia, vermoeidheid, concentratie problemen, gebrek aan interesse of motivatie, enzovoort. Ook is er sprake van frequent herval gedurende behandelingen, en ongewenste bijwerkingen van de medicatie (Stahl, 2008; Machado, Iskedijan, Ruiz & Einarson, 2006). Het grootste probleem met alle bestaande antidepressiva is ongetwijfeld hun vertraagde aanvang van therapeutische effecten (Triverdi, et al., 2006). Gegeven het feit dat depressieve symptomen vaak het ergst zijn op het moment dat mensen hulp zoeken, is het enorm belangrijk om deze symptomen zo snel mogelijk te verlichten (Machado et al., 2006). Maar doordat het weken duurt eer antidepressiva hun volledige effect hebben bereikt, zorgt deze latentieperiode voor een aanzienelijk risico op suïcidaal gedrag en mortaliteit, alsook voor een hoog risico op zelfverwonding en een negatieve impact op zowel persoonlijk als professioneel vlak (Jick, Kaye & Jick, 2004). 1.1 Het Monoaminerge Systeem Jarenlang hebben de monoaminerge (namelijk serotonerge, noradrenerge en dopaminerge) systemen in de hersenen de grootste aandacht gekregen in onderzoek naar de neurobiologie van stemmingsstoornissen, waarbij deze neurotransmitters ook de rationale waren voor het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca. Vandaag de dag zijn er echter meer en meer tekortkomingen bij de huidige theorieën over de betrokkenheid van het monoaminesysteem bij stemmingsstoornissen. Vooraleer we hier dieper op ingaan zal er in de volgende sectie eerst een beeld geschetst worden van de geschiedenis en de ontwikkelingen van de eerste psychofarmacologische behandelingen voor stemmingsstoornissen, met de daaraan gekoppelde theorieën en hypothesen over de onderliggende pathofysiologie. De focus zal hierbij dus grotendeels liggen op de lange dominante visie van het centrale belang van het monoamine systeem 2

bij stemmingsstoornissen. Er zal ook even worden ingegaan op de algemene psychofarmacologische werking van de hedendaagse antidepressiva, omdat inzicht in deze werkingsmechanismen een mooie aanzet biedt naar de tekortkomingen bij de theoriëen over het monoamine systeem. Aansluitend zal duidelijk worden geïllustreerd waarom deze theorieën niet meer houdbaar zijn op de dag van vandaag, en dat er dus een grote nood is aan nieuwe inzichten en hypothesen over de neurobiologie van stemmingsstoornissen, die noodzakelijk zullen zijn als conceptueel kader voor het ontwikkelen van nieuwe, effectievere psychofarmaca. 1.1.1 Historiek De introductie van de eerste farmaceutische antidepressiva nam plaats in de jaren ’50, in een context van een geneeskundige revolutie die, samengaande met de klinische introductie van de algemene groepen van psychofarmaca die vandaag de dag nog steeds gebruikt worden, gezien kan worden als de geboorte van de moderne farmacologie (Healy, 2000; Lopez-Munoz & Alamo, 2009). De eerste effectieve antidepressiva die in deze periode werden ontwikkelt waren de monoamine oxidase inhibitoren (MAOIs) en de Tricyclische antidepressiva (TCA), waarbij hun therapeutische effecten puur toevallig ontdekt zijn. Iproniazid, een MAOI, was oorspronkelijk een medicijn ontwikkelt voor de behandeling van tubercelose, maar bleek verrassende effecten te hebben op bepaalde depressieve symptomen waar sommige van de behandelde patiënten last van hadden (Bloch et al., 1954; Loomer, Saunders & Kline, 1957). Imipramine, behorende tot de Tricyclische antidepressiva, werd initëel ontwikkeld als een psychofarmacologische behandeling voor Schizofrenie. Hun toepassing als antipsychotica was teleurstellend, maar er werden wel antidepressieve effecten waargenomen bij de behandelde patiënten met als gevolg dat de TCA’s in de jaren 1950’60 de farmacologische behandeling voor depressie waren (Stahl, 2008; Wong & Licino, 2004). De ontdekking van deze groepen psychofarmaca kondigde een nieuw tijdperk aan voor de behandeling van depressie. Ik citeer López-Munoz en Alamo (2009): “Iproniazid en Imipramine maakten twee fundamentele bijdragen aan de evolutie van de psychiatrie: één op het vlak van sociale-gezondheid, bestaande uit een 3

ware verandering in de psychiatrische zorg van depressieve patiënten, en de andere van een zuivere farmacologische aard, aangezien deze stoffen een onmisbaar hulpmiddel vormden bij onderzoek op het vlak van de neurobiologie en psychofarmacologie gerelateerd aan depressieve stoornissen.” Onderzoek naar een verklaring voor hun psychofarmacologische effecten bracht een omwenteling aan in ons denken over mentale stoornissen, en introduceerde een biologisch perspectief op de etiologie van depressie. Er werd gevonden dat zowel de MAOIs als de TCAs de eigenschap hadden om de beschikbare hoeveelheid monoamines in de synaptische spleet te verhogen, en deze bevindingen vormden de grondslag voor dé eerste biologische verklaring van depressie, namelijk de Monoamine Hypothese (Hindmarch, 2001; Wong et al., 2004). De Monoamine Hypothese De klassieke versie van deze hypothese veronderstelde dat als medicatie met antidepressieve effecten hun werking ontleent aan het verhogen van monoamine neurotransmitters, depressie logisch gezien het resultaat moet zijn van een disfunctionerend monoamine systeem. Het achterliggende idee was dat de “normale” beschikibaarheid van 1 of meerdere monoamine neurotransmitters, namelijk norepinefrine (noradrenaline), serotonine (5-hydroxytryptamine; 5HT) en/of dopamine, op de één of andere manier verminderd werd, en dit functioneel tekort aan monoamines zou de aanleiding zijn tot de ontwikkeling van depressieve symptomen (Stahl, 2008). De formulering van deze hypothese zorgde ervoor dat de focus bij toekomstige evoluties van psychofarmaca lag op de centrale rol van het monoamine systeem, en heeft zo de aanzet gegeven tot de ontwikkeling van nieuwe generaties antidepressiva, waaronder diegene waar we vandaag over beschikken. Nieuwe generaties antidepressiva Psychofarmaca die door toeval ontdekt worden hebben vaak meer dan één werkingsmechanisme en beïnvloeden daardoor meerdere delen in de hersenen, wat zich vertaalt in een verscheidenheid aan klinische effecten (Stahl, 2008). Het was inderdaad zo dat de MAOIs en de TCAs naast hun gunstige effecten meerdere ongewenste bijwerkingen veroorzaken, waaronder hartkloppingen, constipatie, orthostatische 4

hypotensie, slaperigheid en het risico op het ontwikkelen van een hypertensieve reactie in bij gelijktijdige inname van tyramine (een stof die aanwezig is in veel soorten voedsel) (Wong et al., 2004). Net daarom is onderzoek naar nieuwe psychofarmaca meer doelgericht geworden, met als strategie om beter tolereerbare en veiligere medicatie te ontwikkelen met een meer selectieve werking. Dit leidde in de jaren 1970-1980 tot de ontwikkeling van nieuwe klassen antidepressiva, waaronder de meest bekende groep vandaag: de Selective Serotonine Reuptake Inhibitors (SSRIs) (Hindmarch, 2001; Wong et al.,2004). Omdat antidepressiva vaak worden ingedeeld op basis van hun chemische structuur of hun farmacologische werking is enige achtergrondkennis over het algemene werkingsmechanisme van standaard antidepressiva onontbeerlijk bij de uiteenzetting van deze scriptie. In het volgende stuk zal dit geïllustreerd worden aan de hand van de farmacologische werking van SSRIs waarbij enkele basistermen en mechanismen worden verduidelijkt. Deze illustratie is zeker niet exhaustief, maar zal dienen als relevante theoretische basis voor het verdere verloop van deze scriptie. 1.1.2 Psychofarmacologische werking van SSRIs Hoewel de individuele werkingsmechanismen van de verschillende klassen antidepressiva veel complexer zijn, is het gemeenschappelijk principe van alle effectieve antidepressiva dat ze de synaptische activiteit van één of meerdere monoamines faciliteren. Dit wordt vaak (maar niet exclusief) gerealiseerd door het blokkeren van de presynaptische transporters van deze monoamines die instaan voor het heropnameproces (Stahl, 2008). Om dit te kunnen verduidelijken gaan we eerst even in op wat basistermen in verband met de werking van onze hersenen. Neuronen Hersenweefsel bestaat voor het grootste gedeelte uit zenuwcellen of neuronen. De meest belangrijke eigenschap van deze neuronen is dat ze informatie overbrengen in verschillende delen van de hersenen, over zowel korte als lange afstanden. Een neuron bestaat uit een cellichaam (de kern) een axon en een dendriet, zie Figuur 1. 5

Axonen zijn lange celuitlopers, via deze uitlopers wordt informatie over grote afstanden naar andere cellen in alle mogelijke delen van de hersenen verzonden. De zenuwuiteinden van deze axonen komen vaak uit bij een andere uitloper van een neuron, de dendrieten, die op hun beurt informatie kunnen ontvangen. Uit een gemiddeld neuron ontspringen tot meer dan tienduizend dendrieten, en het zenuwuiteinde waar een axon ophoudt kan ook gesplitst zijn in tienduizend of meer aftakkingen, wat resulteert in een dynamisch netwerk van contacten tussen neuronen dat de essentie vormt van al ons denken, doen en voelen (D’ Hooge, 2008; Wolters & Groenewegen, 2004).

Figuur 1. Een neuron. Synaptische Transmissie Informatie tussen deze neuronen wordt doorgegeven via een elektrochemisch proces. Als een elektrische prikkel, die ontstaat in de dendrieten of het cellichaam, zich via het axon naar het zenuwuiteinde beweegt, zeggen we dat de cel “vuurt”. Als zo een prikkel aankomt bij een zenuwuiteinde moet er een “boodschap” overgebracht worden op het aangrenzende neuron, dit gebeurt via een chemisch proces in de synaptische spleet. De synaps is de contactplaats van een neuron met een ander neuron genaamd synaptische transmissie (Gelmers, 2010). Neurotransmissie is dé sleutel van de meeste 6

informatieverwerking in de hersenen. De werking en effecten van alle psychofarmaca kunnen verklaard worden aan de hand van dit proces (Banich, 2004; Steeman, 1991). Er zal hier enkel worden ingegaan op de werking van serotonerge neurotransmissie. Serotonerge Neurotransmissie Als een elektrische impuls eenmaal aangekomen is bij een zenuwuiteinde, zet deze een serie reacties in gang waarbij een neurotransmitter (in de illustratie in Figuur 2 is dit 5hydroxytryptamine; Serotonine) vrijkomt. Deze transmitter wordt door de ene cel uitgestoten (het presynaptisch neuron) in de synaps, waar het vervolgens een interactie aangaat met een passende receptor op de ontvangende cel (het postsynaptisch neuron). Via dit mechanisme wordt de boodschap overgedragen op deze cel (Stahl, 2008; Steeman, 1991).

Figuur 2. Serotonerge Neurotransmissie Neurotransmissie is een snel en kort proces. Eenmaal een neurotransmitter aan zijn receptor gebonden is, zijn er verschillende inactiveringsmechanismen mogelijk. Heropname is één van de belangrijkste mechanismen en fungeert als een “recyclage” proces. Hierbij worden de neurotransmitters in de synaptische spleet via een transporter terug in het presynaptisch neuron opgenomen waardoor de werking van de vrijgekomen neurotransmitter wordt beëindigd (Brysbaert, 2006; Gelmers, 2010; Steeman, 1991).

7

SSRI’s Er zijn 6 verschillende soorten medicatie in de groep van de SSRI’s. Alhoewel elk van deze zes SSRI’s ook unieke farmacologische kwaliteiten bezitten die het mogelijk maken ze te onderscheiden van de andere, hebben ze allemaal één ding gemeenschappelijk. Namelijk selectieve inhibitie van het serotonine heropnameproces, door het blokkeren van de serotonine transporter (zie Figuur 3). De blokkering van dit heropnameproces resulteert in een acute verhoging van 5-HT in de in de synaps (Brysbaert, 2006; Stahl, 2008).

Figuur 3. Blokkering van het heropname proces door een SSRI Een meer selectieve werking van SSRI’s op synaptisch niveau heeft zoals verwacht geleid tot minder ongewenste bijwerkingen, vergeleken met de klassieke antidepressiva, waardoor ze veiliger en beter verdraagzaam zijn dan de klassieke MAOI’s en TCA’s (Hindmarch, 2001; Lopez- Munoz & Alamo, 2009). Maar ondanks dat deze nieuwe generatie antidepressiva veiliger en beter verdraagzaam zijn, werken ze globaal gezien nog altijd volgens hetzelfde mechanisme als de klassieke TCA’s, namelijk door facilitatie van monoaminerge neurotransmissie. De implicatie hiervan is dat er eigenlijk geen verschil is in effectiviteit tussen klassieke en moderne antidepressiva (Moller & Volz, 1996). Het ziet er dus naar uit dat de zoektocht naar nieuwe farmacologische behandelingen maar weinig gevorderd is sinds de ontdekking van de originele MAOI’s en TCA’s (Hindmarch, 2001; Lopez-Munoz & Alamo, 2009). 8

1.1.3 Conclusie Depressie is wereldwijd een probleem voor de volksgezondheid, met een enorme impact op de maatschappij en ernstige gevolgen voor de individuele levenskwaliteit (Moussavi et al., 2007). Er is vandaag een grote verscheidenheid aan farmacologische behandelingen op de markt, gaande van Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI’s), Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRI’s), Norepinephrine en Dopamine Reuptake Inhibitors (NDRI’s), Alpha 2 antagonists als Serotonine en Norepinephrine Disinhibitors (SNDI’s) tot Serotonine Antagonist/Reuptake Inhibitors (SARI’s) (Stahl, 2008). Ook het gebruik van deze medicatie is wijdverspreid. In 2010 zijn er in België zo een 8,4 miljard pillen over de toonbank gegaan, en het laatste jaar is dit gebruik nog eens gestegen met 3,2 procent. Concreet betekent dit dat er in 2011 ongeveer 260 miljoen méér pillen verkocht zijn dan in 2010. Ondanks deze enorme consumptie van antidepressiva blijkt uit de onderzoeksresultaten over hun therapeutische effecten dat deze medicatie bij een groot aantal mensen eigenlijk niet zo effectief zijn voor de behandeling van depressie. Gegeven deze problemen in verband met de effectiviteit, én het verhoogde risico op zelfverwonding en suïcide (vooral tijdens de eerste maand van behandeling met een antidepressiva) is het duidelijk dat er meer dan ooit een dringende noodzaak is aan antidepressiva met een snelle en effectieve werking (Machado-Vieira et al., 2008; Sanacora, Zarate, Krystal & Manji, 2008). Een grote belemmering bij het ontwikkelingen van nieuwe en effectievere behandelingen voor depressie was onze beperkte kennis over de pathofysiologie en van de onderliggende werkzame mechanismen van bestaande behandelingen. Het centrale belang van het monoaminesysteem en de bijhorende monamine hypothese vormden lang de basis voor het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca en hebben gedurende een lange tijd ons denken omtrent stemmingsstoornissen gedomineerd. Ondanks dat deze hypothese verscheidene generaties antidepressiva heeft voortgebracht, is er tot op heden weinig vooruitgang geweest in de effectiviteit van deze behandelingen (LopezMunoz & Alamo, 2009). Gegeven het feit dat alle effectieve antidepressiva hun initiële effect teweegbrengen door de synaptische beschikbaarheid van één of meerdere monoamineneurotransmitters 9

te verhogen (een effect dat al detecteerbaar is na 1 à 2 dagen (Stahl, 2008)), kan de monoaminehypothese niet verklaren waarom de klinische effecten pas optreden na weken van chronische toediening van deze medicatie. Ondanks dat dysfuncties in het monoaminerge systeem ongetwijfeld een belangrijke rol speelt bij bepaalde facetten die betrokken zijn bij de pathofysiologie van depressie, suggereren alternatieve hypothesen dat door het verhogen van monoamines in de synaps een reeks intracellulaire neurochemische veranderingen in gang worden gezet, welke op hun beurt verantwoordelijk zouden zijn voor de therapeutische effecten (Machado- Vieira et al., 2009; Manji, McNamara, Chen et al., 1999; Zarate et al., 2010). Deze nieuwe hypothesen veronderstellen dat monoamines slechts primaire effectoren zijn, die via uitlopende banen een modulerende invloed uitoefenen op andere hersensystemen, die waarschijnlijk centraler betrokken zijn bij de neurobiologie van depressie (Lopez-Muno, 2009). Zo is er vandaag de dag grote wetenschappelijke ondersteuning voor theorieën die veronderstellen dat systemen die neuronale en synaptische plasticiteit reguleren centraal betrokken zouden zijn bij de pathofysiologie van depressie, en ook bij andere mentale stoornissen (Manji et al., 1999; Schloesser, Huang, Klein & Manji, 2008), meer specifiek over de centrale rol van het glutaminerge systeem (Sanacora et. al, 2008; Zarate Jr. et. al, 2006). 1.2 Het Glutaminerge Systeem Glutaminaat, de neurotransmitter van het Glutaminerge systeem, is de belangrijkste mediator van excicatorische synaptische transmissie in onze hersenen. Dit betekent dat glutaminaat neurale cellen gaat prikkelen zodat er een actiepotentiaal ontstaat en de cel gaat “vuren”. In normale omstandigheden heeft glutaminaat een prominente rol in het reguleren van diverse fysiologische hersenfuncties zoals o.a. synaptische plasticiteit, leren, geheugen, én bij de regulering van stemming (Collingridge & Bliss, 1995; Orrego & Villanueva, 1993; Maeng & Zarate, 2007). Echter, in pathologische kan glutaminaat een krachtige neuronale excitotoxine zijn; een teveel aan glutaminaat gaat er namelijk voor zorgen dat neurale cellen zo hard worden “geprikkeld” of gestimuleerd waardoor deze cellen gedood worden. Meer specifiek ontstaat er door deze overstimulatie van het actiepotentiaal een instroom van te veel calcium in de cellen, wat een overmatige 10

hoeveelheid vrije radicalen met zich meebrengt die een neurotoxische werking gaan uitoefenen op celstructuren in de hersenen, wat kan leiden tot celsterfte (Benveniste, 1991; Choi, 1987; Sanacora et al., 2008). Recente studies hebben de potentiële rol van het Glutaminerge systeem bij de pathofysiologie van stemmingsstoornissen onderzocht. De beschikbare evidentie suggereert dat afwijkingen in het glutaminerge systeem waarschijnlijk bijdragen tot verminderingen in synaptische en neuronale plasticiteit, welke geobserveerd worden bij mensen met ernstige of terugkerende depressieve episodes (Hasler et al., 2007; Sanacora et al., 2008). Vroeger werden via post-mortem studies reeds afwijkingen in de niveaus van glutamaat bij individuen met stemmingsstoornissen vastgesteld, maar mogelijke post-mortem effecten op het hersenweefsel en het metabolisme maakten deze bevindingen moeilijk interpreteerbaar (Altamura, Maes, Dai & Meltzer, 1995; Maes, Verkerk, Vandoolaeghe, Lin & Scharpe, 1998; Hashimoto, Sawa & Iyo, 2007). Vandaag de dag is het echter mogelijk om met behulp van proton magnetische resonantie spectroscopie (H-MRS) in vivo metingen van de hoeveelheid glutamaat in de hersenen in kaart brengen (de Graaf, Mason, Patel, Behar & Rothman, 2003). Een groeiend aantal studies hebben met behulp van H-MRS specifieke regionale abnormaliteiten in kaart gebracht met betrekking tot de concentratie van glutamaat, glutamine én GABA neurotransmitters bij mensen met majeure depressie (Hashimoto et al., 2007). Bijkomend zouden individuen met therapieresistente depressie gekenmerkt worden door nog meer uitgesproken abnormaliteiten in het glutaminerge systeem (Sanacora et al., 2008; Mathew et al., 2012; Price et al., 2009). Er is ook recente evidentie over de kritische betrokkenheid van glutamaat bij de werkingsmechanismen van zowel antidepressiva als stemmingsstabilisatoren, zowel acuut als bij lange-termijn processen (Sanacora et al., 2008; Zarate, Quiroz, Payne & Manji, 2002; Zarate et al., 2010). Deze evidentie komt ondermeer van: -

Effecten van bestaande antidepressiva en stemmingsstabilisatoren op het glutaminerge systeem (Sanacora et al., 2008) 11

-

Preklinische evidentie die suggereert dat psychofarmaca die inwerkt op componenten van het glutamaat neurotransmissie proces zowel antidepressieve als angstremmende eigenschappen bezitten (Sanacora et.al, 2008)

-

Meer en meer recente studies die de effectiviteit van glutamaat-modulerende agenten bij de behandeling van stemmingsstoornissen demonstreren (Zarate et al., 2006; Zarate et al., 2010)

Onderzoek naar therapeutische agenten die specifiek inwerken op het glutaminerge systeem zou ons dus meer inzicht in de onderliggende neurobiologische processen die betrokken zijn bij deze stoornissen kunnen opleveren, wat op zijn beurt weer een conceptueel kader aanreikt voor de ontwikkeling van een nieuwe generatie psychofarmaca. 1.2.1 Glutaminerge Neurotransmissie Net zoals bij serotonerge neurotransmissie wordt de neurotransmitter glutamaat vrijgegeven via een presynaptisch neuron. Vervolgens gaat glutamaat zich binden aan een passende receptor in een postsynaptisch neuron, en wordt de neurtransmitter via heropname transporters terug verwijdert uit de synaptische spleet (Zarate et al., 2010). Glutamaat receptor systemen zijn complex georganiseerd en kunnen worden onderverdeeld in verschillende receptor subtypes, afhankelijk van hun moleculaire en farmacologische eigenschappen (Sanacora et al., 2008; Machado- Vieira, Manji & Zarate, 2009). De voornaamste klassen van receptoren waar glutamaat zich aan kan binden zijn “ionotrope” en “metabotrope” glutamaatreceptoren (Gill & Pulido, 2005; Wolters & Groenewegen, 2004). Ionotrope glutamaatreceptoren bestaan uit drie subgroepen, namelijk N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazole propionic acid (AMPA) en kainaat receptoren (Bigge, 1999). Elke groep bestaat ook nog uit meerdere receptor subtypes. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn op dezelfde wijze onderverdeeld in verschillende groepen en subtypes (Gill & Pulido, 2005). Als we kijken naar de glutaminerge neurotransmissie, dan zien we verschillende potentiële doelwitten voor het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca (zie Figuur 4).

12

Figuur 4. Glutaminerge neurotransmissie en mogelijke aangrijpingspunten. Bijkomend zorgt deze complexe organisatie van glutamaat receptorsubtypes ervoor dat psychofarmaca het potentiëel heeft om te binden aan verscheidene glutamaatreceptoren, wat een brede waaier aan fysiologische en klinische effecten teweeg kan brengen (Mathew et al., 2012; Sanacora et al., 2008). Momenteel worden er in dit kader talrijke therapeutische agenten onderzocht waarvan er enkele zijn gevonden met veelbelovende onderzoeksresultaten, meerbepaald agenten die inwerken op de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren (Machado- Vieira et al., 2009; Zarate Jr. et al., 2010). N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren NMDA receptoren, behorend tot de klasse van de ionotrope receptoren, zijn het meest geconcentreerd in hersengebieden zoals de hippocampus en de cerebrale cortex. Deze gebieden zijn sterk betrokken bij geheugen en cognitie (Slikker & Chang, 1998). Zo tonen verscheidene studies ook dat deze NMDA receptoren een belangrijke rol spelen bij de regulering van stemming (Paul & Skolnick, 2003; Sanacora, Rothman, Mason & Krystal, 2003; Skolnick, 2002), dat ze betrokken zijn bij de werkingsmechanismen van huidige 13

antidepressiva en ook dat chronische toediening van antidepressiva de werking en uiting van deze receptoren reguleert (Barbon et al., 2006; Bonanno et al., 2005; Boyer, Skolnick & Fossom, 1998; Nowak, Trullas, Layer, Skolnick & Paul, 1993; Owen & Whitton, 2006; Pallotta, Segieth, Sadideen & Whitton, 2001; Paul, Nowak, Layer, Popik & Skolnick, 1994; Zarate Jr. et al., 2003). Kort samengevat geven deze bevindingen ondersteuning voor het idee dat huidige antidepressiva hun werking uitoefent omdat ze door het verhogen van de beschikbare hoeveelheid monoamines veranderingen in bepaalde intracellulaire signalen gaan uitlokken. De veranderingen in deze signalen gaan via uitlopende banen in de hersenen uiteindelijk convergeren, waardoor ze vermoedelijk een modulerende invloed gaan uitoefenen op hersensystemen die synaptische plasticiteit reguleren. Synaptische plasticiteit die gemediëerd wordt door ionotropische glutamaat receptoren (Manji, et al., 1999; Schloesser, et al., 2008). In deze literatuurstudie zal er enkel worden ingegaan op één welbepaalde agent die zijn effect teweegbrengt door in te werken op het NMDA receptorcomplex, namelijk Ketamine. 1.3 Ketamine Ketamine (dl2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyclohexanone hydrochloride) is een derivaat van fencyclidine (PCP) en wordt geclassificeerd als een NMDA receptor antagonist (Harrison & Simmonds, 1985). Dit “dissociatieve anestheticum” werd oorspronkelijk ontwikkeld in het kader van een zoektocht naar een veiliger alternatief voor de phencyclidines (PCP’s). Deze stoffen hadden een betrouwbare verdovende werking, maar veroorzaakten bijkomend ook te sterke hallucinaties en onaangename psychotische bijwerkingen bij patiënten, waardoor een wijdverspreide toepassing ervan niet te rechtvaardigen was (Schüttler & Schwilden, 2008). Ketamine werd gepatenteerd in België omstreeks 1963 en in 1970 werd deze stof door de U.S. Food and Drug Administration goedgekeurd voor gebruik bij mensen, waardoor het al snel toegepast werd bij het behandelen van gewonde Amerikaanse soldaten tijdens de Vietnam oorlog. (Rogers, 2011)

14

Op de dag van vandaag wordt Ketamine voornamelijk toegepast als verdovingsmiddel bij dierengeneeskundig gebruik (onder de merknaam Ketalar®). Maar ook in de menselijke geneeskunde zijn er waardevolle toepassingen, omdat het in tegenstelling tot andere anesthetica de hartslag en de ademhaling niet onderdrukt. Daarom is het geschikt als verdovingsmiddel bij o.a. jonge kinderen, bij slachtoffers van trauma, bij patiënten met longziekten, bij hypovolemie, bij de behandeling van chronische (zenuw)pijn, bij pijnlijke procedures in brandwondencentra, ... (Green et al., 1998; Sinner & Graf, 2008; Kerssemakers & van Meerten, 2008). Eén van de belangrijkste nadelen van het toepassen van Ketamine bij mensen is dat het psychotomimetische effecten, d.w.z. psychosenabootsend, kan teweegbrengen. Meer specifiek veroorzaakt Ketamine in 15 tot 40 % van de gevallen hallucinaties, weliswaar milder dan bij PCP’s, maar toch erg onaangenaam voor veel patiënten (Kerssemakers & van Meerten, 2008). Andere psychotomimetische effecten die gerapporteerd worden zijn intense veranderingen in o.a. stemming, perceptie, lichaamsbeleving en zelf- controle (Morgan, Mofeez, Brandner, Bromley & Curran, 2004). Hallucinaties die door de ene persoon worden beschouwd als een vervelende bijwerking, zijn voor anderen weer net een reden tot recreatief gebruik. Ketamine werd reeds in de jaren 1970 al als genotsmiddel gebruikt, maar vanaf 1990 verspreidde het recreatieve gebruik zich grootschalig via het club- en partycircuit (Dotson, Ackerman & West, 1995; Dalagarno & Shewan, 1996; Dillon, Copeland & Jansen, 2003). 1.3.1 Antidepressieve werking Naast het gebruik als verdovingsmiddel en het misbruik als hallucinogeen middel suggereren meer en meer recente studies dat Ketamine ook andere (klinische) effecten kan teweegbrengen. Overeenkomstig met andere NMDA antagonisten (Zarate et al., 2002), induceert Ketamine een antidepressieve én anxiolytische werking in verschillende pre-klinische studies (Aguado, San Antonio, Perez, del Valle & Gomez, 1994; Garcia, Comim & Valvassori, 2008; Maeng, Zarate & Du, 2008; Mickley, Schaldach & Snyder, 1998; Silvestre, Nadal, Pallares & Ferre, 1997). Meer specifiek tonen een groeiend aantal onderzoeken consistente resultaten over een indrukwekkend snelle antidepressieve werking van deze NMDA-antagonist, die zich reeds 15

manifesteerde binnen enkele uren na toediening, en deze effecten bleven voor een lange tijd werkzaam (1 tot 2 weken). Dit na slechs 1 enkele administratie én bij patiënten met therapieresistente depressie (Berman, Cappiello & Anand, 2000; Diazgranados et al., 2010; Zarate et al., 2006). Ook vertoonde 70% van de patiënten reeds binnen de 24 uur een antidepressieve respons na slechts één enkele toediening, en zo een 35% van de patiënten hadden nog steeds een volgehouden antidepressieve respons na 7 dagen (Sanacora et al., 2008). Deze antidepressieve respons van 70% binnen de 24 uur is gelijkwaardig aan de respons die bekomen wordt na zes tot acht weken behandeling met traditionele monoaminerge antidepressiva, deze is zo een 65% (Entsuah, Huang & Thase, 2001; Thase et al., 2005). Enkele andere studies tonen dat Ketamine ook geassociëerd is met krachtige en snelle antisuïcidale effecten, reeds binnen één dag na toediening, en deze effecten bleven significant aanwezig gedurende enkele weken (DiazGranados, Ibrahim & Brutsche, 2010; aan het Rot, Collins & Murrough, 2010). Als we deze bevindingen in contrast zetten met de effectiviteit van hedendaagse antidepressiva, wordt het duidelijk dat deze resultaten een belangrijke stimulus bieden voor het verbeteren van de farmacologische behandeling van depressie, en het begrijpen van de antidepressieve werking van psychofarmaca (Jick et al., 2004; Machado, et al., 2006; Triverdi, et al., 2006). Het lijkt erop dat Ketamine mogelijk een belangrijke bijdrage kan leveren in onderzoek naar nieuwe en meer efficiënte antidepressiva. 1.4 Onderzoeksvragen Het doel van deze literatuurstudie is om na te gaan op welke manier Ketamine een mogelijke bijdrage zou kunnen leveren bij de ontwikkeling van efficiëntere psychofarmacologische behandelingen van stemmingsstoornissen. Een eerste algemene onderzoeksvraag die kan geformuleerd worden: 

“Is Ketamine effectief als psychofarmacologische behandeling bij depressie?”

Eerst zal er onderzocht worden hoe effectief Ketamine is als psychofarmacologische behandeling bij depressie, de focus wordt hier gelegd op empirische resultaten over de effectiviteit. Er zal een systematisch overzicht met onderzoeksresultaten van studies die 16

de effectiviteit van Ketamine hebben onderzocht worden gepresenteerd. De resultaten zullen eerst afzonderlijk, maar daarna gezamenlijk geanalyseerd worden met als doel een zo globaal mogelijk beeld te krijgen van de effectiviteit van Ketamine, ongeacht de specifieke studie, steekproef, design of procedure. Er zal bij het bespreken van de onderzoeksresultaten een onderscheid gemaakt worden tussen de grootte van de respons bij de behandelgroep, de snelheid van aanvang en ook de duur van de therapeutische effecten. Relevante onderzoeksvragen hierbij zijn: 

“Hoe groot is de respons bij de behandelgroep bij een behandeling met Ketamine?”



“Hoe lang duurt het tot de therapeutische effecten aanvangen?”



“Hoe lang blijven de therapeutische effecten behouden?”

Als uit deze analyse kan geconcludeerd worden dat Ketamine inderdaad effectief zou zijn als psychofarmacologische behandeling bij depressie, dan is het zeker interessant om te onderzoeken waarom Ketamine zo een effectieve antidepressieve respons veroorzaakt. Er zal dan moeten worden stilgestaan bij de psychofarmacologische werking van deze stof in relatie tot recente theorieën omtrent de neurobiologie van stemmingsstoornissen. Een bijkomende onderzoeksvraag is dan: 

“Wat zijn de onderliggende werkingsmechanismen van Ketamine die zorgen voor een effectieve antidepressieve werking?”

Aan de hand van een literatuuronderzoek naar de nieuwste inzichten omtrent andere betrokken systemen bij stemmingsstoornissen, naar evidentie voor het belang van het Glutaminerge systeem bij deze stoornissen en naar onderzoeksresultaten omtrent de werkingsmechanismen van Ketamine kan er geprobeerd worden om specifieke relaties bloot te leggen tussen de werking van Ketamine en de bijhorende invloed ervan op de neurobiologie van depressie. Aangezien het onderzoeken van het verband tussen Ketamine en zijn antidepressieve werking nog voornamelijk gebaseerd is op theorieën die nog in volle ontwikkeling zijn, zal er in deze studie enkel gefocust worden op een systematische review van empirische onderzoeksresultaten, met als doel na te gaan hoe effectief Ketamine is als mogelijke psychofarmacologische behandeling van depressie. 17

2. METHODE Deze studie is gestart met een algemene situering van het onderwerp binnen de bestaande literatuur. Er werden wetenschappelijke databanken geraadpleegd om recente onderzoeksartikels over de effectiviteit van bestaande antidepressiva na te gaan. Aan de hand van de volgende zoektermen: “depress*”, “selective serotonin reuptake inhibitor” en “remission” werden er een heleboel studies gevonden waaruit de meest relevante werden geselecteerd die gebruikt konden worden om de situatie van vandaag weer te geven. Daarna werd er in dezelfde wetenschappelijke databanken systematisch gezocht naar literatuur over de antidepressieve werking van ketamine. Om het risico van vertekening (bias) zoveel mogelijk te beperken werd er in het begin uitgebreid gezocht naar alle relevante studies over mogelijke toepassingen van Ketamine als behandeling bij depressie. Aan de hand van enkele algemene zoektermen zoals “ketamine” in combinatie met “mood dis* or depress*” werden er zowel reviewartikels als enkele onderzoeksartikels gevonden. Dankzij het grondig doornemen van deze reeds bestaande reviews en de bijhorende referentielijsten werd er een globaal overzicht verkregen van zowel de initiële klinische studies als daaropvolgende gepubliceerd onderzoek. Door het opstellen van enkele vooraf vastgelegde in- en exclusiecriteria kon er meer systematisch in de literatuur gezocht worden naar de meest relevante artikels die gebruikt kunnen worden om een antwoord te formuleren op de onderzoeksvragen. Inclusiecriteria betreffende de populatie waren: patiënten die voldoen aan de DSM-IV criteria voor majeure depressie. Hierbij is het van belang dat in de meeste studies de populatie bestond uit behandel-resistente (en dus chronisch) depressieve patiënten. Een ander criterium voor het includeren van studies was de wijze van toediening van ketamine. Om resultaten uit verschillende studies over mogelijke effecten na toediening van ketamine bij mensen met therapieresistente depressie accuraat te kunnen vergelijken, werden enkel studies betreffende een intraveneuze administratie van ketamine hydrochloride geselecteerd. Ook werden er enkel studies gepubliceerd in de jaren 2000-2011 geïncludeerd. Criteria voor het uitsluiten van studies in deze scriptie waren: studies over toepassingen van ketamine bij participanten met bipolaire depressie en studies over toepassingen van ketamine bij dieren. 18

Na een stapsgewijze selectie van de meest relevante artikels zullen de bijhorende resultaten ervan overzichtelijk worden samengebracht. Op basis van dit geordend overzicht zullen de verschillende resultaten van de studies kort individueel besproken worden, maar zullen in de discussie voornamelijk gecombineerd en kritisch vergeleken worden met resultaten uit andere studies. Op basis van deze bespreking zal er vervolgens getracht worden een passende conclusie te formuleren op de onderzoeksvragen. 2.1 Klinische Studies Er werden in totaal 9 studies geselecteerd. Tussen deze studies werd er onderling een opdeling gemaakt, teneinde de verschillende aspecten van de onderzoeksvragen zo goed mogelijk te kunnen beantwoorden. Een eerste reeks studies rapporteren resultaten over de korte termijn effecten van ketamine, d.w.z. de effecten na één enkele intraveneuze administratie (single-dose). De resultaten van deze studies zullen vooral gebruikt worden om de acute effectiviteit van ketamine te bespreken, meer specifiek de grootte van respons bij de behandelgroep, de snelheid van het aanvangen van de eerste therapeutische effecten en hoelang deze effecten persisteren. Ook zal er gekeken worden naar andere korte termijn effecten, waaronder het optreden van mogelijke bijwerkingen bij de behandelgroep. Het is ook van belang om naast de acute werking ook lange termijn effecten van ketamine na te gaan, d.w.z. de effecten bij herhaalde intraveneuze administraties (repeated-dose). De resultaten van deze studies zullen vooral gebruikt worden om specifiek de veiligheid en verdraagbaarheid van ketamine als mogelijke behandeling voor depressie na te gaan, alsook mogelijke schadelijke effecten of bijwerkingen op lange termijn in kaart trachten te brengen. Het grootste probleem met bestaande antidepressiva betreft hun vertraagde aanvang van therapeutische effecten, wat zich vertaalt in een verhoogd risico op suïcidaal gedrag en mortaliteit. Gegeven de snelle aanvang van antidepressieve respons na een intraveneuze toediening van ketamine zal een derde reeks studies in deze scriptie zich toespitsen op de impact van ketamine op suïcidaliteit bij personen met een ernstige of

19

chronische majeure depressie. Hieronder worden de verschillende geselecteerde studies meer in detail besproken. 2.1.1 Single-dose studies Populatie: In deze eerste reeks van vier studies kan de populatie als volgt gespecificeerd worden: -

Mannen en vrouwen, tussen de 18 en 65 jaar oud.

-

Voldaan aan DSM-IV criteria voor majeure depressie, vastgesteld door middel van het Structured Clinical Interview for Diagnosis, DSM-IV (SCID).

-

Geen sprake van een comorbide As- I stoornis, uitgezonderd in één studie (Zarate Jr. et al., 2006) waar een comorbide As-I angststoornis wel werd toegelaten, mits er geen huidige (medicamenteuze) behandeling vereist was.

-

Proefpersonen waren vrij van een comorbide diagnose van alcohol- of middelenmisbruik, voor ten minste drie maanden.

-

Alle proefpersonen verkeerden in goede gezondheid, vastgesteld door verschillende metingen op meerdere parameters.

-

Alle proefpersonen waren minstens 2 weken medicatievrij alvorens deelname aan de studie.

-

Twee studies (Zarate Jr. et al., 2006; Ibrahim et al., 2011) gebruikten een specifiek criterium voor therapieresistente depressie; enkel proefpersonen die geen respons vertoonden op twee of meer voorgaande, adequate antidepressieve trials werden geïncludeerd.

-

Één studie (Phelps et al.,2006) maakt een onderscheid tussen twee groepen participanten met majeure depressie: bij één groep was er sprake van een geschiedenis van alcoholmisbruik in de familie, bij de andere niet.

-

Één studie (Ibrahim et al., 2011) maakt een onderscheid tussen twee groepen participanten met behandelresistente depressie: één groep die vroeger geen respons gaf na een behandeling met electroconvulsieve therapie (ECT), één groep die nog nooit eerder een behandeling met electroconvulsieve therapie had gehad. In beide groepen waren de patiënten ernstig ziek, zowel in termen van de duur van de huidige depressieve episode, als in de totale duur van de depressieve stoornis. 20

Design In deze eerste reeks studies werden verschillende onderzoeksdesigns gehanteerd. In de bespreking van de verschillende resultaten van deze studies zal het meeste gewicht worden gegeven aan twee studies die een gelijkaardig crossover design hanteerden (Berman et al., 2000; Zarate Jr. et al., 2006). In beide studies kreeg elke deelnemer twee infusies: één met enkel een saline oplossing en één met een saline oplossing samen met 0.5mg/kg ketamine hydrochloride. Participanten werden onder gerandomiseerde, double-blind condities toegewezen aan de volgorde in welke zij de twee infusies ontvingen. Voordelen van dit design: De invloed van mogelijke verstorende variabelen wordt hierdoor gereduceerd, omdat elke participant fungeert als zijn of haar controleconditie. Voordelen van randomisatie: Volgorde-effecten worden hierdoor gereduceerd. “Carry- over” effecten werden beperkt door een interval van minimum 1 week tussen de twee infusies. Twee andere studies betreffen open-label trials (Phelps et al., 2009; Ibrahim et al., 2011) waarbij alle deelnemers wisten wanneer ze een infusie met 0.5mg/kg ketamine hydrochloride kregen. Aan de resultaten van deze studies zal het minste gewicht worden gegeven, gezien het risico op vertekening. Aangezien zowel de onderzoekers als de deelnemers ervan bewust waren dat er een actieve behandeling werd toegdiend, kunnen mogelijke placebo effecten niet uitgesloten worden bij het interpreteren van de gerapporteerde resultaten. Uitkomstmaten Om de verschillende korte termijneffecten van één enkele intraveneuze toediening van ketamine na te gaan, werden er in deze vier studies verschillende uitkomstmaten gehanteerd. In elke studie werden er schalen gebruikt waarvan de scoring een indicatie van de ernst van de depressie bij de verschillende participanten voorziet (d.m.v. een baseline meting voor de infusie), en ook als instrument dient om herstel te kunnen evalueren (d.m.v. meerdere metingen na de infusie). Twee studies (Berman et al., 2000; Zarate Jr. et al., 2006) gebruikten de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) als primaire uitkomstmaat, twee andere studies (Phelps et al., 2009; Ibrahim et al., 2011) gebruikten de Montgomery- Asberg Depression Rating 21

Scale (MADRS) als primaire uitkomstmaat. De verschillende metingen van deze schalen zullen worden samengevat en gepresenteerd worden in een tabel. In de tabel worden de resultaten onderverdeeld in drie categorieën die gebruikt zullen worden om de effectiviteit van de antidepressieve werking van ketamine in detail te bespreken: 1. De grootte van de antidepressieve respons 2. De snelheid van het aanvangen van therapeutische effecten 3. De duur of persistentie van de therapeutische effecten Naast het bespreken van resultaten over de effectiviteit van ketamine, zal er ook aandacht worden besteed aan mogelijke bijwerkingen die kunnen optreden. Om de mate van intoxicatie te meten werden in drie studies (Berman et al., 2000, Zarate Jr. et al., 2006, Phelps et al., 2009) visueel analoge schalen (VAS) gebruikt, met een scoring zowel op baseline (voor de infusie) als op verschillende tijdstippen (10, 40, 80, 110 minuten) na de infusie. Ook gebruikten deze drie studies verschillende metingen van de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) om het optreden van mogelijke psychotomimetische effecten na te gaan. Aangezien ketamine geclassificeerd wordt als een dissociatief anestheticum, maakten twee studies (Phelps et al., 2009; Ibrahim et al., 2011) ook gebruik van de Clinical Administered Dissociative States Scale (CADSS). Deze schaal werd gebruikt om zowel vóór als op verschillende tijdstippen na de toediening van ketamine het ontstaan van dissociatieve symptomen te gaan meten. Één studie (Zarate Jr. et al, 2006) gebruikte bijkomend de Young Mania Rating Scale (YMRS) om het optreden van manische symptomen na te gaan. 2.1.2 Repeated-dose studies Populatie De populatie in deze reeks studies is overeenkomstig met deze van de single-dose studies, met als uitzondering de studies van aan het Rot et al. (2009) waar de deelnemers reeds hadden deelgenomen aan een voorgaande single-dose, open-label studie, waar ze na een toediening met ketamine allemaal een significante antidepressieve respons vertoonden (Mathew et al., 2009). De deelnemers voldeden allemaal aan de DSM-IV criteria voor chronische of terugkerende depressie (vastgesteld door middel van het Structured Clinical Interview for Diagnosis, DSM-IV (SCID)), en waren op het moment van deelnam ernstig depressief (gedefiniëerd door een score ≥ 32 op de Clinician22

Administered Inventory for Depressive Symptomes (IDS-C30)). Deze groep had in het verleden gemiddeld 8 behandelingen met antidepressiva achter de rug, telkens zonder een adequate respons. Een andere uitzondering betreft een case- studie (Liebrenz et al., 2009) over een participant die voldoet aan de DSM-IV criteria voor behandelresistente depressie, maar waar er ook sprake is van comorbiditeit met afhankelijkheid van alcohol, benzodiazepines en nicotine. Deze patiënt had in het verleden meer dan 8 behandelingen met antidepressiva achter de rug, en een behandeling met cognitieve gedragstherapie, maar geen van deze interventies slaagde in het bereiken van remissie. Ook was deze patiënt zwaar depressief op het moment van deelname aan deze studie (gedefiniëerd door een score van 36 op de HDRS, en een score van 26 op de BDI). Design Er zijn nog maar weinig studies gepubliceerd die lange termijneffecten van ketamine bij herhaalde toedieningen hebben onderzocht. Een eerste studie van Correll et al. (2006) betreft twee case- studies over een open- label trial bij een mannelijke en vrouwelijke patiënt met therapieresistente depressie. Beide patiënten kregen gedurende 5 dagen ononderbroken intraveneus ketamine toegediend. Er werd gestart met een dosis van 1520mg/h (= 0.1-0.2 mg/kg/h), en deze werd verhoogd tot er een hoogste tolereerbare dosis werd bereikt. Deze dosis werd vervolgens beschouwd als een therapeutische dosis, en bleef ook behouden de volgende 5 dagen. Één patiënt kreeg 2,5 maand later een tweede reeks infusies toegediend, volgens dezelfde procedure. De studie van Liebrenz et al. (2009) betreft een single case- studie met een open- label trial. In dit onderzoek werden aan een 55 jarige man met therapieresistente depressie en comorbide middelenafhankelijkheid twee infusies met 0.5mg/kg ketamine hydrochloride toegediend, verspreid over een periode van 6 weken. Aan de resultaten uit deze twee studies zal het minste gewicht gegeven worden, omdat de bevindingen van een case- design nu eenmaal moeilijk generaliseerbaar zijn. Een andere studie van aan het Rot et al. (2009) hanteert een repeated-measures design. In dit onderzoek werd aan patiënten in een residentiële setting een eerste infusie met 0.5mg/kg ketamine hydrochloride toegediend. Als er bij de patiënten een reductie van 23

minimum 50% in MADRS scores werd vastgesteld (respons), kregen ze vervolgens zonder verdere opname (ambulant) 5 bijkomende infusies, verspreid over 12 dagen. Omdat alle deelnemers reeds een succesvolle antidepressieve respons vertoonden in een voorgaande studie met ketamine, zullen de bevindingen voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. Een positieve verwachting van de behandeling verhoogd het risico dat de gerapporteerde resultaten het gevolg zijn van placebo- effecten. Uitkomstmaten De resultaten uit deze reeks studies zullen besproken worden in het kader van de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde administraties met deze NMDA antagonist. Om na te gaan of een herhaalde blootstelling aan ketamine bijkomende (negatieve) consequenties of bijwerkingen op langere termijn teweegbrengt, werden in twee studies verschillende metingen gebruikt. Zo werd in de studie Liebrenz et al. via een elektrocardiogram (ECG) de electrische activiteit van de hartspier continu opgevolgd, alsook de bloeddruk en zuurstofverzadiging van de patiënt doorheen het onderzoek. In de studie van aan het Rot et al. werd de veiligheid en verdraagbaarheid van ketamine in kaart gebracht door zowel continue monitoring van vitale functies, als door het verrichten van herhaalde metingen om psychotomimetische effecten en andere bijwerkingen na te gaan. Zo werden er elke vijf minuten voor én na de infusies metingen gedaan van het zuurstofgehalte in het bloed, de bloeddruk en de frequentie van de hartslag bij de patiënten. Metingen van psychotomimetische effecten en andere bijwerkingen werden in kaart gebracht door middel van de scoring op verschillende tijdstippen op meerdere schalen: de positieve symptomen subschaal van de BPRS, de CADSS en op de Systematic Assessment For Treatment Emergent Effects Self- Report Inventory (SAFTEE-SI). Naast mogelijke bijwerkingen is het ook van belang om de effectiviteit van ketamine na herhaalde toedieningen na te gaan. Meer specifiek of er veranderingen optreden in de grootte of snelheid van de respons, de duur van de therapeutische effecten, en of deze veranderingen afhankelijk zijn van het aantal toedieningen van ketamine. Alle studies hanteerden scores op de HMDRS als primaire uitkomstmaat om de effectiviteit van elke administratie na te gaan, Correl et al. en Liebrenz et al. gebruikte bijkomend ook scores 24

op de BDI. In de studie van aan het Rot et al. gaven de deelnemers én de beoordelaars een score van 1 tot 5 voor elke infusie, als indicatie voor hun verwachting van de behandeling. 2.1.3 Impact op suïcidaliteit Populatie De populatie in deze reeks studies is gelijkaardig aan dewelke besproken in de singledose studies, met in beide studies een steekproef patiënten met chronische depressie. Price et al. (2009) maakte een post hoc analyse van de studie van Mathew et al. (2009) en de studie van aan het Rot et al. (2009). Beide onderzoeken maakten gebruik van dezelfde steekproef patiënten; enkel deelnemers met een matige tot ernstige depressie werden geselecteerd, maar patiënten met een hoog en acuut risico op suïcide werden telkens geëxcludeerd omdat deelname aan het onderzoek werd beoordeeld als risicovol. De patiënten in deze sample waren dus niet opvallend suïcidaal. DiazGranados et al. (2010) includeerde enkel patiënten met ernstige en behandelresistente depressie die momenteel reeds enkele jaren een depressieve episode doormaken, dit ongeacht de aanwezigheid of ernst van suïcidale gedachten bij deze patiënten. Design Price et al. (2009) analyseerden onderzoeksresultaten uit 2 voorgaande studies: de studie van Mathew et al. (2009) betreft een open-label trial waar alle deelnemers één enkele infusie met ketamine kregen toegediend, met als doel om o.a. voorgaande resultaten over de acute effectiviteit van een single-dose ketamine te repliceren. De studie van aan het Rot et al. betreft een repeated-dose studie waarvan de onderzoeksopzet reeds hierboven werd beschreven (zie 2.1.2 Repeated-dose studies). In het onderzoek van DiazGranados et al. (2010) is er ook sprake van een open-label trial waar alle deelnemers een single-dose ketamine kregen, gevolgd door een double-blind randomisatie aan riluzole of aan een placebo. Maar enkel resultaten m.b.t. de open-label trial met ketamine werden besproken. Bij beide studies zullen de resultaten over de effectiviteit van ketamine weer voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden, gegeven het open- label design.

25

Uitkomstmaten Om de effecten van ketamine op suïcidale ideatie en suïcidaliteit bij personen met een depressieve stoornis na te gaan, werden er in deze studies verschillende schalen gebruikt om zowel een indicatie van de aanwezigheid en ernst van suïcidale cognities te voorzien (d.m.v. een baseline meting vóór de infusie), als om de effecten van ketamine op suïcidale cognities te evalueren (d.m.v. meerdere metingen na de infusie). In het onderzoek van Price et al. (2009) werd bij alle patiënten de MADRS afgenomen. Er zal bij deze schaal vooral gekeken worden naar veranderingen in de scores op het item “suïcidale gedachten” (MADRS-SI score). Een deel van de patiënten (N=12) voltooiden ook de zelf-rapportage Beck Scale for Suicidal Ideation (BSI) én twee varianten van de Implicit Association Test (IAT): de IAT-Death en de IAT-Escape. Naast het meten van impliciete suïcidale cognities kan deze test ook gebruikt worden om gedragsmatige en observeerbare uitingen van deze cognities te meten (Greenwald, Poehlman, Uhlmann & Banaji, 2009). De IAT-Death onderzoekt de sterkte van associaties tussen woorden die gerelateerd zijn aan “Dood” en “Ik”, en de IAT-Escape onderzoekt associaties tussen woorden gerelateerd aan “Vluchten” en “Ik”. Deze instrumenten werden geselecteerd op basis van de hypothese dat personen met gedachten over zelfdoding gekenmerkt worden door een grotere identificatie met woorden die gerelateerd zijn aan “Dood” en “Vluchten” (vergeleken met woorden gerelateerd aan “Leven” en “Blijven”) (Nock et al., 2010). DiazGranados et al. (2010) gebruikten in hun onderzoek de Scale for Suicide Ideation (SSI) als primaire uitkomstmaat om suïcidale cognities in kaart te brengen. Bijkomend werden er ook afnames van de MADRS, de HDRS en de BDI verricht. Net als bij de MADRS werd er bij de HDRS en de BDI gefocust op veranderingen in scores op de individuele suïcide items van elke test. Om het optreden van negatieve bijwerkingen te meten werden ook de CADSS en de BPRS afgenomen. In de bespreking van deze studies zullen de bijhorende resultaten worden samengevat en gepresenteerd worden in een tabel, waar ze vervolgens in drie categorieën worden onderverdeeld die gebruikt zullen worden om de verschillende resultaten in detail te bespreken.

26

1. Impact op suïcidaliteit: Deze zal besproken worden aan de hand van veranderingen in de scores op de verschillende schalen. 2. Snelheid van het aanvangen van de effecten op suïcidaliteit 3. Duur of persistentie van de positieve effecten 3. RESULTATEN 3.1 Single- dose studies De resultaten van deze eerste reeks studies met betrekking op de effectiviteit van ketamine staan samengevat in Tabel 1. Bevindingen over mogelijke bijwerkingen, psychotomimetische symptomen en signalen van intoxicatie worden per studie individueel besproken in onderstaande tekst. Ook de beperkingen van de verschillende studies worden kort besproken.

3.1.1 Berman et al. (2000) Een initiële klinische studie die de antidepressieve werking van ketamine onderzocht werd in 2000 uitgevoerd door Berman et al. Dit was de eerste placebo gecontroleerde, double- blind crossover studie die mogelijke therapeutische effecten onderzocht na één enkele administratie met een NMDA receptor antagonist bij patiënten met majeure depressie. Resultaten De resultaten tonen dat er bij alle patiënten een significante daling in scores op de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) werd geobserveerd, reeds vier uur na de ketamine infusie. De helft van de patiënten voldeden 72 uur na de infusie aan de criteria voor respons (gedefiniëerd door een daling van minimum 50% in HDRS scores). Deze antidepressieve effecten bleven tot één à twee weken na de infusie aanwezig, daarna waren de scores op de HDRS terug gelijk aan de scores gemeten voor de infusie (baselinemeting). Om na te gaan of ketamine een specifieke invloed uitoefende op één van de verschillende symptomen van depressie, werd er bijkomend ook een vergelijking gemaakt van de individuele HDRS items. Er werden significante dalingen gevonden tijdens de actieve behandeling op scores op de volgende items: depressieve stemming, suïcidaliteit, hulpeloosheid en waardeloosheid. Bijwerkingen Toediening van ketamine was geassocieerd met een significante toename in VAS-scores, wat duidt op een duidelijk effect van intoxicatie, maar deze scores keerden terug naar hun basisniveau 110 minuten na de infusie. Ketamine infusie was ook geassocieerd met significant hogere scores op de BPRS 27

subschaal “positieve symptomen”, wat duidt op een toename in psychotomimetische symptomen, maar deze traden slechts kortstondig op. Deze toenames in BPRS of VAS-scores correleerden niet met de dalingen in HDRS scores.

3.1.2 Zarate Jr. et al. (2006) In 2006 voerde Zarate Jr. et al. een replicatiestudie uit bij een grotere steekproef, met een gelijkaardig gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, double- blind crossover design zoals beschreven in de studie van Berman.

Resultaten De resultaten in deze studie

waren zeer gelijkaardig aan diegene in de studie van Berman. Patiënten die ketamine kregen vertoonden reeds binnen de twee uur na de infusie een significante verbetering in hun depressieve symptomen, gemeten via de HDRS, in vergelijking met de placebo conditie. Het verschil tussen de ketamine en placebo infusie was groot, met na 24 uur een effect size van d = 1,46 (zie Tabel 1). Één week na de infusie was dit verschil nog steeds gemiddeld tot groot, met een effect size van d = 0,68. Meer dan 70% van de patiënten vertoonde een antidepressieve respons binnen de 24 uur na de ketamine infusie, waarvan 29% van de patiënten voldeden aan de criteria voor remissie. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten werden deze antidepressieve effecten relatief lang behouden, 72 uur na de infusie was er bij 50% van de patiënten nog steeds sprake van een volgehouden antidepressieve respons. Bij 6 patiënten (35%) werden deze effecten behouden voor ten minste één week, waarvan bij 2 patiënten (11%) deze effecten nog observeerbaar waren ten minste twee weken na de infusie. Om de specifieke invloed van ketamine op verschillende depressieve symptomen na te gaan werden ook een analyse van de individuele items op de HDRS gemaakt. Er werd een significante verbetering geobserveerd in volgende symptomen: depressieve symptomen, schuldgevoelens, werk en interesse, (psychische) angst, zelfmoordneigingen, insomnia, algemene lichamelijke symptomen, seksuele belangstelling en hypochondrie. Bijwerkingen Ongewenste bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten na de ketamine infusie dan na de saline infusie, deze waren o.a.: perceptuele verstoringen, verwarring, verhogingen in de bloeddruk, euforie, duizeligheid en een verhoogd libido. Het merendeel van deze ongewenste bijwerkingen verdween binnen 80 minuten na de infusie, euforie of symptomen van depersonalisatie verdwenen in alle gevallen uiterlijk na 110 minuten.

28

Tabel 1. Overzicht resultaten “Single-dose” studies. STUDIE 1. Berman et al. (2000)

PARTICIPANTEN N=8

DESIGN R, PC, DB, C

BEHANDELING Elke pp 2 administraties: 1. K Hcl .5mg/kg (behandelgroep) + Sa. 2. Sa. (R)

-

RESULTATEN Grootte respons

50% respons, 72 uur na infusie K Hcl.

-

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 240 min.

-

Duur effecten

1 à 2 weken na infusie: baselineniveau.

2. Zarate Jr. et al. (2006)

N=17; non respons ≥ 2 adequate antidepressiva trials

R, PC, DB, C

Elke pp 2 administraties: 1. K Hcl .5mg/kg (behandelgroep) + Sa. 2. Sa. (R)

-

Grootte respons

71% respons, 29% remissie, 24 uur na infusie K Hcl. 50% respons, 72 uur na infusie K Hcl. Verschil ketamine – placebo conditie: Na 24 uur: ES d = 1,46 [95% BI, 0.91-2.01], Na 1 week: ES d = 0.68 [95% BI, 0.13- 1.23].

-

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 110 min.

-

Duur effecten

35% respons min. 1 week, 11% respons min. 2 weken na infusie.

3. Phelps et al. (2009)

N=23; 2 groepen: 1. FHP (N=12) 2. FHN (N=11)

OL

1. Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg. 2. 6 uur post-infusie: DB randomizatie aan Riluzole of placebo.

-

Grootte respons

Globaal: 43% respons, 26% remissie criteria 4 uur na infusie.

29

1. FHP: 67% respons, 42% remissie. 2. FHN: 18% respons, 9% remissie. Verschil FHP – FHN groep: Na 4 uur: - MADRS: ES d = 0.68 [95%BI, -0.131.49]. - HDRS: ES d = 1,06 [95%BI, 0.30- 1.82]. - BDI: ES d = 0,85 [95%BI, 0.05- 1,64].

-

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 120 min.

-

Duur effecten

-

Grootte respons

/

4. Ibrahim et al. (2011)

N=42; non respons ≥ 2 adequate antidepressiva trials; 2 groepen: 1. R- ECT (N=17) 2. Non- ECT

OL, DB R

1. Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg 2. 6 uur post-infusie: DB randomizatie aan Riluzole of placebo

Sign. verbetering DeprsS. in beide groepen. Geen verschil in % respons. Verschil R- ECT – Non- ECT groep: Na 230 min.: ES d = 0,60 [95% BI, 0.10-1.10].

-

Snelheid respons

Beide groepen sign. verbetering DeprsS. Na 230 min.: 1. R- ECT: ES d = 0.50 [95% BI, 0.21-0.80], 2. Non- ECT: ES d = 1.00 [95% BI, 0.71-1.29].

-

Duur effecten

/ N = steekproefgrootte; R = Randomized; PC = Placebo-controlled; DB = Double-blind; C = Crossover; OL = Open-label; pp = participant; K Hcl = Ketamine Hydrochloride; Sa = Saline oplossing; DeprsS = Depressieve symptomen; ES = Effect size; d = Cohen’s d; BI = Betrouwbaarheidsinterval; FHP = Familiegeschiedenis van alcoholafhankelijkheid; FHN = Geen familiegeschiedenis van alcoholafhankelijkheid; R- ECT = Non- respons op voorgaande ECT behandeling; Non- ECT = Geen voorgaande ECT behandeling; HDRS = Hamilton Depression Rating Scale; BDI = Beck Depression Inventory.

30

De volgende twee studies gebruikten geen gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, doubleblind crossover design, maar waren open- label studies die mogelijke verschillen in de antidepressieve respons op ketamine onderzochten tussen twee verschillende steekproeven patiënten met majeure depressie. 3.1.3 Phelps et al. (2009) Er bestaat een hoge comorbiditeit tussen stemmingsstoornissen en alcoholisme, ethanol is net als ketamine een NMDA receptor antagonist (Tsai, Gastfriend & Coyle, 1995). Dit houdt in dat er bij gewenning aan alcohol ook kruistolerantie kan optreden voor de werkzaamheid van ketamine. Zo toonde een studie dat er bij personen met een alcoholverslaving opvallend minder bijwerkingen optreden die wijzen op een intoxicatie door ketamine (Krystal et al., 2003). Een andere studie rapporteerde dat de aanwezigheid van een kwetsbaarheid voor alcoholverslaving in de familie geassocieerd was met minder negatieve bijwerkingen na toediening van ketamine bij gezonde subjecten (Petrakis et al., 2004). Phelps et al. (2009) onderzochten vervolgens in deze studie het verband tussen de antidepressieve eigenschappen van ketamine bij subjecten met een kwetsbaarheid voor alcoholverslaving in de familie. 23 participanten werden aan de hand van het Family Interview for Genetic Studies (FIGS) verdeeld over twee groepen, afhankelijk van de aanwezigheid van alcoholverslaving in de familie (Family history positive (FHP)) of niet (Family history negative (FHN)).

Resultaten Er werden significante verschillen in antidepressieve respons

gevonden tussen de twee groepen (FHP: 67% respons, FHN: 18% respons, zie Tabel 1). Meer specifiek voorspelde de aanwezigheid van alcoholisme in de familie een snellere en ook grotere antidepressieve respons in vergelijking met de FHN groep, gemeten op zowel de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) als op de Beck Depression Inventory (BDI) (zie Tabel 1).

Bijwerkingen Er werd een significant hoofdeffect van groep gevonden voor

metingen van dysforische symptomen: bij de FHP groep traden er minder bijwerkingen op na de ketamine infusie dan bij de FHN groep (o.a. minder perceptuele verstoringen en minder dysforische symptomen). Er was geen verschil in psychotomimetische symptomen tussen beide groepen.

Samengevat suggereren deze resultaten dat patiënten met majeure depressie en een kwetsbaarheid voor alcoholisme in de familie, op korte termijn een snellere en efficiëntere 31

antidepressieve werking van ketamine ervaren, in vergelijking met patiënten zonder deze kwetsbaarheid.

Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, beperkte duur van

het onderzoek (metingen enkel tot 230 min. na de infusie) en groepsverschillen in de initiële ernst van depressie: de FHP groep had voor de infusie (baseline meting) gemiddeld lagere scores op zowel de MADRS, HDRS en BPRS, vergeleken met de FHN groep. 3.1.4 Ibrahim et al. (2011) Electroconvulsieve therapie (ECT) werd gedurende lange tijd beschouwd als de gouden standaard voor de behandeling van therapieresistente depressie, en werd ook beschreven als de meest effectieve behandeling voor majeure depressie omdat het de grootste effectsize heeft van alle beschikbare behandelingen (Fink, 1990; Fava, 2003). Één van de belangrijkste indicaties om te opteren voor een behandeling met ECT is non respons bij meerdere adequate antidepressieve trials (Thase & Rush, 1997). De kans op een adequate antidepressieve respons bij ECT zou ongeveer vier keer groter zijn dan bij gewone antidepressiva (Pagnin, de Queiroz, Pini & Cassano, 2004), én ECT wordt ook geassocieerd met een snellere aanvang van therapeutische effecten dan bij gewone antidepressiva (Fava, 2003). Ibrahim et al. onderzochten in deze studie of ketamine ook een effectieve antidepressieve werking teweegbrengt bij patiënten met therapieresistente depressie die eerder ook geen respons vertoonden na een behandeling met ECT. Ze gingen mogelijke verschillen na in antidepressieve respons tussen twee groepen subjecten met majeure depressie: één groep die reeds een behandeling met ECT heeft gehad zonder succes, en één groep die nog nooit behandeld was met ECT.

Resultaten De resultaten tonen dat er bij

beide groepen een significante daling was van depressieve symptomen, gemeten via de Montgomery- Asberg Depression Rating Scale (MADRS). De ECT- resistente groep vertoonde een significante verbetering 230 minuten na de infusie, met een middelmatige effect-size (d = 0,60, zie Tabel 1.), terwijl de non-ECT groep na 230 minuten een significante verbetering vertoonde met een grote effect-size (d = 1,00).

Bijwerkingen De scores op de Clinician

Administered Dissociative States Scale (CADSS) tonen geen verschil in het optreden van dissociatieve symptomen tussen beide groepen. De scores namen significant toe 40 minuten na toediening van ketamine, en keerden terug naar basisniveau na 80 minuten.

32

Samengevat suggereren deze resultaten dat bij patiënten met behandelresistente depressie, die eerder niet reageerden op een behandeling met ECT, ketamine een significante antidepressieve werking teweegbrengt die gelijkaardig is aan degene bij patiënten met majeure depressie die nog nooit een behandeling met ECT hadden ondergaan. Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, beperkte duur van het onderzoek (metingen enkel tot 230 min. na de infusie) en groepsverschillen in de initiële ernst van depressie: De ECT-groep had hogere MADRS scores op de baseline meting, vergeleken met de non-ECT groep.

3.2 Repeated-dose studies

Resultaten over de effectiviteit van herhaalde toedieningen met ketamine staan samengevat in Tabel 2. De verschillende uitkomstmaten met betrekking op de bijwerkingen en langere termijneffecten van ketamine, specifiek de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde administraties, worden besproken in onderstaande tekst. Ook de beperkingen van de verschillende studies zullen kort worden besproken.

3.2.1 Correll et al. (2006) Patiënten die lijden aan een complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) hebben vaak ook een comorbide depressie, welke een negatieve invloed kan hebben op de prognose van de behandeling (Beerthuizen, Huygen & Wit, 2004; Kaufmann et al., 2007). Wanneer een groep patiënten met CRPS een lage intraveneuze dosis ketamine toegediend kregen, werd er bij een deel van de patiënten vastgesteld dat hun depressieve symptomen kort na de behandeling verdwenen waren (Correll, Muir & Harbut, 2003; Harbut & Correll, 2002; Correll, Maleki, Gracely, Muir & Harbut, 2004). Gebaseerd op deze bevinding, besloten Correll et al. (2006) om dezelfde procedure toe te passen bij patiënten met therapieresistente depressie. Resultaten Na 5 dagen continue intraveneuze toediening met ketamine werd er bij beide patiënten een verbetering in depressieve symptomen vastgesteld, binnen de 24 uur na de start van de behandeling. Bij patiënt A bleven deze antidepressieve effecten behouden voor een periode langer dan één jaar, bij patiënt B voor een periode van 2, 5 maanden. Na zijn herval kreeg deze patiënt B een tweede reeks infusies toegediend. Er trad wederom verbetering op in zijn depressieve symptomen gedurende de 33

vijfdaagse behandeling, maar patiënt B ervaarde de antidepressieve effecten minder uitgesproken dan na de eerste behandeling. Echter, 10 dagen na afronding van de tweede reeks infusies werd er wederom een verbetering in zijn gemoedstoestand geobserveerd. 6 maanden later had deze patiënt behoefte aan een derde reeks infusies. Één jaar na de eerste reeks behandelingen was patiënt B nog steeds vrij van depressieve symptomen. Bijwerkingen Enkel een milde gevoelens van draaierigheid of lichte dronkenschap werden gerapporteerd tijdens de behandeling. Gegeven de lage dosis traden er geen hallucinaties of andere ongewenste bijwerkingen op.

Beperkingen van het onderzoek

Case- design, open- label trial.

3.2.2 Liebrenz et al. (2009) In voorgaande studies over de antidepressieve werking van ketamine werden patiënten met een comorbide As-I stoornis uitgesloten. Gezien het frequent voorkomen van “aan een middel gebonden stoornissen” bij mensen met een depressieve stoornis (Kessler, Chiu, Demler, Merikangas & Walters, 2005), brengt dit exclusiecriterium beperkingen mee op de bredere toepasbaarheid van ketamine als mogelijke behandeling voor depressie. Daarom hadden Liebrenz et al. in deze studie als doelstelling om de antidepressieve effecten van ketamine verder te evalueren bij een patiënt met behandelresistente depressie én een comorbide afhankelijkheid aan alcohol en benzodiazepines. Bovendien had deze studie ook als doel om enerzijds de duurzaamheid met betrekking op het persisteren van de therapeutische effecten na te gaan, en anderzijds om mogelijke consequenties en bijhorende klinische effecten van een 2de administratie ketamine te onderzoeken. Resultaten Ondanks de aanwezigheid van een comorbide afhankelijkheid aan een middel, veroorzaakte de eerste infusie bij deze patiënt een snelle en significante antidepressieve respons, overeenkomstig met resultaten uit andere studies. Positieve effecten bleven tot één week na de infusie aanwezig, met een volledige uitdoving van deze effecten na 35 dagen. De tweede infusie die na 35 dagen werd toegediend bleek echter minder effectief. De duur tot de aanvang van therapeutische effecten was vrijwel identiek als na de eerste infusie, maar de antidepressieve werking was minder uitgesproken en persisteerde ook minder lang in vergelijking met een eerste infusie.

34

Tabel 2. Overzicht resultaten “Repeated-dose” studies. STUDIE 5. Correll et al. (2006)

PARTICIPANTEN N=2

DESIGN OL, CS, RP

BEHANDELING

Sign. daling op HDRS en BDI scores bij beide pp.

Patiënt B: Na terugkeer DeprsS.: 2de + 3de reeks administraties K Hcl.

Verbetering DeprsS. na 24 uur (therap. dosis bereikt).

-

-

6. Liebrenz et al. (2009)

N=1; DSM IV criteria TRD + comorb. middelenafhankelijkheid

OL, CS, RP

RESULTATEN Grootte respons

Patiënt A en B: Continue administraties K Hcl (.27.3mg/kg/uur), gedurende 5 dagen.

1ste administratie K Hcl .5mg/kg. de

2 administratie K Hcl .5mg/kg als ernst DeprsS. = baselinemeting. (initiële scores op HDRS – BDI)

Snelheid respons

Duur effecten

Patiënt A: Pos. effecten ≥ 1 jaar na infusies. Patiënt B: Pos. effecten tot 2,5 maand na 1ste reeks infusies. Pos. effecten tot 6 maand na 2de reeks infusies. Pos. effecten tot 3 maand na 3de reeks infusies. (metingen tot 1 jaar na 1ste reeks infusies) 1ste administratie:

-

Grootte respons

Daling ≥ 60% op HDRS en BDI scores (respons) + remissie criteria op BDI, 48 uur na infusie K HCl.

-

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 120min.

-

Duur effecten

Pos. effecten tot 2 weken na infusie. Na 35 dagen: baselineniveau.

35

2de administratie:

-

Grootte respons

Na 24 uur: daling 36% op BDI scores. Na 48 uur: daling 43% op HDRS scores, BDI scores terug naar baselinemeting.

-

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 120min.

-

Duur effecten

Na 48 uur: Afname pos. effecten (BDI scores). Na 1 week: Terug naar baselinemeting (HDRS scores).

7. aan het Rot et al. (2009)

N=10; DSM IV criteria CD; non respons ≥ 8 adequate antidepressiva trials

OL, RP

1: elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg. 2: pp met ≥ 50% daling MDRS scores op dag 2:  5 bijkomende administraties K Hcl .5mg/kg, (Amb.) over 2 weken. 3: FU 2x/week, 4 weken na 6de infusie.

-

Grootte respons

ste

1 administratie: Na 24 uur: 9 pp respons. 6de administratie: 9 pp respons behouden doorheen 2 weken behandeling. Gem. daling 85% op MADRS scores.

-

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. 240 min na elke infusie.

-

Duur effecten

Gemiddeld: 19 dagen. Individueel: Grote s² => 6 dagen tot ≤ 3 maanden. N = steekproefgrootte; OL = Open-label; CS = Case Study; RP = Repeated-measures; pp = participant; K HCl = Ketamine Hydrochloride; DeprsS = Depressieve symptomen; therap. = therapeutisch; TRD = Therapieresistente depressie; CD = Chronische depressie; Comorb. = Comorbiditeit; HDRS = Hamilton Depression Rating Scale; BDI = Beck Depression Inventory; MDRS = Montgomery- Asberg Depression Rating Scale; Amb = Ambulant; FU = Follow-up; s² = Variantie.

36

Bijwerkingen Binnen 25 minuten na de eerste infusie rapporteerde de patiënt gevoelens van duizeligheid, misselijkheid en het optreden van dissociatieve symptomen, maar deze gewaarwordingen verdwenen volledig binnen 2 uur na de infusie. Na de tweede infusie rapporteerde de patiënt gelijkaardige symptomen die wezen op intoxicatie (o.a. optreden van dissociatieve symptomen, verhoogde hartslag, duizeligheid, ...), maar deze waren minder uitgesproken en verdwenen ook sneller in vergelijking na de eerste infusie. Beperkingen van het onderzoek Case- design, open- label trial.

3.2.3 aan het Rot et al. (2009) Voorgaande single- dose studies rapporteerden een initiële snelle en significante antidepressieve respons na een infusie met ketamine, maar tegelijkertijd ook een respons die kortstondig en voorbijgaand van aard is. De bekomen effecten waren in bijna alle gevallen maximum 2 weken na de infusie volledig verdwenen. Gegeven de consequenties van deze bevindingen voor de klinische praktijk, onderzochtten aan het Rot et al. in deze studie of het herhaaldelijk toedienen van een dosis ketamine een potentiële strategie kan zijn om een terugval van depressieve symptomen te voorkomen. Hun doelstellingen waren o.a. om de veiligheid en verdraagbaarheid van ketamine na herhaalde intraveneuze toediening na te gaan, en om te onderzoeken of patiënten met een majeure depressie enig klinisch voordeel halen uit het doorlopen van een langere behandelperiode. Ten slotte onderzochtten ze ook de duurzaamheid van de bekomen antidepressieve effecten, doorheen een follow- up periode van maximum 4 weken (tot wanneer er sprake was van herval).

Resultaten 9 patiënten voldeden aan de responscriteria (gedefinieerd door

een daling van ≥ 50% in MADRS scores) zowel na de 1ste als na de 6de infusie, waarvan 8 patiënten voldeden aan de criteria voor remissie (gedefinieerd door een MADRS score van ≤ 9) na de laatste infusie. De gemiddelde daling in MADRS scores, gemeten na de 6de infusie, bedraagde 85%. Gemiddeld bleven de therapeutische effecten duurzaam tot 19 dagen na de laatste infusie, maar er was sprake van een grote individuele variabiliteit; de duur van de volgehouden antidepressieve respons variëerde van 6 dagen tot 3 à 4 weken, met één patiënt die meer dan 3 maanden vrij bleef van zijn depressieve symptomen. Bijwerkingen Er was een matige tot grote toename in het optreden van psychotomimetische, en vooral dissociatieve symptomen gedurende elke infusie (gemeten via scoring op de BPRS+ en CADSS), maar deze symptomen verdwenen volledig binnen 2 à 4 37

uur na een infusie. Somatische bijwerkingen (op het gebied van de vitale functies) hadden vooral betrekking op veranderingen in de bloeddruk (hypertensie) of in de frequentie van de hartslag (tachycardie of bradycardie), maar deze veranderingen waren niet alarmerend, kortstondig en van voorbijgaande aard.

Samengevat bieden deze resultaten een eerste ondersteuning voor de mogelijkheid om repeated- dose ketamine toe te passen als potentiële strategie om een terugval van depressieve symptomen na een eerste infusie te voorkomen.

Beperkingen van het

onderzoek Open- label trial, beperkte steekproefgrootte, inclusie van patiënten die bij deelname in een voorgaande studie reeds een antidepressieve respons vertoonden na een infusie met ketamine, gebrek aan formele cognitieve (neuropsychologische) testing.

3.3 Impact op suïcidaliteit

De belangrijkste resultaten m.b.t. de impact van ketamine op verschillende metingen van suïcidaliteit staan samengevat in Tabel 3. Overige resultaten, o.a. beperkingen van de verschillende onderzoeken, worden besproken in onderstaande tekst.

3.3.1 Price et al. (2009) De vertraagde aanvang van therapeutische effecten bij huidige antidepressiva, en specifiek de lange duur vooraleer er enige verbetering in suïcidale gedachten optreedt, brengt grote beperkingen met zich mee in de behandelingen voor patiënten met een ernstige depressie. Bovendien zijn de antidepressieve effecten van deze medicatie kleiner en minder krachtig bij patiënten met een matig tot hoog suïciderisico, en dit specifiek bij het optreden van depressieve stoornissen bij patiënten op latere leeftijd (Szanto, Mulsant, Houck, Dew & Reynolds, 2003). Er is ook een groter risico verbonden aan een behandeling met antidepressiva bij jongeren (< 25 jaar), waar toediening van medicatie bij deze populatie net suïcidaliteit kan gaan induceren (Stahl, 2008; Stone, 2009). Omdat er vandaag steeds meer evidentie is voor een snelle en robuuste antidepressieve werking van ketamine, kan het een mogelijke kandidaat zijn voor een acute behandeling bij patiënten met een hoog suïciderisico. Price et al. (2009) onderzochtten in deze studie de effecten van ketamine op zowel impliciete als expliciete metingen van suïcidale cognities bij patiënten met matige tot 38

ernstige therapie- resistente depressie.

Resultaten Single-dose Ketamine was

geassocieerd met een snelle reductie in expliciete en impliciete suïcidale cognities, binnen de 24 uur na infusie. Er werd ook een significante daling op het MADRS item “suïcidale gedachten” (MADRS-SI) geobserveerd, met 81% van de patiënten die binnen de 24 uur een score behaalden van 0 of 1. Elk item van de MADRS heeft een score tussen 0 (= symptoom afwezig) en 6 (= symtoom zeer sterk aanwezig), een score van 0 of 1 duidt dus op een (bijna) volledige afwezigheid van suïcidale gedachten. Bij 13 patiënten (50%) was er bij de baselinemeting sprake van een klinisch significante suïcidale ideatie, gedefinieerd door een MADRS-SI score ≥ 4. Één dag na de infusie hadden 8 patiënten (62%) een score van 0 of 1. 3 patiënten (23%) rapporteerden enkel nog vluchtige suïcidale gedachten (met een score van 2 of 3 op MADRS-SI) en 2 patiënten (15%) bleven een score van 4 of hoger behouden. Als echter de scores van de overige, niet- suïcide gerelateerde MADRS items werden ingegeven als covariaat, bleek uit de repeated- measures ANCOVA van de verschillende metingen (baseline en 24 uur na de infusie) dat deze daling op de MADRS-SI score niet meer significant was [F(1,24) = .38, p = .54). De antisuïcidale effecten die ketamine teweegbrengt, worden vermoedelijk gemediëerd door een algemene verbetering van depressieve symptomen. Resultaten Repeated-dose Ook hier was de eerste infusie ketamine geassocieerd met een significante daling in MADRS-SI scores, met 90% van de patiënten die binnen de 24 uur een score behaalden van 0 op het item. Deze reducties bleven behouden gedurende de 12-dagen behandelperiode, met geen enkele patiënt die een score hoger dan 2 op het item behaalde.

Samengevat bieden deze preliminaire resultaten ondersteuning voor de premisse dat ketamine snelle en gunstige effecten heeft op de aanwezigheid van suïcidale gedachten bij patiënten met matige tot ernstige behandelresistente depressie. Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, patiënten in de gebruikte steekproef waren niet opvallend suïcidaal.

3.3.2 DiazGranados et al. (2010) In deze studie hadden DiazGranados en zijn collega’s als doelstelling om de specifieke effecten van één enkele dosis ketamine op suïcidale ideatie bij patiënten met majeure depressie te onderzoeken. 39

Tabel 3. Overzicht resultaten studies “Impact op suïcidaliteit”. STUDIE 8. Price et al. (2009)

PARTICIPANTEN N=26; non respons ≥ 2 adequate antidepressiva trials

DESIGN 1. OL 2. OL, RP

BEHANDELING 1. Single-dose (Mathew et al., 2009) Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg. 2. Repeated-dose (aan het Rot et al., 2009) Zie Tabel 2.

-

RESULTATEN Impact op suïcidaliteit

1. Single-dose MADRS-SI scores: Sign. daling. - Gem. daling 2,08 (p<.001; d=1.37). - 81% => score 0-1, 24 uur na infusie. IAT scores: - Daling Impl. Suïcid. assocaties (p<.001; d=1,36). - Sign. daling IAT-E. (p=.006; d=1,37). - Geen sign. daling IAT-D. 2. Repeated-dose MADRS-SI scores: Sign. daling. - Gem. daling 2,8 (p<.001; d=2,17). - 90% => score 0, 24 uur na infusie.

-

Snelheid aanvangen effecten

1. Single-dose / 2. Repeated-dose Binnen 24 uur na infusie.

-

Duur effecten

2. Repeated-dose Daling MADRS-SI scores tot 12 dagen na infusie. 9. Diaz Granados et al. (2010)

N=33

OL, DB R

1. Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg. 2. 6 uur post-infusie: DB randomizatie aan Riluzole of placebo.

-

Impact op suïcidaliteit

Sign. daling op: - HDRS-SI scores - MADRS-SI scores - BDI-SI scores

40

Na 40 min.: ES d = 1,05 [95% BI, 0.65-1.45], Na 230 min.: ES d = 0,45 [95% BI, 0.12-0.77]. Sign. daling op SSI scores: - Cutoff >3 (baseline) na 40 min.: ES d = 2,36 [95% BI, 1.56-3.16], na 230 min.: ES d = 1,27 [95% BI, 0.62-1.92]. - Cutoff >4 (baseline) na 40 min.: ES d = 3,13 [95% BI, 1.97-4.30], na 230 min.: ES d = 1,84 [95% BI, 0.92-2.75].

-

Snelheid aanvangen effecten

Sign. daling SSI scores binnen 40min.

-

Duur effecten

Daling sign. tot min. 4 uur na infusie. (geen verdere meting) N = steekproefgrootte; OL = Open-label; RP = Repeated-measures; DB = Double-blind; R = Randomized; K HCl = Ketamine Hydrochloride; MADRS-SI = Montgomery- Asberg Depression Rating Scale–Suïcidality Item; IAT = Implicit Association Test; IAT-E. = Implicit Association Test – Escape; IAT-D. = Implicit Association Test – Death; Impl. = Impliciet; Suïcid. = Suïcidaal; HDRS-SI = Hamilton Depression Rating Scale- Suïcidality Item; BDI-SI = Beck Depression Invenntory- Suïcidality Item; SSI = Scale for Suïcide Ideation; ES = Effect size; d = Cohen’s d; BI = Betrouwbaarheidsinterval.

41

In een voorgaande studie vonden deze onderzoekers namelijk dat er naast een snelle en significante daling op de totale MADRS scores (Zie Tabel 1. en 3.1.2 voor een bespreking van deze resultaten) ook sprake was van een snelle daling in de subscores op het individuele item van de MADRS dat suïcidaliteit in kaart brengt (Zarate Jr. et al, 2006). Maar omdat in hun voorgaande studie geen patiënten met een hoog risico op suïcide werden toegelaten, includeerde ze in deze studie 33 patiënten met majeure depressie, ongeacht de ernst van suïcidale gedachten bij deze patiënten.

Resultaten Zowel op de SSI, de MADRS-SI, HDRS-

SI, en de BDI-SI was er een significante daling in de scores die wijzen op suïcidale ideatie, reeds binnen de 40 minuten na de infusie. De effect size voor de volledige sample was zeer groot op 40 minuten (d = 1,05, zie Tabel 3.), en middelmatig op 230 minuten (d = 0,45, zie Tabel 3.). Patiënten met een score hoger dan 3 op de SSI voor de infusie (wat een indicatie is voor substantiële suïcidale ideatie) verbeterden significant binnen 230 minuten. Bij alle 10 patiënten die voor de infusie een score hoger dan 4 hadden op de SSI, was deze score binnen de 80 minuten gedaald tot onder de 4. Voor de subgroep met de hoogste scores op suïcidale ideatie werden ook de grootste effectsize gevonden (na 230 minuten: d = 1,27 (>3); d = 1,84 (>4), zie Tabel 3.). Daarbovenop werd er ook nog een snelle en significante verbetering gevonden in scores op angst en hopeloosheid (gemeten via HDRS, MADRS en BDI), allebei gekende risicofactoren voor het plegen van suïcide (Brown, Beck, Steer, Grisham, 2000).

Bijwerkingen Er zijn geen ernstige bijwerkingen opgetreden tijdens het

onderzoek. Vergelijkbaar met resultaten uit vorige studies rapporteerden een groot deel van de patiënten milde perceptuele verstoringen, maar deze verdwenen volledig binnen het eerste uur na de infusie. Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, beperkte steekproefgrootte.

42

4. DISCUSSIE Er werden in totaal 9 studies besproken om de effectiviteit van ketamine als psychofarmacologische behandeling voor majeure depressie na te gaan. Vooraleer er hier een genuanceerde conclusie op kan geformuleerd worden, moeten de besproken resultaten m.b.t. de verschillende onderzoeksvragen eerst kritisch geïnterpreteerd worden. Bijkomend is het van belang om naast de antidepressieve effectiviteit ook de specifieke bijwerkingen en mogelijke gevaren te bespreken, die verbonden zijn aan het toepassen van ketamine als mogelijke behandeling. 4.1 Effectiviteit van ketamine Grootte van de antidepressieve effecten Ondanks dat er in elke studie een daling in depressieve symptomen werd vastgesteld na één of meerdere toedieningen ketamine bij de deelnemers, varieert de grootte van de respons (gedefiniëerd door een daling van ≥ 50% op HDRS of MADRS scores) tussen de verschillende studies. In de twee placebo- gecontroleerde studies, observeerden Berman et al. (2000) een antidepressieve respons bij de helft van de deelnemers (50%), terwijl bij Zarate Jr. et al. (2006) 71% van de deelnemers criteria voor respons en 29% criteria voor remissie behaalde. Dit verschil in grootte kan verklaard worden omdat het gebruik van een grotere steekproef in de tweede studie toeliet om aanvullende informatie te verzamelen waardoor de omvang van de antidepressieve respons beter getypeerd kon worden. Opvallend is dat er in beide studies bijna geen placebo- effecten werden geobserveerd in de controlecondities. Zo vonden Zarate Jr. et al. een zeer grote effect size voor het verschil tussen de ketamineplacebo condities na 24 uur (d = 1,46), en een gemiddeld tot groot verschil (d = 0,68) 1 week na de infusie. Maar ondanks het gebruik van een grotere steekproef in deze studie, was de steekproef nog steeds klein. Aangezien Cohen’s d een maat aangeeft van de sterkte van het effect in relatie tot de spreiding (standaarddeviatie) rondom het gemiddelde van alle observaties, is de schatting van de effectgrootte in deze studie nu eenmaal minder betrouwbaar vanwege de beperkte steekproefgrootte (Leary, 2008; Ibrahim et al., 2011).

43

Een alternatieve verklaring voor deze grote effect sizes, is dat er in beide studies een inactief placebo werd gebruikt (een zoutoplossing veroorzaakt geen objectieve of meetbare effecten) als controleconditie voor een actieve behandeling (ketamine veroorzaakt nu eenmaal wel een merkbare psychoactief effect). Het is mogelijk dat de deelnemers gedurende het onderzoek zich ervan bewust werden wanneer de actieve behandeling werd toegediend. Hierdoor kunnen de gerapporteerde antidepressieve effecten deels het resultaat zijn van verstorende placebo- effecten (Berman et al., 2000). Ondanks dat twee andere single- dose studies een open- label design gebruikten waardoor de gerapporteerde resultaten mogelijk ook vertekend zijn, werden er toch verschillen in responsgrootte en effectiviteit gevonden tussen de vergeleken groepen. Zo vonden Phelps et al. (2009) dat depressieve patiënten met een genetische aanleg voor alcoholverslaving een significant grotere respons vertoonden (67% respons, 42% remissie) i.t.t. depressieve patiënten zonder deze genetische aanleg (slechts 18% respons, 9% remissie). Ibrahim et al. (2011) vonden bij beide groepen een significante verbetering in depressieve symptomen, maar wel met een verschillende effectgrootte (ECT- resistente groep: middelmatig effect (d = 0,50); non ECT- groep: groot effect (d = 1,00)). Een mogelijke verklaring voor deze resultaten heeft betrekking op het feit dat er in beide studies verschillen waren in de initiële ernst van depressie tussen de groepen. Zo had de FHP groep voor de infusie gemiddeld lagere scores op de MADRS en HDRS in vergelijking met de FHN groep, terwijl de ECT- resistente groep gemiddeld hogere scores op de MADRS had voor de infusie dan de non- ECT groep. Het kan dus niet worden uitgesloten dat de snelheid en grootte van de antidepressieve respons gemediëerd wordt door de ernst of duur van de depressie. Patiënten met chronische depressie worden namelijk gekenmerkt door een voortdurende hypercortisolemie (een overmaat aan cortisolproductie), ten gevolge van herhaalde blootstelling aan stress- gerelateerde gebeurtenissen (Sheline, 2000). Hoe meer chronische stress, hoe groter het risico op glutaminerge neurotoxiciteit wordt, met celsterfte en atrofie van het hersenweefsel als gevolg (Sapolsky, 2000). Hierdoor kunnen er verschillende structurele en neurobiologische veranderingen optreden in de hersenen, afhankelijk van de ernst en de duur van de stoornis (Blom, Spijker & van Dyck, 2003).

44

M.b.t. de bevindingen van Phelps et al. (2009) vond een recente studie dat chronische blootstelling aan alcohol rechtstreeks geassocieerd is met de aanwezigheid van genetische alteraties in glutaminerge neurotransmissie (Schumann et al., 2008). Meer specifiek ontstaat er een grotere kwetsbaarheid voor alcoholverslaving als gevolg van veranderingen in de sensitiviteit van het NMDA receptorcomplex. Omdat ketamine deels fungeert als een NMDA antagonist, zou dit verschil in receptorsensitiviteit de oorzaak kunnen zijn voor een meer effectieve antidepressieve werking (Boyce-Rustav & Holmes, 2006; Petrenko et al., 2004). Deze bevindingen suggereren dat er verschillende factoren zijn die de mate van respons op ketamine kunnen beïnvloeden, en specifiek factoren die gerelateerd zijn aan (afwijkingen in/ regulatie van) glutaminerge neurotransmissie. Snelheid van het aanvangen van de therapeutische effecten Ondanks de besproken verschillen in responsgrootte, rapporteren alle studies consequente resultaten over een snelle daling in depressieve symptomen, die gemiddeld optreedt 2 à 4 uur na élke toediening (ongeacht bij single- dose of repeated- dose ketamine). Deze snelle werking is van bijzonder belang m.b.t. de impact ervan op de mate van suïcidale ideatie bij patiënten met een majeure depressie. Zo vonden Price et al. (2009) dat er 24 uur na de toediening bij 81% van de patiënten een bijna volledige afwezigheid van het symptoom “suïcidale gedachten” werd gevonden. DiazGranados et al. (2010) vonden reeds binnen de 40 minuten na de infusie significante dalingen op alle metingen van suïcidale ideatie (d = 1,05), en deze scores bleven significant lager tot op de laatste meting 4 uur na de toediening (d = 0,45). Het kan echter niet uitgesloten worden dat de gemeten antisuïcidale effecten van ketamine gemediëerd werden door een algemene verbetering in depressieve symptomen. Een mogelijke verklaring voor de snelle antidepressieve werking heeft betrekking op de wijze van toediening. De toedieningsroute bepaalt namelijk meer dan welke andere factor hoelang het duurt eer de farmacologische effecten zullen aanvangen. Psychofarmaca die rechtstreeks in de bloedbaan (intraveneus) worden toegediend lokken een snelle werking uit, terwijl dat psychofarmaca die oraal wordt toegediend eerst in de bloedbaan moet worden opgenomen vooraleer er een effect kan optreden (van Ree & Breimer, 2006). Zo zijn er o.a. enkele studies die aantonen dat, vergeleken met een orale inname, een intraveneuze toediening met tricyclische antidepressiva ook een snellere antidepressieve werking uitlokt 45

(Malthotra & Santosh, 1996; Sallee et al., 1997). Maar ondanks de intraveneuze toediening, duurde het nog steeds enkele dagen tot een week vooraleer de therapeutische effecten merkbaar waren. De snelle werking van ketamine kan dus niet enkel verklaard worden door de intraveneuze toediening. Een andere verklaring heeft betrekking op de onderliggende werkingsmechanismen die geassocieerd zijn met een snelle antidepressieve werking. Hoewel ketamine primair geclassificeerd wordt als een NMDA receptor antagonist, suggereren recente hypothesen dat de antidepressieve werking van ketamine voornamelijk gemediëerd wordt door stimulatie via een andere ionotrope glutamaatreceptor, meerbepaald door verhoogde activering van de α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptoren (Karasawa, Shimazaki, Kawashima & Chaki, 2005; Maeng et al., 2008). Maar aangezien de complexe organisatie van de onderliggende psychofarmacologische werking, en gegeven de affiniteit met vele verschillende receptoren in de hersenen, brengt ketamine een brede waaier aan (secundaire) effecten en mogelijke interacties teweeg in meerdere delen van de hersenen (Kavalali & Monteggia, 2012; Murrough, 2012). Theoretische modellen die al deze mogelijke werkingsmechanismen van ketamine op verschillende niveaus in de hersenen integreren, zijn echter nog in volle ontwikkeling en slechts gebaseerd op hypothesen die nog uitgebreid getoetst moeten worden (Mathew et al., 2012). Duur van de therapeutische effecten Alhoewel er sprake is van een zekere variabiliteit m.b.t. de duurzaamheid van de bekomen antidepressieve effecten na een eerste toediening van ketamine, hervallen de meeste patiënten binnen de 2 weken. Dit impliceert dat één enkele dosis ketamine vermoedelijk niet leidt tot een volgehouden remissie van symptomen. De verschillende resultaten uit de repeated- dose studies suggereren dat door het herhaaldelijk toedienen van ketamine de antidepressieve respons langer behouden kan worden, waardoor het een mogelijke strategie zijn om herval te voorkomen. Maar er is bij deze studies echter ook sprake van een grote individuele variabiliteit m.b.t. de duurzaamheid van de antidepressieve respons. Zo varieerde in de studie van aan het Rot et al. (2009) de duur van de bekomen effecten bij patiënten van minimum 6 dagen tot meer dan 3 maanden. In de studie van Correll et al. werden de antidepressieve effecten minimum 2,5 46

maanden behouden bij de ene patiënt, en bij de andere patiënt langer dan één jaar. De aanwezigheid van deze grote variabiliteit suggereert dat het herhaaldelijk toedienen van ketamine niet bij alle patiënten leidt tot een grotere effectiviteit in termen van een duurzamere respons op langere termijn. Zo observeerden Liebrenz et al. (2009) bij een patiënt met een comorbide middelenafhankelijkheid dat een tweede toediening met ketamine minder doeltreffend was dan de eerste. Een mogelijke verklaring is het optreden van tolerantie, zowel op het vlak van antidepressieve effecten als bij het optreden van (negatieve) bijwerkingen. Aangezien dat er bij gewenning aan alcohol ook kruistolerantie kan optreden voor de werking van ketamine (Krystal et al., 2003), is het herhaaldelijk toedienen van ketamine mogelijk geen goede langere termijn behandelstrategie bij depressieve patiënten met een comorbide alcoholverslaving. Maar omdat het hier een case- design betreft, kan er op basis van deze resultaten zeker geen algemene conclusie getrokken worden m.b.t. mogelijke toepassingen van ketamine bij deze populatie. Toekomstig onderzoek zal eerst moeten identificeren welke factoren een goede indicatie zijn om te voorspellen of een patiënt uit een specifieke populatie enig klinisch voordeel haalt uit meerdere administraties ketamine. Het verder typeren van specifieke karakteristieken m.b.t. de duur van de antidepressieve respons vormt een kritiek punt in het bepalen van de klinische bruikbaarheid van ketamine als potentiële behandeling bij verschillende populaties patiënten met depressie (Liebrenz et al., 2009; aan het Rot et al., 2009). 4.2 Bijwerkingen en mogelijke gevaren Bijwerkingen op korte- termijn Omdat in de besproken studies enkel lage dosissen ketamine werden toegediend, zonder een al te zware verdovende werking, werden er enkel milde bijwerkingen gerapporteerd die kort na de toediening (max. 2 uur) volledig verdwenen waren. Aangezien deze bijwerkingen niet ernstig of alarmerend waren, maar kortstondig en van voorbijgaande aard, concludeerden aan het Rot et al. (2009) dat behandelingen met een lage dosis (.5mg/kg) ketamine relatief veilig zijn. Een beperking van deze studie was echter het gebrek aan formele cognitieve en neuropsychologische testing. Zo hebben verschillende andere experimentele studies wel aangetoond dat een lage ( i.v.) dosis ketamine wel een acute 47

verslechtering van neurocognitieve functies uitlokt, meerbepaald van het geheugen (episodisch-, semantisch- en werkgeheugen), executieve functies en verschillende aandachtsfuncties (volgehouden, verdeelde en selectieve aandacht) (Rowland et al., 2005; Passie et al., 2005), zowel bij klinische als niet- klinische steekproeven (Morgan et al., 2004; Morgan & Curran, 2006). Maar vergelijkbaar met het optreden van andere bijwerkingen, verdwenen deze negatieve effecten volledig binnen 3 dagen na de infusie, zonder persisteren van residuele symptomen (Curran & Morgan, 2000). Ondanks dat deze bijwerkingen slechts van korte duur zijn, beperken ze wel de bredere klinische toepassing van ketamine bij meerdere populaties. Bijwerkingen op lange- termijn De laatste jaren is er meer en meer bezorgdheid dat door chronisch gebruik van ketamine, er op lange termijn wél blijvende cognitieve schade kan ontstaan. De grootste longitudinale studie op heden (N = 150) die effecten van chronisch ketaminegebruik op neurocognitieve functies onderzocht, vond evidentie dat toenemend gebruik van ketamine gecorreleerd is met afnemende prestaties op verscheidene aandachts- en geheugentaken (o.a. volgehouden aandacht, semantisch geheugen, spatiaal werkgeheugen, patroon-herkenningtaken,...) (Morgan, Muetzelfeldt & Curran, 2009). Alhoewel aangetoond werd dat de cognitieve schade m.b.t. semantisch geheugen omkeerbaar is als het gebruik van ketamine wordt gestopt (abstinentie), blijkt dat schade m.b.t. het episodisch geheugen en de aandachtsfuncties hardnekkiger, en dus blijvend is (Morgan, Monaghan & Curran, 2004; Morgan et al., 2009). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat door frequent gebruik van deze NMDA antagonist de concentratie glutamaat in de hersenen sterk gaat toenemen. Te veel glutamaat gaat een neurotoxisch effect uitoefenen op celstructuren in de hersenen, met celsterfte tot gevolg (Choi, 1987). De blijvende cognitieve schade is dan vermoedelijk een bijproduct van onomkeerbare celsterfte die optreedt in hersengebieden betrokken bij geheugen en cognitie (Olney et al., 1991; Morgan et al., 2009). Bijkomend vond de recente studie van Morgan et al. (2009) ook dat chronisch gebruik van ketamine bij recreationele gebruikers net geassocieerd is met een toename in depressieve symptomen. Deze resultaten suggereren dat, ondanks de acute werking van ketamine wel geassocieerd kan zijn met het optreden van antidepressieve effecten, de chronische werking na herhaaldelijk gebruik

48

mogelijk net geassocieerd is met het optreden van tegenovergestelde effecten, namelijk een toename in depressieve symptomen. Helaas zijn het aantal studies die mogelijke negatieve (cognitieve) effecten geassocieerd met chronische toediening van ketamine onderzoeken zéér beperkt. Het is dus van groot belang dat toekomstig onderzoek zich eerst meer toespitst om de gevaren op langere termijn beter in kaart te brengen, vooraleer een klinische toepassing gerechtvaardigd kan worden. 4.3 Conclusie en beperkingen van het onderzoek Het is allereerst belangrijk om op te merken dat de gebruikte samples uit deze studies enkel betrekking hebben op een kleine subgroep uit de globale populatie van depressieve stoornissen. De deelnemers uit de studies waren voornamelijk patiënten die reeds lang of ernstig depressief waren, en die in het verleden non- respons vertoonden op (vaak) meerdere adequate behandelingen met antidepressiva. Gegeven dat patiënten met behandelresistente depressie gekenmerkt worden door meer uitgesproken abnormaliteiten in het glutaminerge systeem (Sanacora et al., 2008; Mathew et al., 2012; Price et al., 2009), verschilt deze subgroep vermoedelijk van andere groepen depressieve patiënten, zowel m.b.t. verschillen in de onderliggende neurobiologie als in de specifieke psychofarmacologische reacties (Zarate et al., 2006). Dit gegeven brengt praktische implicaties mee m.b.t. de generaliseerbaarheid van de gevonden resultaten naar andere populaties met depressie. Maar ondanks de methodologische beperkingen rapporteerde elke studie wel een gelijkaardig patroon in de snelheid van het optreden van de therapeutische effecten, gemiddeld 230 min. na een infusie, ongeacht de grootte en duurzaamheid van de respons of de ernst van de depressie. Gegeven de mogelijke implicaties van deze resultaten voor de klinische praktijk, is er dus nood aan het repliceren van deze bevindingen a.d.h.v. meer gecontroleerde én longitudinale studies. Belangrijke aandachtspunten hierbij zijn: inclusie van verschillende populaties met depressie (o.a. ook inclusie van comorbiditeiten), gebruik van een actief placebo als controleconditie, toepassen van verschillende dosissen, inlassen van andere tijdsintervallen (bij repeated- dose), onderzoek naar andere mogelijke toedieningswijzen, en ook trachten de gevaren op lange termijn m.b.t. de impact ervan op cognitief functioneren meer te specifiëren. 49

Omdat niet geweten is welke specifieke karakteristieken in een populatie een modulerende invloed kunnen uitoefenen op de antidepressieve werking van ketamine, vereist een potentiële implementatie van NMDA antagonisten in de klinische praktijk eerst een beter inzicht in deze factoren, en ook een beter begrip in de onderliggende werkingsmechanismen (Mathew et al., 2012). Toekomstig onderzoek zal zich o.a. moeten richten op het identificeren van biologische markers die geassocieerd zijn met een snelle en effectieve werking van ketamine. Gegeven het optreden van onaangename bijwerkingen en de mogelijke gevaren geassocieerd met het chronisch toedienen van ketamine op lange termijn, is onderzoek naar andere glutaminerge modulerende agenten met een meer specifieke werken zeker aan te raden. Het is duidelijk dat onderzoek naar nieuwe, glutamaat modulerende antidepressiva momenteel nog in zijn kinderschoenen staat. De vele beperkingen van de besproken studies (beperkte validiteit wegens o.a. kleine steekproefgroottes, veelal open- label karakter, gebrek aan gerandomiseerde en adequate placebo- gecontroleerde designs, gebruik van verschillende procedures, beperkte tijdsduur van de studies, beperkte follow- up, ...) maken het moeilijk om de verschillende resultaten met elkaar te kunnen vergelijken, en staan een algemene conclusie m.b.t. de effectiviteit van ketamine in de weg. Samengevat impliceren deze resultaten dat het toepassen van ketamine als mogelijke behandeling bij majeure depressie nog steeds een zeer experimentele behandeling blijft, waardoor een implementatie in de klinische praktijk voorbarig is, en gegeven de potentiële risico’s m.b.t. veiligheid van ketamine, de toepassing ervan ook nog niet te rechtvaardigen is.

50

5. REFERENTIELIJST Aalto, S., Hirvonen, J., Kajander, J. et al. (2002). Ketamine does not decrease striatal dopamine D2 receptor binding in man. Psychopharmacology, 164 (4), 401406. Aan het Rot, M., Collins, K.A., Murrough, J.W., et al. (2010). Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 67, 139- 145. Aguado, L., San Antonio, A., Perez, L., del Valle, R., Gomez, J. (1994). Effects of the NMDA receptor antagonist ketamine on flavor memory: conditioned aversion, latent inhibition, and habituation of neophobia. Behav Neural Biol, 61, 271-281. Altamura, C., Maes, M., Dai, J. & Meltzer, H.Y. (1995). Plasma concentrations of excicatory amino acids, serine, glycine, taurine and histidine in major depression. Eur. Neuropsychopharmacology, 5, 71-75. Banich, M.T. (2004). Chapter 2: How neurons communicate. Cognitive Neuroscience and Neuropsychologie (40-61). Boston: Houghton Mifflin. Barbon, A., Popoli, M., La Via, L., Moraschi, S., Vallini, I., Tardito, D., Tiraboschi, E., Musazzi, L., Giambelli, R., Pennarelli, M., Racagni, G., Barlati, S. (2006). Regulation of editing and expression of glutamate α-amino-propionic-acid (AMPA)/kainate receptors by antidepressant drugs. Biol. Psychiat., 59, 713720. Baune, B. T., Adrian, I., & Jacobi, F. (2007). Medical disorders affect health outcome and general functioning depending on comorbid major depression in the general population. Journal Psychosom Res, 62(2), 109-118. Beerthuizen, A., Huygen, F.J., Wit, R. (2004). De invloed van psychologische factoren op ontstaan en beloop van CRPS type 1: een systemisch literatuur onderzoek. Pijn Info, 9, 15-28. Benveniste, H. (1991). The excitotoxine hypotheses in relation to cerebral ischemia. Cer Vasc & Brain Metabolism Reviews, 3, 213-245. 51

Berman, R.M., Cappiello, A., Anand, A. et al. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry, 47, 351-354. Bigge, C.F. (1999). Ionotropic glutamate receptors. Current Opinion in Chemical Biology, 3(4), 441-441. Bloch, R.G. et al. (1954). The clinical effects of isoniazid and iproniazid in the treatment of pulmonary tuberculosis. Ann. Intern. Med., 40, 881-900. Blom, M.B.J., Spijker, J., van Dyck, R. (2003). Hoofdstuk 2: Chronische depressie: Biologische en psychologische determinanten. Behandelstrategieën bij chronische depressie en dysthemie (12-57). Houten, NL: Bohn Stafleu Van Loghum. Bonanno, G., Giambelli, R., Raiteri, L., Tiraboschi, E., Zappettini, S., Mussazzi, L., Raiteri, M., Racagni, G., Popoli, M. (2005). Chronic antidepressants reduce depolarization evoked glutamate release and protein interactions favouring formation of SNARE complex in hippocampus. J. Neurosci., 25, 3270-3279. Boyce-Rustav, J.M., Holmes, A. (2006). Ethanol-related behaviors in mice lacking the NMDA receptor NR2A subunit. Psychopharmacology, 187, 455-466. Boyer, P.A., Skolnick, P., Fossom, L.H. (1998). Chronic administration of imipramine and citalopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in mouse brain. A quantitative in situ hybridization study. J. Mol. Neurosci., 10, 219-233. Brown, G.K., Beck, A.T., Steer, R.A., Grisham, J.R. (2000). Risk factors for suicide in psychiatric outpatients: A 20-year prospective study. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 68, 371-377. Bruffaerts, R., Bonnewyn, A., Van Oyen, H., Demarest, S., Demyttenaere, K. (2004). Prevalentie van Mentale Stoornissen in de Belgische bevolking: Resultaten van de European study on Epidemology of Mental Disorders. Tijdschrift voor Geneeskunde, 60(2), 75-85.

52

Brysbaert, M. (2006). Hoofdstuk 2: De Biologie van het gedrag. Psychologie, 47-93. Gent: Academia Press. Choi, D. W. (1987). Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. The Journal of Neuroscience, 7(2), 369-379. Collingridge, G.L., Bliss, T.V. (1995). Memories of NMDA receptors and LTP. Trends Neuroscience, 18, 54-56. Correll, G.E., Muir, J.J., Harbut, R.E. (2003). Use of ketamine infusion in patients with complex regional pain syndrome. J Pain, 3, 17.

Correll, G.E., Maleki, J., Graceley, E.J., Muir, J.J., Harbut, R.E. (2002). Sub-anaesthetic ketamine infusion therapy: Aretrospective analysis of a novel therapeutic approach state of depressed patients. Anesth Analg, 95, 114-118.

Correll, G.E. et al. (2006). Two case studies of patients with major depressive disorder given low- dose (subanesthetic) ketamine infusions. Pain Medicine, 7, 92-95.

Curran, H.V., Morgan, C.J.A. (2000). Cognitive, dissociative and psychogenetic effects of ketamine on recreational users on the night of drug use and three days later. Addiction, 95, 575-590.

D’ Hooge, R. (2008). De zenuwcel. Zakboek neurofysiologie. Leuven: Acco. Dalgarno, P.J., Shewan, D. (1996). Illicit use of ketamine in Scotland. Journal of Psychoactive Drugs, 28 (2), 191-199. De Graaf, R.A., Mason, G.F., Patel, A.B., Behar, K.L., Rothman, D.L. (2003). In vivo H(C)-NMR spectroscopy of cerebral metabolism. NMR Biomed, 16, 339-357. Diazgranados, N., Ibrahim, L., Brutsche, N., Newberg, N., Kronstein, P., Khalife, S., Kammerer, W., Quezado, Z., Luckenbaugh, D., Salvadore, G., Machado-Vieira, R. Manji, H.K., Zarate, C. (2010). A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-D-

53

aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression. Ach Gen Psychiatry, 67, 793-802. DiazGranados, N., Ibrahim, I., Brutsche, N.E., et al. (2010). Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of ketamine in patients with treatment-resistant major depression. J Clin Psychiatry, 71(12), 1605-1611. Dillon, P., Copeland, J., Jansen, K. (2003). Patterns of use and harms associated with non- medical ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 69, 23-28. Dotson, J.W., Ackerman, D.L., West, L.J. (1995). Ketamine abuse. Journal of Drug Issues, 25 (4), 751-757. Entsuah, A.R., Huang, H., Thase, M.E. (2001). Response and remission rates in different subpopulations with major depressive disorder administered venlaxafine, selective serotonin reuptake inhibitors, or placebo. J Clin Psychiatry, 66, 974-981. Fava, M. (2003). Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 53, 649-659. Fink, M. (1990). The 1990 APA Task Force Report: a quiet revolution. Conculs Ther, 6, 7578. Garcia, L.S., Comim, C.M., Valvassori, S.S., et al. (2008). Acute administration of ketamine induces antidepressant-like effects in the forced swimming test and increases BDNF levels in the rat hippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32, 140-144. Gelmers, H.J. (2010). Neurologie. Assen: Van Gorcum. Gill, S., Pulido, O. (2005). Glutamate Receptors: An Overview. Glutamate Receptors in Peripheral Tissue: Excitatory Transmission Outside the CNS, 9-11. New York, NY: Plenum Publishers. Green, S.M., Rothrock, S.G., Lynch, E.L., Ho, M., Harris, T., Hestdalen, R., et al. (1998). Intramuscular ketamine for pediatric sedation in the emergency department: safety profile in 1,022 cases. Ann Emerg Med, 31 (6),688-697. 54

Greenwald, A.G., Poehlman, T.A., Uhlmann, E.L., Banaji, M.R. (2009). Understanding and using the Implicit Association Test: III. Meta-Analysis of predictive validity. Journal of Personality and Social Psychology, 97, 17-41. Harbut, R.E., Correll, G.E. (2002). Successful treatment of a nine-year case of complex regional pain syndrome type-1 (reflex sympathetic dystrophy) with intravenous ketamine-infusion therapy in a warfarinanticoagulated adult female patient. Pain Med, 3, 147-155.

Harrison, N.L., Simmonds, M.A. (1985). Quantative studies on some antagonists of Nmethyl-D-aspartate in slices of rat cerebral cortex. Br J Pharmacol, 84, 381-391. Hashimoto, K., Sawa, A. & Iyo, M. (2007). Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders. Biol. Psychiatry, 62, 1310-1316. Hasler, G., van der Veen, J.W., Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., Drevets, W.C. (2007) Reduced prefrontal glutamate/glutamine and y-aminobutyric acid levels in major depression determined using proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry, 64, 193-200. Healy, D. (2000). Chapter 2: The Discovery of Antidepressants. The Antidepressant Era. (43-78). Cambridge: Harvard University Press. Hindmarch, I. (2001). Expanding the horizons of depression: beyond the monoamine hypothesis. Human Psychopharmacology Clin Exp, 16, 203-218. Ibramhim, L., Diazgranados, N., Luckenbaugh, D.A., Machado- Vieira, R., Baumann, J., Mallinger, A.G., Zarate Jr., C.A. (2011). Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-D-aspartate antagonist in ECT-resistant major depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 35, 1155-1159. Jansen, K.L.R. (2000). Ketamine, Dreams and Realities. Florida: Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies. Jick, H., Kaye, J.A., Jick, S.S. (2004). Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA, 292, 338-343. 55

Judd, L.L., Akiskal, H.S., Schettler, P.J., et al. (2002). The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry, 59, 530-537. Karasawa, J., Shimazaki, T., Kawashima, N., Chaki, S. (2005). AMPA receptor stimulation mediates the antidepressant- like effect of a group II metabotropic glutamate receptor antagonist. Brain Res, 1042, 92-98. Kaufmann, I., Eisner, C., Richter, P., Huge, V., Beyer, A., Chouker, A., Schelling, G., Thiel, M. (2007). Psychoneuroendocrine stress response may impair neutrophil function in complex regional pain syndrome. Clin Immunol, 125, 103-111. Kerssemakers, R., van Meerten, R. (2008). Ketamine. Drugsverslaving en Alcoholisme (389-394). Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Kessler, R.C., Akiskal, H.S., Ames, M., Birnbaum, H., Greenberg, P., Hirshfeld, R. M., et al. (2006). Prevalence and effects of mood disorders on work performance in a nationally representative sample of U.S. workers. American Journal of Psychiatry, 163(9), 1561-1568. Kessler, R.C., Chiu, W.T., Demler, O., Merikangas, K.R., Walters, E.E. (2005). Prevalence, severity and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry, 62, 617-627. Krystal, J.H., Petrakis, I.L., Limoncelli, D., Webb, E., Gueorgueva, R., D’Souza, D.C., Boutros, N.N., Trevisan, L., Charney, D.S. (2003). Altered NMDA glutamate receptor antagonist response in recovering ethanol-dependent patients. Neuropsychopharmacology, 28, 2020-2028. Krystal, J.H., Petrakis, I.L., Krupitsky, E., Schutz, C., Trevisan, L., D’Souza, D.C. (2003). NMDA receptor antagonism and the ethanol intoxication signal: From alcoholism risk to pharmacotherapy. Annual NY Acad Sci, 1003, 176-184. Leary, M.R. (2008). Chapter 10: Analyzing Experimental Data (246-253). Introduction to Behavioral Research Methods. Boston, MA: Pearson Education. 56

Loomer, H.P., Saunders, J.C. & Kline, N.S. (1957). A clinical and pharmacodynamics evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr. Res. Rep. Am. Psychiatr. Assoc., 8, 129-141. Lopez-Munoz, F., Alamo, C. (2009). Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Current Pharmaceutical Design, 15, 1563-1586. Machado- Vieira, R., Salvadore, G., Luckenbaugh, D.A., Manji, H.K., Zarate, C.A. Jr. (2008). Rapid onset of antidepressant action: A new paradigm in the research and treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry, 69, 946-958. Machado- Vieira, R., Manji, H. K., Zarate, C.A. (2009). The role of the tripartite glutamatergic synapse in the pathophysiology and therapeutics of mood disorders. Neuroscientist, 15 (5), 525-539. Machado, M., Iskedijan, M., Ruiz, I., Einarson, T.R. (2006). Remission, dropouts, and adverse drug reaction rates in major depressive disorder: a meta-analysis of head-to-head trials. Curr Med Res Opin, 22, 1825-1837. Maeng, S., Zarate, C.A. (2007). The role of glutamate in mood disorders: results from ketamine in major depression study and the presumed cellular mechanism underlying its antidepressant effect. Curr Psychiatry Rep, 9, 467-474. Maeng, S., Zarate, Jr. C.A., Du, J., et al. (2008). Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine; role of alpha-amino-3-hydroxy-5methylisoxazole-4-propionic acid receptors. Biol Psychiatry, 63, 349-352. Maes, M., Verkerk, R., Vandoolaeghe, E., Lin, A. & Scharpe, S. (1998). Serum levels of excicatory amino acids, serine, glycine, histidine, threonine, taurine, alanine andarginine in treatment-resistant depression: Modulation by treatment with antidepressants and prediction of clinical responsivity. Acta Psychiatr. Scan., 97, 302- 308. Malhotra, S., Santosh, P.J. (1996). Loading dose imipramine—new approach to pharmacotherapy of melancholic depression. J Psychiatric Res, 30, 51–58. 57

Manji, H.K., McNamara, R., Chen, G., et al. (1999). Signaling pathways in the brain: cellular transduction of mood stabilization in the treatment of manicdepressive illness. Aust N Z J Psychiatry, 33, 65-83. Mathew, S.J., Murrough, J.W., aan het Rot, M., Collins, K.A., Reich, D.L., Charney, D.S. (2010). Riluzole for relapse prevention following intravenous ketamine in treatment-resistant depression: A pilot randomized, placebo- controlled continuation trial. Int J Neuropsychopharmacol, 13, 71-82. Mathew, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., et al. (2012). Ketamine for TreatmentResistant Unipolar Depression: Current Evidence. CNS Drugs, 26 (3), 189204. Mickley, G.A., Schaldach, M.A., Snyder, K.J., et al. (1998). Ketamine blocks a conditioned taste aversion (CTA) in neonatal rats. Physiol Behav, 64, 381390. Moller, H. J., Volz, H.P. (1996). Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities. Drugs, 52, 625-638. Morgan, C.J.A., Curran, H.V. (2006). Acute and chronic effects of ketamine upon human memory: a review. Psychopharmacology, 188 (4), 408-424. Morgan, C.J.A., Mofeez, A., Brandner, B., Bromley, L., Curran, H.V. (2004). Acute Effects of ketamine on memory systems and psychotic symptoms in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology 29, 208-218. Morgan, C.J.A., Mofeez, A., Brandner, B., Bromley, L., Curran, H.V. (2004). Ketamine impairs response inhibition and is positively reinforcing in healthy volunteers: a dose–response study. Psychopharmacology, 172, 298-308. Morgan, C.J.A., Monaghan, L., Curran, H.V. (2004). Beyond the K-hole: a 3-year longitudinal investigation of the cognitive and subjective effects of ketamine in recreational users who have substantially reduced their use of the drug. Addiction, 99, 1450-1461.

58

Morgan, C.J.A., Muetzelfeldt, L., Curran, H.V. (2009) Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study. Addiction, 105, 121-133. Moussavi, S., Chatterij, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. (2007). Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. The Lancet, 370, 851-858. Murray.C, Lopez, A. D. (1996). Evidence-based health policy- lessens from the Global Burden of Disease Study. Science, 274, 740-743. Murrough, J.W., Perez, A.M., Pillemer, S., Stern, J., Parides, M.K., aan het Rot, M., Collins, K.A., Mathew, S.J., Charney, D.S., Iosifescu, D.V. (2012) Rapid and longer- term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatmentresistant major depression. Biol Psychiatry, Article in press. Nierenberg, A.A. et al. (2006). Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol or risperidone. Am J Psychiatry, 163, 210-216. Nock, M.K., Park, J.M., Finn, C.T., Deliberto, T.L., Dour, H.J., Banaji, M.R. (2010). Measuring the Suicidal Mind: Implicit Cognition Predicts Suicidal Behavior. Psychological Science, 21, 511-517. Nowak, G., Trullas, R., Layer, R.T., Skolnick, P., Paul, I.A. (1993). Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid. J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1380-1386. Olney, J.W., Labruyere, J., Wang, G., Wozniak, D.F., Price, M.T., Sesma, M.A. (1991). NMDA antagonist neurotoxicity: Mechanism and prevention. Science, 254, 1515-1518. Orrego, F., Villanueva, S. (1993). The chemical nature of the main central excitatory transmitter: a critical appraisal based upon release studies and synaptic vesicle localization. Neuroscience, 56, 539-555. 59

Owen, J.C.E., Whitton, P.S. (2006). Chronic treatment with antidepressant drugs reversibly alters NMDA mediated regulation of extracellular 5-HT in rat frontal cortex. Brain Res. Bull., 70, 62-67. Pagnin, D., de Queiroz, V., Pini, S., Cassano, G.B. (2004). Efficacy of ECT in depression: a meta-analytic review. Journal ECT, 20, 13-20. Pallotta, M., Segieth, J., Sadideen, F., Whitton, P.S. (2001). Repeated but not acute clomipramine decreases the effect of N-methyl-D-aspartate receptor activation on serotonergic transmission between the raphe nuclei and frontal cortex. Neuropharmacology, 41, 294-300. Passie, T., Karst, M., Wiese, B., Emrich, H.M., Schneider, U. (2005). Effects of Different Subanesthetic Doses of (S)-Ketamine on Neuropsychology, Psychopathology, and State of Counsciousness in Man. Neuropsychobiology, 51, 226-233. Paul, I.A., Nowak, G., Layer, R.T., Popik, P., Skolnick, P. (1994). Adaptation of the Nmethyl-D-aspartate receptor complex following chronic antidepressant treatments. J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 95-102. Paul, I.A., Skolnick, P. (2003). Glutamate and depression: clinical and preclinical studies. Ann. N.Y. Acad. Sci., 100, 250-272. Petrakis, I.L., Limoncelli, D., Gueorguieva, R., Jatlow, P., Boutros, N.N., Trevisan, L. et al. (2004). Altered NMDA glutamate receptor antagonist response in individuals with a family vulnerability to alcoholism. Am J Psychiatry, 161, 1776-1782. Phelps, L.E., Brutsche, N.E., Moral, J.R., Luckenbaugh, D.A., Manji, H.K., Zarate, C.A. (2009). Family history of alcohol dependence and initial antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist. Biol Psychiatry, 65, 181-184. Price, R. B., Shungu, D.C., Mao, X., et al. (2009). Amino acid neurotransmitter concentrations in anterior cingulate and occipital cortex in symptomatic patients with major depression: relationship to treatment resistance. Biol. Psychiatry, 65 (9), 792-800. 60

Price, R. B., Nock, M.K., Charney, D.S., Mathew, S.J. (2009). Effects of intravenous ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment- resistant depression. Biol Psychiatry, 66, 522-526. Rogers, K. (Ed.). (2011). Chapter 3: Psychotropic and Hallucinogenic Drugs. Substance Use and Abuse (45-71). New York: Britannica Educational Publishing. Rowland, L.M., Astur, R.S., Jung, R.E., Bustillo, J.R., Lauriello, J., Yeo, R.A. (2005). Selective cognitive impairments associated with NMDA receptor blockade in humans. Neuropsychopharmacology, 30, 633-639. Sallee, F.R, Vrindavanam, N.S., Deas-Nesmith, D., Carson, S.W., Sethuraman, G. (1997). Pulse intravenous clomipramine for depressed adolescents: Double-blind, controlled trial. Am J Psychiatry, 154, 668–673. Sanacora, G., Rothman, D.L., Mason, G., Krystal, J.H. (2003). Clinical studies implementing glutamate neurotransmission in mood disorders. Ann N Y Acad Sci, 1003, 292308. Sanacora, G., Zarate, C., Krystal, J.H., Manji, H.K. (2008). Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders. Nature reviews Drug discovery, 7, 426-437. Sapolsky, R.M. (2000). The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major depression: a primer on neuron death. Biol Psychiatry, 48, 755-765. Schloesser, R.J., Huang, J., Klein, S.P., Manji, H.K. (2008). Cellular Plasticity Cascades in the Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology Reviews, 33, 110-133. Schumann, G., Johann, M., Frank, J., et al. (2008). Systematic analysis of glutamatergic neurotransmission genes in alcohol dependence and adolescent risky drinking behavior. Arch Gen Psychiatry, 65, 826–838. Schüttler, J., Schwilden, H. (2008). History. Modern Anesthetics (314-318). Verlag, Berlin, Heidelberg: Springer.

61

Sheline, Y. (2000). 3D MRI studies of neuroanatomic changes in unipolar major depression: the role of stress and medical comorbidity. Biol Psychiatry, 48, 791-800. Silvestre, J. S., Nadal, R., Pallares, M., Ferre, N. (1997). Acute effects of ketamine in the holeboard, the elevated-plus maze, and the social interaction test in Wistar rats. Depress Anxiety, 5, 29-33. Sinner, B., Graf, B.M. (2008). Ketamine. Handb Exp Pharmacol, 182, 313-333. Skolnick, P. (2002). Modulation of Glutamate Receptors: Strategies for the Development of Novel Antidepressants. Amino Acids, 23, 153-159. Slikker, W. Jr., Chang, L.W. (1998). Chapter 15: The N-methyl-D-aspartate Receptor Physiology and Neurotoxicology in the Development Brain. Handbook of Developmental Neurotoxicology (285-304). London, UK: Academic Press. Stahl, S.M. (2008). Chapter 1: Mood Disorders. Depression and Bipolar Disorder: Stahl’s essential psychopharmacology (1-59). New York, NY: Cambridge University Press. Steeman, J. (1991). Werkingsterrein van psychofarmaca – Van neuroanatomie tot neurotransmissie. Psychofarmaca en Therapie,19-41. Leuven, Apeldoorn: Garant. Stone, M., Laughren, T., Jones, M.L., Levenson, M., Holland, P.C., Hughes, A., Hammad, T.A., Temple, R., Rochester, G. (2009). Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. Britisch Medical Journal, 339, 1-10. Szanto, K., Mulsant, B.H., Houck, P., Dew, M.A., Reynolds, C.F. (2003). Occurrence and course of suïcidality during short-term treatment of late-life depression. Arch Gen Psychiatry, 60, 610-617. Thase, M.E., Rush, A.J. (1997). When at first you don’t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry, 58, 23-29.

62

Thase, M.E., Haight, B.R., Richard, N., Rockett, C.B., Mitton, M., Modell, J.G., Van Meter, S., Harriet, A.E., Wang, Y. (2005). Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a metaanalysis of original data from 7 randomized controlled trials. J Clin Psychiatry, 66, 974-987. Triverdi, M.H., Rush, A.J., Wisniewski, S.R., Nierenberg, A.A., Warden, D., Ritz, L., et al. (2006). Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based-care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry, 16, 28-40. Tsai, G., Gastfriend, D.R., Coyle, J.T. (1995). The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry, 152, 332-340. Van Ree, J.M., Breimer, D.D. (2006). 2: Absorptie en toedieningswegen. Algemene farmacologie (17-46). Amsterdam, NL: Reed Business. Wolters, E. Ch., Groenewegen, H.J. (2004). Neurologie. Structuur, functie en dysfunctie van het zenuwstelsel. Loghum: Bohn Stafleu van Loghum. Wong, M.L., Licino, J. (2004). From Monoamines to Genomic Targets: A Paradigm Shift for Drug Discovery in Depression. Nature reviews Drug Discovery, 3, 136-151. Zarate, Jr., C.A., Du, J., Quiroz, J., Gray, N.A., Denicoff, K.D., Singh, J., Chaney, D.S., Manji, H.K. (2003). Regulation of cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic system. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1003, 279-291. Zarate, C., Quiroz, J., Payne, J., Manji, H.K. (2002). Modulators of the glutamergic system: implications for the development of improved therapeutics in mood disorders. Psychofarmacol Bull, 36, 35-89. Zarate, C. Jr., Singh, B., Carlson, P., Brutsche, N., Ameli, R., Luckenbaugh, D., Charney, D., Manji, H.K. (2006). A Randomized Trial of an N-methyl-D- aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psychiatry, 63, 856-864. 63

Zarate, C. Jr., Machado-Vieira, R., Henter, I., Ibrahim, L., Diazgranados, N., Salvadore, G. (2010). Glutamergic Modulators: The Future of Treating Mood Disorders? Harv Rev Psychiatry, 18(5), 293-303.

64