® Filip Bureš
Organokovy v organické syntéze. syntéze
tBu P tBu Pd OAc
O B H O
® Filip Bureš
Literatura 1.
M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester.
2 2.
C. Elschenbroich, C Elschenbroich Organometallics 2006, 2006 WILEY-VCH, WILEY-VCH Weinheim. Weinheim Third, Third Completely Revised and Extended Edition.
3.
A. de Meijere, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 2004, WILEY-VCH, Weinheim. Second Edition, Vol. 1 a 2.
4.
P. Knochel, Handbook of Functionalized Organometallics 2005, WILEYVCH, Weinheim. Vol. 1 a 2.
5.
E. V. Anslyn, D. A. Dougherty, Modern Physical Organic Chemistry, 2006, University Science Books, New York. Chapter 12: Organotransition Metal Reaction Mechanism and Catalysis.
6.
D. Dvořák, Chemie organokovových sloučenin přechodných kovů 1994, skriptum VŠCHT Praha. skriptum, Praha
® Filip Bureš
Úvod do chemie organokovových sloučenin (OS) - chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán nejběžněji na atom uhlíku a/nebo jiné prvky hlavní skupiny. - kovy M jsou nejčastěji alkalické kovy (Li/Na/K), kovy alkalických zemin (Mg), prvky hlavní skupiny (B/Al/Sn/Si/As/Se) a přechodné kovy.
alkali and alkaline earth metals main group metals
transition metals
® Filip Bureš
Historie - organokovy jsou známy již více než 140 let. - hlavními pionýry a objeviteli na poli chemie organokovových sloučenin byli např. např R. W. Bunsen (1840), E. Frankland (1850), S. N. Reformatzky (1887), V. Grignard (1900), W. Schlenk (1922), H. Gilman (1930), G. Wittig (1930), M. S. Kharasch ((1930)) nebo K. Ziegler g ((1930). ) - po druhé světové válce (po roce 1940) zaznamenala chemie organokovových sloučenin nebývalý rozmach až do dnešní podoby, kdy organokovová činidla jsou naprosto běžným nástrojem organického chemika. chemika - hlavním důvodem „masového“ rozšíření OS je nukleofilita/bazicita organických zbytků vázaných na M a využití takových sloučenin v organické syntéze. - moderními průkopníky chemie OS jsou např. P. Knochel, A. Suzuki, E. Negishi, K. Sonogashira, J.-E. Bäckvall, S. L. Buchwald, A. de Meijere, F. Diederich, J. K. Stille R. Stille, R F. F Heck a mnoho dalších. dalších
® Filip Bureš
Historie 1827 – Zeiseho sůl (první OS s přechodným kovem) 1 1-
+ [PtCl4]2-
-
- Cl
Cl Pt Cl Cl
1849 – Organozinečnaté sloučeniny (Frankland) 1900 – Grignardovy sloučeniny (Grignard) 1951 – Ferrocen (Pauson, Wilkinson, Rosenblum, Woodward)
® Filip Bureš
„Polární organokovové sloučeniny sloučeniny“ - jedná se o OS alkalických kovů (Li/Na/K), kovů alkalických zemin (Mg) a rovněž sloučeniny zinku (Zn) – OS sloučeniny Mg/Zn budou probrány separátně. - tyto sloučeniny se vyznačují polární vazbou uhlík(C)-kov(M), nicméně polarita této vazby je silně ovlivňována druhem kovu - reaktivita kti it sloučenin l č i Na N a K je j dominována d i á především ř d ší nukleofilitou/bazicitou, kl filit /b i it reaktivita sloučenin Li/Mg/Zn je doplňována rovněž elektrofilitou kovu - nejběžnější j j způsob p popisu p p polárních OS jje „na bázi“ p p přisouzení záporného p náboje atomu uhlíku na kterém je kov vázán a kovový protipól je pak označován jako kation – vznik tzv. „karbaniontu“. +
-
M C
M C
M
C
- nicméně bez znalosti úplné struktury OS nelze toto zjednodušení generalizovat a agregaci, koordinaci a solvataci OS nelze zanedbávat!
® Filip Bureš
Koordinace, agregace, solvatace - pokud jsou přitažlivé síly mezi OS silnější než síly odpudivé, mohou OS vytvářet větší organické struktury – klustery. - obecně se kovy v OS snaží o maximální zaplnění svého koordinačního čísla, kdy elektronově-deficitní vazby (můstky) jsou nejběžnějším způsobem vzniku klusterů, agregátů g g či oligo(poly)merních g (p y) jjednotek ((typicky yp y molekula diboranu). )
- takovéto sloučeniny lze nalézt v plynné i pevné fázi jakožto v roztoku!!! - typické koord. číslo pro Li/Mg/Zn je čtyři, pro kationty jako Na/K šest, nicméně specifické efekty mohou koordinační číslo zvýšit/snížit. Fu F Fu Li Fu
Li Fu
® Filip Bureš
Koordinace, agregace, solvatace - shrnutí - v uhlovodících (typicky hexan) a aromátech (benzen, toluen) je koordinační číslo organolithných sloučenin vyšší než v éterech (Et2O, THF) – nBuLi je h hexamerní í v hexanu, h tetramerníí v Et E 2O nebo b THF. THF - sterické nároky snižují agregaci – sBuLi nebo tBuLi nejsou v hexanu hexamerní ale tetramerní. - hybridizace (zvyšující se s-charakter) snižuje agregaci – iPrLi je v etherech vždy tetramerní, PhLi existuje jako ekvilibrium dimeru a tetrameru (v závislosti na teplotě). teplotě) - rozložení náboje snižuje agregaci – 2-methylallyllithium/potassium jsou v THF monomerní - nízká teplota způsobuje deagregaci – nBuLi tetramer v THF se rozloží na dimer při tepl. pod -100 °C, PhLi bude přítomno v rovnováze dimeru a monomeru. - agregáty á (3 a výše) ýš ) jsou j poměrně ě ě nereaktivní k i í a proto, aby b mohly hl polární lá í OS reagovat musí nastat úplná nebo částečné deagregace. y OS velice ochotně kombinují j s jjinými ý - alkyllithium OS (Mg/Zn/B/Na) za vzniku stabilnější heterooligomerů
® Filip Bureš
Reaktivita polárních OS dle použitého kovu - reaktivita polárních OS závisí především na typu použitého kovu a rovněž na organickém zbytku - čím je kov více elektropozitivní, tím více bude mít vazba C-M iontový charakter a tím více se bude OS chovat jako „obnažený karbaniont“ resp. báze (typicky K/Na). - méně elektropozitivní kovy (Zn/Mg) budou vázány spíše kovalentně a výsledná OS bude typickým yp ý nukleofilním činidlem - reaktivitu polárních OS lze z pohledu použitého kovu seřadit zhruba takto:
® Filip Bureš
Reaktivita polárních OS dle organického zbytku - reaktivita polárních OS ovlivňována použitým zbytkem. b k
je rovněž organickým
- poměrně efektivně lze měřit reaktivitu karbaniontů p pomocí p protonových ý afinit (bazicita) měřených nejčastěji v plynné fázi (obrázek)
Převzato z M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, p. 21.
® Filip Bureš
Reaktivita polárních OS příklady - bazicita vs. nukleofilita polárních OS vůči tBuCl nBuLi CH3 H3C Cl CH3
nBuMgBr nBuZnCl
H2C H Bu H3C Cl Li CH3
CH2 - LiCl
H3C CH3
nereaguje j CH3 + nBuZnCl2
H3C CH3
- bazicita vs. nukleofilita polárních OS vůči acetofenonu
CH3 H3C nBu CH3
® Filip Bureš
Reaktivita polárních OS příklady - nukleofilita acetilidů R C N
+
M
Ph
R = CH3, Ph M = BrMg, Li, Na, K
R C N M
Ph
H2O
R C O
Ph
- srovnání reaktivity acetilidů lithného/draselného s alkoxidy
- stereoselektivita – adice polárních OS na karbonylové sloučeniny M O
M CH2 CH CH2
OH + axiální
OH ekvatoriální k t iál í
ZnBr MgBr Li Na K
ax vs. ek 85:15 45:55 35:65 35:65 37:63
® Filip Bureš
Příprava polárních OS – oxidativní adice - v principu existují dvě metody příprav OS – oxidativní adice nebo vzájemná interkonverze, příprava OS obecně vyžaduje zvládnutí techniky Schlenkových nádob ád b a vakuum-inertní k i í linky li k
Oxidativní adice X-M – jedná se o inzerci elementárního kovu do vazby C-X C X, kde X mohou být H, H halogeny, halogeny Hg/Sn, Hg/Sn O, O S nebo C (tzv. (tzv UMPOLUNG) Oxidativní adice halogen-M – relativní reaktivita halogenů při oxidativní adici je v pořadí I > Br > Cl. Obecně je reakce halogenderivátu s kovem poměrně zdlouhavá dl h á a proto t j je potřeba tř b k kov ( j é (zejména Z Zn a Mg) M ) „aktivovat“ kti t“ – použitím práškových kovů, Rieke kovy (Zn, Mg, Cu…), disperze kovů v etherech, ultrasonická lázeň nebo přidáním „reaktivních halogenalkanů“ jako jsou CH3I, I EtBr, EtBr BrCH=CHBr nebo I2.
® Filip Bureš
Oxidativní adice halogen halogen-M M - alifatické organosodné sloučeniny lze připravovat z halogenderivátů poměrně obtížně, pouze chlorderiváty poskytují “uspokojivé” výtěžky, nicméně OS je potřeba ř b poměrně ě ě rychle hl „spotřebovat“, ř b “ aromatické i ké sloučeniny l č i l lze připravovat ři rovněž reakcí se sodnou disperzí nebo „sodným pískem“ (velikost částic kovu opět významně ovlivňuje průběh a výtěžek reakce).
- organodraselné sloučeniny lze připravovat obdobně, nicméně ve vyšších výtežcích [pentylpotassium (35%), fenylpotassium (55%), vinylpotassium (73%)] - všechny alkalické kovy vytváří s aromáty (akceptory) v etherických roztocích temně zelené nebo modré „radikál-anionty“ – 1:1 adukty jako jsou naftalen-lithium, bifenyl-lithium nebo Freemanovo činidlo (4,4’-di-tbutylbifenyl-lithium, LiDTBB), která lze aplikovat jako lithiační činidla tolerující amidy, amidy acetaly, acetaly dvojné vazby… vazby Cl
Li Li Freeman
® Filip Bureš
Oxidativní adice halogen halogen-M M – lithné OS - organolithné sloučeniny patří mezi nejdůležitější polární OS a jsou široce využívány v organické syntéze (komerčně dostupné) nBuCl(Br)
Cl
CH3Cl CH3Br Cl
Li-drát hexan Li/Na slitina Li/N liti nebo b disperze hexan Li-drát Et2O Li-drát Et2O Li/Na slitina THF
Br
nBuLi nejčastěji jako 1.6-10M roztoky v hexanu/heptanu h /h t (k (komerční č í produkty) d kt ) Li
CH3Li
nejčastěji jako 1.6-2.2M roztoky v diethyletheru (komerční produkty)
CH3Li.LiBr Li Li.LiBr
Li Et2O
chlorbenzen v Et2O pomalu/rychle v THF
® Filip Bureš
Oxidativní adice chalkogen chalkogen-M M - inzerce kovu do vazeb C-O nebo C-S probíhá obtížněji než do vazby C-halogen, tzn. že ethery lze použít jako vhodná rozpouštědla pro polární OS, nicméně i j ji h použití jejich ži í je j limitováno, li i á č h ž lze čehož l ale l využít ží pro přípravu ří např. ř polárních lá í h OS. OS
- diaryl nebo aryl-alkyl ethery podléhají dekompozici poměrně snadno H2C
OCH3
H2C
Li
Li THF OCH3 H3C C CH3
K H3C C CH3 K/Na slitina Et2O kumylpotassium
® Filip Bureš
Oxidativní adice H H-M M - nejběžnější reakce je příprava acetylidů – nejčastěji reakcí alkalického kovu v kapalném amoniaku (lze izolovat i pevné) R
H
M/NH3(l)
R
M
- významné rovněž při přípravě cyklopentadienylových (Cp) OS (M = Na/K/Li)
- ethylen reaguje s lithiem při -25 °C v THF za vzniku vinyllithia – reakce běží přes 1 2-dilithioethan který odštěpuje hydrid lithný 1,2-dilithioethan,
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze - jedná se o rovnovážnou reakci mezi R-X (X = M, halogen, chalkogen, C, H) a komerčně dostupnou OS – R’-M (nejčastěji nBuLi, tBuLi, MeLi nebo PhLi) nebo přímou ří D M reakci DoM k i (Direct (Di ortho-Metallation). h M ll i )
Vzájemná interkonverze M-M – reakce mezi dvěma OS, kdy jedna je nejčastěji organolithná g OS ((komerčně dostupná) p ) a druhá OS p patří mezi „soft“ sloučeninyy s elektronegativním kovem (metaloidy – nejčastěji Hg, Sn nebo Pb OS).
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze halogen halogen-M M - synteticky nejvýznamnější reakce, kdy reaguje halogenderivát (substrát, nejčastěji R-Br nebo R-I) s komerčně dostupnou OS za vzniku lithiovaného substrátu b á – hnací h í silou il je j rozdíl díl v bazicitách b i i á h reagující jí í a vznikající ik jí í OS („částečná ( čá č á neutralizace“) Li
I + iPrLi I
Poměr OS1/OS2 + iPrI
1:104
+ CH2=CHI
250:1
(OS1) Li + CH2=CHLi (OS1) (OS2)
Z uvedeného vyplývá, že pro interkonverzi halogen-M je nejlépe používat alifatických OS, které vykazují nejvyšší bazicitu!!!
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze halogen halogen-M M - pomocí interkonverze halogen-kov lze zavádět atom lithia do různých poloh aromátů v závislosti na pozici odstupujícího halogenu (na rozdíl od DoM reakce)
- mírné reakční podmínky interkonverze halogen-M dovolují přípravu celé řady lithných labilních OS jakožto celé řady heteroaromatických OS (výměna Br-Li)
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze halogen halogen-M M - tribromimidazol (thiazol) lze selektivně lithiovat v pořadí poloh 2/4/5 (Knochel)
- některé organolithné OS mohou podléhat postupné „metamorfóze“ za vzniku méně bazického (stabilnějšího) isomeru (isomerizace Li)
- tBuLi lze využít pro generování dilithných OS – dle použitého množství (2/4 ekv.) vzniká mono mono- nebo dilithiumnaftalen
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze H H-M M - transfer kovu z OS (R’-M) do vazby R-H za vzniku vazby R-M je nejčastěji označovaná jako „metalace“ nebo „transmetalace“ a je to velice důležitý nástroj moderního d íh syntetického i kéh chemika! h ik ! - tato t t reakce k byla b l náhodně áh d ě objevena bj P Schoriginem P. S h i i (1908)
- jedná se v podstatě o acido-bazickou reakci, kde je respektováno pořadí bazicit jednotlivých kovů (K > Na > Li > Mg > Zn), tzn. že nejlépe budou transmetalovat organodraselné alifatické OS K-OS dokáží metalovat dokonce i pentan N / i OS metalují Na/Li-OS l jí benzen b nebo b toluen l Mg/Zn-OS metalují pouze silně aktivované (kyselé) substráty jako jsou např. ř acetylen t l nebo b cyklopentadien kl t di
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze H H-M M - nejběžnější, nejlevnější, komerčně dostupné a v etherech či uhlovodích rozpustné jsou organolithné sloučeniny a proto byla provedena celá řada studií objasňující bj ň jí í jejich j ji h reaktivitu k i i – obecně b ě Li-OS Li OS metalují l jí pouze takové k é C-H C H vazby, b které k é jsou nějakým způsobem aktivovány/acidifikovány Aktivace C-H vazby Tenze cyklů y – čím napnutější p j cyklus, y tím jjednoduší metalace
Polarizace – (homo)konjugované dvojné vazby pomáhají delokalizaci náboje a tím usnadňují dň jí metalaci l i Na
O
Li
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze H H-M M – aktivace C C-H H vazby Rezonance – opět je principem delokalizace náboje vlivem M-efektu, která napomáhá metalaci – protonové afinity allylového resp. benzylové aniontu jsou o 3 /4 kcal.mol 35/45 k l l-11 nižší ižší nežž odpovídají d íd jí 1-propylový 1 l ý anion. i
- tento efekt je ještě výraznější pokud může být náboj přenesen na heteroatom jako je N,O (enamidy, enaminy, enoláty)
Vliv I-efektu – jedná se zejména o –I efekt některých heteroatomů jako je např. N, nesoucích pozitivní náboj
® Filip Bureš
Vzájemná interkonverze H H-M M – aktivace C C-H H vazby Rezonance za účasti d-AO – trimethylsulfoniové nebo tetramethylfosfoniové sole jsou řádově „kyselejší“ než odpovídající tetramethylammoniové sole, což je způsobeno ů b stabilizací bili í vzniklého ikléh karbaniontu k b i za účasti úč i d-AO d AO
- tento „okyselující“ efekt lze rozšířit i na ligandy komplexované přechodným kovem (Fe, Cr), kdy ferrocen nebo dibenzenchromium lze (di)metalovat přímo pomocí nBuLi
® Filip Bureš
Efekt silných σ σ-donorů donorů (TMEDA) I slabě aktivované C-H vazby lze metalovat pomocí nBuLi s přídavkem TMEDA (N,N,N’,N’-tetramethylethylendiamin), který má dva důležité efekty: 1. Vznik čtyřčlenného TS – ideální proton transfer z C-H vazby na OS by byl přes lineární C-H-C můstek, což by mohlo nastat pouze tehdy, pokud kov M nebude p přímo zapojen p j do vzájemné j interkonverze ale bude oddělen jjako solvatovaný iont.
- solvataci a stabilizaci čtyřčlenného TS, který trpí redukovanými vazebnými úhly a slabými zanikajícími/vznikajícími C-M vazbami, zabezpečují svými koordinačními vlastnostmi N- (TMEDA, DABCO) nebo O-ligandy (crown ethery).
® Filip Bureš
Efekt silných σ σ-donorů donorů (TMEDA) 2. Zvýšení reaktivity OS – jak již bylo zmíněno dříve, polární OS se vyskytují v roztocích jako agregáty (hexamery, tetramery), které jsou poměrně nereaktivní. - TMEDA rozrušuje N-komplexované OS
agregáty
polárních
OS
a
vznikají
tak
reaktivní
- nicméně i é ě jak j k TMEDA, TMEDA tak t k i crown ethery th podléhají dléh jí pomalým lý reakcím k í s aktivovanými OS (TMEDA – lithiace na jedné z methyl skupin, crown ethery pomalé β-eliminaci) - tyto problémy lze vyřešit pomocí tzv. „superbází LIC-KOR“ – směs alkyllithné sloučeniny a alkoholátu draselného, která využívá „efektu sousední skupiny“ při stabilizaci TS a „netrpí neduhy“ TMEDY či crown etherů popsané výše O K C
M H
C
"LIC-KOR"
® Filip Bureš
Direct ortho ortho-Metalation Metalation (DoM reakce) - přímá ortho-lithiace anisolu byla objevena Wittigem (1938) a od té doby se tato metoda selektivního zavádění kovu do ortho-polohy vyvinula v mocný nástroj syntetického i kéh chemika h ik
- dnes lze ortho(alfa)-lithiovat(metalovat) aromáty, heteroaromáty, olefiny i alkany. - „okyselující okyselující efekt efekt“ heterosubstituentů klesá se vzdáleností, vzdáleností nicméně v některých případech lze pozorovat i β-lithiaci H O
Li
EtO
O
O
Li
S
Na
Li
Li N TMS
® Filip Bureš
Direct ortho ortho-lithiation lithiation (DoM reakce) - obecně heterosubstituenty (X, O, N, S) v β-poloze usnadňují přímou lithiaci
- methoxymethoxy nebo dimethylaminomethoxy deriváty podstupují ortho-metalaci rychleji než samotný anisol O O O O O
Li
N Li
Li
OCH3
- fenol nebo α-naftol lze pomocí tBuLi rovněž přímo ortho-lithiovat za vzniku o-lithiumoxyfenyllithia resp. v polohách 2 (β) a 8 (γ)
® Filip Bureš
Direct ortho ortho-lithiation lithiation (DoM reakce) - alkyl(aryl)thio substituenty aktivují mnohem méně než alkoxy skupiny
- sulfony, estery ortho-lithiovány
sulfonových
kyselin
a
sulfonamidy
mohou
být
- lithiace karboxamidů je proveditelná v závislosti na přítomných N-substituentech Li
NR2 C O
R = Et, iPr Me (nelze)
Li
NR C OLi
R = Me, iPr, Ph
- aktivace kti substituenty b tit t v γ-poloze l ( (omezeně) ě)
CF3
CF3 LIC-KOR LIC KOR
Li
® Filip Bureš
Direct ortho ortho-lithiation lithiation (DoM reakce) - oxazoliny či imidazoliny patří mezi nejsilněji aktivující substituenty pro DoM reakce (syntetické prekurzory ortho-lithiovaných benzoových kyselin)
- více aktivujících skupin – pokud jsou v meta-polohách tak dochází k násobení síly aktivace, aktivace pokud jsou v orthoortho a para-polohách, para polohách tak dochází k samostatnému řízení (viz tabulka) Klesající síla ortho-aktivace (DMG) -OCONR2
-SO2R
-CONR2
Oxazoliny
-C(=NR)OLi
-CH CH2NR2
-OCH OCH2OCH3
-N=C(-OR)OLi N C( OR)OLi
-OCH3 -NR NR2
-F F
-CF CF3
® Filip Bureš
Stanovení koncentrace OS v roztoku - stanovení oncentrace používané OS v roztoku – nejčastěji dvojí titrace (Gilman, 1964) Totální bazicita – nejprve je Li-OS rozložena ledem/vodou na LiOH a ten je titrován 1M HCl na fenolftalein (ruší alkoxidy, oxidy, hydroxidy, uhličitany) Zbytková bazicita – Li-OS je neprve selektivně rozložena přebytkem 1,2-dibromethanu na BrR/ethen nebo HR/vinylbromid y a zbytek y jje opět p titroványy 1M HCl. Rozdíl mezi totální a residuální bazicitou udává koncentraci aktivní Li-OS. Sufferův test – použití N-pivaloyl-o-toluidinu (Suffeer, 1989), který se zbarvuje prvním nadbytkem RLi (neruší alkoxidy, alkoxidy hydroxidy, hydroxidy oxidy, oxidy uhličitany). uhličitany)
® Filip Bureš
Stanovení koncentrace OS v roztoku Poquetův test – titrace alkoholů (iPrOH, menthol) Li-OS na 1,10-fenantrolin do prvního žlutého zbarvení (Grignardovy činidla) RLi OH
- RH N
N
OLi
Ogurův test – využívá štěpení ditelluridů působením Li-OS (Ogura, 1989) za vzniku charakteristického žlutého zbarvení (rovněž vhodné pro Grignardova činidla)
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – příklady 1. Metalace – jedna z nejčastějších aplikací Li-OS - lithiace benzenu pouze pomocí nBuLi aktivovaného TMEDA nebo LIC LIC-KOR KOR
- příprava 3,5-ditert-butylbenzoové kyseliny - chlorkarbeny CH2Cl2
nBuLi - BuH
LiCHCl2 karbenoid
- LiCl
CHCl chlorkarben
- deprotonace terminálních acetylenů
styren
Ph
Ph Cl
+
Cl
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – Metalace - prekurzory pro NLO-phory – formylace
- aplikace p LDA a LiN(TMS) ( )2 – „přímá p aldolová kondenzace“ nebo deprotonace p
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – Metalace, DoM reakce - stereoselektivní lithiace – nejčastěji katalyzováno (-)-sparteinem
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – Metalace, DoM - formylace - NLO-phory
- acylace – ethylvinylether jako syntetický prekurzor acylu
- využití DoM reakce v cross-coupling reakcích (CC)
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – interkonverze 2. Vzájemná interkonverze X-M – opět velice častá aplikace polárních OS tam kde přímá metalace není možná nebo je neselektivní - typickým příklad je zavádění m- a p-substituentů na aromáty
- lithiace li hi pyridinu idi – X-M X M inetrkonverze i k b bezproblémová, blé á oxidativní id i í adice di HM H-M neběží (obdoba Chichibabinovy adice)
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – interkonverze - příprava boronových kyselin
-p příprava p acetylidů y z dibromolefinů - Corey-Fuchs y dibromolefinace ((Corey y E. J., Fuchs P. L., 1972) Br nBuLi/THF/-78 °C R
R
B Br
1. CO2(s) 2. H2O R
- lithiace li hi chloralkenů hl lk ů
Li
COOH
H2O
R
H
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – interkonverze 3. Wurtz a Wurtz-Fittig reakce (Wurtz A., 1855. Fittig R., 1864) – jeden z nejstarších couplingů vůbec – jednoduchá dimerizace alkylhalogenidů v přítomnosti ří i alkalických lk li ký h kovů k ů (Wurtz, (W SN) nebo b smíšená íš á reakce k aromatického i kéh a alifatického halogenderivátu (Wurtz-Fittig, SNAr)
- intramolekulární Wurtz reakce Br
Cl
Et2O/Na
- klasická Wurtz-Fittig reakce
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – příklady 4. Deprotonace organofosfoniových iontů: Wittigova reakce (Wittig G., 1949) – příprava olefinů
5. Adice na násobné vazby (karbolithiace) – tendence Li-OS se adovat na násobné vazby leží někde mezi Grignardovými činidly a B-OS, lze je adovat na styren nebo konjugované dieny - nBuLi/TMEDA-iniciovaná polymerace ethylenu nebo EtLi-aktivovaná polymerace isoprenu
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS – karbolithiace - intramolekulární karbolithiace C-C
- stereoselektivní adice Li-OS na C=C vazbu (spartein)
- adice na Li-OS na nitrily, amidy (příprava ketonů/aldehydů)
® Filip Bureš
Aplikace polárních OS 6. Výměna kov-kov (M1-M2) – jedná se o reakci Li-OS s halogenidy přechodných kovů a kovů hlavní skupiny (příprava jiných OS).
- chemoselektivní adice Ti-OS na karbonylové sloučeniny za využití Li-OS na jejich přípravu MeLi (MeMgBr) ClTi(OiPr)3
MeTi(OiPr)3 1. MeTi(OiPr)3
O Ph
+ H
1
Ph :
2 H+/H2O 2.
O CH3 1
1. MeLi(MeMgX) 2. H+/H2O
OH OH Ph H + Ph CH3 CH3 CH3 >99 : <1 OH OH Ph H + Ph CH3 CH3 CH3 50 : 50
® Filip Bureš
Mg-OS Mg OS – Grignardova činidla (GČ) - objeveny náhodně Victorem Grignardem (1900) při halogenalkanů, v roce 1912 V. Grignard získal Nobelovu cenu:
studiu
reakcí
“for the discovery of the so-called Grignard reagent, which in recent years has greatly advanced the progress of organic chemistry“ - GČ a jejich j ji h jednoduchá j d d há příprava, ří stabilita t bilit a reaktivita kti it vůči ůči celé lé řadě ř dě elektrofilů l kt filů z nich činní mocný nástroj využívaný generacemi chemiků Příprava p –p primární GČ jjsou nejběžněji j j p přípravovány p yp přímou oxidativní adici kovu a halogenderivátu v polárním, aprotickém rozpouštědle jako jsou ethery (Et2O, THF). - GČ reagují se vzduchem, vlhkostí a jinými elektrofily a proto je nutno reakci provádět pod inertní atmosférou (vakuum-inertní linka) - kov nejčastěji v podobě hoblin, zrníček, prášku nebo nejlépe jako Rieke Mg – aktivace kovu pomocí I2 (aktivace povrchu, kdy vzniklý MgI2 „dosušuje“ zbylé stopy vlhkosti, iniciaci Grignardovy reakce podporují i reaktivní halogenalkany jako jsou CH3I, BrCH2CH2Br apod.
® Filip Bureš
Mg-OS Mg OS – Grignardova činidla (GČ) - v roztoku jsou GČ přítomna v rovnováze s koordinovaným rozpouštědlem (Schlenkova rovnováha) – vznik R2Mg a MgX2 – R2Mg i RMgX reagují stejně - dynamická rovnováha byla prokázána pomocí NMR - CH3MgBr dává jeden signál v 1H NMR při lab. teplotě, nicméně pod -100 °C již separované é signály i ál - EtMgBr 13.9 ((MgBr g 2)
25Mg
NMR (THF, 37 °C): δ = 99.2 (Et2Mg), 56.2 (EtMgBr),
- Schlenkova rovnováha je zřejmě příčinou proč nelze(až na pár vyjímek) připravit opticky čisté GČ (ztráta stereochemické informace na α-C) - nesolvatované l é GČ lze l připravit ři i kondenzací k d í par Mg M a halogenalkanu h l lk 1. kondenzace/-200 °C Mg + RX RMgX (s) 2. 20 °C
® Filip Bureš
Mg-OS Mg OS – oxidativní adice - při nízkých teplotách lze oxidativně adovat Rieke hořčík i na halogen funkcionalizované halogenaromáty (estery, nitrily)
- binární organohořečnaté sloučeniny lze připravovat transmetalací nebo pomocí vhodně zvoleného rozpouštědla (dioxan, polyethery) M + R2Hg Mg H 2 RMgX roztok
R2Mg + Hg 1,4-dioxan R2Mg + MgX2.dioxan roztok sraženina
- mechanismus oxidativní adice Mg zatím není zcela objasněn, ale předpokládá se SET
® Filip Bureš
Mg-OS Mg OS – DoM magnesiace - obecně nejsou GČ dostatečně silné báze na přímou deprotonaci tak jako K/Na/Li-OS a navíc je jejich použití limitováno vysokou nukleofilitou GČ (afinitou k elektrofilním l k fil í substituentům b i ů na substrátu), b á ) nicméně i é ě i některé ěk é amidy id lze l použít ží na DoM reakce
O O
O S
1. (iPr)2NMgCl/THF/rt 2. PhCHO
O
OH
S
Ph
~ 60% CH3 C
CH3 1. (iPr)2NMgCl/THF/rt
N 2. PhCHO SO2Ph ~ 80%
OH
N Ph SO2Ph
SO2Ph 1. (iPr)2NMgCl/THF/rt N 2. allylbromid ~ 50%
- acetyleny lze (mono)metalovat snadno přímo pomocí GČ
SO2Ph N
® Filip Bureš
Funkcionalizovaná GČ - připravují se vzájemnou interkonverzí halogen-Mg - nejčastěji I-Mg za využití iPrMgCl/<0 °C (Villiéras, Cahiez, Knochel) – reakce toleruje celou řadu f kč í h skupin funkčních k i přítomných ří ý h v halogen-substrátě h l b á ě (estery, ( nitrily, i il halogeny, h l ethery, h iminy, nitro, ketony...)
- alifatické halogenderiváty reagují špatně (rovnováha)
- selektivní dimethalace 1,4-dibromtetrafluorbenzenu Br
F
MgBr
F
F
F Br
EtMgBr/THF/- 78°C/15 min F
F
F
F
93% MgBr
® Filip Bureš
Funkcionalizovaná GČ - příklady - funkcionalizovaná GČ s esterovou funkcí (i boronových kyselin) CHO I
OH
MgCl iPrMgCl THF, -20 °C
COOCH3
CN -20 20 °C ~ 83%
H3COOC
CN
COOCH3
- selektivní metalace na C(sp2) vedle C(sp3) a následná cyklizace na isoindolinon
- GČ indukovaná intramolekulární cyklizace
® Filip Bureš
Funkcionalizovaná GČ - příklady - příprava GČ na dvojné vazbě
- adice na konjugované násobné vazby Cl CN HO
1. tBuMgCl 2. Cl(CH2)4MgBr
CN O Mg
Cl
+
H
~ 78%
CN OH
- volné OH a NH2 skupiny jsou rovněž „kompatibilní“ s GČ!!!
® Filip Bureš
Funkcionalizovaná GČ - příklady - heterocyklické, funkcionalizovaná GČ
- selektivní výměna na thiazolu v pořadí C-5/C-2
- pyridin
® Filip Bureš
Lithiumtriorganomagnesiáty – příprava/využití R3MgLi – reakcí organolithného a Grignardova činidla lze připravit trialkylmagnesiáty. y g y Tato organokovová g činidla p podléhají j výměně ý X-Mg g ochotněji, j, reagují rychle i s elektronově bohatými bromaromáty (ve srovnání s iPrMgCl). Vyšší reaktivita má za následek ale nižší toleranci k funkčním skupinám v porovnání s běžnými Grignardovými činidly.
® Filip Bureš
Nitroareny y a jejich j j metalace Grignardovými g ý činidly y Příprava Grignardových činidel nesoucích nitroskupinu není jednoduchá z důvodu elektrofilního charakteru NO2, nicméně 2-nitroderivátyy lze p připravit p výměnou ý I-Mg g stéricky objemnými arylhořečnatými činidly za nízkých teplot. 3- a 4-nitroderiváty reagují neselektivně za adice organohořečnatých činidel na nitro skupinu.
® Filip Bureš
Aplikace GČ Pro svoji značnou nukleofilitu našla GČ mnohá uplatnění jak v základní, tak i v pokročilé organické p g syntéze y ((Kumada-Corriu CC))
® Filip Bureš
Aplikace GČ - příprava (esterů) boronových kyselin
- oxidace GČ na fenoly resp. resp aminy – aplikace N,O-bis(TMS)hydroxylaminu N O bis(TMS)hydroxylaminu (Ricciho metoda)
® Filip Bureš
Aplikace GČ – vznik arynů - aromatické jodidy/bromidy obsahující dobrou odstupující skupinu (Tosyl) v ortho-poloze p podléhají p j za laboratorní teploty p y eliminační reakci za vzniku arynů y didehydrobenzenu, za nízkých teplot lze provést výměnu I-Mg a aplikovat vzniklé GČ v reakci s elektrofily, aryny reagují ve smyslu [4+2] cykloadice nebo s magnesiumthioláty či amidy jako nukleofily ve smyslu adice.
® Filip Bureš
Aplikace GČ – Nitroareny Adici arylhořečnatých činidel na nitroaromáty lze, po redukci vznikajícího diarylhydroxylaminu, y y y , využít y pro p p přípravu p diarylaminů y ((Köbrichova metoda). )
® Filip Bureš
Aplikace GČ – Nitroareny - při reakci nitroaromátu s GČ dochází v prvním kroku vždy ke „ztrátě“ jednoho ekvivalentu GČ (j (jako alkoholát)) čemuž lze zabránit p použitím nitrosoarenu N
O
Ph
N
PhMgCl/THF/-20 °C/1 hod
Ph
OMgCl
NH
FeCl2/NaBH4
73%
r.t./2 hod N
N
N
- nitrosoareny jsou poměrně nepřístupné a navíc značně toxické a proto byly zavedeny azo tosyláty jako vhodné, vhodné dostupné a netoxické aminační činidla (doplněk k Buchwald-Hartwig CC) N
O NMP
® Filip Bureš
Organozinečnaté sloučeniny (Zn (Zn-OS) OS) - Zn-OS jsou známé již od roku 1849, kdy byl E. Franklandem (Marburg) objeven diethylzinek y - tyto sloučeniny byly široce používány pro tvorbu C-C vazeb až do objevení GČ (1900), které se ukázaly mnohem reaktivnější než Zn-OS, nicméně stále existuje řada reakcí kde jsou využívány výhradně Zn-OS (Reformatsky, Simon-Smith, Zn-enoláty apod.) - v porovnání s GČ, Zn-OS tolerují ještě více funkčních skupin a velice ochotně transmetalují na jiné přechodné kovy (Cu, Pd, Ni), což je předurčuje jako vhodné kandidáty pro cross-coupling reakce (Negishi CC) - kovalentní charakter vazby Zn-C navíc způsobuje konfigurační stabilitu Zn-OS, kdy na rozdíl od Li-OS či GČ nedochází k racemizaci a lze je tak využít pro přípravu ří chirálních hi ál í h OS Názvosloví: RZnX – alkyl(aryl)zinkium halogenid R2Zn – dialkyl(aryl)zinek R3ZnLi – trialkyl(aryl)zinkát lithný
® Filip Bureš
Organozinečnaté sloučeniny (Zn (Zn-OS) OS) - reaktivita Zn-OS vzrůstá s rostoucí elektronegativitou připojeného C(R) a rovněž s agregací g g (polarizací kovalentní vazbyy Zn-C)) (p alkynyl < alkyl < alkeny < aryl < benzyl < allyl RZnX < R2Zn < R3ZnMgX < R3ZnLi - binární R2Zn sloučeniny jsou monomerní s lineární molekulou, σ-donory jsou koordinovány velice ochotně
- organozink halogenidy RZnX podléhají agregaci obdobě jako Li-OS R X R Zn
X
Zn R X R
Z Zn
Zn
X
R Zn X Z Zn
X R
R
Zn
X
Zn X Zn R R X
® Filip Bureš
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava 1. Inzerce zinku do vazby C-X – jedná se o oxidativní adici aktivovaného kovového zinku ((nejlépe j p Rieke – fólie,, p prach ca. 325 mesh)) s alkyl/aryl y y halogenidem (jodidem) - největší roli při této syntéze hraje důkladná aktivace zinku - nejčastěji pomocí 1,2-dibromethanu (5%, THF, 30 s reflux) a následně reakce s trimethylsilylchloridem (5%, 30 s reflux). R I FG
Zn prach THF
R ZnI FG
FG: COOR', enoáty, CN, X, (R'CO)2N, (TMS)2N, RNH, NH2, R'CONH,(R'O) ( )3Si, ((R'O))2PO, R'S, R'SO, R'SO2, PhCOS R: alkyl, aryl, benzyl, allyl
® Filip Bureš
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava - primární alkyljodidy adují Zn při teplotách kolem 50 °C, kdežto sekundární již při 25 °C;; zatímco sekundární alkylbromidy y y jjsou rovněž reaktivní,, p primární p prakticky y nereagují; aryl- nebo heteroaryl halogenidy reagují relativně snadno Br ZnBr ZnCl2
Li/naftalen/r.t./2.5 hod
CH2Br
Zn*
COOEt NC
CH2ZnBr
Zn/THF/0 °C/2 C/2 h
COOEt Br
Zn*/THF/68 °C/3 h
NC
ZnBr
- přídavek LiI/LiBr solí a použití polárních rozpouštědel jako jsou DMAC/NMP zlepšuje inzerci zinku i do vazeb primárních halogen-, tosyl- nebo mesyl-derivátů, konverzi alkylbromidů lze katalyzovat i jodem (1-5%) (1 5%)
® Filip Bureš
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava 2. Transmetalace – reakce OS, nejčastěji Li-OS, s chloridem nebo bromidem zinečnatým, ý , funkcionalizovaná Li-OS jjsou nejčastěji j j p připravovány p y lithiací,, DoM reakcí nebo C-X interkonverzí
® Filip Bureš
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava - příprava heterocyklických Zn-OS pomocí DoM reakce
- α-lithiace lithi vinylesterů/karbamátů i l t ů/k b átů
- fluorované Zn-OS
® Filip Bureš
Diorganozinečnaté sloučeniny R2Zn Zn- příprava - diorganozinky R2Zn jsou reaktivnější než organozink halogenidy RZnX -p připravují p j se interkonverzí C-X kde X značí nejčastěji j j halogen g ((I)) nebo bór 1. Interkonverze C-I – starší metoda oxidativní adice Zn do vazby C-I je omezena pouze na nefunkcionalizovaná Zn-OS, reakce alkyl(aryl)jodidů s dialkylzinečnatými činidly je univerzální metodou přípravy funkcionalizovaných ZnOs typu R2Zn
- přidání solí CuI nebo Li(acac) a použití (iPr)2Zn dnes představují nejlepší způsob ů b interkonverze i t k za mírných í ý h podmínek d í k
® Filip Bureš
Diorganozinečnaté sloučeniny R2Zn Zn- příprava 2. Interkonverze C-B – jedná se o hydroborační reakci alkenu s vhodným organoboranem g následovanou transmetalací na Zn - objevena Zakharinem/Okhlobystinem (1960) a Thielim (1965) - jako hydroborační činidla nejčastěji – Et2BH, IpcBH2 nebo 9-BBN - produkt nejčastěji ve formě (E)-izomeru
- stereoselektivní t l kti í hydroborace h d b za účasti úč ti (–)-IpcBH ( ) I BH2 – opticky ti k čisté či té Zn-OS Z OS
® Filip Bureš
Diorganozinečnaté sloučeniny R2Zn Zn- příprava - další příklady aplikace (–)-IpcBH2 O
1. (-)-IpcBH2 2. Et2BH 3. iPr2Zn
O
ZniPr
- aplikace 9-BBN jako hydroboračního činidla
1. (-)-IpcBH2 2. Et2BH 3. iPr2Zn
O O ZniPr
® Filip Bureš
Triorganozinkáty lithné R3ZnLi - příprava - připravují se nejčastěji reakcí alkyl(aryl)lithných OS (3 ekvivalenty) s chloridem zinečnatým ý nebo adicí alkyl(aryl)lithné y( y) OS na dialkylzinek y
- obecně jsou nejreaktivnější z trojice Zn-OS: RZnX < R2Zn < R3ZnLi - funkcionalizované triorganozinkáty lze připravovat i C-I interkonverzí
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 1. Reformatsky reakce (Reformatsky S.,1887) – reakce α-brom esterů karboxylových y ý kyselin y se zinkem a následně s elektrofilyy ((aldehydy, y y, ketony) y) za vzniku substituovaných β-hydroxy esterů
- asymetrická verze O
O Br
O
Zn(Cu)/THF/PhCHO Ph
Ph
HO
N(CH3)2
- intramolekulární verze
Ph
O OH 97%, %, 60% % ee
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 2. Simmons-Smith reakce (Simmons H. E., Smith R. D., 1958) – generace reaktivních karbenů z dijodmethanu j a jjeho analogů g a následná cyklopropanace y p p – atakující částice je karbenoid
MeOOC CH2I2
Zn/Et2O
- expanze arenů
MeOOC ICH2ZnI
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 3. Nukleofilní adice na vazbu C=O – reakce Zn-OS s aldehydy a ketony, lze i stereoselektivně
- stereoselektivní adice
O I
Zn/Cu OEt
IZn
O
1. Ti(OiPr)2Cl2 OEt 2.
H N
BuO O
H N
BuO O
O H
Bn
OH COOEt Bn
80% (4S):(4R) = 16:1 80%,
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS – stereoslektivní adice na C C=O O - stereoselektivní adice Zn-OS na aldehydy je poměrně propracována a využívaná metoda katalyzovaná y celou řadou alkoholů či aminů a Lewisovými ý kyselinami y ((Ti)) - nejběžnější katalyzároty jsou 1,2-bissulfonamidy, TADDOLy (Seebach, D., 1991) či DAIB Ar Ar H O OH OH H Ar Ar TADDOL O
- intramolekulární proces
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 4. Michaelova adice (Michael A., 1887) – 1,4-adice Zn-OS na konjugované násobné vazby, y, reaktivita Zn-OS jje zvyšována y přítomností p p polárních rozpouštědel p jako je N-methylpyrrolidinon (NMP) PivO
2
Hex
Zn
NO2
TMS
CN 82% cHex
(cHex)2Zn THF/NMP/-30 °C/3 hod
1. Et2BH 2. Et2Zn
CN
PivO
TMSCl/THF/NMP/-30 TMSCl/THF/NMP/ 30 °C/1-3 C/1 3 hod
Hex
NO2 83%
O
Zn THF/NMP/-30 °C/3 h 2
- intramolekulární proces nevyžaduje aktivaci
79%
O
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS – Michaelova adice - mnohem efektivnější přenos organických zbytků přítomných na zinku na Michaelův akceptor p lze dosáhnout p použitím směsných ý diorganozinečnatých g ý sloučenin (CH3- nebo TMSCH2-skupiny jsou označovány jako nepřenosné – dummy) O
PivO 0.5-0.6 ekv.
2
Zn
(TMSCH2)2Zn
ZnCH2TMS
OPiv
OPi OPiv
O
TMSBr/THF/NMP/-20 °C/12 h 70%
Cl(CH2)4ZnI
(TMSCH2)2Zn THF/ 78 °C THF/-78
COOBu
Cl(CH2)4ZnCH2TMS
COOBu
Cl 76%
TMSCl/THF/NMP/-20 °C/12 h
TMS = Si( CH 3) 3 CHO EtOOC
Zn
Si(CH3)3
Bu
Bu CHO
EtOOC
TMSCl/THF/NMP/-20 °C/12 h
71%
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 5. Elektrofilní kyanace - reakce tosyl kyanidu se Zn-OS poskytuje příslušné nitrily. y ZnI
(EtO)3Si
TsCN/THF/r.t./3 h
CN
(EtO)3Si 67% TsCN
76% CN
ZnBr 1. CuCN.2LiCl
CN 80%
2. TsCN
ZnBr THF/35 °C/1 h
+ Hex
MgBr
Hex
Z B ZnBr MgBr
1. TsCN 2. H2O
Hex
CN
93%
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 6. Příprava funkcionalizovaných fosfinů – fosfiny se dnes využívají jako ligandy komplexující p j celou řadu p přechodných ý kovů ((Pd,, Ni,, Cu apod.) p ) a tyto y komplexy p y našly významné uplatnění v cross-coupling (CC) reakcích - na tvaru, velikosti a vlastnostech P-ligandu mnohdy záleží úspěch prováděné CC reakce! - reakce Zn-OS s různými chlorfosfiny poskytuje polyfunkcionalizované fosfiny
® Filip Bureš
Aplikace Zn Zn-OS OS 7. Transmetalační reakce za účasti Cu – využití reakce THF-rozpustné soli CuCN.2LiCN s RZnX,, kdyy jje g generována Cu/Zn-OS typu yp RCu(CN)ZnX ( ) - takovéto směsné organokupráty našly široké uplatnění v celé řadě crosscoupling reakcích (bude probráno dále) 8. Negishi coupling – cross-coupling reakce, kde v transmetalačním stupni figurují Zn-OS (bude rovněž probrána dále)
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny bóru (B (B-OS) OS) - od objevení hydroborace (Brown H. C., 1956) a, o dvě desetiletí později, aplikace p boronových ý kyselin y v Suzuki-Miyaura y cross-coupling p g reakci ((Suzuki A.,, Miyaura N., 1979) se B-OS staly naprosto běžně využívanými OS v organické syntéze - vazba B-C v B-OS má značně kovalentní charakter, což způsobuje „kompatibilitu“ B-OS s celou řadou funkčních skupin a tudíž otevírá jejich široké uplatnění v syntetické laboratoři - trialkylborany R3B jsou stabilní (i ve vodě) a na rozdíl od BH3 monomerní - hydridy - BH3, R2BH a RBH2 tvoří dimery s hydridovými můstky
- některé B-OS jsou pyroforické a při spalování uvolňují značné množství tepla (raketová paliva) - bór tvoří celou plejádu sloučenin, nicméně dále budou podrobně probírány pouze významné B-OS běžně aplikované v organické syntéze
® Filip Bureš
„Méně běžné běžné“ B B-OS OS - přehled - komplexy typu boryl-kov (-BR2) a borylen-kov (=BR) komplexy (Hartwig)
- heterocyklické sloučeniny obsahující bór
- tri(di)merizace t i(di) i b boronových ý h kyselin k li a aminoboranů i b ů
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny bóru (B (B-OS) OS) - NMR - sloučeniny bóru lze velice efektivně sledovat pomocí NMR spekter – B má dva izotopy py [10B ((20%,, I = 3)) a 11B ((80%,, I = 3/2)] )] - 11B-NMR je téměř exluzivně užívána pro sledování B-NMR – rozsah δ je zhruba od -60 do 150 ppm, interakční konstanty J(11B,1H) jsou v rozmezí 30-200 Hz
Převzato z http://www.chemistry.sdsu.edu/research/BNMR/
® Filip Bureš
Primární B B-OS OS - příprava - oxidativní adice B je neschůdná (B málo reaktivní a drahý) a proto spíše transmetalační reakce
- reakce halogenidů boritých
- hydridy borité – nejčastěji z halogenidů boritý nebo trialkylborátů (NaBH4)
® Filip Bureš
Funkcionalizovaná B B-OS OS - příprava - moderní metody příprav funkcionalizovaných B-OS využitelných v organické syntéze y ((zejména j boronové kyseliny y y a jjejich j esteryy nebo borany) y) zahrnujíj hydroboraci, transmetalaci, DoM reakci, C-H borylaci nebo cross-coupling reakci. 1. Hydroborace (Brown H. C., 1956) – jedná se formálně o elektrofilní adici hydridů HBR2 na násobnou vazbu (+BR2 jako elektrofil) – reakce je regioselektivní (protiMarkovnikovská), stereoselektivní (cis-adice) a rovněž reverzibilní (izomerizace olefinů)
H R' H
H
OH
R' H
O
R'
OH
R'
H+/H2O OH-/H2O2 HCrO4-
Ag2O H R'
BR2
I2/OH-
H H R' H R'
I
® Filip Bureš
Hydroborace - činidla - moderní a selektivní hydroborační činidla využívají objemných substituentů HBCat,, 9-BBN,, dimesitylboran, y , dicyklohexylboran y y nebo chirální ((–)-IpcBH ) p 2 HBCat – catecholboran - 1,3,2-benzodioxaborol (Brown H. C., Gupta S. K., 1971) – jednoduchá příprava z katecholu a boranu (THF), dnes běžně komerčně dostupný
9-BBN – 9-borabicyklo[3.3.1]nonan – připravuje se reakcí cyklookta-1,5-dienu s dib diboranem, d dnes opět ět komerčně k č ě dostupný d t ý
® Filip Bureš
Hydroborace - činidla Dimesitylboran – bis(2,4,6-trimethylfenyl)boran – připravuje se oxidativní adicí Mg g a mesitylbromidu y ((GČ), ), reakcí s BF3.Et2O a následnou redukcí LiAlH4 Br
Mg/THF/90 °C
MgBr
BF3.OEt2
BF 2
Dicyklohexylboran – jednoduchá syntéza boran-dimethyl sulfidu (komerčně dostupný)
z
1/4 LiAlH4
BH 2 Dimesitylboran
cyklohexenu
a
komplexu
(–)-IpcBH2 – Isopinocampheylboran – dvoukroková syntéza z (–)-α-pinenu reakcí s boran-dimethyl sulfidem za vzniku diisopinocampheylboranu a jeho reakce s BF3.Et Et2O
® Filip Bureš
Hydroborace – aplikace - uvedená hydroborační činidla slouží většinou pro in-situ přípravu funkcionalizovaných ý B-OS a jjejich j následnou aplikaci p v Suzuki-Miyaura y CC ((bude probráno dále)
- stereoselektivitu hydroborace lze „otočit“ pomocí katalýzy Rh+ (Wilkinson)
® Filip Bureš
Transmetalace 2. Transmetalace – reakce halogenderivátů RX s polárním OS (R’M = GČ, Li-OS nebo Zn-OS)) následovaná reakcí vzniklé OS s vhodným ý derivátem BY3 ((borylace) y ) za vzniku boronových kyselin a nebo jejich esterů (Knochel) - jako činidla BY3 nejčastěji B(OCH3)3, B(OiPr)3, BCl3, BBr3 nebo 2-methoxy4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan
® Filip Bureš
Transmetalace - příklady - transmetalace je vůbec nejčastější způsob přípravy funkcionalizovaných B-OS, zejména j ((esterů)) boronových ý kyselin y 1. B(OCH3)3
1. B(OCH3)3
BF3-K+ 2. KHF2 I
MgBr 2. H2O
3. pyridin
B O
O . pyridin B
B(OH)2 N
1. BuLi/THF
N
O B
2. B(OiPr)3 3 H2O/NH4Cl 3.
Br N HgOAc g
N BO
2. B(OiPr)3 3 HCl 3. 4. kryst. CH3CN
3
B(OH)2
1. BH3
Hg(OAc)2
N Ts
1. BuLi/THF
N T Ts
2. H2O
N Ts
® Filip Bureš
Transmetalace - příklady - přestože jsou reakce RLi s organoboráty velice efektivní, Knochel zavedl LiCl-komplexovaná p Grignardovy g y činidla typu yp iPrMgCl.LiCl g jjako vhodná OS p pro výměnu X-Mg tolerující řadu funkčních skupin
® Filip Bureš
DoM reakce 3. DoM reakce – klasická DoM reakce následovaná reakcí s trialkylborátem ((borylace) y ) za vzniku ((esteru)) boronové kyseliny, y y, jjako metalační činidla nejčastěji j j nBuLi nebo lépe amidy (LDA, LiTMP)
- „labilně“ l bil ě“ substituované b tit é substráty b t át je j lépe lé metalovat t l t pomocíí amidů idů
® Filip Bureš
Borylace 4. C-H borylace – zavedení bóru přímo do neaktivované vazby C-H je velice efektivní,, levná a ekologická g metoda p přípravy p y B-OS,, jjedná se o p poměrně „„mladou“ metodiku vyvinutou především Hartwigem a Miyaurou - reakce je katalyzována Rh3+ nebo Ir3+ katalyzátory
® Filip Bureš
Cross-coupling Cross coupling 5. Cross-coupling – reakce pinakolboranu nebo bis(pinacolato)diboronu s R-X za katalýzy ý y Pd-komplexy p y ((Pd(OAc) ( )2, PdCl2((PPh3)2, Pd(dba) ( )2 apod.), p ), jjako báze nejčastěji KOAc, či Et3N
- CC reakce s pinacolboranem
® Filip Bureš
Cross-coupling Cross coupling - CC reakce s bis(pinacolato)diboronem
- syntéza BPA (4-boronylphenylalanin, léčivo maligních melanomů a nádorů mozku) Ph
Ph O O B B O O
OTf
Ph
nebo pin2B2
Ph
Ph O
Ph
B
O
B(OH)2 Pd(OH)2/C/H2
74%
PdCl2(dppf)/dppf/KOAc/DMF/100 °C NHCbz COOBn
NHCbz COOBn
NH2 COOH ( S)-BPA
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace 1. Suzuki-Miyaura cross-coupling - nejširší uplatnění B-OS (podrobně bude probráno dále)) p
2. Stereoselektivní redukce – Alpine-boran nebo DIP-Chlorid
® Filip Bureš
B-OS B OS – aplikace (redukce) - C=O vedle násobných vazeb (9-BBN)
- redukce dvojných C=C a C=N vazeb (NaBH4, 9-BBN, HBCat)
® Filip Bureš
B-OS B OS – aplikace (redukce) - redukce využívající trialkylhydroboráty LiR3BH (trialkylborohydridy) – jsou reaktivnější j než NaBH4 a rovněž značně sterickyy náročné ((lepší p stereoselektivita), ), celá řada je komerčně dostupných, lze je velice jednoduše připravit z LiH/NaH a trialkylboranů - konverze alkylhalogenidů a tosylátů na příslušné alkany
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace 3. α-Alkylace pomocí organoboranů – α-halogen(diazo)karbonyl(nitril) sloučeninyy jjsou hladce alkylovány y yp pomocí triorganoboranů g (přenos p (p pouze jjedné R skupiny)
4. Náhrada 4 Náh d bóru bó jinými ji ý i funkčními f kč í i skupinami k i i – B v B-OS B OS lze l nahrazovat h t za celou řadu jiných funkčních skupin (OH, NH2, X, H) - výměna B-OH – klasická reakce s peroxidem vodíku, někdy lépe m-CPBA nebo (CH3)3N-O NO
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace - výměna B-NH2 – reakce trialkylboranů s hydroxylamin-O-sulfonovou y y kyselinou y ((max. transformovány)
chloraminem (in-situ) dvě alkyl y skupiny p y
nebo jjsou
- výměna B-X (halogenolýza) - výměna B-Br nebo B-I poměrně snadno pomocí Br2 resp. I2 O O O 8
OCH3
BH3.THF/0 °C
B
9
Br2/NaOCH3/0 °C
OCH3
Br
9
OCH3
85%
3
I2/NaOCH3 B 3
I
- výměna B-H B H (protonolýza) – B-OS B OS nereagují s vodou a proto je reakci nutno provádět v přítomnosti RCOOH a za zvýšené teploty
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace 5. Příprava alkoholů, aldehydů a ketonů s využitím B-OS - di/trialkylborany reagují g j s haloformyy jjako jjsou dichlormethylmethylether y y nebo CHCl3 za spontání p migrace všech alkylů na uhlík a následná oxidace poskytuje keton/alkohol
- trialkylborany poskytují terciální alkoholy („one-pot“ reakce)
- dialkylmethoxyborany poskytují ketony
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace - karbonylace organoboranů – reakce oxidu uhelnatého s organoborany za vzniku ketonů nebo aldehydů y (p (po oxidaci)) BH
1. CO/K(iPrO)3BH
B
2. H2O2/OH-
OHC
94%
1. ThxBH2 2. CO/70 atm/50 °C 3 H2O2/NaOAc 3. BH3.NEt3
O H B H
H 1. CO/HOCH CH OH H 2 2
OH
2. H2O2/OHH
H
70%
- kyanoboráty – obdobná karbonylační reakce, kdy reagují trialkylborany s kyanidy za vzniku soli kyanoborátu kdy přídavek acylačního činidla (elektrofil) navodí přesmyk dvou nebo všech tří alkylů
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace - kyanoborační reakce za vzniku tricyklohexylmethanolu (nadbytek acylačního činidla,, delší reakční čas a vyšší y teplota p = migrace g všech tří alkylů) y ) Chex3B
1. KCN 2. (CF3CO)2O přebytek 3 H2O2/OH3.
Chex3C-OH
6. Adiční reakce B-OS – allylové B-OS reagují poměrně snadno s aldehydy nebo ketony za vzniku alkoholů
- syn:antiti selektivita l kti it – dle dl konfigurace k fi na dvojné d j é vazbě bě výchozího ý h íh allylu! ll l ! O B
(Z)
O O B O
2. N(CH2CH2OH)3 (E)
OH
1. PhCHO
CH3 OH
1. PhCHO 2 N(CH2CH2OH)3 2.
syn
Ph
anti
Ph CH3
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace 7. Aldolová kondenzace B-enolátů – adice vinyloxyboranů (B-enolátů) na aldehydy, y y, regioselektivita g vzniku enolátu dána reakčními p podmínkami a objemností zbylých dvou R v R2BOR’
- syn:anti selektivita – opět dle konfigurace na dvojné vazbě výchozího enolu!
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace 7. Reakce boronových kyselin – nejběžnější aplikací je Suzuki-Miyaura CC, nicméně boronové kyseliny y y a jjejich j esteryy p poskytují y j mnoho dalších reakcí ROH ROR
NH2OH
H2O2 1. H2O2 2 4 A MS/Cu(OAc)2/TEA 2.
O
NIS/NBS nebo NCS
O
CO
R B
RNH2 RX (X = I, Br, Cl) R2CO
- 1,4-adice aryl nebo alkenyl boronových kyselin nebo fluoroborátů na α,β-nenasycené ketony, estery či amidy
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace 8. Petasis reakce (Petasis N. A., 1997) – jednokroková, tříkomponentní Manichova reakce boronových ý kyselin, y , aldehydů y a aminů - syntéza derivátů fenylglycinu R1
R1
B(OH)2 + CHO COOH
H2N
HN
R2
R2 COOH
toluen/25 °C
AcOH/H2O/HCl
R3
R3
NH3+ClCOOH R3
R1 = R2 = 4-OCH3PH, R3 = allyl - 90% R1 = CH3 R2 = Ph, R3 = OCH3 - 82% R1 = CH3 R2 = Ph, R3 = vinyl - 77%
R1 = R2 = 4-OCH3PH, R3 = allyl - 62%
- heteroarylboronové h t lb é kyseliny k li B(OH)2 + CHO COOH X = O,S
X
Ar2NH DCM/25 °C
X
Ar N Ar COOH
NH3+ClAcOH/H2O/HCl
COOH 79-80% 79 80% X
® Filip Bureš
B-OS B OS - aplikace - opticky čisté α-hydroxyaldehydy reagují za vzniku anti-β-aminoalkoholů ve vysokém y enantiomerním a diastereoizomerním p přebytku y - experimentálně velice nenáročná metoda (není nutno bezvodé prostředí ani inertní atm.)
- obdobně lze syntetizovat i anti-α-trifluormethyl-β-aminoalkoholy
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny hliníku (Al (Al-OS) OS) - známé již více něž sto let a přesto našly širší uplatnění až po roce 1950 zásluhou K. Zieglera g - reaktivita Al-OS je dominována především silnou Lewisovou aciditou (tvorba solvátů i s rozpouštědly jako jsou ethery (R3Al.OEt2) nebo halogeny (Al-X), což značně „mění“ jejich reaktivitu („oxygenophilicity“), kontakt R3Al sloučenin s CHCl3 nebo CCl4 může být dokonce explosivní - (stereochemický) průběh reakcí Al-OS je silně ovlivňován použitým rozpouštědlem - v porovnání s předchozími OS 1 a 2 skupiny vykazují Al-OS mnohem vyšší schopnost adice na alkeny či alkyny (karbaluminace, hydroaluminace) - Al-OS vykazují značnou tendenci tvorby dimerů (R6Al2), s rostoucí objemností substituentů b tit tů R je j tato t t tendence t d potlačována tl č á (Me (M 3Al – dimerní, di í Ph3Al – monomerníí (v uhlovodících)) - Al-OS jsou rovněž průmyslově vyráběné a aplikované organokovy (ZieglerNattův způsob polymerizace olefinů) - obecně jsou R3Al bezbarvé kapaliny reagující rychle se vzduchem a explozivně s vodou, jsou pyroforické - reagují se všemy organickými rozpouštědly kromě uhlovodíků
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny hliníku (Al (Al-OS) OS) - v roztoku jsou Al-OS asociovány (dimerizovány) – potvrzeno pomocí 1H-NMR kdyy Me3Al vykazuje y j p při -50 °C dva 1H-NMR signály g y s relativní intenzitou 1:2 ((0,50 , ppm/můstkové CH3 skupiny a -0,65 ppm/terminální CH3 skupiny), s teplotou koalescence při -25 °C a pouze jedním signálem při 20 °C (-0,3 ppm)
- strukturu Al-OS lze rovněž studovat pomocí 27Al-NMR - standard Al(acac)3) – rozsah chemických posunů od cca -200 do 300 ppm
Převzato z M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, p. 121.
® Filip Bureš
Al-OS Al OS - příprava - celá řada základních trialkyl Al-OS komerčně dostupná - trimethylaluminium y Me3Al a triethylaluminium y Et3Al - p pomocí oxidativní adice Al do vazby C-X (aktivace Al pomocí Et3Al – odstranění oxidů)
- Zieglerův přímý způsob – vhodný pro vyšší trialkylaluminium OS, slitina Al/Ti (0.01-2%) reaguje s vodíkem v přítomnosti trialkylaluminia a vzniklý hydrid se poté aduje na alken
- v případě poměru Al/alken 1:2 vzniká dialkylaluminium hydrid R2AlH
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – příprava - Zieglerův přímý způsob – jelikož je hydroaluminační krok Zieglerovy reakce vratnýý a afinita Al-H k alkenům roste v p pořadí CH2=CH2>CH2=CHR>CH2=CR2 lze z triisobutylaluminia připravit celou řadu nižších R3Al
- laboratorní l b t í přípravy ří – nejčastěji jč těji transmetalace t t l za účasti úč ti RLi, RLi RHg RH nebo b redukce alkenů dostupnými hydridy
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – příprava LiAlH4 – lithium aluminium hydrid (LAH) – průmyslově připravován přímo z prvků ((Na/Al/H2) a následně p p převáděn p pomocí LiCl na LAH
- laboratorně lze připravit z hydridu lithného a chloridu hlinitého - komerčně běžně dostupný jako bílý/šedivý prášek nebo emulze v oleji, výborné redukční činidlo, reaktivnější než NaBH4 iBu2AlH resp. (iBu iB (iB 2AlH)2 – diisobutylaluminium dii b t l l i i h d id (DIBAL, hydrid (DIBAL DIBAH) – opět ět hojně využívané redukční čindlo, připravuje se β-eliminací iBu3Al,
- komerčně dostupný (kapalina) nebo jako roztok (toluen)
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce 1. Ziegler-Nattova polymerizace olefinů (aufbau reaction) – významná průmyslová p y aplikace p Al-OS p pro p přípravu p terminálních alkenů nebo p primárních alkoholů, v případě ethenu dochází k opakované inzerci až do C200
R3Al
O2
R Al R
O
RAl(OR)2
Al(OR)3
O R
- vyšší alkeny pouze dimerizují – dimerizace propenu za vzniku isoprenu (Goodyear) Pr Al 3
+ CH2=CHCH3 hydroaluminace Pr2AlH
+ CH2=CHCH3 karbaluminace Pr2Al CH2CH
dehydroaluminace ( -eliminace) CH3 /krakování -H2C C CH CH3 - CH4 H3C
CH3 Pr polymerizace EtLi/pentan
isopren
n 1,4-cis-polyisopren
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce R3Al - celá řada více či méně využitelných reakcí
2. Karbaluminace – adice R3Al na dvojnou resp. trojnou vazbu, obdoba hydroborace, reakce stereoselektivní (cis-adice), regioselektivní (protiMarkovnikovská), alkyny reagují lépe než alkeny, využití hlavně pro přípravu Al OS a polymerizace Al-OS l i
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce R3Al 3. Hydroaluminace – adice hydridů hlinitých typu R2AlH na C=C nebo C≡C vazby, y, synteticky y y významnější ý j než karbaluminace,, rovněž stereoselektivní (cis-adice), míra regioselektivity (antiMarkovnikovská) již záleží na substituci alkenu
- reaktivita použitého alkenu klesá s jeho rozvětvením CH2=CH2 > CH2=CHR > CH2=CR2 > RCH=CHR
- produkt hydroaluminace je mnohem snáze oxidován (O2) než produkt hydroborace (H2O2/OH-), nevýhodou je ale nižší chemoselektivita y hydroaluminace
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce R3Al -„solvent effect“ – adice DIBALu na alkyny dává obecně (Z)-izomer (cis-adice), pokud jje ale reakce p p provedena p pouze v hexanu,, dochází ke spontání p izomerizaci (rotaci kolem C=C) a vzniku (E)-izomeru – dáno koordinací π-elektronů s prázdným d AO na hliníku, reakce v přítomnosti Et3N nebo v etheru dává pouze (Z)-izomer (saturace prázdného d AO σ-donory)
4. Redukce LAH/DIBAL – využívají se na redukci esterů, karboxylových kyselin, aldehydů a ketonů na příslušné alkoholy, LAH je mnohem reaktivnější než NaBH4 nicméně vazby C=C C C nebo C≡C obecně nepodléhají redukci (DIBAL ano) - nitrily, amidy, oximy nebo nitro sloučeniny jsou redukovány na příslušné aminy - epoxidy jsou redukovány na méně stéricky bráněné straně
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce R3Al 5. Adiční reakce – Al-OS lze rovněž využít jako nukleofily a adovat je na polarizované násobné vazbyy typu p yp C=O,, objemná j činidla typu yp MAD nebo MAT - samotné MeLi reaguje s cyklohexanonem za vzniku převážně axiálního alkoholu, přítomnost MAD nebo MAT činidel zvyšuje a obrací stereoselektivu
- rovněž adice GČ na chirální aldehydy je silně stereoselektivní v přítomnosti MAT (C (Cramovo pravidlo idl asymetrické t i ké indukce) i d k ) CH3 Ph
CHO
CH3
CH3
CH3MgI/MAT Ph
CH3 + Ph OH
Cramův diastereoizomer CH3MgI (64%) 72 MAT/CH3MgI (96%) 7
CH3 OH
anti-Cramův diastereoizomer 28 93
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce R3Al 6. Tebbeho činidlo Cp2TiCH2ClAl(CH3)2 – činidlo na methylenaci karbonylových sloučenin C=O - příprava činidla z titanocendichloridu a trimethylaluminia Ti
Ti
Cl
+ (CH3)3Al
Cl CH2 Cl
toluen 72 h/25 °C 90%
Al
CH3
pyridin
CH3
- (CH3)2AlCl
Ti
CH2 Cl
Al
CH3
+ CH4 + (CH3)2AlCl
CH3
Tebbeho činidlo Ti CH2 Schrockův karben
- konverze ketonů na olefiny (obdoba Wittigovy reakce)
- konverze esterů na vinyl ethery
® Filip Bureš
Al-OS Al OS – reakce R3Al 7. Claisenův přesmyk – klasická verze Claisenova přesmyku vyžaduje záhřev na vysoké y teploty, p y, v p přítomnosti Al-OS dochází k p přesmyku y jjiž za laboratorní či za nízkých teplot (MAPH, MABR)
- objemné Al-OS MAPH nebo MABR lze využít jako velice efektivní činidla
iBu
O
CHO iBu cis (Z)
MABR/DCM/-78 °C (64%) 93 MAPH/toluen/-20 °C (85%) 3 Tepelný přesmyk 8
+
CHO
iBu
trans (E) 7 97 92
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny křemíku (Si (Si-OS) OS) - křemík leží ve stejné (14) skupině jako uhlík a tudíž rozdíl elektronegativit obou prvků jje malýý ((Pauling, p g, C 2,55; , ; Si 1,9) , ) z čehož vyplývá yp ý nízká p polarita vazbyy Si-C a nižší reaktivita Si-OS k nukleofilům/elektrofilům (většina Si-OS sloučenin je stabilní ve vodě - Me4Si, „soft organokovy“), obdobně jako C je Si tetravalentní s tetraedrální strukturou - jednoduchá příprava, inertnost k celé řadě funkčních skupin → Si-OS jsou kompatibilní s mnoha syntetickými metodami - obecně potřebují Si-OS aktivaci vhodnými nukleofily (pentakoordinovaný Si) nebo naopak elektrofilní aktivaci substrátu, aby mohly vystupovat jako nukleofilní činidla - Si-OS poskytují mnoho cyklických a tandemových reakcí - často č t aplikovány lik á v totálních t tál í h syntézách té á h přírodních ří d í h produktů d ktů - nízká toxicita a dostupnost dělá z Si-OS vhodné kandidáty pro aplikaci v organické syntéze (zejména Hiyama CC) - průmyslové aplikace sloučenin křemíku zejména jako silikony (oleje, (oleje vazelíny, vazelíny elastomery, pryskyřice – vysoká tepelná a chemická stálost, odolnost vůči korozi, dobré dielektrické a viskozitní chování, hydrofobicita, fyziologicky inertní (implantáty)) - trialkylsilany jako standardy v 1H-NMR (Me4Si)
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - příprava - nejstarší organokřemičitá sloučenina je zřejmě tetraethylsilan (C. Friedel, J. Crafts,, 1863)) - mnoho základních organosilanů je komerčně dostupných - oxidativní adice – reakce halogen alkanu/aromátu se slitinou Si/Cu (9:1)
- transmetalace – reakce halogensilanů s Li-OS, GČ nebo LAHem
- hydrosililace (Speierův proces) – reakce silanů s alkeny
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace 1. Chránící skupiny – Si-sloučeniny se v organické syntéze velice často využívají jjako chránící skupiny p y alkoholů či terminálních acetylenů y CH3 H3C Si CH3 TMS trimethylsilyl
CH2CH3 H3CH2C Si CH2CH3 TES triethylsilyl
CH3 Si CH3
Si TIPS triisopropylsilyl
Ph Si Ph
TBDMS ( TBS) tertbutyldimethylsilyl
TBDPS tertbutyldifenylsilyl
CH3 H3C Si CH2CH2 O CH2 CH3 SEM 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl
- alkoholy zejména TBDMS, TBDPS; acetyleny pomocí TMS, TES, TIPS; SEM je rovněž vhodný pro chráněný N-heterocyklů (imidazol)
- odchránění nejčastěji atakem F- iontu (TBAF) nebo hydrolýzou (MeOH/Na2CO3 nebo H+) – stabilita v pořadí TMS>TES>TBDMS>TIPS>TBDPS N
TMS
TBDMSO
M OH/N 2CO3 MeOH/Na
N
H HO
OTBDMS
OH
TBAF/THF AMD
DMA
AMD
DMA
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace 2. Substituce TMS skupiny – jedná se o elektrofilní atak na uhlíku ve vazbě Si-C ((u aromátů obdoba SEAr)) - protodesilylace – aryl-TMS sloučeniny reagují se silnými kyselinami za vzniku aromátu (104-krát rychlejší reakce než na samotném aromátě) H2O Si(CH3)3
H
(H3C)3Si H H+/CF3COOH - (CH3)3SiOH
- ostatní výměny – TMS lze rovněž vyměnit za I nebo acyl
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace 3. Adiční reakce Si-OS – reakce kde Si-OS vystupují jako karbanionty, reakce je podporována p p atakem nukleofilu ((nejčastěji j j F-) na křemík ve vazbě Si-C - Hosomi-Sakurai allylace (A. Hosomi, H. Sakurai 1976) – reakce allylového silanu s aldehydem, ketonem, acetalem, iminem, esterem, acylchloridem nebo oxiranem katalyzovaná TBAF nebo TiCl4 - TBAF katalýza
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace - TiCl4 katalýza (obecně Lewisova kyselina)
- SnCl4 katalyzovaná reakce s asymetrickou indukcí
- tandemová reakce allylových maskovaný „α,α’-aceton ’ aceton dianiont“
silanů
na
2-(trimethylsiloxy)allylsilan
jako
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace - intramolekulární cyklizace (tetrahydropyran) TMS
TMS PhCHO/TMSOTf/TMSOPr (H3C)3SiO
CCl4/20 °C
Ph
O 85%
Ph
O
- cyklizační kli č í reakce k bi ( bis(acetalů) t lů) s trimethylsilylmethylallylsilany t i th l il l th l ll l il na deriváty d i át cyklohexanu
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace - reaktivita cyklopropylových (oxiranových a aziridinových)silanů je obdobná
- sekvenční reakce triallyl(aryl)silanů
- reakce bis(trimethylsilyl)methanů s aldehydy za vzniku olefinů
N
S N
N
F2Si(CH3)3
TASF ( y ) Tris(dimethylamino)sulfonium difluortrimethylsilicát
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace - adiční reakce polyhalomethylsilanů („silankarbenoidů“)
- trifluormethylace trifluormethyl(trimethyl)silanem
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace 4. Petersenova olefinace – využívá kyselosti vodíků v α-pozici silanů (obdoba Wittigovy g y reakce))
- lze i stereoselektivně
5. LiHMDS – Bis(trimethylsilyl)amid 5 Bi (t i th l il l) id lithný lith ý (hexamethyldisilazid (h th ldi il id lithný) lith ý) – činidlo používané jako báze (pKa ~ 30, pKa(LDA) ~ 36, pKa(LiTMP) ~ 37) na generaci enolů, NH deprotonace, deprotonace fosfoniových solí (Wittig), přípravu aminů
® Filip Bureš
Si-OS Si OS - aplikace LiHMDS - Michael-Michael-aldolová kondenzace ((enolizace ketonů))
- enolizace esterů O
1. LiHMDS/THF/-78 °C OtBu
2. Et2AlCl
- deprotonace NH kyselin
OAlEt2 OtBu
O
O HO
THF/-35 °C
66% %
OtBu
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny cínu (Sn (Sn-OS) OS) - cín leží ve 14 skupině periodické tabulky stejně jako C, či Si, přesto ve srovnání s Si-OS jjsou Sn-OS strukturně více rozmanité a to zejména j díkyy koordinačním vlastnostem cínu (koordinační čísla nezřídka vyšší než 4) - zejména organocínhalogenidy R3SnX vytváří velice ochotně vazbu µ-X můstkem (asociace) a rovněž interakce s rozpouštědly za vzniku asociátů (obdobně jako u Al-OS) je způsobena možností cínu zvyšovat koordinační číslo na více jak 4 - průmyslové aplikace Sn-OS jako PVC stabilizátory, protiplísňové prostředky/barvy, dezinfekce nebo mléčná skla (SnO2) - za poslední dvě desetiletí se Sn-OS staly poměrně „populární“ a to zejména díky jejich jednoduché přípravě a díky charakteru Sn-C vazby lze Sn-OS označit jako „vyvážené“ z pohledu stability vs. reaktivity (reakce Sn-OS iontové i radikálové) - Sn-OS S OS lze l připravovat ři t i opticky ti k čisté či té - největším problémem Sn-OS je jejich toxicita - dnes se Sn-OS nejčastěji aplikují v organické syntéze ve Stille CC a při nukleofilních adicích - strukturní charakterizace Sn-OS se provádí především pomocí 119Sn-NMR (rozsah chemických posunů od cca 1000 do – 2000 ppm, rovněž lze studovat míru asociace), asociace) X-ray X ray analýzy nebo 119Sn-Mössbauer Sn Mössbauer spektroskopie (pevné vzorky)
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - příprava - tetraalkyl(aryl)stannany R4Sn - laboratorní příprava základních Sn-OS nejčastěji j j transmetalačními reakcemi
- dostatečně kyselé substráty lze metalovat pomocí amidů Sn-OS - nukleofilní atak organostannyl aniontů NC (CH3)3SnCl + 2 Na
- NaCl C
Br
(CH3)3SnNa 0 °C
(CH3)3SnPh(4-CN)
- hydrostannace (Pd-katalyzovaná nebo radikálová reakce)
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - příprava - organostannylhalogenidy R3SnX – nejčastěji štěpením vazby Sn-C v organostannanech g pomocí H-X nebo X2 p (CH3)4Sn + HCl
(CH3)3SnCl + CH4
(CH3)4Sn + Cl2
(CH3)3SnCl
- CH3Cl
Cl2 - CH3Cl
(CH3)2SnCl2
- dále lze organostannylhalogenidy připravovat oxidativní adicí, transmetallací nebo disproporcionační reakcí (CH3)2SnCl2
2 CH3Cl + Sn/Cu 200-300 °C 2 BuI + Sn 2 BnCl + Sn BnCl + Sn RCl + SnCl2 R4Sn + SnCl4
NHEt2 toluen/ voda/ kat. SbCl3 rychle 0 20 °C 0-20
Bu2SnI2 Bn2SnCl2 Bn3SnCl + SnCl2 RSnCl3 R3SnCl + RSnCl3
pomalu 180 °C
2 R2SnCl2
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace 1. Reaktivita organostannylhalogenidů R3SnX – jako poměrně reaktivní sloučeninyy jje lze využít y pro p p přípravu p celé řadyy nových ý Sn-OS a tyy následně aplikovat v organické syntéze R3SnR' R3SnH R3SnSnR3
OH-/H2O
R'Li LiAlH4
R3SnCl
R'OH/TEA LiNR'2
Na
R3SnOH R3SnOR' R3SnNR SnNR'2
- hydrolýza v OH-/H2O za vzniku organostannanolů/organocínhydroxidů R3SnCl
OH-/H2O
R3SnOH
Na/benzen
R3Sn S
O
S R3 SnR
H2O
2 R3SnOH S OH
distannoxan/organocínoxid
- alkoholýza v prostředí báze (TEA) za vzniku organocínalkoxidů (rovněž transalkylací)
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - reakce s amidy poskytuje organocínamidy (nelze jednoduchou amonolýzou) – nukleofilní substituce
- aplikace organocínamidů v organické syntéze jako metalačních a aminačních činidel
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace 2. Reaktivita organostannylhydridů organostannylhalogenidů g y g LAHem
R3SnH
–
příprava
redukcí
- samotný stannan SnH4 se pomalu rozkládá, s rostoucím zbytkem R (jeho objemností) získávají R3SnH na stabilitě - v organické syntéze především hydrostannace či hydrostanolýza (radikálové reakce) - hydrostannace – organostannylhydridy radikálově dehalogenují halogenalkany(aromáty) a rovněž se adují na násobné C=C a C≡C vazby - reaktivita při dehalogenaci v pořadí RI > RBr > RCl >> RF NC N N CN Br Br
Bu3SnH
B Br H
Bu3SnH
H H
AIBN Azobisisobutyronitril
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - hydrostannace – adice na násobné vazby, kyanoethylace, cyklizace
- adice di na násobné á b é vazby b C=C C C a C≡C C C
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - Pd-katalyzovaná selektivní redukce C=C vazeb vedle C=O a C≡N vazeb ((chemoselektivní hydrogenace) y g ) – srovnejj s redukcí p pomocí 9-BBN
- 1,2- vs. 1,4-adice dle reakčních podmínek (nekatalyzovaná/AIBN-katalyzovaná reakce)
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - vazba Sn-H je poměrně slabá a málo polární tzn. v přítomnosti AIBN nebo UV záření dochází k homolytickému y štěpení p - v polárních rozpouštědlech nebo za katalalýzy Lewisovými kyselinami (ZnCl2, SiO2) dochází k heterolytickému štěpení Obecně mohou být organocínhydridy zdrojem H• ,H+ nebo H- v závislosti na atakujícím činidle!!!
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - kyanoethylace – hydrostannační reakce, kde dochází nejprve k dehalogenaci a následné reakci vzniklého radikálu s akrylonitrilem y - reakce tetra-O-acetyl-α-D-glukopyranosylbromidu s retencí konfigurace (pseudoaxiální atak)
- intramolekulární radikálové cyklizace
- doplňte činidla a reakční podmínky a diskutujte mechanismus
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - cyklizace N-aroyldihydroisochinolinu na laktámy Br
B 3SnH/AIBN Bu S H/AIBN
N
N O
O
- expanze kruhů O
O
O CH2Br Bu3SnH/AIBN COOCH3
CH2 COOCH3
O Bu3SnH COOCH3
- radikálové reakce za štěpení vazby Sn-C v allylstannanech
COOCH3
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace 3. Nukleofilní adice Sn-OS – vazba Sn-C je odolná i vůči hydrolýze a Sn-OS nejsou j dostatečně nukleofilní p pro adici na karbonylové y sloučeninyy jjako Li-OS nebo GČ a proto je pro reakce Sn-OS s karbonylovými sloučeninami nutná aktivaci substrátu nebo Sn-OS nejčastěji Lewisovou kyselinou (BF3, MgBr2, TiCl4, AlCl3, InCl3 apod.) nebo transmetalací SnBu3 CH3OOC
CHO
BF3
1. O3 CH3OOC HO
2. H2O2
O
O COOH
- stereochemická kontrola reakce pomocí chelatace vhodnou Lewisovou kyselinou OH
O SnBu3
H Boc
OH
N
O CH2Cl2 BF3.OEt2/-78 °C/84% MgBr2.Et Et2O/-20 O/ 20 °C/87% C/87%
N
O
+
Boc syn 12 83
- chirální Sn-OS pro adiční reakce
Boc : :
N anti 88 17
O
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - aktivace Sn-OS nejčastěji pomocí in-situ transmetalace („přenos chirality“) OMOM
OH OBn
SnBu3 O
InCl3/EtOAc
OBn OTBS
H OBn
MOMO
OMOM
InCl2
OBn OH OBn
SnBu3 InCl3/EtOAc
OMOM
OTBS 89%
OMOM
OTBS 95% MOMO
OBn
- adice Sn-OS na iminy rovněž za pomoci Lewisových kyselin
InCl2
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - adice Sn-OS na iminiové sole
- adice Sn-OS na deriváty pyridinu a isochinolinu jako „skryté iminy a iminiové sole“
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace 4. Transmetalační reakce Sn-OS – nejčastěji reakce Sn-OS s alkyl(aryl) Li-OS za vzniku p příslušné funkcionalizovaného Li-OS a tetraalkyl(aryl)stannanu, y( y) , takto připravené funkcionalizované Li-OS lze poté aplikovat v organické syntéze - konjugovaná 1,4-adice trimethylcínlithia
- α-DoM lithiace a Sn-Li transmetalace na dihydropyranu
- syntéza α,β-nenasycených β nenasycených γ-oxoesterů oxoesterů
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace - přímá adice Sn-OS na acylhalogenidy pouze za katalýzy Lewisovou kyselinou
- syntéza té opt. t čistých či tý h α-amino i k kyselin li s využitím žití S OS odvozených Sn-OS d ý h od d oxazolidinonů
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace 5. Reakce za účasti Sn(II)-solí - aldolová kondenzace – enoly jsou generovány pomocí triflátu cínatého Sn(OTf) p ( )2
- Michaelova adice – enolizace pomocí ethanthiolátu-triflátu cínatého (EtSSnOTf)
- využití 1,3-thiazolidin-2-onů jako vhodné odstupující skupiny (estery, aldehydy)
® Filip Bureš
Sn-OS Sn OS - aplikace 6. Sloučeniny s vazbou Sn-S – našly své uplatnění zejména při přípravách a konverzích ((thio)acetalů ) ((transacetalizace)) - konverze acetalů na monothioacetaly – reakce s tributyl(fenylthio)stannanem Bu3SnSPh nebo dibutylbis(fenylthio)stannanem Bu2Sn(SPh)2
- konverze aldehydů/acetalů na thioacetaly – reakce aldehydů/acetalů s dibutyl13 1,3-propandithiostannanem, dithi t dib t l í dit iflát dibutylcínditriflátem poskytuje k t j příslušné ří l š é thioacetaly thi t l S
CH(OCH3)2
Bu2Sn
S
S
klesající reaktivita substrátů
CH=O
Bu2Sn S
CH=O
Bu2Sn
S
/Bu2Sn(OTf)2
S
/Bu2Sn(OTf)2
S CH(OCH3)2
Bu2Sn
/Bu2Sn(OTf)2
S
/Bu2Sn(OTf)2
CH
S S
S CH S CH
S S
S CH S
® Filip Bureš
Organokovové sloučeniny olova (Pb (Pb-OS) OS) - olovo je největší z prvků 14 skupiny (C/Si/Ge/Sn/Pb), (C/Si/Ge/Sn/Pb) je rovněž čtyřvazné ale díky svému velkému atomovému poloměru preferuje vyšší koordinační čisla (4-8) - nejběžnější oxidační stavy jsou 0, II a IV (jednoduchá disproporcionace) - vazba Pb-C jje slabá i p polarizovatelná a tudíž lze p předpokládat p homolýzu ý (radikálové reakce) i heterolýzu (iontové reakce) - Alk4Pb jsou povětšinou kapaliny, Ph4Pb je krystalická sůl p y nereagují g j Pb-OS s vodou ani se vzduchem ((za vyšších y ano)) - za normální teploty - Pb-OS jsou obecně toxické, nejvyšší toxicitu vykazují tetraalkylolova - Pb-OS lze sledovat pomocí 207Pb-NMR (23%, I = ½) – rozsah chemických posunů cca 1300 ppm, interakce 1H-207Pb v rozsahu 60-160 Hz - v minulosti nejběžnější průmyslovou aplikací Pb-OS jako antidetonační („antiknock“) přísady do pohonných hmot (až 20% spotřeby veškerého vyráběného olova)
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - příprava - snad nejstarší Pb-OS je hexaethyldiolovo (hexaethyldiplumban)
- Pb-OS nejčastěji z PbCl2 nebo Pb(OAc)4 reakcí s organokovy
- vznikající ik jí í elementární l tá í olovo l l odstranit lze d t it reakcí k í s alkyljodidem lk lj did (t tál í konverze (totální k Pb na R4Pb) 2 2
4 2
2
4
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - příprava - nesymetrické Pb-OS lze připravovat z příslušných halogenidů nebo hydridů
- příslušné organoolovnaté halogenidy jsou přístupné štěpením vazby Pb-C v R4Pb pomocí halogenů nebo lépe halogenovodíků či thionylchloridu (reakce s HCl je 60x rychlejší než v případě Sn-OS)
- reakce k PbI2 s MeI M I poskytuje k t j organoolovnaté l té halogenidy h l id typu t RPbX3
- halogenidy typu R3PbX a R2PbX2 jsou v roztoku jako solvatované monomery, v pevném stavu tvoří polymery s můstkovými X
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - aplikace 1. Et4Pb (TEL) jako antidetonační přísada do benzínu – využíván od roku 1923 a zakázán v roce 1996 p pro svůjj dopad p na životní p prostředí - zvyšoval oktanové číslo, zamezoval předčasnému vznícení benzínu v tlakových motorech („klepání“) a rovněž bránil korozi válců motorů - dnes nahrazován ethanolem, methylcyklopentadienylmangantrikarbonylem (MMT), ferrocenem, toluenem či isooktanem - komerční produkt vyráběný ze slitiny Pb/Na a EtCl - vazba C-Pb je velice slabá, za podmínek v motoru dochází k totálnímu spálení a vzniku Pb/PbO2 (1,2-dibromethan) - antidetonační působení TEL – snadná tvorba radikálů homolýzou vazby C Pb deaktivuje případné hydroperoxidy vzniklé díky spalování benzínu v C-Pb přítomnosti PbO a rovněž terminuje radikálové reakce vzniklé při spalování
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - aplikace 2. Oxyplumbace – adice organoolovnatých alkoxidů R3PbOMe na konjugované násobné vazbyy - organoolovnaté alkoxidy alkoholýzou halogenidů nebo z příslušných organoolovnatých hydroxidů R3PbCl + NaOR NaOR' R3PbCl + Ag2O (aq.)
- NaCl
R3PbOR PbOR'
R3PbOH
Na/benzen O / 2 - NaOH/H
(R3Pb)2O plumboxan
R'OH - H2O
R3PbOR'
- reakce akrylonitrilu s následnou metanolýzou regenerující činidlo Et3PbOMe (katalyzovaná adice MeOH na C=C)
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - aplikace 3. Reakce organoolovnatých hydridů R3PbH – jsou ještě reaktivnější a nestabilnější j než organocínhydridy g y y R3SnH,, zatímco Me3SnH jje stabilní,, Me3PbH se rozkládá již za -40 °C na CH4/H2/Pb
- hydridy s objemnějšími substituenty Bu3PbH jsou více stabilnější, nicměně reagují se vzduchem a rozkládají se světlem, příprava redukcí halogenidů či plumboxanů LiAlH4.Et2O Bu3PbH
Bu3PbBr
(Bu3Pb)2O
Et2SnH2 - (Et2SnO)n
Bu3PbH
- Bu3PbH jako dehalogenační či redukční činidlo
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - aplikace 4. Hydroplumbace – rovněž reakce hydridů s alkeny nebo s alkyny, protiMarkovnikovská adice p - chemický průběh hydroplumbace lze ovlivňovat použitým rozpouštědlem (radikálový/iontový) - homolýzu vazby Pb-H lze provést již při 0 °C bez přítomnosti iniciátoru (srovnej s Bu3SnH/AIBN) - R3PbH jsou ve srovnání s R3SnH řádově reaktivnější (nestabilnější) Ph
H
Bu3PbH
H
Bu3Pb
CN
Bu3PbH
Ph PbBu3
Bu3Pb
medium/ mechanismus Et2O/0 °C/radikálový BuCN/20 °C/iontový
CN + 92 24
CN 8 % 76 %
® Filip Bureš
Pb-OS Pb OS - aplikace 5. Arylace pomocí Pb(OAc)4 – aromáty aktivované pro SEAr reagují s octanem olovičitým ý za vzniku p příslušné p p-substituované Pb-OS,, kterou lze aplikovat p do reakce s vhodnými C-nukleofily O H3CO
H
Pb(OAc)4/CHCl2COOH CHCl3/25 °C
Pb(OAc)3
H3CO
O
COOEt CHCl3/pyridin/40 °C
COOEt
35-40% 82%
OCH3
