WERKBOEK KINDERNEFROLOGIE

WERKBOEK KINDERNEFROLOGIE

Werkboek kindernefrologie onder redactie van A.J. van der Heijden, C.H. Schröder en J.A.E. van Wijk

Sectie Kindernefrologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Deze uitgave is mogelijk gemaakt door financiële steun van Novo Nordisk.

Dit boek is verschenen in de serie “Werkboeken kindergeneeskunde” Eindredactie C.M.F. Kneepkens

VU Uitgeverij is een imprint van VU Boekhandel/Uitgeverij bv De Boelelaan 1105 1081 HV Amsterdam

ISBN 90-5383-807-4 Zetwerk: JAPES, Amsterdam Omslag: Nauta en Haagen/Euroset bv, Amsterdam Druk: Wilco, Amersfoort © Sectie Kindernefrologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of op enige manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

INHOUDSOPGAVE

Voorwoord Medewerkers Gebruikte afkortingen

7 9 11

Deel I: Diagnostiek Hoofdstuk 1 2 3 4 5 6 7 8

15 23 27 41 49 55 59 62

Glomerulair en tubulair functieonderzoek Metabole acidose Hyponatriëmie en hypernatriëmie Hematurie Proteïnurie Onderzoek bij steenvorming Beeldvormende diagnostiek Nierbiopsie

Deel II: Ziektebeelden Hoofdstuk 9 Neonatale aandoeningen 10 Cystenieren 11 Syndroom van Alport 12 Overige syndromale aandoeningen 13 Glomerulonefritis - algemeen 14 Postinfectieuze glomerulonefritis 15 IgA-nefropathie en Henoch-Schönlein-nefritis 16 Overige glomerulaire aandoeningen 17 Nefrotisch syndroom 18 Tubulaire afwijkingen 19 Nierstenen en nefrocalcinose 20 Urineweginfecties 21 Urologische aandoeningen 22 Hypertensie bij pasgeborenen 23 Hypertensie bij oudere kinderen

67 78 85 88 101 104 108 112 117 125 143 149 156 174 179

5

Werkboek Kindernefrologie

24 25 26 27 28 29 30

Kwaadaardige niertumoren Acute nierinsufficiëntie Hemolytisch-uremisch syndroom Chronische nierinsufficiëntie Nierfunctievervangende therapie Niertransplantatie Psychologische aspecten van chronische nieraandoeningen

189 195 203 210 221 230 238

Deel III: Appendices Appendix I Dosering van geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie

251

Register

267

6

VOORWOORD

In 1977 verscheen, als deel 107 in de reeks De Nederlandse Bibliotheek der Geneeskunde van uitgeverij Stafleu, het boek Nefrologie en kindergeneeskunde, onder het coördinatorschap van R.A.M.G. Donckerwolcke. Alle hoofden van de destijds bestaande afdelingen kindernefrologie droegen bij aan de inhoud. Dit is tot op heden de enige gemeenschappelijke kindernefrologische uitgave in ons taalgebied. De veranderingen die sindsdien in dit vakgebied zijn opgetreden, zijn enorm, zowel wat betreft inzichten in etiologie als wat betreft diagnostische mogelijkheden en therapie. Voorbeeld hiervan zijn de inzichten in ontstaan van het hemolytisch-uremisch syndroom en genetische achtergronden van tubulaire aandoeningen en de sterk verbeterde prognose van nierfunctievervangende behandeling. De reeks werkboeken uitgebracht onder eindredactie van collega C.M.F. Kneepkens bood een uitstekende mogelijkheid de informatie over kindernefrologie te actualiseren. In 1997 werd door de leden van de sectie kindernefrologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde de inhoud vastgesteld en werd een eindredactie benoemd. Waar evidence ontbrak, is gezocht naar consensus, voor het bereiken waarvan soms uitgebreide discussie in de sectie nodig was. Dit heeft geleid tot het nu voorliggende boek, waaraan door veel van de in de kindernefrologie actieve collegae een bijdrage is geleverd. Het boek is opgesplitst in twee delen: Diagnostiek en Ziektebeelden, met in een addendum een overzicht van de medicatieaanpassingen die nodig zijn bij verminderde nierfunctie. Bij het schrijven van de hoofdstukken is gezocht naar een goede balans tussen volledigheid en beknoptheid. Voor meer gedetailleerde informatie wordt verwezen naar de standaardwerken, met name naar de vierde druk van Pediatric Nephrology.1 Het Werkboek kindernefrologie is met name bestemd voor algemeen kinderartsen en arts-assistenten kindergeneeskunde. De redactie is Frank Kneepkens zeer erkentelijk voor zijn eindredactionele bijdragen: overzichtelijkheid en leesbaarheid van het werkboek zijn door hem sterk verbeterd. De ver-

7


spreiding van dit boek is mogelijk gemaakt door financiële steun van Novo Nordisk. waarvoor wij de firma zeer erkentelijk zijn. December 2001 Bert van der Heijden

1

: Barrat TM, Avner ED, Harmon WE (red). Pediatric Nephrology. 4e druk. Lippington: Williams & Williams, 1999.

8

MEDEWERKERS

K. van Boven, kinderarts-nefroloog Universitair Ziekenhuis, Antwerpen dr. E.A.M. Cornelissen, kinderarts-nefroloog Universitair Centrum St. Radboud, Nijmegen K. Cransberg, kinderarts-nefroloog Academisch Ziekenhuis Rotterdam/Sophia Kinderziekenhuis C.M.L. van Dael, kinderarts-nefroloog Academisch Ziekenhuis Groningen dr. J.C. Davin, kinderarts-nefroloog Emma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam J.W. Groothoff, kinderarts-nefroloog Emma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam prof.dr. A.J. van der Heijden, kinderarts-nefroloog Academisch Ziekenhuis Rotterdam/Sophia Kinderziekenhuis K.J.M. van Hoeck, kinderarts-nefroloog Universitair Ziekenhuis, Antwerpen dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog Academisch Ziekenhuis Rotterdam/Sophia Kinderziekenhuis dr. H. Holscher, kinderradioloog Stichting Samenwerkende Ziekenhuizen RKZ-JKZ, Den Haag dr. G.M. Hulstijn-Dirkmaat, kinderpsycholoog Universitair Centrum St. Radboud, Nijmegen dr. N.C.A.J. van de Kar, kinderarts-nefroloog Universitair Centrum St. Radboud, Nijmegen dr. J. Kist-van Holte tot Echten, kinderarts-nefroloog Emma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam dr. N. Knoers, klinische geneticus Universitair Centrum St. Radboud, Nijmegen dr. J. de Kraker, kinderarts-oncoloog Emma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam

9


prof.dr. R.H. Kuijten, kinderarts Zeist M.R. Lilien, kinderarts-nefroloog UMC Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht D.M. Menzel, kinderarts Slotervaart Ziekenhuis, Amsterdam prof.dr. L.A.H. Monnens, kinderarts-nefroloog Universitair Centrum St. Radboud, Nijmegen dr. J. Nauta, kinderarts-nefroloog Academisch Ziekenhuis Rotterdam/Sophia Kinderziekenhuis dr. J.M. Nijman, kinderuroloog Academisch Ziekenhuis Rotterdam/Sophia Kinderziekenhuis prof.dr. W. Proesmans, kinderarts-nefroloog Universitaire Ziekenhuizen, Leuven L.K. van Rossum, apotheker Academisch Ziekenhuis Rotterdam/Sophia Kinderziekenhuis prof.dr. C.H. Schröder, kinderarts-nefroloog UMC Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht prof.dr. J.G.J. Vande Walle, kinderarts-nefroloog Universitair Ziekenhuis, Gent dr. J.A.E. van Wijk, kinderarts-nefroloog VU medisch centrum, Amsterdam

10

GEBRUIKTE AFKORTINGEN

ACE ADH ANI ANP ADPKD ARPKD AST-O ATP $2M BOR BWS CAPD CT DDAVP DDS DEXA DMSA ECG FHP GBM GFR HSP HUS IgA IgAN IGF-I IgG IgM IV IVP

Angiotensin converting enzyme Antidiuretisch hormoon Acute nierinsufficiëntie Atriaal natriuretisch hormoon Autosomaal-dominante polycysteuze nierziekte Autosomaal-recessieve polycysteuze nierziekte Antilichamen tegen streptolysine O Adenosinetrifosfaat Bèta-2-microglobuline Branchio-otorenaal syndroom Syndroom van Beckwith-Wiedemann Continue ambulante peritoneale dialyse Computertomografie 1-deamino-8-D-argininevasopressine (desmopressine) Syndroom van Denys-Drash Dual-energy x-ray absorptiometry 99m Tc-Dimercaptosuccinezuur Elektrocardiografie Familiaire hypofosfatemie Glomerulaire basale membraan Glomerulaire filtratiesnelheid Purpura van Henoch-Schönlein Hemolytisch-uremisch syndroom Immunoglobuline A IgA-nefropathie Insulin-like growth factor I Immunoglobuline G Immunoglobuline M Intraveneus Intraveneuze pyelografie

11


LRG MAG-3 MAP MCNS MRI NDI NPH-MCKD NPS NSAID’s PAH APSGN PTH RAAS RTA SIADH SBB SIOP SLE SLO TGF-$ TmPO4 TRP VTEC VZV WAGR XKS

12

Landelijke registratie groeihormoonbehandeling 99m Tc-Mercaptoacetyltriglycine Gemiddelde arteriële bloeddruk Minimal change-nefrotisch syndroom Kernspinresonantietomografie Nefrogene diabetes insipidus Nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex Nagel-patellasyndroom Niet-opioïde analgetica Para-aminohippuurzuur Acute poststreptokokkenglomerulonefritis Bijschildklierhormoon Renine-angiotensine-aldosteronsysteem Renale tubulaire acidose Syndroom van overmatige (inappropriate) secretie van antidiuretisch hormoon Syndroom van Bardet-Biedl Société International d’Oncologie Paediatrique Systemische lupus erythematodes Syndroom van Smith-Lemli-Opitz Transforming growth factor $ Maximale fosfaatreabsorptie Fosfaatreabsorptie (berekend) Verocytotoxineproducerende Escherichia coli Varicella-zoster-virus (Syndroom van) Wilms-tumor, aniridie, urogenitale afwijkingen en mentale retardatie Geslachtsgebonden type van het syndroom van Kalmann

DEEL I: DIAGNOSTIEK

Hoofdstuk 1 GLOMERULAIR EN TUBULAIR FUNCTIEONDERZOEK A.J. van der Heijden GLOMERULUSFUNCTIE Inleiding De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bepaalt de ontgiftingsmogelijkheden van de nier. Er is een aantal methoden in gebruik om deze functie vast te leggen. Welke methode te prefereren is, is afhankelijk van de gewenste nauwkeurigheid en van de leeftijd van het kind. In Tabel 1-1 staan de referentiewaarden van de GFR weergegeven. Tabel 1-1. Glomerulaire filtratiesnelheid: referentiewaarden LEEFTIJD < 2 weken 2 weken-2 maanden 2 maanden-2 jaar > 2 jaar

GFR (ml/min.1,73 m2) 25-35 25-55 35-80 80-120

Glomerulusfunctie na de neonatale periode Serumcreatinine. De GFR kan worden geschat aan de hand van het serumcreatinine. Hiervoor gebruikt men de formule 0,45 × lengte (cm) GFR (ml/min.1,73 m2) = ——————————————— 0,0113 × creatinine (Fmol/l)

15


Het resultaat is minder nauwkeurig dan wanneer de creatinineklaring wordt berekend aan de hand van de 24-uursexcretie in de urine. Bij sterk verminderde klaring en bij ernstige dystrofie van de patiënt neemt de betrouwbaarheid van bepaling met behulp van deze formule af. Creatinineklaring. Creatinine wordt volledig gefilterd door de glomeruli en voor een klein deel op tubulair niveau uitgescheiden. De creatinineklaring is een goede maat van de GFR, met een kleine overschatting door de tubulaire secretie. De urineverzameling leidt vaak tot ongewenste onnauwkeurigheden door verloren gaan van urine. De GFR (in ml/min.1,73 m2) wordt dan als volgt berekend: urinecreatinine (mmol/l) × 1000 × urinevolume (ml/24 u) × 1,73 GFR = ——————————————————————————————— plasmacreatinine (Fmol/l) × 1440 (min) x lichaamsoppervlak (m2) Inulineklaring. Inuline is een polyfructosaan die normaal niet in het lichaam aanwezig is, volledig door de nieren wordt gefilterd en niet door de tubulusfunctie wordt beïnvloed. De berekening van de inulineklaring maakt exacte berekening van de GFR mogelijk. Er zijn verschillende methoden om de inulineklaring te verrichten, die alle vrij arbeidsintensief zijn. Daarnaast bestaat de mogelijkheid om klaringsstudies te doen met behulp van radio-isotopen.

Glomerulusfunctie bij pasgeborenen Serumcreatinine. Bij pasgeborenen is de GFR zo laag dat de formule die gebruik maakt van het serumcreatinine niet bruikbaar is. Er zijn wel aangepaste formules beschikbaar, maar die zijn beduidend minder betrouwbaar dan die voor oudere kinderen. In het algemeen kan men volstaan met bepaling van het serumcreatinine (Tabel 1-2). Het is verstandig om het serumcreatinine meermalen te meten. Een kleine verandering van het serumcreatinine, nog binnen de normaalwaarden, kan een relevante wijziging van de GFR weerspiegelen. De trend van het serumcreatinine geeft dan goed bruikbare informatie. Inulineklaring. Ook bij pasgeborenen kan de inulineklaring worden gebruikt voor exacte meting van de GFR. Daarbij is echter langdurige (24 tot 48 uur) infusie van inuline noodzakelijk om een stabiele spiegel te bereiken en betrouwbare gegevens te verkrijgen.

16

1

116±40 104±38 93±39

108±20 100±32 94±39

2: ZELF ADEMEND

: Met toestemming overgenomen uit Rudd PT, et al., 1983.

28 29-32 33-36

PASGEBORENEN

2: ALLE

121±45 115±43 87±46

2: BEADEMD

ZWANGERSCHAPSDUUR POSTNATALE LEEFTIJD (DAGEN) (WEKEN)

84±32 83±41 68±44

7

72±32 69±32 55±36

14

60±33 59±32 50±37

21

58±24 52±33 35±24

28

Tabel 1-2. Serumcreatininewaarden (in µmol/l; gemiddelde ± 2 standaarddeviaties) in de eerste 1 levensmaand

Hoofdstuk 1: Glomerulair en tubulair functieonderzoek

17


Plasmadoorstroming van de nieren Onder sommige omstandigheden kan goede informatie over de nierdoorstroming noodzakelijk zijn. Voor meting daarvan is een stof nodig die volledig door de nieren wordt geëlimineerd, zodat de stof niet in de vena renalis wordt teruggevonden. Dat geldt voor para-aminohippuurzuur (PAH). De klaring van PAH komt overeen met de renale plasmaflow en is ongeveer viermaal de GFR.

TUBULUSFUNCTIE Inleiding In de niertubuli wordt de uiteindelijke samenstelling van de urine bepaald. Het glomerulusfiltraat bevat tal van stoffen die in de tubuli onder normale omstandigheden worden gereabsorbeerd of uitgescheiden. Zodoende kan disfunctie van een deel van de tubulus leiden tot verlies van water en opgeloste stoffen, zoals glucose, fosfaat, bicarbonaat en zout, of juist tot retentie, zoals van zuur en kalium. Tubulusfunctietests verschaffen informatie over het functioneren van de verschillende delen van de tubuli. Hieronder worden van proximaal naar distaal enkele relevante tests behandeld. Stoornissen van de zouthuishouding en metabole acidose worden besproken in de Hoofdstukken 2 en 3.

PROXIMALE TUBULUS Fosfaatreabsorptie Onder fysiologische omstandigheden wordt fosfaat voor 80 à 97% gereabsorbeerd in de tubuli. Hierbij neemt de proximale tubulus het overgrote deel voor zijn rekening. Verminderde reabsorptie komt voor als geïsoleerd beeld of als onderdeel van een complexe tubulopathie. Maximale fosfaatreabsorptie. De reabsorptie van fosfaat in de tubuli wordt het best gekenmerkt door de formule TmPO4:GFR, waarbij TmPO4 staat voor de maximale reabsorptie van fosfaat. De test wordt uitgevoerd bij de nuchtere patiënt. Van 8 tot 10 uur wordt urine gespaard, waarin de concentraties van fosfaat (in mmol/l) en creatinine (in µmol/l) worden gemeten. Om 9 uur wordt bloed af-

18


genomen voor bepaling van fosfaat (in mmol/l) en creatinine (in µmol/l). TmPO4:GFR wordt dan als volgt berekend: TmPO4 urinefosfaat × serumcreatinine ——— = serumfosfaat – ——————————————— GFR urinecreatinine De fosfaatreabsorptie kan dan worden afgelezen uit het nomogram in Figuur 1-1.

Figuur 1-1. Nomogram voor de bepaling van de fosfaatreabsorptie. Zie tekst. Met toestemming overgenomen van Walton en Bijvoet, 1975.

19


Fosfaatreabsorptie berekend. Eenvoudiger is de berekening van de fosfaatreabsorptie (TRP), die meestal informatief genoeg is: urinefosfaat × serumcreatinine TRP (%) = (1 – ———————————————— ) × 100 urinecreatinine × serumfosfaat De TRP is normaal boven 85%; de uitkomst wordt echter sterk beïnvloed door GFR en fosfaatinname.

Glucosurie Glucose wordt eveneens gereabsorbeerd in de proximale tubulus. Geïsoleerde glucosurie bij een normale bloedglucosespiegel wijst op proximale tubulopathie. Titratiestudies zijn dan overbodig; wel is onderzoek naar andere proximale stoornissen aangewezen. Wisselend aanwezige, geïsoleerde glucosurie kan ook door verontreiniging van de urine worden veroorzaakt.

Aminoacidurie Aminoacidurie komt voor bij verschillende tubulopathieën. Bij onbegrepen, persisterende geringe proteïnurie en bij de verdenking op proximale tubulopathieën is onderzoek van de aminozuuruitscheiding zinvol. Verhoging van de urineconcentratie van slechts één aminozuur of van een groep aminozuren kan bij een prerenaal probleem passen: verhoogde plasmaconcentratie van de betreffende metabolieten. Aminoacidurie wordt onderzocht door analyse van 24-uursurine.

Relatieve $-2-microglobulineklaring De relatieve $-2-microglobulineklaring is een parameter voor de functie van de proximale tubulus. Bèta-2-microglobuline ($2M) wordt na passage door de glomerulaire membraan vrijwel compleet door de proximale tubulus geabsorbeerd en gekataboliseerd. De test verschaft bruikbare informatie over de proximale tubulus, maar levert zelden waardevolle aanvullende informatie. Bovendien is hij lastig uitvoerbaar omdat $2M degradeert bij een pH lager dan 6

20


en de urine dus moet worden gealkaliniseerd. In sommige laboratoria wordt daarom tegenwoordig de voorkeur gegeven aan de a-2-microglobulineklaring. Uitvoering. Voorafgaand aan de test wordt een bicarbonaatbelasting gegeven. ’s Nachts om 24 uur wordt, voorafgaand aan het urinesparen, oraal 1500 mg/m2 bicarbonaat ineens gegeven, gevolgd door 4 doses van van 1500 mg/m2 gedurende het sparen van de urine. Gedurende 24 uur wordt urine onder paraffine verzameld in vier 6-uurs-porties. Deze worden in het laboratorium samengevoegd nadat is vastgesteld dat de urine-pH in alle porties hoog genoeg is. Naast het volume worden in de urine het $2M- en het creatininegehalte bepaald. Tijdens het urinesparen wordt eenmaal bloed afgenomen voor de bepaling van $2M- en creatinineconcentratie. De relatieve klaring wordt dan als volgt berekend: urine-$2M (mg/l) × serumcreatinine (µmol/l) $2M-klaring (%) = —————————————————————— × 100 serum-$2M (mg/l) × urinecreatinine (µmol/l) Bij pasgeborenen is de klaring 5%; op de leeftijd van 1 jaar is deze gedaald tot 1%.

DISTALE TUBULUS EN VERZAMELBUISJES Concentrerend vermogen van de nier De urineosmolaliteit is een goede maat voor het concentrerend vermogen van de nier. Het concentrerend vermogen is leeftijdsgebonden. Pasgeborenen kunnen een urineosmolaliteit van 400 mmol/l bereiken; vanaf de leeftijd van 1 jaar kunnen waarden van 900 mmol/l en hoger als norm worden genomen. Voordat bij polyurie uitgebreider onderzoek wordt ingezet, moet van 2 à 3 ochtendporties urine de osmolaliteit worden bepaald. Bij een ochtendwaarde van meer dan 800 mmol/l en normale waarden voor serumnatrium en serumosmolaliteit kan een organische oorzaak van de polyurie uitgesloten worden geacht. Dit geldt ook wanneer in een willekeurig genomen urinemonster de osmolaliteit 400 à 600 mmol/l bedraagt.

21


DDAVP-test Deze test is aangewezen bij verdenking op organische polyurie. Hierbij wordt desmopressine (1-deamino-8-D-argininevasopressine, DDAVP) intranasaal toegediend. Zowel bij centrale diabetes insipidus als bij psychogene polydipsie treedt dan stijging van de urineosmolaliteit op. Bij nefrogene diabetes insipidus verandert de osmolaliteit niet. De osmolaliteitsverandering is bij centrale diabetes insipidus van dezelfde orde van grootte als bij dorsten. Overigens kan de DDAVP-test bij langdurige psychogene polydipsie abnormale resultaten geven door verminderde aquaporine-2-expressie en lage medullaire interstitiële osmolariteit. In dat geval kan herhaling van de test nodig zijn nadat tevoren de waterinname is verminderd. Uitvoering. Kinderen van een jaar en ouder krijgen ’s morgens om 8:30 uur 20 µg DDAVP (0,2 ml) nasaal toegediend. Ter voorkoming van waterintoxicatie wordt hierna de vochtopname teruggebracht tot 50% van normaal. Zuigelingen krijgen 10 µg DDAVP toegediend; bij hen wordt de vochtopname niet beperkt. Zindelijke kinderen sparen urine in porties van 8:30 tot 9:30 uur, van 9:30 tot 11 uur, van 11 tot 12:30 uur en van 12:30 tot 14 uur. Bij niet-zindelijke kinderen wordt eventueel de eerste portie overgeslagen. Van de urineporties wordt telkens hoeveelheid en osmolaliteit bepaald. Tenzij recente uitslagen aanwezig zijn, wordt om 9:30 uur bloed afgenomen voor bepaling van serumnatrium, serumchloor en serumosmolaliteit. Beoordeling. De urineosmolaliteit loopt bij deze test op van gemiddeld 500 mmol/l op de leeftijd van 2 maanden tot 800 mmol/l op de leeftijd van 1 jaar. Hierna treedt geleidelijke verdere stijging op tot ongeveer 900 mmol/l.

Literatuur Marild S, Jodal U, Jonasson G, et al. Reference values for renal concentrating capacity in children by the desmopressin test. Pediatr Nephrol 1992;6:254-7. Oort A van, Monnens LAH, Munster P van. Beta-2-microglobulin clearance, an indicator of tubular maturation. Int J Pediatr Nephrol 1980;2:80-4. Rudd PT, Hughes EA, Placzek MM, Hodes DT. Reference Ranges for plasma creatinine during the first months of life. Arch Dis Child 1983;58:212-5. Walton JR, Bijvoet OLM. Nomogram for the derivation of renal tubular threshold phosfate concentration. Lancet 1975:2:309-10.

22

Hoofdstuk 2 METABOLE ACIDOSE A.J. van der Heijden en J.E. Kist-van Holthe Inleiding Het berekenen van de anion gap is van essentieel belang bij het zoeken naar de oorzaak van metabole acidose. Dit is het verschil tussen de natriumconcentratie en de som van chloor- en bicarbonaatconcentratie: anion gap (mmol/l) = [Na+] - ([Cl-] + [HCO3-]) De anion gap, normaal minder dan 11 à 14 mmol/l, wordt dus veroorzaakt door het verschil in concentratie tussen de niet-gemeten anionen en de niet-gemeten kationen. Bij zuurbelasting van het serum wordt elke mmol verdwijnend HCO3vervangen door een mmol Cl-, zodat de anion gap niet verandert. Hetzelfde geldt voor het verlies van bicarbonaat door diarree of via de nieren. De nieren zorgen dan voor extra terugresorptie van NaCl in een poging om het circulerend volume in stand te houden. Als echter een organisch zuur aan het plasma wordt toegevoegd, wordt het HCO3- vervangen door een niet–gemeten anion; dit resulteert in toename van de anion gap. Dit geldt bijvoorbeeld voor sulfaat, fosfaat en organische anionen als lactaat, salicilaat en $-hydroxyboterzuur. In Tabel 2-1 staan de oorzaken van metabole acidose ingedeeld naar het effect op de anion gap.

Onderzoek van verse urine Bij een patiënt met metabole acidose en normale anion gap kan de oorzaak in de nieren liggen: onvoldoende bicarbonaatterugresorptie met verlies van HCO3als gevolg (stoornis van de proximale tubulusfunctie) of te weinig excretie van ammonium (NH4+; stoornis van de distale tubulusfunctie). Als verse urine een

23


Tabel 2-1. Oorzaken van metabole acidose ingedeeld naar de omvang van de anion gap NORMALE ANION GAP Verlies van HCO3

-

TOEGENOMEN ANION GAP OORZAAK

BETROKKEN ZUREN

Diarree Kortedarmsyndroom

Te hoge endogene zuurproductie

Ureterstoma op ileum of colon Nierdysplasie

Lactaatacidose

Lactaat

Hydronefrose

Diabetische ketoacidose

$-OH-butyraat

Proximale renale tubulaire acidose

Organoacidurieën

Methylmalonzuur,

Verminderde HCO3 -regeneratie

Rabdomyolyse

Fosfaat

Distale renale tubulaire acidose

Exogene zuurtoevoeging

andere zuren –

Hypoaldosteronisme Salicylaatintoxicatie

Ketonen, lactaat,

Ethyleenglycolintoxicatie

Glycolaat, oxalaat

Belasting met waterstofionen

Methanolintoxicatie

Mierenzuur

Ammoniumchloride

Gestoorde zuurexcretie

Gebruik van aldosteronantagonisten

salicylaat

Chronische nierinsufficiëntie

Arginine-HCl Hyperalimentatie

Nierinsufficiëntie

Sulfaat, fosfaat, uraat

Overige Verdunningsacidose (overdosis NaCl 0,9%)

pH lager dan 5,5 heeft, is het zuuruitscheidend vermogen van de nieren voldoende; de distale H+-excretie is intact. Dit past bij gestoorde functie van de proximale tubulus. Is de pH hoger dan 5,5, dan pleit dat voor een stoornis van de distale tubulus. Interpretatie van de pH van de urine is het betrouwbaarst als tevens de + NH4 -concentratie in de urine wordt bepaald (Figuur 2-1). Dit is echter in de meeste ziekenhuislaboratoria niet routinematig mogelijk. Wel kan door bepa-

24

Hoofdstuk 2: Metabole acidose

ling van de anion gap in de urine de netto excretie van waterstofionen worden geschat. In kwantitatief opzicht zijn Na+, K+ en Cl- de belangrijkste ionen in de urine. Bij een metabole acidose behoort de bicarbonaatconcentratie in de urine gelijk aan nul te zijn, zodat NH4+ alleen nog gekoppeld aan Cl- in de urine kan worden uitgescheiden. Zo ontstaat de volgende vergelijking: Anion gap urine (mmol/l) = [Na+] + [K+] + [H+] – [Cl-] Onder normale omstandigheden is de anion gap ongeveer gelijk aan nul doordat de NH4+-productie 20 à 40 mmol/l bedraagt. Bij metabole acidose wordt normaliter de productie van NH4+ in de nieren opgevoerd en wordt door de resulterende hogere Cl–-concentratie de anion gap in de urine negatief: tussen –20 en –50 mmol/l. Bij nierinsufficiëntie en bij distale renale tubulaire acidose (RTA), waarbij de H+-excretie onvoldoende is, blijft de anion gap ongeveer gelijk aan nul.

Anion gap plasma Normaal

Toegenomen

Anion gap urine

Lactaat Kationen Toxinen

Voldoende NH4+ Anion gap negatief

+

Verlies HCO3 Diarree Proximale tubulaire acidose

Onvoldoende NH4+ Anion gap sterk positief

Onvoldoende generatie HCO3 Nierinsufficiëntie Distale tubulaire acidose

+

Figuur 2-1. Evaluatie van metabole acidose.

25


Ammoniumbelastingstest Soms is de acidose zo gering, dat anion gap en pH van verse urine niet voldoende discriminerend zijn. Om de renale tubulaire functiestoornis dan met zekerheid vast te stellen, is een belastingstest met ammoniumchloride aangewezen. Hiervoor zijn verschillende protocollen in gebruik, waaronder het bijgaande. Hoewel de test eenvoudig uitvoerbaar is, is de bepaling van de urineparameters vaak problematisch. Bovendien is de interpretatie van de zuurexcretie niet eenvoudig. Korte NH4Cl-belastingstest. Hiermee kan men de distale en de proximale vorm van RTA differentiëren. Eén dag voor uitvoering van de test moet de bufferende medicatie (bicarbonaat, citraat) worden gestaakt. Ruim 24 uur na het staken ervan wordt een bloedgasanalyse uitgevoerd. De patiënt krijgt een licht ontbijt; tijdens de test is gewoon drinken toegestaan. Bij de apotheek wordt ammoniumchloride besteld; de dosering is 75 mmol/m2 tot de leeftijd van 4 jaar en 150 mmol/m2 daarboven. Bij acidose moet de dosis worden aangepast op geleide van de actuele bicarbonaatconcentratie; de [HCO3-] moet dalen tot 14 à 16 mmol/l of lager. Uitvoering. De ammoniumchloride wordt in ongeveer 40 minuten oraal toegediend in bijvoorbeeld water of vruchtensap, eventueel per sonde. Braken kan worden voorkomen door tevoren ondansetron toe te dienen, minimaal 0,6 mg/m2. Bij kleine kinderen is catheterisatie nodig. Urine wordt gedurende 6 uur gespaard in porties van één uur. De porties moeten in een afgesloten spuit naar het laboratorium worden gebracht. In elke urineportie worden pH, hoeveelheid titreerbaar zuur en NH4+-concentratie bepaald. Elk uur worden bovendien de bloedgassen bepaald. Interpretatie. Het actueel bicarbonaat in het serum moet dalen tot onder 14 à 16 mmol/l. De aanzuringscapaciteit van de tubuli is adequaat als de pH van verse urine daalt tot onder 5,3. De stijging van titreerbaar zuur en ammonium in de urine ondersteunt de conclusie. De combinatie van deze bevindingen wijst op proximale RTA.

Literatuur Kist-van Holthe tot Echten JE, Maaswinkel-Mooy PD, Berger HM, Heijden AJ van der. Metabole acidose bij kinderen: het nut van de “anion gap”. Ned Tijdschr Geneeskd 1999,143;649-51.

26

Hoofdstuk 3 HYPONATRIËMIE EN HYPERNATRIËMIE J.W. Groothoff Inleiding Hypo- en hypernatriëmie zijn het gevolg van ontregelde volume- of osmoregulatie. De osmoregulatie staat onder leiding van receptoren in de hypothalamus, die waterexcretie kunnen induceren door het vrijmaken van antidiuretisch hormoon (ADH) en waterinname kunnen stimuleren door het opwekken van dorst. De renale waterexcretie staat dus onder invloed van de plasmaosmolariteit. Volumeregulatie geschiedt door de receptoren in de atria van het hart, de sinus carotis en de afferente arteriolen in de nier. Ondervulling stimuleert de activiteit van sympathicus, renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en ADH. Bij overvulling wordt het atriaal natriuretisch hormoon (ANP) vrijgemaakt. De renale zoutexcretie staat dus onder invloed van het plasmavolume.

Principes van volume- en osmoregulatie De plasmaosmolariteit wordt bepaald door de verhouding tussen opgeloste deeltjes en water, het plasmavolume door de absolute hoeveelheden natrium en water. Osmoregulatie geschiedt door aanpassing van de waterbalans, niet van de zoutbalans. Volumeregulatie vindt plaats door aanpassing van de zoutbalans. Er bestaat een overlap tussen volumeregulatie en osmoregulatie: door vermindering van het circulerend volume, bijvoorbeeld door ondervulling of decompensatie, wordt de afgifte van ADH gestimuleerd. Ook excessief braken stimuleert de ADH-afgifte, terwijl deze wordt geremd door ernstige hypokaliëmie en alcohol. De werking van volume- en osmoregulatie blijkt uit de effecten van de toediening van water en NaCl. Wanneer een isotone zoutoplossing wordt geïnfundeerd, treedt volume-expansie op zonder dat de osmolariteit verandert. Watertoediening leidt onder normale omstandigheden tot hypo-osmolariteit, met als gevolg snelle waterexcretie, waardoor er geen volume-expansie op-

27


Tabel 3-1. Voorbeelden van de effecten van water- en zouttoediening OSMOLARITEIT EN EXTRACELLULAIR VOLUME

REGULERENDE MECHANISMEN

EFFECT OP URINE EN BLOED

Uitdroging (warm weer, hard rennen) Osmolariteit stijgt Volume neemt af

ADH stijgt Dorst neemt toe

Hyperosmolaire urine Laag urinenatrium

Osmolariteit onveranderd

Geen effect op ADH

Isosmotische urine

Volume neemt toe

Geen effect op dorst Aldosteron daalt ANP stijgt

Hoog urinenatrium

ADH daalt Dorst neemt af

Hypo-osmolaire urine Hoog urinenatrium Hyponatriëmie

Infusie isotoon zout

Infusie glucose 5% Osmolariteit neemt af Volume neemt toe

treedt. Zouttoediening zonder water leidt tot volume-expansie, waardoor de natriumexcretie toeneemt, en tot hyperosmolariteit, waardoor water wordt vast gehouden. Het nettoresultaat is hoog geconcentreerde urine met een hoog natriumgehalte. Voorbeelden hiervan worden gegeven in Tabel 3-1.

Hyponatriëmie Normale of verhoogde osmolariteit. Hyponatriëmie gaat meestal gepaard met verlaagde plasmaosmolariteit. Niettemin komt ook de combinatie met normale of zelfs verhoogde osmolariteit voor. In dat laatste geval wordt wel eens enigszins misleidend gesproken van pseudohyponatriëmie, omdat de hyponatriëmie dan geen therapeutische consequenties heeft. De symptomen van hyponatriëmie worden immers veroorzaakt door de hypo-osmolariteit. “Pseudohyponatriëmie” kan voorkomen bij hyperlipidemie, hyperglykemie, ernstige hyperproteïnemie en toediening van hypertone mannitol-oplossingen.

28

Hoofdstuk 3: Hyponatriëmie en hypernatriëmie

Als hyponatriëmie optreedt in combinatie met uremie, kan de plasmaosmolariteit ook normaal of verhoogd zijn. Ureum draagt echter niet bij aan de effectieve osmotische druk. Het betreft dan dus een “echte” hyponatriëmie, met de symptomatologie die past bij hypo-osmolariteit. Meting van de plasmaosmolariteit is in die situatie dus misleidend. Zie ook Tabel 3-2. Verlaagde osmolariteit. Hyponatriëmie in combinatie met verlaagde plasmaosmolariteit is altijd het gevolg van een (relatief) wateroverschot. De kenmerken van de hier besproken ziektebeelden staan bijeen in Tabel 3-2. Ziektebeelden die gepaard gaan met hypovolemie leiden door stimulatie van de sinus caroticus tot ADH-secretie, waardoor ondanks de eveneens toegenomen zoutterugresorptie netto waterretentie plaatsvindt. De meeste vormen van volumetekort gaan daarom gepaard met hyponatriëmie. Er zijn echter uitzonderingen. Bij zuigelingen ontstaat gemakkelijk hypertone dehydratie als gevolg van het hoge insensible loss en het feit dat zij geen dorst kunnen aangeven. Als braken gepaard gaat met ernstige hypokaliëmie, wordt het cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) in de verzamelbuis, dat nodig is voor de werking van ADH, geremd. Hierdoor kan eveneens hypernatriëmie ontstaan. Bij decompensatio cordis is het effectieve circulerend volume afgenomen, resulterend in stimulatie van het RAAS en de sympathicus, met als gevolg water- en zoutretentie. Net als bij absolute hypovolemie wordt ook hierbij de ADH-afgifte gestimuleerd. Progressieve decompensatie is geassocieerd met progressieve stijging van het ADH. Hyponatriëmie is daarom meestal een teken van ernstig hartfalen en vrij therapieresistent. Bij zoutsuppletie neemt de decompensatie immers toe. Bij cirrose ontstaat ascites als gevolg van toegenomen hydrostatische druk in de leversinusoïden. Ook hierbij is waarschijnlijk de erdoor geïnduceerde vaatondervulling verantwoordelijk voor de hyponatriëmie. De ernst van de hyponatriëmie reflecteert ook hier de ernst van de aandoening. Omdat in deze situatie vrijwel altijd ook hypoalbuminemie bestaat, is het aan albumine gebonden furosemide minder goed in staat om de ascites te mobiliseren. Spironolacton (eventueel in combinatie met furosemide in hoge dosering) is in deze situatie het meest effectief; het is namelijk voor zijn werking niet afhankelijk van het albuminegehalte van het bloed. Bij het gebruik van diuretica, met name hydrochloorthiazide, speelt niet alleen de geïnduceerde hypovolemie, maar ook blokkade van de compensatoire natriumterugresorptie een rol bij het ontstaan van hyponatriëmie. In tegenstelling tot hydrochloorthiazide veroorzaakt furosemide sterke verlaging van de osmolariteit in het medullaire interstitium. De werking van ADH is hier direct van afhankelijk. Furosemidetoediening leidt daardoor minder snel tot hypona-

29

30 >100 >100 >100

<20 >20 <20

Decompensatio cordis zonder diuretica Decompensatio cordis met diuretica Cirrose

>100 >100 >100 (later >100) >100 <100 <100 >100

<20 >20 >20 >40 >40 <203 >20 >20

Acute glomerulonefritis

Chronische nierinsufficiëntie Bijnierschorsinsufficiëntie SIADH

Cerebral salt wasting Polydipsie Diabetische ketoacidose

Mannitolinfusie

Hoog

Laag Laag Hoog

Laag2 Laag Laag

Laag Laag of normaal Laag2

Laag

Normaal

Normaal Normaal Laag

Alkalose Normaal of hoog Laag of normaal Laag Laag Normaal

Acidose

Alkalose of acidose1 Alkalose of acidose Meestal alkalose Alkalose

pH SERUM

Normaal

Normaal Normaal Laag

Wisselt Hoog Normaal

Hoog

Laag Normaal

Laag

Normaal of laag Normaal

Normaal

Laag

KALIUM SERUM

Normaal

Laag Normaal Laag

Hoog Laag Normaal

Laag Laag of hoog Hoog

Laag of normaal Laag

Hoog

Hoog

Laag

INTRAVASCULAIR VOLUME

Nee

Nee Nee Nee

Soms Nee Nee

Vaak

Nee Ja

Nee

Ja

Ja

Ja

Nee

OEDEEM

: Als het braken overheerst, bestaat alkalose; als de diarree overheerst, acidose door bicarbonaat-verlies. Geringe ondervulling draagt bij tot alkalose (bicarbonaatterugresorptie), ernstige tot (lactaat)acidose. 2: De gemeten osmolariteit kan normaal zijn als gevolg van de uremie; de effectieve osmotische druk is verlaagd. 3 : De natriumbalans is negatief.

1

>100 >100

>20 <20 >100

>100

>20

Renaal verlies door acute tubulusnecrose of tubulopathie Renaal verlies door diuretica Nefrotisch syndroom

Laag

Laag

Laag

Laag

<20

Braken en diarree

>100

NATRIUM OSMOLARI- OSMOLAURINE TEIT URINE RITEIT (mmol/l) (mmol/kg) PLASMA

ZIEKTEBEELD

Tabel 3-2. Kenmerken van de ziektebeelden die gepaard gaan met hyponatriëmie



triëmie. Furosemide maakt de nier dus minder gevoelig voor ADH, zodat deze ook bij verminderd circulerend volume water blijft uitscheiden. Nierinsufficiëntie. Acute glomerulonefritis veroorzaakt primaire water- en zoutretentie, met als gevolg overvulling en hypertensie. Excessieve waterinname kan hierbij leiden tot hyponatriëmie. Patiënten met acute tubulusnecrose of met interstitiële nefritis na de initiële fase hebben een verhoogde fractionele natriumexcretie; interstitiële nefritis leidt daarom niet snel tot hypertensie en overvulling. Progressieve chronische nierinsufficiëntie gaat gepaard met toenemend gebrekkige water- en zoutregulatie. Waterintoxicatie en hypertensie kunnen het gevolg zijn. Gefixeerde water- en zoutexcretie, zoals bij primaire tubulaire stoornissen en onderliggende urinewegpathologie, kan leiden tot ondervulling. Nefrotisch syndroom. Als gevolg van intravasculaire ondervulling kan bij het nefrotisch syndroom echte hyponatriëmie ontstaan. De begeleidende hypercholesterolemie leidt echter tot relatieve afname van het plasmawater, waardoor het plasmanatrium daalt zonder de osmolariteit te beïnvloeden. Bij vlamfotometrische natriumbepaling geeft dit pseudohyponatriëmie, waarvoor overigens door de meeste laboratoria direct wordt gecorrigeerd. Nefrotisch syndroom kan overigens zowel met intravasculaire ondervulling als overvulling gepaard gaan. Intrinsiek renale zoutretentie, los van de effecten van het verlies aan oncotische druk, lijkt hiervoor verantwoordelijk te zijn. Als vuistregel kan gelden dat hoe ouder het kind is, hoe groter de kans is op overvulling. Opvallend daarbij is dat de natriumexcretie in de urine bij “overvulde” patiënten meestal hoger (boven 15 mmol/l) is dan bij “ondervulde” patiënten. “Inappropriate” secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH). Bij dit syndroom leidt overmatige afgifte van ADH tot volume-expansie, die via activering van ANP water- en zoutexcretie induceert. Als de ADH-concentratie stabiel blijft, ontstaat er een nieuw evenwicht met hyponatriëmie. In deze steady state is de urineosmolariteit weer gedaald. Bij SIADH ontstaat alleen hyponatriëmie als de wateringestie normaal is. Typisch voor SIADH is hypourikemie als gevolg van de initiële volume-expansie (urinezuur volgt zout). Samenvattend kenmerkt SIADH zich dus door verlaging van het serumnatrium, de plasmaosmolariteit en het serumurinezuur, stijging van natrium en osmolariteit in de urine en normovolemie. Een vergelijkbare situatie ontstaat bij het syndroom van cerebral salt wasting, maar daarbij treedt juist hypovolemie op. Bijnierschorsinsufficiëntie. Hierbij treedt toegenomen zoutverlies op via de nieren met ondervulling als gevolg. Dit veroorzaakt ADH-afgifte en dus hyponatriëmie. Herstel van het cortisolgehalte is voldoende om waterexcretie en zoutretentie te bereiken. Primaire polydipsie. Excessieve waterinname door psychose of hypothalamische stoornissen, zoals bij sarcoïdose, leidt slechts bij extreme hoeveelhe-

31


den (meer dan 10 tot 15 l/24 uur) tot falen van de normale compensatiemechanismen en hyponatriëmie. De natriumconcentratie in de urine is laag door de enorme verdunning, maar te hoog voor de natriumingestie. Symptomen. Hyponatriëmie kan leiden tot neurologisch disfunctioneren als gevolg van de hypo-osmolariteit en tot symptomen van ondervulling. De ernst van de symptomen is niet alleen afhankelijk van de ernst van de hyponatriëmie, maar ook van de snelheid van ontstaan. Chronische hyponatriëmie kan symptoomloos verlopen. Acute daling tot onder 115 à 125 mmol/l veroorzaakt hersenoedeem, met als gevolg lethargie, hoofdpijn, convulsies en coma.

Therapie De bij de diverse met hyponatriëmie gepaard gaande ziektebeelden te nemen maatregelen staan opgesomd in Tabel 3-3. De hyponatriëmie kan bij patiënten zonder symptomen worden gecorrigeerd door toediening van maximaal 0,5 mmol/l infuusvloeistof per uur of 12 mmol/l per dag. Als zeer ernstige hyponatriëmie met neurologische symptomen gepaard gaat, vindt correctie plaats met 2 mmol/l per uur tot de symptomen verdwenen zijn. Het absolute natriumtekort (in mmol) kan worden berekend aan de hand van de formule Tekort = 0,6 x lichaamsgewicht x (gewenste [Na] – gemeten [Na])

Hypernatriëmie Hypernatriëmie gaat altijd gepaard met hyperosmolariteit. De oorzaak is meestal gelegen in toegenomen verlies van vrij water. Normaliter wordt hypernatriëmie voorkomen doordat de dorst toeneemt. Hypernatriëmie ontstaat dan ook alleen als de patiënt niet in staat is om voldoende water te drinken, bijvoorbeeld door de benodigde hoeveelheid (diabetes insipidus bij jonge kinderen), de fysieke onmogelijkheid om zelf de vochtopname te regelen (zuigelingen, geretardeerde kinderen, ernstig zieke patiënten) of het falen van het dorstcentrum (hypothalamische stoornissen, ernstig geretardeerde kinderen). Oorzaken. De belangrijkste oorzaken van hypernatriëmie zijn toegenomen insensible loss en andere verliezen, zoals bij koorts, inspanning, brandwonden, ernstige gastro-enteritis, renaal verlies van water zonder toename van de zout-

32


Tabel 3-3. Specifieke therapie bij verschillende aandoeningen AANDOENING

THERAPIE

Ondervulling als gevolg van braken of diarree Ernstige decompensatio cordis

NaCl 0,9% tot urinenatrium hoger is dan urinekalium, zo nodig KCl-suppletie Vochtbeperking, hyponatriëmie tot 125 mmol/l accepteren, geen extra zout, furosemide en spironolacton (liever geen thiazide) Geringe hyponatriëmie accepteren, water- en zoutbeperking, energierijk en eiwitbeperkt dieet, spironolacton Afhankelijk van vullingstoestand, isotoon of hypertoon zout Thiazide vervangen door furosemide Zout- en vochtbeperking Zout- en vochtbeperking Zoutbeperking, diuretica, bij ondervulling albumine 20% en furosemide, bij overvulling zout- en vochtbeperking NaCl 0,9%, hydrocortison Vochtbeperking NaCl 0,9% Waterrestrictie (niet te snel)

Cirrose met ascites

Tubulopathie Diuretica Acute glomerulonefritis Chronische nierinsufficiëntie Nefrotisch syndroom

Bijnierschorsinsuffiëntie SIADH Cerebral salt wasting Polydipsie

excretie, en ingestie of toediening van hypertone zoutoplossing of voeding zonder voldoende water. Waterverlies via de nieren zonder compensatoire zoutexcretie kan optreden bij osmotische diurese (bijvoorbeeld door glucose, ureum en mannitol), centrale diabetes insipidus en nefrogene diabetes insipidus. Deze laatste kan veel oorzaken hebben, waaronder tubulopathie, hypercalciëmie, hypokaliëmie, behandeling met lithium of ifosfamide, chronische nierinsufficiëntie en afname van de osmolariteit van het medullaire interstitium door langdurige polydipsie of gebruik van lisdiuretica. Tabel 3-4 geeft de te verwachten urineosmolariteit bij deze aandoeningen.

33


Tabel 3-4. Urineosmolariteit bij met hypernatriëmie gepaard 1 gaande aandoeningen ZIEKTEBEELD Centrale diabetes insipidus Nefrogene diabetes insipidus Volumeverlies in combinatie met centrale diabetes insipidus Partiële centrale diabetes insipidus Partiële nefrogene diabetes insipidus Osmotische diurese Insensible loss Zoutinname

URINEOSMOLARITEIT (mmol/kg) <300 <300 300-800 300-800 300-800 300-800 >800 >800

1

: Alleen bij centrale diabetes insipidus stijgt de urineosmolariteit na toediening van ADH.

Therapie. De basis van de behandeling bestaat in alle gevallen uit de toediening van water. De snelheid van toediening en de toe te dienen hoeveelheden water en zout zijn afhankelijk van de kliniek en van de gemeten waarden van osmolaliteit en natrium in bloed en urine.

Ondervulling Verlies van effectief circulerend volume veroorzaakt een hemodynamische en humorale respons in de vorm van vasoconstrictie en daling van de natriumuitscheiding met de urine. Oorzaken van ondervulling worden gegeven in Tabel 3-5. Vasoconstrictie. De vasoconstrictie wordt tot stand gebracht door activatie van de sympathicus en van de angiotensine II-afgifte via prikkeling van de receptoren in atria en sinus carotis en de juxtaglomerulaire receptoren in de nieren. Bij gering volumeverlies (tot 10 à 15%) compenseert de vasoconstrictie het verlies aan hartminuutvolume zodanig dat de bloeddruk normaal blijft. Bedraagt het volumeverlies 15 à 25%, dan treedt verdere stimulatie op van de sympaticus en het RAAS, met als gevolg dat de bloeddruk bij de liggende patiënt op peil blijft, maar neigt te dalen wanneer deze overeind komt. Is het volumeverlies nog groter, dan faalt het systeem en ontstaat shock.

34


Tabel 3-5. Oorzaken van ondervulling AANDOENING

OPMERKINGEN

Natriumconcentratie urine laag Hartfalen Cirrose

Acute glomerulonefritis Nefrotisch syndroom

Verlaagd effectief circulerend volume bij toegenomen extracellulair volume Verlaagd effectief circulerend volume bij toegenomen extracellulair volume Intrinsieke renale natriumretentie bij overvulling Verminderd effectief circulerend volume of intrinsieke renale natriumretentie; ook overvulling is mogelijk

Natriumconcentratie urine hoog (Extreme) hypernatriëmie Bestaande tubulopathie

Bijnierschorsinsuffiëntie en primair hypoaldosteronisme Cerebral salt wasting

Zie tekst Door cytostatica, renale tubulopathie, diuretica, remmers van angiotensin converting enzyme, chronische nierinsufficiëntie Onvoldoende terugresorptie in de corticale verzamelbuis Vergelijkbaar met SIADH, maar met ondervulling in plaats van overvulling

Natriumexcretie. De natriumexcretie in de urine daalt normaliter tot onder 20 mmol/l als gevolg van toename van de natriumterugresorptie in de proximale tubulus onder invloed van angiotensine II en in de corticale verzamelbuis onder invloed van aldosteron. De natriumexcretie kan tot vrijwel 0 dalen. Een omgekeerde natrium-kaliumratio in de urine pleit voor hyperaldosteronisme, meestal als gevolg van verminderd circulerend volume. In uitzonderingsgevallen, zoals bij (extreme) hypernatriëmie, kan de natriumexcretie hoog blijven (Tabel 3-5). Het blijft echter zo dat het effectieve circulerend volume belangrijker is voor de natriumhomeostase dan het serumnatrium.

35


Therapie. De behandeling van ondervulling bestaat uit volume-expansie met isotone vloeistoffen, zoals fysiologisch zout, waarbij de snelheid van toediening en de toe te dienen hoeveelheid afhankelijk zijn van de kliniek en van de gemeten waarden van osmolaliteit en natrium in bloed en urine.

Oedeem Oorzaken. Oedeem is gedefinieerd als zwelling door abnormale ophoping van interstitieel vocht en is dus niet hetzelfde als overvulling. Onder normale omstandigheden vindt enige filtratie plaats van vocht, elektrolyten en (in geringe mate) eiwitten vanuit de capillairen naar het interstitium. Het vocht wordt weer afgevoerd via de lymfevaten. De mate van filtratie wordt bepaald door de verhoudingen tussen hydrostatische en oncotische intracapillaire en interstitiële druk. De intracapillaire druk is dankzij autoregulatie van de druk in de precapillaire sfincter grotendeels onafhankelijk van de arteriële druk; de veneuze druk oefent er echter direct invloed op uit. De intrinsieke doorlaatbaarheid van de capillairwand bepaalt de oncotische gradiënt. Onder normale omstandigheden wordt oedeemvorming voorkomen door een aantal mechanismen. Geringe toename van de transcapillaire filtratie wordt gecompenseerd door toename van de lymfeafvloed. Verdere toename leidt tot verhoogde hydrostatische druk en door verdunning verlaagde oncotische druk in het interstitium, waardoor het evenwicht zich herstelt. Oedeem ontstaat door decompensatie van dit systeem, door verhoging van de intracapillaire hydrostatische druk, verlaging van de oncotische gradiënt of obstructie van de lymfeafvoer. Zie voor de oorzaken Tabel 3-6. Therapie: algemeen. Bij iedere vorm van oedeem is er sprake van een overmaat aan water en zout. Symptomatische therapie is gericht op het uitdrijven van zout en water door beïnvloeding van de (gestoorde) transcapillaire hydrostatische en oncotische gradiënten. Dit verklaart ook waarom eiwitrijk oedeem, zoals lymfoedeem en oedeem bij sepsis moeilijk zijn te behandelen. Voor adequate behandeling van het oedeem moet duidelijk zijn of er sprake is van intravasculaire hypervolemie, normovolemie of hypovolemie. De meeste vormen van cardiaal oedeem, ascites bij cirrose en sommige vormen van nefrotisch syndroom gaan gepaard met intravasculaire hypovolemie. Water- en zoutretentie zijn het gevolg van activering van het RAAS en het vrijkomen van catecholaminen en aldosteron. Te snelle ontwatering kan dan leiden tot ernstige hypovolemie.

36


Tabel 3-6. Oorzaken van oedeem AFWIJKING

OORZAKEN

Verhoging van de intracapillaire hydrostatische druk Toegenomen plasmavolume door zoutretentie

Lokale veneuze obstructie

Decompensatio cordis Acute nierinsufficiëntie Nefrotisch syndroom Zoutretinerende geneesmiddelen Trombose Levercirrose met ascites

Verlaging van de oncotische gradiënt Hypoalbuminemie

Verhoogde doorlaatbaarheid capillairwand

Nefrotisch syndroom Exsudatieve enteropathie Hongeroedeem Leverinsufficiëntie Brandwonden Sepsis Allergische reacties Respiratoir distress-syndroom

Afvoerbelemmering Lymfevatobstructie

Snelle bestrijding van het oedeem is alleen nodig als er acuut levensgevaar bestaat. Afgezien van allergisch oedeem geldt dat alleen voor pulmonaal oedeem. Therapie: maatregelen bij laag eiwitgehalte. De basis van de behandeling van oedeem bestaat uit bedrust, vocht- en zoutbeperking en diuretica (zie ook Hoofdstuk 13). Bedrust induceert natriurese door verlaging van de veneuze druk. Bij gezonde volwassenen leidt bedrust tot reductie van het plasmavolume met 10 à 15%. Bij nefrotisch syndroom met intravasculaire ondervulling is bedrust gecontraïndiceerd vanwege de verhoogde kans op trombose. Vocht- en zoutbeperking. Zoutbeperking tot 1,5 à 2 mmol/kg per dag is in alle gevallen zinvol. Vochtbeperking is geïndiceerd bij cardiaal oedeem en acute

37


nierinsufficiëntie. Vaak bestaat er bij cardiaal oedeem een delicaat evenwicht tussen hypoperfusie en overvulling. Diuretica. Diuretica induceren een negatieve zoutbalans. Daarnaast beïnvloeden zij echter de homeostatische regelmechanismen van de nier, waardoor ongewenste zuur-base- en elektrolytstoornissen kunnen ontstaan. Combinaties van middelen met verschillende aangrijpingspunten versterken altijd het natriuretische effect, terwijl ze andere elektrolytverschuivingen zowel kunnen compenseren als versterken. Tabel 3-7 geeft een overzicht van de belangrijkste diuretica bij oedeem: furosemide, hydrochloorthiazide en spironolacton. Furosemide werkt snel en is zeer effectief. De werkzaamheid is echter afhankelijk van verschillende factoren. Bij verminderde glomerulaire filtratie daalt de effectiviteit en neemt de werkingsduur toe als gevolg van afgenomen tubulaire excretie van natrium. Aangezien furosemide gebonden aan albumine in de proximale tubulus wordt uitgescheiden, vermindert hypoalbuminemie de tubulaire excretie en dus de werkzaamheid ervan. Bij nefrotisch syndroom heeft de toegenomen binding van furosemide aan de overmaat intratubulair albumine een negatief effect op de natriuretische werking. Deze wordt ook verminderd door comedicatie met fenytoïne en antipyretische analgetica. Tenslotte vermindert de tubulaire gevoeligheid voor furosemide bij chronisch gebruik als gevolg van toegenomen expressie van het Na-Cl-cotransportsysteem in de distale tubulus. Omdat dit het aangrijpingspunt is van de thiazides, kan de verminderde furosemiderespons gemakkelijk worden gecorrigeerd door hydrochloorthiazide in lage dosering. Combinaties van diuretica werken vaak synergistisch. Dit geldt vooral voor furosemide en thiazide, doordat deze de contraregulatie blokkeert. Therapie: specifieke aandoeningen. Hier wordt de therapie besproken van enkele frequent voorkomende klinische problemen. Bij het nefrotisch syndroom is zoutbeperking tot 1,5 à 2 mmol/kg per dag de basis van de behandeling. Bij normovolemie wordt hydrochloorthiazide voorgeschreven in een dosering van 1-2 mg/kg (niet als er een ernstige reële hyponatriëmie bestaat), bij onvoldoende effect aangevuld met spironolacton, 1-3 mg/kg. Bij hypovolemie en dreigende ondervulling wordt eenmalig albumine 20% gegeven, 5 ml/kg in 4 uur, met halverwege furosemide in een dosering van 1 mg/kg. Bij hypervolemie wordt vochtbeperking gegeven met, afhankelijk van de nierfunctie, 1 à 3 mg/kg furosemide IV. Bij acute nierinsufficiëntie met overvullingsbeeld wordt vochtbeperking gegeven met strenge natriumbeperking, aangevuld met furosemide in een aan de nierfunctie aangepaste dosering, maximaal 5 mg/kg, in minimaal 1 uur toegediend. Indien de diurese niet op gang te krijgen is, wordt dialyse toegepast. Bij

38


Tabel 3-7. Diuretica bij oedeem DOSERING

EIGENSCHAPPEN

BIJWERKINGEN

Lisdiuretica (furosemide) 1-2 mg/kg 2-4 × daags Maximum 5 mg/kg IV in 1 uur

Werkt snel: binnen 15 min Fractionele Na-excretie stijgt tot 20% Effect na 6 uur verdwenen Minder effectief bij nierfunctiestoornissen, fenytoïne, antipyretische analgetica, hypoalbuminemie en chronisch gebruik

Hypokaliëmie, hypercalciurie Ondervulling Bij overdosering: doofheid

Werkt langzaam: maximaal na 24-48 uur Fractionele Na-excretie stijgt maximaal tot 5% Nauwelijks werkzaam bij GFR <25 ml/min.1,73 m2

Hypokaliëmie, hypocalciurie, hyponatriëmie

Hydrochloorthiazide 1-2 mg/kg 1-2 × daags

Spironolacton 1-3 mg/kg per dag

Werkt langzaam Hyperkaliëmie Induceert maximaal 2% Na-excretie Werking niet beïnvloed door hypoalbuminemie, met name werkzaam bij ascites door cirrose

chronische nierinsufficiëntie bestaat er vaak een combinatie van tubulaire en glomerulaire stoornissen. Hierdoor is er bij presentatie zelden oedeem zichtbaar. Indien er toch oedeem is, berust die altijd op overvulling. De behandeling is als bij acute nierinsufficiëntie. Ascites bij cirrose kemerkt zich in pathofysiologisch opzicht door veneuze (postsinusoïdale) obstructie en water- en zoutretentie door ondervulling als gevolg van splanchnische vaatverwijding. Hypoalbuminemie speelt daarbij geen rol, omdat de sinusoïden vrij doorgankelijk zijn voor albumine en er dus geen oncotische gradiënt bestaat. Bij de behandeling wordt zoutbeperking gecombineerd met spironolacton in een dosis van 6 à 15 mg/kg per dag, gecombineerd met furosemide in relatief hoge dosering. Hierbij moet worden gewaakt voor ondervulling en hypokaliëmie, omdat daarbij hepatisch coma kan worden ge-

39


luxeerd door toegenomen ammoniakproductie. Zo nodig wordt paracentese verricht, waarbij gelijktijdig vaatvulling moet plaatsvinden. Cardiaal oedeem vereist bestrijding van het onderliggend lijden met antiarrhythmica en cardiostimulantia, aangevuld met vochtbeperking en diuretica, bij voorkeur furosemide en spironolacton.

Literatuur Halparin LM, Goldstein MB. Fluid, electrolyte and acid-base physiology. 3e druk. Philadelphia, WB Saunders Company, 1999. Rose BD, Post TW. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5e druk. New York: McGraw-Hill, 2001.

40

Hoofdstuk 4 HEMATURIE D.M. Menzel en C.H. Schröder Inleiding Men spreekt van hematurie wanneer in de urine erytrocyten worden aangetoond die afkomstig zijn uit de urinewegen of de nieren. Wanneer de aanwezigheid van erytrocyten met het blote oog zichtbaar is, spreekt men van macroscopische hematurie. Bij microscopische hematurie kunnen de erytrocyten alleen door middel van microscopisch onderzoek worden waargenomen. Hematurie kan voorbijgaand, intermitterend of persisterend zijn. Als asymptomatische microscopische hematurie slechts eenmaal is vastgesteld en bij controle niet wordt bevestigd, is verder onderzoek niet geïndiceerd. Persisterende hematurie daarentegen vereist nadere diagnostiek. De diagnostische strategie wordt mede bepaald door de lokalisatie van de hematurie: glomerulair of niet-glomerulair. Bij glomerulaire hematurie lekken de rode bloedcellen door de afwijkende of beschadigde glomerulaire basaalmembraan. Dit komt congenitaal voor bij het syndroom van Alport en bij benigne hematurie en als verworven aandoening bij glomerulonefritis. Ook inspanning als oorzaak komt voor. Niet-glomerulaire oorzaken van hematurie vormen een heterogene groep (Tabel 4-1). Hieronder vallen de laesies aan urinewegen en niervaten. Obstructieve afwijkingen van de urinewegen en cysteuze afwijkingen van het nierparenchym zijn geassocieerd met verhoogde kans op hematurie bij trauma. Sommige aandoeningen kunnen zich als hematurie voordoen. Erytrocyten in de urine kunnen afkomstig zijn van de vrouwelijke of mannelijke genitalia, zoals bij menstruatie, vulvovaginitis, fimosis en balanitis, en van de anus, bijvoorbeeld door hemorroïden. Niet iedere verkleuring van de urine berust verder op de aanwezigheid van rode bloedcellen. Zie voor andere verklaringen Tabel 4-2.

41


Tabel 4-1. Niet-glomerulaire oorzaken van hematurie MECHANISME

AANDOENING

Mechanische beschadiging

Katheterisatie Suprapubische punctie Trauma Bacteriële infectie Infectie met adenovirus type 11 en 21 Cytomegalie Schistosoma hematobium-infectie Idiopathische hypercalciurie Urolithiasis Sikkelcel-trait, sikkelcelanemie Coagulopathie Niervenetrombose Ischemische papilnecrose Cyclofosfamide Toxines Wilmstumor Neuroblastoom Angiolipoom Cystenieren Compressie linker vena renalis Blaaspoliep Blaashemangioom Rabdomyosarcoom

Urineweginfectie

Nierstenen Hematologische afwijkingen

Medicamenteus Maligniteiten

Nierafwijkingen Blaasafwijkingen

Epidemiologie De prevalentie van asymptomatische microscopische hematurie bij schoolkinderen (meermalen aangetoond) wordt geschat op 0,3 tot 1%, die van persisterende hematurie op 0,1 tot 0,2%. Bij 25 à 30% van de kinderen bij wie als toevalsbevinding hematurie is vastgesteld, is onderliggende pathologie te verwachten. Niet-glomerulaire oorzaken komen frequenter voor dan glomerulaire. Onder de niet-glomerulaire oorzaken komen urineweginfecties en idiopatische hypercalciurie het meest voor en onder de glomerulaire oorzaken immunoglobuline A (IgA)-nefropathie en benigne hematurie, al dan niet familiair. Van zuigelingen en jonge kinderen zijn geen epidemiologische gegevens beschikbaar.

42

Hoofdstuk 4: Hematurie

Tabel 4-2. Stoffen die de urine kunnen kleuren GROEP

VOORBEELDEN

Voedsel Medicatie

Rode bieten, bramen Nitrofurantoïne, rifampicine, sulfonamiden, metronidazol, ibuprofen, chloroquine, fenothiazinen, desferrioxamine Lood, fenolftaleïne, azokleurstoffen Uraat, galpigmenten, myoglobine, melanine, porfyrine Serratia marcescens

Toxinen Metabolieten Infecties

Diagnostiek Hematurie wordt bevestigd door onderzoek van het urinesediment of in een telkamer volgens Fuchs en Rosenthal. Het urinemonster moet vers zijn. De aanwezigheid van meer dan 5 erytrocyten per gezichtsveld of meer dan 10 erytrocyten per µl in niet-gecentrifugeerde urine is pathologisch. Erytrocytencilinders en korrelcilinders wijzen op een glomerulaire oorzaak, maar afwezigheid ervan sluit glomerulaire hematurie niet uit. Een enkele hyaliene cilinder per gezichtsveld is normaal. Met fasecontrastmicroscopie kan de erytrocytenmorfologie worden bepaald. Ook hiervoor moet het urinemonster vers zijn. Dysmorfe erytrocyten passen bij glomerulaire hematurie, normale morfologie past bij niet-glomerulaire hematurie. Rode bloedcellen worden dysmorf genoemd als zij een of meer van de volgende kenmerken hebben: vervorming, irregulaire contouren, defecte erytrocytenmembranen met hernia-achtige uitstulpingen van het cytoplasma, heterogeniteit van de celgrootte en een gemiddeld celvolume kleiner dan 50 µm3. Erytrocyten zonder hemoglobine (ghosts) en kleine erytrocytenfragmenten komen ook bij niet-glomerulaire hematurie voor. Als het percentage dysmorfe erytrocyten meer dan 60% bedraagt, is de kans op glomerulaire hematurie groot; bij meer dan 60% isomorfe erytrocyten heeft men waarschijnlijk te maken met niet-glomerulaire hematurie. Er is echter grote overlap tussen beide vormen. Tabel 4-3 geeft een overzicht van de bevindingen bij de twee vormen van hematurie; de Figuren 4-1 en 4-2 geven algoritmes voor de verdere diagnostiek bij beide vormen van hematurie. Proteïnurie. Hematurie veroorzaakt op zichzelf al geringe tot matige proteïnurie; bij macroscopische hematurie kan tot 1 g/l eiwit in de urine worden gevon-

43


Glomerulaire hematurie

Familieanamnese

Vader hematurie met normale nierfunctie

Familieanamnese suggestief voor syndroom van Alport

Familieanamnese negatief of aspecifiek

Follow-up

DNA-onderzoek Nierbiopsie

Overweeg nierbiopsie na 1 jaar

Figuur 4-1. Evaluatie van glomerulaire hematurie. Tabel 4-3. Differentiatie tussen glomerulaire en niet-glomerulaire hematurie KLINIEK

LABORATORIUM (URINE) ECHOGRAFIE

Glomerulaire hematurie Oedeem Malaise Groeiachterstand Bruin-groene urine

Erytrocytencilinders Symmetrisch opgezette Korrelcilinders nieren Tubuluscellen Symmetrisch Proteïnurie parenchymverlies Dysmorfe erytrocyten Erytrocytenvolume <50 µm3

Niet-glomerulaire hematurie Koorts Pijn in de nierloges Pijn suprapubisch Dysurie Stolsels in de urine Helderrode urine

44

Geen cilinders Afwijkingen urinewegen Leukocyturie Normale morfologie Erytrocytenvolume >50 µm3

24-uursurine op oxalaat, uraat, cystine Buikoverzicht

GFR Evaluatie chronische nierinsufficiëntie

GFR Familieonderzoek

Cystenieren

Figuur 4-2. Evaluatie van niet-glomerulaire hematurie.

Concrementen

Diffuus parenchymverlies

Echografie

Eventueel cystoscopie

24-uursurine op oxalaat, uraat

Geen of geringe aspecifieke afwijkingen

Niet-glomerulaire hematurie (urinekweek negatief, geen hypercalciurie)

Computertomografie abdomen Oncologische evaluatie

Renale of suprarenale tumor

Follow-up

Compressie linker niervene


45


den. Proteïnurie in combinatie met hematurie maakt een glomerulaire oorzaak aannemelijk, maar niet-glomerulaire oorzaken zijn niet uitgesloten. Proteïnurie is bij recidiverende urineweginfecties een prognostisch ongunstige bevinding, geassocieerd met ernstige pyelonefritische parenchymschade. Ook bij glomerulaire hematurie is de aanwezigheid van proteïnurie prognostisch ongunstig. Fase 1-diagnostiek. Als al bij presentatie de samenhang tussen klinisch beeld en hematurie duidelijk is, kan het fase 1-onderzoek (Tabel 4-4) selectief plaatsvinden en worden aangevuld met specifieke diagnostische tests. Bij acute presentatie moet een beperkte, doelgerichte diagnostische strategie worden gekozen. Bij minder acute ziektebeelden verdient het aanbeveling eerst de basisdiagnostiek te verrichten voordat specifieke diagnostiek (fase 2) wordt ingezet. Naast zorgvuldige anamnese met specifieke aandacht voor duur van de hematurie, algemene klachten, medicatiegebruik en dergelijke is de familieanamnese van belang. Hierbij wordt gevraagd naar het in de familie voorkomen van hematurie en van stollingsstoornissen en hemoglobinopathieën die met hematurie gepaard kunnen gaan. Aan de hand van de resultaten wordt een werkdiagnose gesteld.

Tabel 4-4. Fase 1-onderzoek bij hematurie Urineonderzoek

Bloedonderzoek

Sediment of telkameronderzoek (1-2 maal herhalen) pH Soortelijk gewicht Eiwit Glucose Calcium-creatinineratio of 24-uurscalciumexcretie Urinekweek Fasecontrastmicroscopie (erytrocytenmorfologie)

Bezinkingssnelheid erytrocyten C-reactief proteïne Volledig bloedbeeld met trombocyten en differentiatie Ureum, creatinine Antistreptolysinetiter anti-DNase B Complementfactoren C3 en C4 Sikkelceltest (afhankelijk van ras) Beeldvorming Echografie van nieren en urinewegen

Fase 2-diagnostiek. Bij iedere patiënt met hypertensie, proteïnurie en verhoogde waarden voor creatinine en ureum moet de GFR worden bepaald. In veel

46


gevallen is schatting van de GFR met behulp van de in Hoofdstuk 1 gegeven formule voldoende. Soms is het nuttig om de GFR te meten met behulp van bijvoorbeeld de creatinineklaring (zie Hoofdstuk 1). Afhankelijk van de in fase 1 gevonden afwijkingen wordt de diagnostiek uitgebreid. Proteïnurie. Hierbij worden in 24-uursurine eiwituitscheiding, creatinineklaring en eventueel de selectiviteit van de proteïnurie (Hoofdstuk 5) onderzocht. Verhoogde calcium-creatinineratio. Deze vereist bepaling van calciumoxalaat- en uraatexcretie in 24-uursurine. Hyperoxalurie komt echter ook voor zonder verhoogde calciumexcretie (zie Hoofdstuk 6). Leukocyturie met negatieve urinekweek. Hierbij moet vooral worden gedacht aan tuberculose en cytomegalie. Van de urine wordt een Ziehl-Nehlsenpreparaat gemaakt en kweken ingezet op zuurvaste staven en cytomegalovirus (CMV). Bovendien wordt de tuberculinereactie bepaald. Is de patiënt afkomstig uit Afrika of Azië, dan wordt ook onderzoek ingezet op Schistosoma haematobium. Andere aandoeningen. Urineweginfecties worden besproken in Hoofdstuk 19, glomerulonefritis in Hoofdstuk 13 tot 16. Bestaat er glomerulaire hematurie zonder aanwijzingen voor postinfectieuze glomerulonefritis, dan moet ook urineonderzoek plaatsvinden bij eerstegraadsfamilieleden (Figuur 4-1). Nierbiopsie. Indicaties voor nierbiopsie bij glomerulonefritis worden besproken in Hoofdstuk 8. Indien de vader van de patiënt bekend is met microscopische hematurie bij normale nierfunctie, is benigne hematurie de meest waarschijnlijke diagnose. In dat geval worden bij elektronenmicroscopisch onderzoek van een nierbiopt dunne basale membranen gevonden. Daar bij de meeste patiënten de nierfunctie goed blijft, is een nierbiopsie meestal niet geïndiceerd. Follow-up is wel zinvol, omdat de diagnose zonder nierbiopsie niet met zekerheid kan worden gesteld en omdat het beloop niet in alle gevallen benigne is (zie Figuur 4-1). Wanneer fase 2-diagnostiek geen diagnose oplevert bij een niet-ziek kind met normale bloeddruk, nierfunctie en anatomie van urinewegen en nieren en zonder eiwit of cilinders in de urine, kan men volstaan met controles met tussenpozen van enkele maanden. Bij hematurie die langer dan een jaar persisteert, kan nierbiopsie worden overwogen. De uitslag daarvan heeft echter in de meeste gevallen alleen prognostische waarde; therapeutische consequenties zijn er zelden. Cystoscopie. De kans dat bij cystoscopie afwijkingen worden gevonden, is klein. Dit onderzoek is daarom alleen in bijzondere gevallen geïndiceerd, zoals

47


bij stomp buiktrauma met hematurie en bij verdenking op neoplasma (zie Figuur 4-2).

Literatuur Cilento BG Jr, Stock JA, Kaplan GW. Hematuria in children. A Practical approach. Urol Clin North Am 1995;22:43-55. Dodge WF, West EF, Smith EH, Bunce HJ. Proteinuria and hematuria in schoolchildren: Epidemiology and early natural history. J Pediatr 1976;88:327-47. Rath B, Turner C, Hartley B, Chantler C. What makes red cells dysmorphic in glomerular haematuria? Pediatr Nephrol 1992;6:424-7. Schröder CH, Bontemps CM, Assmann KJM, et al. Renal biopsy and family studies in 65 children with hematuria. Acta Paediatrica Scand 1990;79:630-6. Vehaskari VM, Rapola J, Koshkimies O, Vilsk J, Hallman N. Microscopic hematuria in school children: Epidemiology and clinicopathologic evaluation. J Pediatr 1979;95:676-84. Yadin O. Hematuria in children. Pediatr Annals 1994;23:474-85.

48

Hoofdstuk 5 PROTEÏNURIE A.J. van der Heijden Inleiding Uitscheiding van eiwit in de urine van minder dan 150 mg/dag kan bij volwassenen en waarschijnlijk ook kinderen als normaal worden beschouwd. Ongeveer de helft van dit eiwit is afkomstig uit gefiltreerd plasma, waarvan de grootste fractie albumine is; de albumine-uitscheiding is normaal minder dan 30 mg/dag. De rest van het uitgescheiden eiwit is het zogenaamde Tamm-Horsfall-proteïne, geproduceerd in de distale tubulus. Bij diabetische nefropathie is microalbuminurie vaak de eerste belangrijke uiting van zich ontwikkelende nierschade. Microalbuminurie wordt gevolgd door klinisch aantoonbare nefropathie.

Diagnostiek De aanwezigheid van eiwit in de urine kan semikwantitatief worden vastgesteld met de dipstick-test, die met name een reactie op albumine geeft (Tabel 5-1). Andere vormen van proteïnurie, zoals de uitscheiding van laag-moleculaire eiwitten, Bence-Jones-eiwit en globuline, kunnen met deze methode worden gemist. Kwantitatieve bepaling van de eiwitexcretie vindt plaats in 24-uursurine; als urineverzameling een probleem is, kan de albumine-creatinineratio in de urine worden bepaald (Tabel 5-2). Microalbuminurie evalueert men aan de hand van de excretiesnelheid van albumine in de urine (Tabel 5-3). Ook kan men hiervoor de albumine-creatinineratio gebruiken; een excretie van meer dan 2 mg albumine per mmol creatinine in tenminste 2 of 3 porties urine wijst op nefropathie. De selectiviteit van het eiwitverlies door de glomerulaire membraan kan worden gemeten via de zogenaamde selectiviteitsindex: de ratio van immunoglobuline G (IgG)-klaring en albumine- of transferrineklaring. Hiertoe bepaalt

49


men de concentraties (in g/l) van IgG en albumine (of transferrine) in plasma en in urine: Urine-IgG × plasma-albumine Selectiviteitsindex = ————————————————— Plasma-IgG × urine-albumine Bij een selectiviteitsindex van minder dan 0,1 spreekt men van selectieve, bij een index boven 0,2 van aselectieve proteïnurie.

Tabel 5-1. Interpretatie van de dipstick-test UITSLAG

ALBUMINE-EXCRETIE

+ ++ +++ ++++

0,3–1 1-3 3-10 >10

g/l g/l g/l g/l

Tabel 5-2. Interpretatie kwantitatieve bepaling eiwitexcretie BEPALING

EENHEID

NORMAAL NEFROTISCH SYNDROOM

Totaal eiwit in 24-uursurine mg/m2 per uur Albumine-creatinineratio (portie) mg/mmol Idem, kinderen <2 jaar oud mg/mmol

<10 <20 <60

Tabel 5-3. Microalbuminurie als maat voor nefropathie EXCRETIESNELHEID (µg/min)

INTERPRETATIE

15-30 30-70 20-200 (continu aanwezig) >200 (continu aanwezig)

Functioneel, reversibel Laat, irreversibel Beginnende nefropathie Klinisch manifeste nefropathie

50

>40 >200 >200

Hoofdstuk 5: Proteïnurie

Ziektebeelden Bij proteïnurie moet men onderscheid maken tussen pathologische en niet-pathologische proteïnurie (Tabel 5-4). Bij niet-pathologische proteïnurie is de eiwitexcretie in het algemeen minder dan 40 mg/m2 per uur, overeenkomend met ongeveer 1 g/dag, en wisselend aanwezig. Men spreekt van pathologische proteïnurie als deze herhaald voorkomt, maar niet wordt veroorzaakt door koorts of inspanning en niet voldoet aan de kenmerken van orthostatische proteïnurie. In Figuur 5-1 wordt een stroomschema gegeven voor de diagnostiek van proteïnurie. Tabel 5-4. Classificatie van proteïnurie Niet-pathologisch Orthostatische proteïnurie Bij koortsende ziekte Bij inspanning Tubulair Als onderdeel van het Fanconi-syndroom bij erfelijke pathologie (cystinose, ziekte van Wilson, syndroom van Löwe) Verworven (antibioticagebruik, interstitiële nefritis, tubulusnecrose, intoxicatie met zware metalen) Glomerulair Nefrotisch syndroom Glomerulonefritis Diabetische nefropathie Hyperfiltratie bij nefronenverlies (zoals bij refluxnefropathie) Hemolytisch-uremisch syndroom

Orthostatische proteïnurie. Hierbij is de eiwituitscheiding afhankelijk van de houding van de patiënt: in liggende positie bestaat geen proteïnurie. Dit kan als volgt worden onderzocht. Men laat de patiënt ’s nachts na ongeveer 30 min plat-

51


Dipstick positief 24-uursurine op eiwitexcretie 2

2

Negatief

<40 mg/m /uur

>40 mg/m /uur of klinisch suspect voor nefrotisch syndroom

Incidenteel (koorts, inspanning)

Positief

Nadere evaluatie

Gescheiden dagen nachtportie Nachtportie negatief

Dag en nacht positief

Orthostatische proteïnurie

Nadere evaluatie

Dipstick positief Dag en nacht positief 2

2

<40 mg/m /uur Tubulaire proteïnurie

>40 mg/m /uur

(Micro-) albuminurie Sediment Nierfunctie C3-bepaling

Nadere diagnostiek naar onderliggend lijden

Afwijkend

Normaal

Nadere diagnostiek naar glomerulonefritis

Nadere diagnostiek naar nefrotisch syndroom

Figuur 5-1. Eerste (boven) en nadere (onder) evaluatie van pathologische proteiurie.

52

Hoofdstuk 5: Proteïnurie

liggen, uitplassen in liggende positie. Hierna laat men de patiënt drinken. ’s Ochtends voor het opstaan plast hij opnieuw uit. Overdag wordt de urine verzameld tot het naar bed gaan. De eiwitexcretie wordt in de beide nachtelijke porties en in de overdag verzamelde urine apart bepaald. Als de tweede nachtelijke portie geen eiwit bevat, staat orthostatische proteïnurie vast en is nadere diagnostiek overbodig. Blijft de orthostatische proteïnurie bestaan, dan is langetermijnfollow-up (door de huisarts) nodig, omdat de consequenties daarvan nog niet duidelijk zijn. Proteïnurie bij koorts en bij inspanning. Dit is een voorbijgaand fenomeen, waarvoor nadere diagnostiek niet nodig is. Tubulaire proteïnurie. De proximale tubulus resorbeert onder normale omstandigheden de kleinmoleculaire eiwitten die de glomerulaire barrière passeren. Beschadiging van de proximale tubulus leidt tot proteïnurie, meestal minder dan 1 g/dag. Deze proteïnurie is in het algemeen onderdeel van een complex ziektebeeld en wordt dan tijdens de evaluatie daarvan of bij toeval ontdekt. De urine kan verhoogde concentraties aminozuren en b2M bevatten; ook a-2-microglobuline en retinolbindend eiwit kunnen in verhoogde mate aanwezig zijn. Met behulp van elektroforese kan dan bevestigd worden dat er sprake is van tubulaire proteïnurie. Glomerulaire proteïnurie. De glomerulaire barrière is onder normale omstandigheden in geringe mate doorlaatbaar voor eiwit, leidend tot een maximale eiwitexcretie ongeveer 150 mg/dag. Bij beschadiging kan selectief (kleinmoleculair) of aselectief (grootmoleculair) eiwitverlies optreden. Bij minimal changenefrotisch syndroom (MCNS) is de proteïnurie meestal selectief, bij nefritiden aselectief. De selectiviteitsindex geeft hier informatie over, maar de diagnostische en therapeutische waarde ervan is beperkt.

Therapie De therapie is sterk afhankelijk van de gevonden oorzaak. Voor de behandeling van nefrotisch syndroom wordt verwezen naar Hoofdstuk 17; voor de behandeling van de diverse vormen van glomerulonefritis wordt naar de Hoofdstukken 13 tot en met 16. Er zijn aanwijzingen dat het chronische eiwitverlies op zichzelf nierbeschadiging kan veroorzaken. Zowel de abnormale eiwitlekkage op glomerulair niveau als de belasting van de proximale tubulus met eiwit kan secundair tot lo-

53


kale beschadiging leiden. Om deze reden streeft men ernaar om bij proteïnurie van meer dan 1 g/l, onafhankelijk van het onderliggende ziektebeeld, de eiwitexcretie te verminderen. Hiervoor worden angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers gebruikt. De werking daarvan berust op het verminderen van de intraglomerulaire druk door preferente dilatatie van de efferente glomerulaire arteriolen. Met ACE-remmers kan bij de helft van de patiënten de proteïnurie worden gereduceerd of geëlimineerd. Men begint met een lage dosis, bijvoorbeeld 0,1 mg/kg per dag in 1×, waarbij na de eerste dosering gedurende 3 à 4 uur bloeddrukcontrole plaatsvindt. Bijwerkingen zijn stijging van serumcreatinine en hyperkaliëmie. Na 5 tot 7 dagen controleert men het serumcreatinine; stijging tot ongeveer 125% van de uitgangswaarde is acceptabel. Op geleide van serumcreatinine, serumkalium en proteïnurie kan de dosering stapsgewijs worden verhoogd. Alhoewel langetermijneffecten van de therapie op de kinderleeftijd onbekend zijn, past men ACE-remmers toe bij diabetische proteïnurie en bij proteïnurie als gevolg van chronische glomerulonefritis. Verder kunnen niet-opioïde analgetica (NSAID’s) worden toegepast. De werking hiervan berust voornamelijk op vermindering van de GFR met secundair afname van de proteïnurie.

Literatuur Bergstein JM. A practical approach to proteinuria. Pediatr Nephrol 1999;13:697-700.

54

Hoofdstuk 6 ONDERZOEK BIJ STEENVORMING C.M.L. van Dael en J.A.E. van Wijk Inleiding Nierstenen komen bij kinderen veel minder vaak voor dan bij volwassenen, bij wie de incidentie wordt geschat op 120 per 1000. De prevalentie bij kinderen in Europa wordt geschat op 1 à 5 per 10.000. In sommige gebieden in de wereld, bijvoorbeeld in Turkije en Thailand, zijn nierstenen endemisch. Infectiestenen komen juist minder voor in Scandinavië en de Verenigde Staten.

Diagnostiek Anamnese en lichamelijk onderzoek. De diagnostiek begint met het zorgvuldig afnemen van de anamnese, inclusief de familieanamnese. Door het ontbreken van specifieke symptomen wordt de diagnose nierstenen bij kinderen vaak laat gesteld. Nefrocalcinose is geheel asymptomatisch, hoewel de onderliggende aandoening wel symptomen kan geven. Nierstenen kunnen buikpijn, microscopische hematurie en urineweginfecties veroorzaken. De typische koliekpijn komt zelden voor. Soms wordt bij echografie of op een buikoverzichtsfoto als toevalsbevinding een niersteen of nefrocalcinose aangetroffen of wordt zonder vooraankondiging een steentje of wat gruis uitgeplast. Bij alle kinderen met een urineweginfectie door Proteus spp moet onderzoek plaatsvinden naar nierstenen. Als obstructie van de urinewegen door een steen wordt gecompliceerd door een infectie, kan dat leiden tot pyonefrose met beschadiging van het nierweefsel. Bij lichamelijk onderzoek kan daarbij pijn worden aangegeven in de geobstrueerde nier. Beeldvormend onderzoek. Bij verdenking op steenlijden moet beeldvormend onderzoek plaatsvinden in de vorm van echografie en röntgenonderzoek. Bij echografie van de nieren en urinewegen veroorzaken stenen het typische beeld van een een echodense structuur met een slagschaduw. Als de steen tot ob-

55


structie heeft geleid, is dilatatie van nierbekken of ureter zichtbaar. Kleine steentjes en ureterstenen kunnen met echografie worden gemist. Anderzijds toont echografie ook niet-radio-opake stenen aan en kan nefrocalcinose ermee beter worden opgespoord. De aanwezigheid van calciumatomen maakt stenen radioopaak. Cystinestenen bevatten sulfaat, hetgeen ze ook radio-opaak maakt. Nietopake stenen bestaan bijna altijd uit purinen. Bij aanwezigheid van nierstenen of nefrocalcinose moet uitgebreid beeldvormend onderzoek van nieren en urinewegen worden verricht met bijvoorbeeld mictiecysto-uretrografie (MCUG) en nucleair onderzoek. Laboratoriumdiagnostiek. In het urinesediment kunnen onder de microscoop soms kristallen worden gezien. Indien mogelijk moet de steen of het steengruis worden onderzocht. De kristallijne samenstelling van nierstenen wordt weergegeven in Tabel 6-1. Als steenanalyse niet mogelijk is en de diagnostiek niet duidelijk in een bepaalde richting wijst, richt men het aanvullend onderzoek op de aanwezigheid van factoren die steenvorming bevorderen en de afwezigheid van factoren die deze remmen (Tabel 6-2). Het liefst gebruikt men 24-uursurine, maar als eerste screening kan men van de te onderzoeken factoren in een urineportie de excretieratio bepalen. Als de urine-pH 5,3 of lager is, spontaan of tijdens een zuurbelastingstest, kan de diagnose distale RTA uitgesloten worden geacht. Bij een Proteus-infectie moet de pH-bepaling echter wachten tot de steen is verwijderd en de urine vrij is van bacteriën. Tabel 6-1. Chemische samenstelling en kristalstructuur van nierstenen CHEMISCHE SAMENSTELLING

KRISTALSTRUCTUUR

Calciumfosfaat

Hydroxyapatiet Carbonaatapatiet Brushiet Whitlockiet Struviet Whewelliet Whedelliet Ammoniumuraat Urinezuur 2,8-Dihydroxyadenine Xanthine

Magnesium-ammoniumfosfaat Calciumoxalaat Purinen

56

RADIO-OPAAK Ja

Ja Ja

Nee

Hoofdstuk 6: Onderzoek bij steenvorming

Tabel 6-2. Bloed- en urineonderzoek bij steenvorming Serum

Urine

Natrium, kalium, chloride pH, bicarbonaat Magnesium Creatinine Urinezuur Calcium, fosfaat Oxaalzuur Bijschildklierhormoon

Sediment en kweek pH Hoeveelheid Creatinine Urinezuur Calcium, citraat Oxaalzuur, glycolzuur Aminozuren, met name cystine

Referentiewaarden Voor de stoffen die een rol spelen bij niersteenvorming worden in Tabel 6-3 de referentiewaarden (95e percentiel) gegeven in relatie tot de leeftijd. Calcium. Onderzoek bij populaties van verschillende rassen laat zien dat de calciumuitscheiding betrekkelijk uniform is. Calciumuitscheiding boven 4 mg/kg (0,1 mmol/kg) per 24 uur wordt als overmatig beschouwd. Hogere waarden kunnen soms ook worden gezien bij hoge natriumuitscheiding. Een calciumcreatinineratio boven 0,5 mmol/mmol (0,2 mg/mg) in een willekeurige urineportie is verdacht voor hypercalciurie; hetzelfde geldt voor een ratio boven 0,74 Tabel 6-3. Referentiewaarden (95e percentiel) voor de relatieve uitscheiding in 24-uursurine van fosfaat, calcium, magnesium, uraat en oxalaat (mol/mol creatinine) naar leeftijd LEEFTIJD 1 maand-1 jaar 1-2 jaar 2-3 jaar 3-5 jaar 5-7 jaar 7-10 jaar 10-14 jaar 14-17 jaar

FOSFAAT CALCIUM MAGNESIUM URAAT OXALAAT 19,0 14,0 12,0 8,0 5,0 3,6 3,2 2,7

2,2 1,5 1,4 1,1 0,8 0,7 0,7 0,7

2,2 1,7 1,6 1,3 1,0 0,9 0,7 0,6

1,6 1,4 1,3 1,1 0,8 0,56 0,44 0,4

0,17 0,13 0,10 0,08 0,07 0,06 0,06 0,06

57


mmol/mmol (1,5 mg/mg) in de tweede urineportie van de dag. Een lagere ratio sluit hypercalciurie echter niet uit en de diagnose moet worden bevestigd met onderzoek in 24-uursurine. Oxaalzuur. Voor oxaalzuurbepaling moet de urine vers naar het laboratorium worden gestuurd of met toegevoegd zuur worden verzameld in een bokaal. Ook mag de patiënt geen vitamine C-preparaten gebruiken. Het meten van de oxalaatconcentratie in urine is technisch lastig. Meestal gebruikt men een enzymatische methode. Referentiewaarden zijn schaars. De bovengrens voor de oxaalzuuruitscheiding voor gezonde kinderen is gesteld op 0,46 mmol/1,73m2 per 24 uur. De oxalaat-creatinineratio in de urine daalt met de leeftijd; bij kinderen is deze vier keer zo groot als bij volwassenen. De oxaalzuurexcretie vermindert als de nierfunctie verslechtert, zodat dan bij hyperoxalurie toch waarden in het normale gebied kunnen worden gevonden. Aan de andere kant is de creatinineproductie bij ondervoeding verlaagd, zodat de oxalaat-creatinineratio daarbij ten onrechte verhoogd kan zijn. Citraat. Verminderde citraatuitscheiding wordt gevonden bij patiënten die calciumstenen vormen. Volwassen mannen scheiden per 24 uur normaal 0,6 tot 4,8 mmol uit, volwassen vrouwen 1,3 tot 6 mmol. Voor kinderen zijn geen goede referentiewaarden bekend. Een citraat-creatinineratio tussen 0,45 en 0,59 mmol/mmol en citraatuitscheiding boven 0,8 mmol/1,73 m2 per 24uur worden als normaal beschouwd. De citraatuitscheiding moet liefst worden bepaald in verse urine; de meting kan worden beïnvloed door bacteriën die citraat als koolstofbron gebruiken.

Literatuur Hulton SA. Evaluation of urinary tract calculi in children. Arch Dis Child 2001;84:320-3.

58

Hoofdstuk 7 BEELDVORMENDE DIAGNOSTIEK H.C. Holscher Inleiding Het radiologisch onderzoek van nieren en urinewegen bij kinderen verschilt aanzienlijk van dat bij volwassenen. Niet alleen is het spectrum van urologische aandoeningen anders, ook moet radiologisch onderzoek bij kinderen anders worden uitgevoerd. In dit hoofdstuk worden radiologische technieken en indicatiestelling van urologische problemen bij kinderen besproken.

Echografie Indicaties. Omdat echografie een niet-invasieve onderzoekstechniek is met een grote diagnostische opbrengst, is het het onderzoek van eerste keus. Elk (invasief) onderzoek moet worden voorafgegaan door echografie. Techniek. Voor echografisch onderzoek moet de patiënt in goede hydratietoestand verkeren en bij voorkeur een goed gevulde blaas hebben. Het onderzoek gebeurt met radiogolven met een frequentie van 3 tot 10 MHz, afhankelijk van de dikte van de patiënt. Voor het bekijken van de nieren is bij kinderen onder 4 jaar buikligging te prefereren. Bij nog niet zindelijke kinderen begint men met echografie van de blaas.

Buikoverzichtsfoto Indicaties. De belangrijkste urologische indicaties voor een buikoverzichtsfoto zijn verdenking op concrementen in de urinewegen en de mogelijkheid van open wervelbogen. Ook verdenking op obstipatie kan beschouwd worden als indicatie voor een buikoverzichtsfoto; in elk geval moet aandacht besteed worden aan de fecesretentie op een voor een andere reden gemaakte foto.

59


Techniek. Voorbereiding is niet nodig. Bij het maken van de foto moet het hele gebied van diafragmakoepels tot en met symfyse worden afgebeeld.

Mictiecysto-uretrografie Indicaties. De indicaties voor MCUG zijn: de eerste bewezen urineweginfectie bij jongens, de eerste bewezen urineweginfectie bij meisjes jonger dan 5 jaar, recidiverende infecties van de lagere urinewegen bij oudere meisjes, pyelonefritis en verdenking op urethrakleppen. Techniek. Na een urineweginfectie kan het onderzoek in het algemeen 2 à 4 weken na het einde van de antibiotische behandeling plaatsvinden. De urine moet inmiddels schoon zijn. Voor het onderzoek van de anatomie van de urinewegen, bij jongens voor het afbeelden van de urethra en bij eventuele reflux in dubbelsystemen is conventionele cystografie geschikter, maar isotopencystografie is beter in staat om reflux aan te tonen en vanwege de geringere stralenbelasting zeer geschikt voor follow-uponderzoek. Met een dunne catheter wordt de blaas gecatheteriseerd. Het contrast loopt in door de fles 30 à 40 cm boven blaasniveau te houden; het mag niet worden ingespoten. Opnamen worden gemaakt bij volle vulling en tijdens mictie, waarbij vooral bij jongens de laterale mictieopname van belang is ter beoordeling van de urethra.

Intraveneuze pyelografie Indicaties. Er zijn nog maar weinig indicaties voor intraveneuze pyelografie (IVP). IVP kan zinvol zijn bij congenitale aanlegstoornissen, zoals dubbelsysteem van de nieren en hoefijzernieren, en in een enkel geval preoperatief, zoals bij ernstige dilatatie van de ureteren, om het beloop in beeld te brengen. Techniek. De patiënt moet nuchter zijn; de verdere voorbereiding hangt af van leeftijd en kliniek. Kinderen jonger dan 2 jaar hebben geen voorbereiding nodig. Vanaf de leeftijd van 2 jaar kan ervoor worden gekozen om voorafgaand aan het onderzoek te laxeren. Alleen bij verdenking op nefrolithiasis is eerst een blanco buikoverzicht nodig. Na intraveneuze toediening van contrast worden standaard opnamen gemaakt na 1 min (nefrogene fase) en na 7 min. Afhankelijk van de bevindingen maakt men nog aanvullende, bijvoorbeeld in buikligging, of late opnamen.

60

Hoofdstuk 7: Beeldvormende diagnostiek

Computertomografie Indicaties. De plaats van computertomografie (CT) bij nierziekten is beperkt, maar door de komst van spiraal-CT heeft het indicatiegebied zich uitgebreid. Alhoewel de indicaties voor dit onderzoek bij kinderen nog niet vaststaan, kan CT nuttig zijn bij specifieke vraagstellingen, zoals bij verdenking op ruimte-innemend proces en bij concrementen. Techniek. De patiënt moet nuchter zijn, zodat eventueel contrast kan worden toegediend. De gang van zaken is verder sterk afhankelijk van de vraagstelling. Voor onderzoek naar concrementen wordt blanco CT verricht. Bij tumoren wordt het onderzoek ook verricht met intraveneus contrast.

Kernspinresonantietomografie Indicaties. Ook kernspinresonantietomografie (MRI) is een zich snel ontwikkelende techniek, waarbij legio toepassingen mogelijk lijken te zijn. Zo kunnen congenitale afwijkingen, ruimte-innemende processen en infecties op niet-invasieve wijze in beeld worden gebracht. In de praktijk blijft de techniek echter nog gereserveerd voor uitzonderlijke gevallen. Techniek. Voorbereiding is niet nodig. Metalen implantaten verhinderen toepassing van MRI. De gang van zaken is verder sterk afhankelijk van de vraagstelling.

Nucleair onderzoek DMSA-scintigrafie. Bij dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van 99mTc-dimercaptosuccinezuur (DMSA). Het is de meest gevoelige techniek voor het aantonen van functiestoornissen van het parenchym bij acute pyelonefritis. In een latere fase kan hiermee worden vastgesteld of er littekens in de nieren zijn ontstaan en wat de bijdrage van beide nieren is in de nierfunctie. MAG-3-scintigrafie. 99mTc-mercaptoacetyltriglycine kan worden gebruikt om de urineafvloed te evalueren. Dit is een dynamisch onderzoek, dat met name zinvol is bij obstructie. Ook hiermee kan worden bepaald wat de bijdrage van beide nieren is in de nierfunctie, maar minder betrouwbaar dan met DMSA-scintigrafie. De stralenbelasting van MAG-3-scintigrafie is wel wat lager.

61

Hoofdstuk 8 NIERBIOPSIE C.H. Schröder Indicaties De belangrijkste indicaties voor nierbiopsie staan vermeld in Tabel 8-1. Voorts is er nog een groot aantal zeldzame indicaties die hier verder niet worden besproken. Tabel 8-1. Belangrijkste indicaties voor nierbiopsie Geïsoleerde hematurie Hematurie met proteïnurie Geïsoleerde proteïnurie Nefrotisch syndroom Acute nierinsufficiëntie zonder duidelijke oorzaak

Geïsoleerde hematurie. Hierbij komt nierbiopsie pas in aanmerking als het glomerulaire hematurie betreft zonder familiair voorkomen, die meer dan een jaar bestaat. Voorbijgaande vormen van hematurie, zoals ongecompliceerde acute glomerulonefritis en de ziekte van Henoch-Schönlein, zijn dan onwaarschijnlijk geworden en de meest voor de hand liggende diagnoses zijn dan IgA-nefropathie, syndroom van Alport en benigne hematurie. Als ook de vader erytrocyturie heeft met normale GFR, is de kans op benigne familiaire hematurie zeer groot en kan biopsie in de regel achterwege blijven. Ook indien vaststaat dat in de familie het syndroom van Alport voorkomt, is biopsie meestal niet nodig. Het ligt dan meer voor de hand om DNA-diagnostiek te verrichten op mutaties in de collageen IV-genen op de chromosomen 2 en X. Gecombineerde hematurie en proteïnurie. Bij hematurie met proteïnurie wordt in het algemeen eerder tot nierbiopsie overgegaan, zeker als deze gecompliceerd worden door hypertensie of afwijkende GFR. Deze combinatie komt bij

62

Hoofdstuk 8: Nierbiopsie

veel nierziekten voor, maar de kans is groot dat er sprake is van mesangiocapillaire glomerulonefritis. Geïsoleerde proteïnurie. In geval van geïsoleerde proteïnurie moet eerst orthostatische proteïnurie worden uitgesloten voordat nierbiopsie wordt overwogen. Nefrotisch syndroom. Bij het nefrotisch syndroom bestaat indicatie voor biopsie als op klinische gronden twijfel bestaat aan de diagnose MCNS. Meestal zijn dan sedimentsafwijkingen afwezig: deze worden bij MCNS in slechts 20% van de gevallen gezien, veel minder vaak dan bij glomerulosclerose, waarvan therapie en prognose geheel anders zijn. Bij MCNS is nierbiopsie geïndiceerd als de aandoening frequent recidiveert en als deze steroïdafhankelijk is, dus in die gevallen waarin aanpassing van de behandeling wordt overwogen. Als nefrotisch syndroom gedurende een jaar met ciclosporine wordt behandeld, wordt soms nierbiopsie verricht ter beoordeling van de mate van ciclosporinetoxiciteit. Acute nierinsufficiëntie. Bij acute nierinsufficiëntie is er meestal een waarschijnlijkheidsdiagnose, zoals prerenale nierinsufficiëntie, acute poststreptokokkenglomerulonefritis, hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) en obstructie. Soms is de oorzaak onduidelijk. Omdat de aard van de therapeutische interventie afhankelijk is van de diagnose, is dan nierbiopsie op korte termijn geïndiceerd.

Uitvoering Tevoren of op de dag van opname wordt naast oriënterend bloedstollingsonderzoek echografisch onderzoek verricht ter lokalisatie van de nieren. De volgende ochtend wordt na sedatie van het kind onder lokale anesthesie de nierbiopsie verricht. Bij extreem angstige of onrustige kinderen kan narcose worden overwogen. Met het kind in buikligging wordt van dorsaal de (linker)nier aangeprikt. Na de ingreep heeft het kind bedrust, onder frequente controle van pols en bloeddruk. De belangrijkste vaak voorkomende complicatie is (macroscopische) hematurie; zelden is hiervoor therapie nodig. Na 24 uur volgt ontslag van de patiënt. Tijdens een poliklinische controle, 4 tot 6 weken later, worden de uitslagen met de ouders besproken.

63


Literatuur Schröder CH, Monnens LAH. Hematurie zonder proteïnurie op de kinderleeftijd. Ned Tijdschr Geneeskd 1988;132:281-3. Schröder CH, Bontemps CM, Assmann KJM, et al. Renal biopsy and family studies in 65 children with isolated hematuria. Acta Paediatr Scand 1990;79:630-6. Schröder CH, Lemmink HH, van de Heuvel LPWJ, Smeets HJM. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van het syndroom van Alport. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 1995; 139: 66-69. Snoek BE van der, Hoitsma AJ, van Weel C, Koene RAP. Dysmorfe erytrocyten in het urinesediment bij het onderscheiden van urologische en nefrologische oorzaken van hematurie. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:721-6. Yoshikawa N, Kitagawa K, Ohta K, Tanaka R, Nakamura H. Asymptomatic constant isolated proteinuria in children. J Pediatr 1993;119:375-9.

64

DEEL II: ZIEKTEBEELDEN

Hoofdstuk 9 NEONATALE AANDOENINGEN L.A.M. Monnens en A.J. van der Heijden Inleiding De aanpassing van de nierfunctie aan het extra-uteriene leven verloopt in het algemeen probleemloos. De grote veranderingen in hemodynamiek die peri- en postnataal optreden, leiden echter ook tot grote veranderingen in de nierfunctie. Exogene en endogene stimuli vergen aanpassingen en leiden soms tot ontsporing van het milieu intérieur. In dit hoofdstuk wordt nader ingegaan op de ontwikkeling van de neonatale nierfunctie.

Ontwikkeling van de nierfunctie Intra-uteriene ontwikkeling. De nier van de foetus begint omstreeks de 9e à 12e zwangerschapsweek te functioneren. De belangrijkste functie van de nier is de productie van vruchtwater, waarbij gedurende de foetale periode de urineproductie geleidelijk stijgt van 10 ml/uur bij 23 weken tot 30 ml/uur bij 32 weken. De overige functies van de nier zijn, voor zover bekend, niet van belang voor de intra-uteriene ontwikkeling van de foetus. Verminderde urineproductie leidt tot oligohydramnion, waardoor congenitale afwijkingen kunnen ontstaan. Het meest uitgesproken is dat bij het syndroom van Potter. Oorspronkelijk werd hieronder verstaan het symptomencomplex secundair aan agenesie of dysplasie van de nier, waaronder een typisch aangezicht (Potter-facies), longhypoplasie en afwijkende stand van handen en voeten. Eenzelfde beeld kan echter optreden bij spontaan optredend of door andere nierafwijkingen veroorzaakt oligohydramnion. De intra-uteriene ontwikkeling van de nier is te beoordelen aan de hand van de samenstelling van het vruchtwater. Met name de excretie van natrium en chloor door de zich ontwikkelende nier neemt in de loop van de zwangerschap af. Dit is bij ernstige nierdysplasie niet het geval. Er is echter aanzienlijke overlap tussen de concentraties van natrium en chloride in het vruchtwater van foetus-


sen met en zonder nierdysplasie, zodat de uitslag niet als bewijs voor ernstige nierdysplasie kan dienen. De morfologische ontwikkeling van de glomeruli is in de 35e zwangerschapsweek voltooid; de ontwikkeling van de tubuli gaat door tot na de geboorte. Extra-uteriene ontwikkeling. De glomerulaire filtratiesnelheid is kort na de geboorte laag; in de loop van de eerste twee levensjaren wordt de volwassen waarde bereikt. Dit heeft consequenties voor de medicatiedosering. Het beloop van de nierfunctie van een pasgeborene kan het best worden afgelezen aan de evolutie van serumcreatininespiegel. Direct postnataal reflecteert het serumcreatinine de moederlijke waarde; in de loop van de eerste twee levensweken treedt langzame daling van de waarde op als reflectie van de stijging van de GFR. Tijdelijke geringe reductie van de GFR, herkenbaar aan een lichte stijging van het serumcreatinine, leidt al snel tot verminderde urineproductie en overvulling. In een dergelijke situatie is aanpassing van het vochtbeleid nodig en moet de dosering van door de nieren uitgescheiden medicamenten worden gereduceerd op vergelijkbare wijze als bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie Appendix I). De onrijpheid van de tubulusfunctie uit zich na de geboorte, vooral bij prematuren, met name door hyponatriëmie als gevolg van verhoogd zoutverlies. Omdat het concentrerend vermogen van de nier in de eerste levensweken verminderd is, ontstaat bij onvoldoende vochtaanbod snel ondervulling. Daarnaast bestaan er meer subtiele aanwijzingen voor onvolledige uitrijping van de tubulusfunctie, die voorzover bekend geen klinische consequenties hebben.

Metabole verstoringen Hyponatriëmie. Bij normale natriumsuppletie zijn aterme pasgeborenen in staat om de voor de groei benodigde positieve natriumbalans te handhaven. De verminderde reabsorptie van natrium uit de urine leidt bij prematuren in de eerste levensweken gemakkelijk tot een negatieve natriumbalans. Dit kan zowel vroege als late hyponatriëmie veroorzaken. De therapie bestaat in beide situaties uit de toediening van extra natriumchloride: 3 tot 5 mmol/kg per dag. Tenslotte kan hyponatriëmie ook worden veroorzaakt door verdunning, bij te grote vochttoevoer en bij verminderde GFR. Dit laatste probleem wordt frequent gezien als prostaglandine-inhibitoren worden ingezet voor de medicamenteuze sluiting van persisterende ductus Botalli of als zij kort voor de geboorte zijn gebruikt voor weeënremming. De therapie moet dan bestaan uit

68

Hoofdstuk 9: Neonatale aandoeningen

vochtbeperking, bij extreme en persisterende daling van het serumnatrium eventueel aangevuld met extra zoutsuppletie ter voorkoming van cerebrale problemen. Een overzicht van oorzaken van hyponatriëmie wordt gegeven in Tabel 9-1. Tabel 9-1. Oorzaken van hypo- en hypernatriëmie bij pasgeborenen PROBLEEM

OORZAAK

Hyponatriëmie als gevolg van positieve vochtbalans Te grote waterinname Te weinig verlies

Overmatig aanbod Nierinsufficiëntie Inappropriate ADH-secretie

Hyponatriëmie als gevolg van negatieve zoutbalans Te geringe zoutinname Te groot renaal verlies

Te groot extrarenaal verlies

Te gering aanbod Diuretica Diureticagebruik moeder Functiestoornis of onrijpheid tubuli Congenitale bijnierhyperplasie Gastro-intestinaal zoutverlies

Hypernatriëmie als gevolg van negatieve vochtbalans Te geringe waterinname Te groot renaal verlies Te groot extrarenaal verlies

Te gering aanbod Diabetes insipidus Osmotische diurese Insensible loss Gastro-intestinaal waterverlies

Hypernatriëmie als gevolg van positieve zoutbalans Overmatige zoutinname

Te gering verlies

Bicarbonaatinfusie Doorspoelen van katheters Sommige antibioticaoplossingen Hyperaldosteronisme

69


Hypernatriëmie. De aanvankelijk lage GFR heeft ook als gevolg dat de nieren van pasgeborenen nog niet in staat zijn om op snelle en efficiënte manier een overmaat aan ingenomen natrium uit te scheiden. Bij hypernatriëmie moet ook de natriuminname worden gecontroleerd. Anderzijds kan hypernatriëmie ontstaan door excessief waterverlies en onderschatting van het insensible loss. Voor de oorzaken van hypernatriëmie wordt verwezen naar Tabel 9-1. Zuur-base-evenwicht. De bicarbonaatconcentraties in het plasma van pasgeborenen (tussen 8 en 22 mmol/l) zijn laag in vergelijking met die van oudere kinderen (circa 25 mmol/l). Dit is enerzijds het gevolg van volume-expansie, anderzijds mogelijk van onrijpheid van het terugresorptiemechanisme in de proximale tubulus. Het zuuruitscheidend vermogen van pasgeborenen is bovendien geringer dan dat van oudere kinderen en volwassenen; late metabole acidose berust meestal op overmatig hoog eiwitaanbod. Chronische metabole acidose past bij verminderde nierfunctie en bij gestoorde tubulusfunctie.

Nieraandoeningen Urineweginfecties. Urineweginfecties komen voor bij ongeveer 1% van de pasgeborenen en 3% van de prematuren. De symptomen zijn aspecifiek; de infectie is vaak onderdeel van een sepsis. Congenitale afwijkingen moeten worden uitgesloten. Zie verder Hoofdstuk 19. Zwelling in de buik. Als bij onderzoek van en pasgeborene een abnormale zwelling in de buik wordt gevoeld, duidt dat in 70% van de gevallen op een afwijking aan het urogenitale apparaat. Nieraandoeningen die zich zo kunnen presenteren, zijn hydronefrose, multicysteuze afwijkingen, ectopische nier, niervenetrombose en Wilms-tumoren, afwijkingen aan de genitalia betreffen met name hydrometrocolpos en ovariumcyste en de belangrijkste niet-urogenitale oorzaken zijn neuroblastoom en gastro-intestinale afwijkingen als duplicatuur van de darm en choledochuscyste. Als eerste onderzoek moet hierbij echografie worden verricht. Proteïnurie. Proteïnurie komt bij pasgeborenen zeer zelden voor. Massale proteïnurie duidt doorgaans op een ernstige aandoening, zoals nefrotisch syndroom van het Finse type of een andere zeldzame vorm van congenitaal nefrotisch syndroom. De kinderen zijn vaak oedemateus en bij de geboorte valt een te grote, gezwollen placenta op. Andere oorzaken van proteïnurie zijn nefritis bij

70


een congenitale infectie (syfilis, toxoplasmose, cytomegalie, aids). Ook niervenetrombose gaat gepaard met proteïnurie. Hematurie. Ook hematurie komt weinig voor. In eerste instantie moet aan verhoogde bloedingsneiging worden gedacht, in tweede instantie aan afwijkingen van het urogenitale apparaat, zoals niervenetrombose, cysten, tumoren, urineweginfecties en nefritiden. De urine van pasgeborenen is vaak zalmkleurig door het hoge uraatgehalte. Dit heeft geen klinische betekenis.

Acute nierinsufficiëntie Definitie. Bij acute nierinsufficiëntie (ANI) bestaat acute vermindering van de glomerulaire functie, waaraan prerenale, intrinsiek-renale en postrenale oorzaken ten grondslag kunnen liggen. Bij pasgeborenen is de oorzaak meestal prerenaal, terwijl intrinsieke ANI als regel optreedt na langdurige prerenale insufficiëntie. Volgens de literatuur zou ANI bij 8 à 20% van alle pasgeborenen voorkomen. Pathofysiologie (Tabel 9-2). Prerenale nierinsufficiëntie is een reactie van de nier op hypoperfusie. Doordat de bloeddoorstroming van de nieren bij pasgeborenen laag is, zijn zij zeer gevoelig voor hypoperfusie. Hoewel de reactie op hypoperfusie in principe adequaat is, vermindert in tweede instantie het filtrerend vermogen. De beste manier om de diagnose te stellen is het afnemen van een goede anamnese en, bij verdenking op ondervulling, het beoordelen van de reactie op adequate vaatvulling. Het effect daarvan is echter afhankelijk van de oorzaak en overvulling is een risico. Intrinsieke nierinsufficiëntie komt veel minder frequent voor, maar de mogelijkheid ervan moet niet over het hoofd worden gezien. Deze kan zijn veroorzaakt door langdurige prerenale ondervulling, congenitale afwijkingen (nierdysplasie, congenitale cystenieren), ernstige urineweginfecties en niervenetrombose en verder aan nefrotoxische medicatie (ook intra-uterien). Postrenale nierinsufficiëntie komt bij pasgeborenen zelden voor. Goede klinische observatie en echografie brengen deze mogelijkheid snel aan het licht, meestal gevolgd door opheffing van de obstructie.

71


Tabel 9-2. Etiologie van acute nierinsufficiëntie bij pasgeborenen Prerenaal Hypovolemie (dehydratie, septische shock) Asfyxie, hypoxie Linksdecompensatie (aortastenose, nierarteriestenose) Farmacologisch (prostaglandineremmers, ACE-remmers, tolazoline) Intrinsiek-renaal Acute tubulaire necrose Conticomedullaire necrose Niervenetrombose Acute pyelonefritis Congenitale nierafwijkingen (nierdysplasie, cysteuze nieren) Toxische nefropathie (röntgencontrastmiddelen, ciclosporine, amfotericine B, aminoglycosiden, hemoglobine, myoglobine) Postrenaal Bilaterale ureterobstructie (Neurogene) blaasobstructie Infravesicale obstructie

Diagnostiek Een goede anamnese leidt vaak tot een juiste waarschijnlijkheidsdiagnose. De combinatie van klinisch beeld, reactie op toediening van extra vocht en echografisch onderzoek is vervolgens in het algemeen voldoende om tot de juiste diagnose te komen. Bloedonderzoek. Een plotselinge stijging van het serumcreatinine impliceert ANI. Daar het serumcreatinine gedurende de eerste 24 uur na de geboorte de moederlijke waarden weerspiegelt, is één meting moeilijk te interpreteren. Met herhaalde bepalingen van het serumcreatinine kan men ANI vaststellen en het beloop vervolgen. De referentiewaarden zijn gegeven in Hoofdstuk 1.

72


Urineonderzoek. Bij 90% van de pasgeborenen vindt de eerste urinelozing plaats binnen 24 uur, bij de rest binnen 48 uur. De gemiddelde urineproductie gedurende de eerste 48 uur is tussen 30 en 60 ml per dag; na een week is de productie opgelopen tot 200 ml per dag. Bij pasgeborenen met een laag geboortegewicht kan men drie fasen onderscheiden: oligurie gedurende de eerste 24 uur, polyurie na 24 tot 72 uur en een adaptieve fase daarna, waarin de nier zich aanpast aan de vochtinname. Met urineonderzoek kan onderscheid worden gemaakt tussen de intrinsieke en de andere vormen van ANI. Bij intrinsieke ANI kan de urine erytrocyten, leukocytencylinders en eiwit bevatten. Cilinders en vervormde erytrocyten wijzen op een glomerulaire aandoening (zie Hoofdstuk 4). De neonatale nier reageert adequaat op (prerenale) ondervulling met de terugresorptie van water, natrium en en ureum, zodat aan de hand van de chemische parameters (natrium, ureum, osmolaliteit) onderscheid kan worden gemaakt tussen prerenale en andere vormen van ANI (Tabel 9-3). Hoewel oligurie en hoge urineosmolaliteit van diagnostische waarde zijn bij aterme pasgeborenen, is dit helaas bij zeer jonge premature pasgeborenen veel minder het geval. Tabel 9-3. Differentiatie van prerenale en intrinsiek-renale 1 nierinsufficiëntie bij pasgeborenen BEPALING

EENHEID

Urineosmolaliteit Urinenatrium Fractionele natriumexcretie Urine-plasmaratio ureum

mmol/kg mmol/l % -

PRERENAAL

INTRINSIEK

>400 <40 <2 >20

<400 >40 >3

1

: Veel premature pasgeborenen zijn obligate zoutverliezers, zij kunnen ook onder normale omstandigheden een fractionele natriumexcretie >3 mmol/l hebben.

Radiologisch onderzoek. Echografie, al of niet gecombineerd met Doppler-onderzoek, is de meest waardevolle onderzoeksmethode. Nieranomalieën en postrenale obstructie kunnen ermee in beeld worden gebracht. (Milde) obstructies kunnen in de eerste dagen na de geboorte echter worden gemist doordat de urinewegen nog onvoldoende zijn gevuld. De echografie moet dan na een aantal dagen worden herhaald. Met DMSA-scintigrafie kan men perfusieveranderingen in de nier zichtbaar maken; MAG-3-scintigrafie verschaft informatie over de afvloed van urine uit de nier. Beide onderzoeken geven informatie over beide

73


Acute nierinsufficiëntie Klinische en biochemische verdenking op prerenale ANI Vaatvulling 20-40 ml/kg in 2-4 uur Geen herstel

Herstel urineproductie

Furosemide 1-5 mg/kg, herhaalde vaatvulling Intrinsieke ANI (postrenale ANI uitsluiten)


Conservatieve behandeling Geen herstel


Overweeg nierfunctievervangende therapie

> 1 ml/kg/uur plus toename van GFR

Figuur 9-1. Behandelschema van acute nierinsufficiëntie bij pasgeborenen (met toestemming overgenomen van Guignard en Drukker, 1998).

nieren afzonderlijk. Referentiewaarden voor pasgeborenen zijn voor beide methoden echter schaars.

Behandeling De behandeling kan in drie fasen worden ingedeeld. Eerst moet onderzoek tot een waarschijnlijkheidsdiagnose leiden en moet bij twijfel de meest voorkomende oorzaak, prerenale ANI, worden behandeld. Als deze oorzaak is uitgesloten, treedt de tweede fase in: conservatieve behandeling met stabilisatie van de patiënt en preventie van complicaties. Bij onvoldoende effect kan als derde be-

74


handelingsfase adequate nierfunctievervangende therapie worden overwogen. Een stroomschema voor de therapie wordt gegeven in Figuur 9-1. Eerste fase. Hierbij wordt uitgegaan van de waarschijnlijkheidsdiagnose prerenale ANI. Men dient 20 à 40 ml van een kristallijne oplossing of colloïdsuspensie toe in twee uur. De vochttoediening kan worden herhaald bij ernstig vochttekort, gecombineerd met toediening van furosemide in een dosering van 1 tot 5 mg/kg. Als de circulatie voldoende hersteld is, is toediening van furosemide voldoende. Bij uitblijven van succes, dus als de urineproductie onder 1 ml/kg per uur blijft, moet men aan intrinsieke ANI denken. Postrenale problematiek moet worden uitgesloten met echografie. Tweede fase. Bij de conservatieve behandeling wordt ten eerste gezorgd voor een adequate vochtbalans met goede bloeddrukregulatie. Dopamine in een dosering van 0,5 à 4 mg/kg per uur heeft een gunstig effect op nierperfusie en urineproductie. Furosemide, 1 à 2 mg/kg per dag, kan de urineproductie soms bevorderen, waardoor de vochtbalans gemakkelijker kan worden gereguleerd. Ten tweede is correctie nodig van de verstoorde elektrolytbalans. De behandeling van hyponatriëmie is vergelijkbaar met die bij oudere kinderen. Bij overvulling is vochtbeperking de beste therapie. Als het natriumgehalte echter onder 120 mmol/l daalt, bestaat het risico op cerebraal oedeem en moet de toediening van extra natrium worden overwogen, als NaCl 3% of, bij metabole acidose, als NaHCO3. De eerste behandeling van hyperkaliëmie bestaat uit het staken van de toediening van alle kaliumbevattende producten en van medicatie die hyperkaliëmie kan veroorzaken, zoals ACE-remmers en kaliumsparende diuretica. Toont het elektrocardiogram afwijkingen die bij hyperkaliëmie passen, dan zijn extra maatregelen nodig (Tabel 9-4). Ten derde moet het zuur-base-evenwicht in stand worden gehouden, waarbij vooral correctie van de metabole acidose nodig is. Dit moet geleidelijk gebeuren. Voor de correctie daarvan gebruikt men NaHCO3., waarbij de benodigde hoeveelheid volgt uit de formule: Benodigd NaHCO3 (mmol) = 0,33 × lichaamsgewicht (kg) × baseoverschot Ten vierde moet de voedingstoestand worden bewaakt. Ter voorkoming van persisterend katabolisme en hypoglykemie zorgt men voor voldoende energie-inname. Als eiwitbeperking nodig is, kan dat gebeuren door de voeding te vervangen door eiwitbeperkte voeding (Renilon®). Het fosfaataanbod kan wor-

75

76 0,25-0,50 mmol/kg in 5-10 min 0,5-1 mmol/kg in 5-10 min 1 mmol/kg in 10-30 min glucose 0,5 g/kg/uur, insuline 1 U/3 g 1 g/kg rectaal elke 6 uur

Calciumchloride

Ionenuitwisselaar (natrium- of calciumpolystyreensulfonaat

Glucose plus insuline

Natriumbicarbonaat

Calciumgluconaat

DOSIS

MEDICATIE Modificeert prikkelbaarheid myocard Modificeert prikkelbaarheid myocard Bevordert intracellulaire opname van kalium Bevordert intracellulaire opname van kalium Uitwisseling van kalium voor natrium of calcium

MECHANISME

Tabel 9-4. Behandeling van hyperkaliëmie bij acute nierinsufficiëntie

2 uur

5-10 min

1-2 uur

6 uur

4-6 uur

30-60 min

1-3 min

30 min

30-60 min

1-3 min

BEGIN WERKINGSWERKING DUUR



den beperkt door fosfaatbinders toe te voegen aan de voeding; dat kan ook bij afgekolfde moedermelk. Ten vijfde past men de medicatie aan aan de verminderde GFR. Het is duidelijk dat het ingewikkeld is om in deze fase een stabiele klinische situatie te creëren. Toch is het mogelijk om de pasgeborenen gedurende langere tijd stabiel te houden op voorwaarde dat de juiste diagnose tijdig is gesteld en wordt gevolgd door nauwgezet bewaken van de inname, gebaseerd op rustmetabolisme, extrarenaal vochtverlies en urineproductie, in combinatie met de hier beschreven maatregelen. In de praktijk betekent dit vaak dat de inname bij aterme pasgeborenen wordt beperkt tot 25 ml/kg per dag, aangevuld met de gemeten verliezen. Bij premature pasgeborenen ligt de basale behoefte op 50 à 100 ml/kg per dag. Derde fase. Nierfunctievervangende therapie kent bij pasgeborenen hoge morbiditeit en mortaliteit, zowel tijdens de acute als tijdens de chronische fase. Of tot deze behandeling moet worden overgegaan, is van veel factoren afhankelijk, waaronder de oorzaak van de nierinsufficiëntie, de prognose wat betreft de nierfunctie, functiestoornissen in andere orgaansystemen en niet in de laatste plaats medisch-ethische overwegingen. In algemene zin is nierfunctievervangende therapie geïndiceerd voor de behandeling van levensbedreigende complicaties als hyperkaliëmie, ernstige overvulling en hypertensie. Zowel peritoneaaldialyse als continue arterioveneuze en venoveneuze hemofiltratie zijn mogelijk.

Literatuur Adelman RD, Karlevich MG. Monoliguric and oliguric acute renal failure in asphyxiated term neonates. Pediatr Nephrol 1995;9:718-22. Bueva A, Guignard JP. Renal function in preterm neonates. Pediatr Res 1994;36:572-7. Norman ME, Assadi FK. A prospective study of acute renal failure in the newborn infant. Pediatrics 1979;63:475-9. Rudd PT, Hughes EA, Placzek MM, Hodes DT. Reference ranges for plasma creatinine during the first month of life. Arch Dis Child 1983;58:212-5. Toth-Heyn P, Drukker A, Guignard JP. The stressed neonatal kidney: from pathophysiology to clinical management of neonatal vasometer nephropathy. Pediatr Nephrol 2000;14:227-39.

77

Hoofdstuk 10 CYSTENIEREN J. Nauta Inleiding Niercysten kunnen het gevolg zijn van een aantal verschillende nieraandoeningen met aanzienlijke verschillen in klinische verschijnselen, ziektebeloop en prognose. Bovendien varieert het erfelijkheidspatroon en dus het herhalingsrisico (Tabel 10-1). Cysten worden gevormd als verwijdingen van tubuli of van de kapsel van Bowman in normaal aangelegde nefronen. Recent zijn van een aantal erfelijke vormen van cystenieren de gemuteerde genen geïdentificeerd en voor een deel gekarakteriseerd. Naast deze primaire ziektegenen werden genen gevonden die in diermodellen medebepalend zijn voor de ernst waarmee de ziekte zich ontwikkelt. De normale fysiologische functie van al deze genen en het mechanisme van cystevorming is nog onopgehelderd. De behandeling van cystenieren is symptomatisch. Een gerichte behandeling is niet beschikbaar. Wel moeten alle kinderen met cysteuze nierafwijkingen adequaat vervolgd worden in overleg met een kindernefroloog, zodat complicaties als hypertensie, urineweginfecties en nierinsufficiëntie tijdig worden herkend.

Ziektebeelden Autosomaal-recessieve polycysteuze nierziekte (ARPKD). ARPKD heeft een incidentie van ongeveer 1:40.000. Bij elke volgende zwangerschap is het herhalingsrisico 25%. Naast cystenieren hebben alle patiënten een min of meer ernstige ontwikkelingsstoornis van de galwegen en periportale fibrose van de lever. De nieren zitten vol kleine cysten, voornamelijk uitgaande van de verzamelbuisjes. De klinische verschijnselen van ARPKD zijn wisselend. Een deel van de patiënten overlijdt kort na de geboorte aan de gevolgen van longhypoplasie door oligohydramnion en nierinsufficiëntie. Andere kinderen presenteren zich met sterk vergrote nieren, hypertensie en hepatosplenomegalie. In het algemeen

78

Hoofdstuk 10: Cystenieren

Tabel 10-1. Cystenieren bij kinderen 1

AANDOENING

OVERERVING CHROMOSOOM INCIDENTIE

ARPKD ADPKD NPH MCKD Glomerulaire cystenieren Sponsnieren Simpele cysten

AR AD AR AD AD, sporadisch Sporadisch Sporadisch

1 2

6 4, 16, ? 2, ? 1?, ? Onbekend -

2

1:40.000 1:1000 1:50.000 <1:100.000 <1:100.000 1:5000 1:5000 à 1:20.000

: AR: autosomaal-recessief; AD: autosomaal-dominant. : Schattingen op grond van beperkte literatuurgegevens.

ontstaat nog vóór de puberteit terminale nierinsufficiëntie. Hypertensie komt veel voor en kan moeilijk behandelbaar zijn. De leverfibrose varieert in ernst en kan leiden tot portale hypertensie. Doordat de leverafwijkingen ook na niertransplantatie progressief zijn, vormen ze een permanente bedreiging. Prenatale echografie van de nieren toont bij veel patiënten pas in het laatste trimester van de zwangerschap afwijkingen. Bij een zwangerschap met verhoogd risico vanwege ARPKD bij een eerder kind kan prenataal genetisch onderzoek worden overwogen. Hiervoor is DNA van de indexpatiënt nodig. Het ARPKD-gen is gelokaliseerd op chromosoom 6, maar nog niet geïdentificeerd. Autosomaal-dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD). ADPKD is met een incidentie van 1:1000 de meest voorkomende erfelijke nierziekte. De aandoening leidt meestal pas op middelbare leeftijd tot klinische symptomen. Toch presenteert een klein deel van de ADPKD-patiënten zich al op de kinderleeftijd of zelfs vóór de geboorte. Door de combinatie van hoge incidentie en relatief late expressie wordt ADPKD in de kindernefrologische praktijk ongeveer even frequent gezien als ARPKD. Ongeveer 85% van de ADPKD-patiënten heeft een mutatie in het PKD1-gen op chromosoom 16; bij de overigen is vrijwel steeds een mutatie van het PKD2-gen op chromosoom 4 aanwezig. Mogelijk bestaat er ook nog een PKD3-gen. Het vermoeden bestaat dat de eiwitten, waar PKD1- en PKD2-gen voor coderen, samenwerken in een nog onopgehelderde biologisch functie. Het klinisch beeld van ADPKD kan, ook binnen aangedane families, variëren van letaal kort na de geboorte tot asymptomatisch met aanvankelijk geen

79


of slechts enkele cysten. De presenterende symptomen bij kinderen zijn hypertensie, palpabele zwelling, buikpijn, hematurie en urineweginfecties. In families waarin ADPKD voorkomt, kunnen asymptomatische patiënten echografisch worden opgespoord. Pas op jong-volwassen leeftijd (20 à 30 jaar) kan aanwezigheid van de ziekte met behulp van echografie worden uitgesloten. Bij twijfel kan DNA-diagnostiek uitkomst bieden, als tenminste bekend is welk gen in de familie is aangedaan. De nierafwijkingen ontwikkelen zich bij kinderen aanvankelijk dikwijls asymmetrisch. Buiten de nier zijn de ziekteverschijnselen bij kinderen voornamelijk beperkt tot leveren pancreascysten, die meestal asymptomatisch zijn; zelden worden hartklepafwijkingen en intracraniële aneurysmata gevonden. Hoewel ernstige nierinsufficiëntie op de kinderleeftijd zeldzaam is, wordt ongeveer de helft van de volwassenen op zeker moment afhankelijk van dialyse, gemiddeld rond het 50e levensjaar. Bij kinderen kunnen hypertensie en urineweginfecties de achteruitgang van de nierfunctie versnellen. Prenatale genetische diagnostiek wordt in het algemeen minder geïndiceerd geacht dan bij ARPKD, omdat vanwege de relatief gunstige prognose zwangerschapsonderbreking minder snel in aanmerking komt. Differentiatie tussen ARPKD en ADPKD. Het onderscheid tussen ADPKD en ARPKD is soms moeilijk. Bij beide ziekten zijn de nieren meestal vergroot en komen vaak hypertensie en urineconcentratiestoornissen en soms sedimentsafwijkingen voor. Suggestief voor ARPKD zijn de afwezigheid van polycysteuze nierziekte bij de ouders, diffuse, kleine cysten, presentatie vroeg in het leven, terminale nierinsufficiëntie op de kinderleeftijd, hepatomegalie, portale hypertensie en bacteriële cholangitis. Suggestief voor ADPKD zijn polycysteuze nierziekte bij een van de ouders, eventueel echografisch vastgesteld, meerdere niercysten met een doorsnede van meer dan 2 cm, cysten in andere organen (lever, pancreas of ovaria), asymptomatische presentatie en asymmetrische of unilaterale presentatie. Bij histologisch onderzoek zijn de cysten bij ARPKD afkomstig van de verzamelbuizen, bij ADPKD van verschillende delen van het nefron. Het verschil is niet altijd evident. Nephronophthisis en medullaire cystenieren. Beide ziekten maken deel uit van een groep nierziekten die het (juvenile) nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex (NPH-MCKD) wordt genoemd. NPH heeft een recessief overervingspatroon, komt vaker voor dan MCKD en is bij de meeste, maar niet alle, patiënten het gevolg van een mutatie in het NPHP1-gen op chromosoom 2, het NPHP2-gen op chromosoom 9 of het NPHP3-gen op chromosoom 3. MCKD wordt dominant overgeërfd.

80


NPH en MCKD worden op klinische gronden gecombineerd: ze zijn dikwijls moeilijk van elkaar te onderscheiden. Ondanks een verschillende genetische achtergrond zijn morfologie en klinisch beloop overeenkomstig. De aandoening wordt histologisch gekenmerkt door interstitiële fibrose, tubulusatrofie en 1 à 2 mm grote cysten op de corticomedullaire overgangszone, die echografisch en ook histologisch niet altijd goed zichtbaar zijn. In meer gevorderde stadia ontstaan bovendien glomerulosclerose en schorsatrofie. Dit leidt uiteindelijk tot opvallend kleine nieren. NPH-MCKD is in Europa de belangrijkste erfelijke oorzaak van terminale nierinsufficiëntie bij kinderen. Klinisch presenteren de meeste patiënten zich met verschijnselen van progressieve nierinsufficiëntie bij nieren die echografisch normaal of soms klein van stuk zijn. Er bestaat dikwijls anemie en een urineconcentratiestoornis, met bij navraag dikwijls al langer bestaande polyurie en renaal zoutverlies. In tegenstelling tot bij de polycysteuze nierziekten bestaan hierbij in het algemeen geen hypertensie of sedimentsafwijkingen. Uiteindelijk leidt NPH-MCKD onvermijdelijk tot terminale nierinsufficiëntie, bij NPH meestal in de adolescentieperiode en bij MCKD rond het derde decennium. Ongeveer 20% van de patiënten met NPH heeft daarnaast bovendien tapetoretinale degeneratie, met al op de kinderleeftijd ernstige en progressieve beperking van de visus (syndroom van Senior-Løken). Tenslotte krijgt een deel van de patiënten bovendien leverfibrose of cerebellaire ataxie. Differentiatie van de polycysteuze nierziekten is in het algemeen goed mogelijk op klinische, echografische en eventueel histologische gronden. Bij twijfel kan DNA-diagnostiek soms een bijdrage leveren. Het onderscheid tussen NPH en MCKD is van belang voor prognose en erfelijkheidsadvisering en kan soms, maar niet altijd, gemaakt worden op grond van overervingspatroon, DNAonderzoek en kliniek, Zo worden extrarenale verschijnselen gevonden bij 20% van de patiënten met NPH en niet bij MCKD en wijst laat optredende nierinsufficiëntie op MCKD. Prenatale genetische diagnostiek naar juveniele nephronophthisis kan zinvol zijn bij een volgende zwangerschap; deze mogelijkheid komt binnenkort beschikbaar. Glomerulaire cystenieren. Deze term omvat een variabele groep aandoeningen. De aandoeningen komen zowel sporadisch voor als autosomaal-dominant overervend en ook in combinatie met diverse syndromen en multiorgaanaandoeningen als het syndroom van Zellweger, trisomie 13 en tubereuze sclerose. De typische presentatie is vergelijkbaar met ARPKD: dubbelzijdige zwellingen in de buik bij een zuigeling veroorzaakt door de cysteus vergrote nieren, soms met nierinsufficiëntie of hypertensie. Het klinisch beloop is variabel en mede afhankelijk van de bijkomende pathologie. Echografisch is met name de nierschors

81


aangedaan en zijn de piramiden, anders dan bij de polycysteuze nierziekten, niet afwijkend. Bij twijfel kan een nierbiopsie worden verricht. Het histologische beeld is karakteristiek, met cysteuze verwijdingen van de ruimte van Bowman, waarbij de tubuli niet of weinig zijn aangedaan. Multicysteuze nieren. Multicysteuze nieren zijn het gevolg van een niet-erfelijke, vroege ontwikkelingsstoornis van de nier. De aandoening wordt gevonden bij 1 op 4000 pasgeborenen. De nier is afunctioneel en de afwijking is dan ook altijd eenzijdig; dubbelzijdige multicysteuze nieren zijn niet met het leven verenigbaar. Wel komen frequent afwijkingen voor van het contralaterale systeem, zoals hydronefrose en vesico-ureterale reflux. Daar moet dan ook gericht naar worden gezocht. Differentiaaldiagnostisch moet aan ernstige unilaterale hydronefrose worden gedacht. MAG-3-scintigrafie kan informatie geven over de aanwezigheid van functionerend nierweefsel en afvloedbelemmering. Bij een klein deel van de kinderen ontstaat hypertensie. Spontane involutie treed bij een groot deel van de patiënten op binnen het eerste levensjaar. Grote multicysteuze nieren kunnen voedings- en ademhalingsproblemen veroorzaken en moeten daarom tijdig worden verwijderd. Vooral gezien de kans op maligne ontaarding wordt geadviseerd patiënten met een multicysteuze nier onder controle te houden of nefrectomie te verrichten als de nier niet spontaan involueert. Door op de leeftijd van 1 jaar nefrectomie uit te voeren, geeft men enerzijds spontane involutie een kans en voorkomt men anderzijds onnodig lange follow-up en operatie op latere leeftijd. Medullaire sponsnieren. Sponsnieren hebben een incidentie van 1:5-20.000, zijn meestal niet erfelijk en dikwijls asymmetrisch en leiden vrijwel nooit tot nierinsufficiëntie of hypertensie. Als complicaties komen voor nierstenen, hypercalciurie, urineweginfecties en hematurie. Sponsnieren komen zowel geïsoleerd voor als in combinatie met allerlei ontwikkelingsstoornissen van nieren en andere organen. Het intraveneus pyelogram toont het karakteristieke beeld van verwijde verzamelbuizen. De patiënt is meestal asymptomatisch, maar vanwege de mogelijke complicaties zijn controles blijvend nodig. Simpele cysten. Enkelvoudige of multipele cysten komen incidenteel voor. In het algemeen zijn ze één tot enkele cm groot met bij echografie een heldere inhoud en een dunne wand en blijven ze asymptomatisch.. Als de echografie twijfel laat bestaan en bij symptomen van infectie, hypertensie of pijn kan aspiratie of chirurgische behandeling worden overwogen.

82


Overige cysten. Niercysten komen voor als onderdeel van meerdere erfelijke malformatiesyndromen, waaronder het syndroom van Von Hippel Lindau, tubereuze sclerose, het syndroom van Bardet-Biedl en het syndroom van Zellweger, en als secundair verschijnsel bij chronische nierinsufficiëntie, met name bij de kinderen die worden gedialyseerd.

Diagnostiek Voor de differentiaaldiagnose is naast algemene anamnese, familieanamnese en lichamelijk onderzoek ook aanvullend onderzoek van belang (Tabel 10-2). Bij het lichamelijk onderzoek let men speciaal op de bloeddruk, extrarenale symptomen en syndromale afwijkingen. Bij verdenking op ADPKD is echografie van de nieren nodig bij de ouders en, als bij hen geen afwijkingen worden gevonden en ze jonger zijn dan 30 jaar, ook bij de grootouders. Eventueel kunnen ook broers en zusters echografie ondergaan. Een nierbiopsie is alleen nodig bij twijfel over de diagnose. ADPKD, ARPKD, glomerulaire cystenieren en NPH-MCKD hebben histologische kenmerken die onderling onderscheid mogelijk maken. Bij nierbiopsie is het bloedingsrisico echter verhoogd. DNA-onderzoek in de vorm van linkage- of mutatieanalyse is nu voor de meeste erfelijke vormen mogelijk.

Tabel 10-2. Aanvullende diagnostiek bij cystenieren Bloed

Gerichte diagnostiek

Hemoglobinegehalte Creatinine Elektrolyten

Echografie nieren, lever, pancreas Nierscintigrafie bij verdenking multicysteuze nier Echocardiografie bij verdenking ADPKD Nierbiopsie bij twijfel over diagnose Consult oogarts bij verdenking autosomaal-recessieve NPH-MCKD DNA-onderzoek

Urine Concentratieproef Sediment Kweek

83


Beleid Kinderen met cystenieren moeten regelmatig worden gecontroleerd op het ontstaan van hypertensie, urineweginfecties, hyponatriëmie, metabole acidose en nierinsufficiëntie en in dat laatste geval ook op bloedarmoede, groeivertraging en renale osteodystrofie. Polyurie en verhoogde verliezen van zout en bicarbonaat (vooral optredend bij NPH-MCKD, maar ook bij polycysteuze nierziekten) moeten adequaat worden gesuppleerd. Hypertensie versnelt bij polycysteuze nierziekten de achteruitgang van de nierfunctie en moet dan ook adequaat worden gecontroleerd en behandeld. Na een urineweginfectie wordt profylaxe voorgeschreven en een cystogram gemaakt. Bacteriële infecties van cysten kunnen zeer hardnekkig zijn. Bij onbegrepen koorts moet men ook de mogelijkheid van bacteriële cholangitis overwegen. Met name bij ARPKD bestaat het risico van portale hypertensie, te vervolgen met echografie en eventueel oesofagogastroscopie in geval van slokdarmvarices. Bij ADPKD kunnen hartklepgebreken voorkomen; de incidentie daarvan bij kinderen is nog onduidelijk. Genetisch advies biedt de beste mogelijkheid voor preventie. Voor ARPKD en binnenkort misschien ook NPH-MCKD kan prenatale diagnostiek worden overwogen.

84

Hoofdstuk 11 SYNDROOM VAN ALPORT C.H. Schröder Inleiding Het syndroom van Alport is een erfelijk ziektebeeld, gekenmerkt door hematurie, doofheid, nierinsufficiëntie en oogafwijkingen. De hematurie wordt vaak op de kinderleeftijd gediagnosticeerd, bij routineonderzoek door school- of huisarts. Symmetrisch perceptief gehoorverlies, met name in de hoge tonen, treedt op bij ongeveer 60% van de patiënten en wordt dan rond de puberteit manifest. Nierinsufficiëntie ontstaat bij mannen in het algemeen op jeugdige leeftijd, bij vrouwen later of in het geheel niet. Bij een minderheid van de patiënten wordt een lenticonus anterior gevonden; bij zorgvuldig oogheelkundig onderzoek kan bij de meeste patiënten perimaculaire stippeling worden waargenomen. Het pathologisch-anatomische beeld van de nier toont kenmerkende afwijkingen bij elektronenmicroscopisch onderzoek van de glomerulaire basale membraan (GBM), met onregelmatige verdikking met opsplitsingen van de lamina densa en elektrodense granula, terwijl lichtmicroscopie en routine-immunofluorescentie normale resultaten geven. Bij het merendeel van de families met het syndroom van Alport wordt Xgebonden dominante overerving gevonden. In de genen voor in de GBM voorkomende collageenketens zijn inmiddels talrijke mutaties bekend. Van de 6 in de GBM voorkomende collageenketens worden er twee (COL4A5 en COL4A6) gecodeerd door genen halverwege de lange arm van het X-chromosoom. Mutaties in het COL4A5-gen kunnen verantwoordelijk zijn voor het syndroom van Alport. Mutaties in het COL4A3- en het COL4A4-gen, gelegen op chromosoom 2, kunnen verantwoordelijk zijn voor de veel zeldzamere autosomaal dominante en recessieve vormen van het syndroom.

85


Diagnostiek Een overzicht van het onderzoek bij verdenking op het syndroom van Alport wordt gegeven in Tabel 11-1. Bij geïsoleerde hematurie is allereerst grondige familieanamnese geïndiceerd wat betreft hematurie, nierinsufficiëntie en doofheid en verder sedimentsonderzoek, bij voorkeur met kwantitatieve erytrocytentelling, bij beide ouders. Als de vader geïsoleerde hematurie heeft bij een overigens normale nierfunctie, is het syndroom van Alport onwaarschijnlijk. Audiologisch en oogheelkundig onderzoek kunnen behulpzaam zijn bij de diagnose. In het verleden bestond de volgende stap in het diagnostisch proces uit een nierbiopsie, waarbij de typische elektronenmicroscopische afwijkingen kunnen worden gevonden. Thans kan ook DNA-onderzoek op lymfocyten worden verricht. Met de huidige technieken is de kans op het aantreffen van een mutatie echter nog pas circa 50%. Een interessante nieuwe ontwikkeling is immunohistochemisch onderzoek van een huidbiopt: met antilichamen tegen de verschillende collageenketens kan in sommige gevallen afwezigheid van antigene activiteit van de betreffende collageenketen worden aangetoond. Deze techniek kan ook worden toegepast op het nierbiopt. Voor de differentiaaldiagnose van hematurie wordt verwezen naar Hoofdstuk 4. Bij geïsoleerde glomerulaire hematurie bij kinderen komen naast het syndroom van Alport, IgA-nefropathie en benigne familiaire hematurie het eerst in aanmerking. Met name het onderscheid met benigne familaire hematurie kan lastig zijn. Kortgeleden is bij een familie met benigne hematurie een mutatie in het COL4A4-gen beschreven.

Therapie Specifieke therapie voor het syndroom van Alport is niet voorhanden. De progressieve nierinsufficiëntie wordt symptomatisch behandeld tot nierfunctievervangende behandeling nodig is. Omdat de aandoening geen immunologische basis heeft, werden patiënten met het syndroom van Alport aanvankelijk beschouwd als goede kandidaten voor niertransplantatie. Er zijn echter patiënten bekend met grote deleties in een van de collageenketens bij wie na transplantatie de collageenketen van de donornier als lichaamsvreemd werd beschouwd, met ernstige nefritis als gevolg. In families waarin de mutatie bekend is, is antenatale diagnostiek door middel van DNA-analyse mogelijk. Het onderzoek naar het syndroom van Alport wordt gecoördineerd door een internationaal Alport-consortium. Nederland

86

Hoofdstuk 11: Syndroom van Alport

Tabel 11-1. Diagnostiek bij verdenking op het syndroom van Alport ONDERZOEK

BEVINDING

Bloed Urine

Serumcreatinine Eiwit Sediment (erytrocyten kwantitatief) Hematurie Nierinsufficiëntie Doofheid Serumcreatinine Urinesediment (erytrocyten kwantitatief) Symmetrisch perceptief hogetonenverlies Lenticonus anterior Perimaculaire stippeling Mutatie-analyse op COL4A3, COL4A4, COL4A5 en COL4A6 Elektronenmicroscopie Immunohistochemie Immunohistochemie

Familie-anamnese

Onderzoek ouders Audiologisch onderzoek Oogheelkundig onderzoek DNA-onderzoek lymfocyten Nierbiopsie Huidbiopsie

wordt daarin vertegenwoordigd door de afdelingen kindernefrologie van Nijmegen en Utrecht en de afdeling moleculaire biologie van Maastricht. Deze afdelingen coördineren het DNA-onderzoek en de immunohistochemie van nieren huidbiopten en kunnen nadere informatie verstrekken.

Literatuur Lemmink HH, Nillesen WN, Mochizuki T, et al. Benign familial hematuria due to mutations of the type IV collagen a4 gene. J Clin Invest 1996;98:1114-8. Schröder CH, Monnens LAH, Veerkamp JH, Brunner HG. Het syndroom van Alport. Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132: 289-293. Schröder CH, Lemmink HH, Heuvel LPWJ van de, Smeets HJM. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van het syndroom van Alport. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 66-69. Smeets HJM, Knoers VVAM, Heuvel LPWJ van de, et al. Hereditary disorders of the glomerular basement membrane. Pediatr Nephrol 1996; 10: 779-788.

87

Hoofdstuk 12 OVERIGE SYNDROMALE AANDOENINGEN N. Knoers Inleiding Veel syndromen gaan gepaard met nierafwijkingen; omgekeerd is bij circa 60% van de kinderen met een congenitale nierafwijking de afwijking onderdeel van een syndroom. De lijst van syndromen met een renale component is zeer lang en omvat chromosoomafwijkingen, zoals trisomie 13 en het syndroom van Turner, syndromen veroorzaakt door een metabool defect, zoals het syndroom van Zellweger, teratogene syndromen, zoals het foetaal alcoholsyndroom, en andere specifieke dysmorfe (monogene) syndromen. In dit hoofstuk komen alleen enkele specifieke met dysmorfieën gepaard gaande syndromen aan bod. De belangrijkste syndromen met een renale component staan bijeen in de Tabellen 12-1, 12-2 en 12-3, ingedeeld naar overervingsmechanisme. De syndromen die vooral voor de kinderarts van belang zijn, zijn in de tekst verder uitgewerkt. Verder worden enkele syndromen besproken die meestal sporadisch voorkomen, maar waarvan ook familiaire gevallen bekend zijn. Behalve syndromen zijn er ook associaties met renale afwijkingen. De meest bekende en relatief vaak voorkomende associaties zijn de VATER-associatie, met wervelafwijkingen, anusatresie, tracheo-oesofageale fistel, radius- en nierafwijkingen, en de CHARGE-associatie, met coloboom, hartafwijking, choaneatresie, groeien ontwikkelingsachterstand, genitale afwijkingen, oorafwijkingen en doofheid. De associaties vallen buiten de strekking van dit hoofdstuk. Het syndroom van Potter. Hoewel de naam anders doet vermoeden, is het veel voorkomende syndroom van Potter eigenlijk geen syndroom, maar een sequentie. Onder sequentie wordt verstaan dat een afwijking of stoornis in de embryonale ontwikkeling van een bepaald orgaan secundaire verstoring veroorzaakt van de ontwikkeling van andere organen. De klinische kenmerken van het syndroom van Potter zijn het gevolg van oligohydramnion; daarom wordt tegen-

88

Nieragenesie/-hypoplasie Multicysteuze dysplasie Oligomeganefronie Divertikels calices Nierhypoplasie Vesico-Ureterale reflux Urethrakleppen

Branchio-oto-renaal syndroom

Ectrodactylie-ectodermale dysplasie-gespleten gehemelte-syndroom (EEC) Hereditaire a-/dysplasie

Syndroom van Alagille

89

Uni- of bilaterale agenesie of dysplasie

Unilaterale nieragenesie

Arterionefrosclerose Nierhypoplasie Unilaterale agenesie

Ultrastructurele afwijkingen in glomerulaire basale membraan en mesangium

Nagel-patella-syndroom

Syndroom van Townes-Brocks

AFWIJKINGEN NIEREN EN URINEWEGEN

SYNDROOM

Tabel 12-1. Autosomaal-dominante aandoeningen

Anorectale afwijkingen Afwijkingen uitwendig oor Gehoorsverlies Duimafwijkingen Hartafwijkingen Neonatale cholestase Wervelafwijkingen Perifere pulmonalisstenose Mentale retardatie Groeiachterstand Gespleten gehemelte Ectodermale dysplasie Ectrodactylie Geen

Nagelhypo- of dysplasie Patellahypoplasie Radiusdeformatie Irisheterochromie Bekkenhoorntjes Kieuwboogafwijkingen Afwijkingen uitwendig oor Gehoorsverlies

OVERIGE AFWIJKINGEN

Hoofdstuk 12: Overige syndromale aandoeningen


woordig liever gesproken van oligohydramnionsequentie. Het Potter-facies kenmerkt zich door afronding van het gelaat, alsof er een nylonkous overheen is getrokken, met laagstaande oren en micro- of retrognathie, longhypoplasie met respiratoire insufficiëntie en afwijkende stand van handen en voeten. De oorzaken zijn bilaterale nieragenesie of - dysplasie, polycysteuze nierziekten en chronische lekkage van amnionvloeistof. De renale oorzaken komen voor als onderdeel van een syndroom, maar kunnen ook opzichzelfstaande afwijkingen zijn. Als geïsoleerde nierafwijkingen komen ze elders in detail ter sprake. De bekende syndromen met renale agenesie of dysplasie en polycysteuze nierziekten worden hier behandeld.

Autosomaal-dominante syndromen Hereditair renaal a-/dysplasiesyndroom. Deze aandoening wordt gekenmerkt door het wisselend optreden van uni- of bilaterale nieragenesie of nierdysplasie bij meerdere familieleden in opeenvolgende generaties. Het syndroom kent incomplete penetrantie en wisselende expressie. Om het bestaan van deze erfelijke aandoening uit te sluiten, wordt geadviseerd om na de geboorte van een kind met nieragenesie of -dysplasie echografie van de nieren te verrichten bij eerstegraadsverwanten. Bij de erfelijke vorm is het herhalingsrisico op bilaterale agenesie of dysplasie 20%. Nagel-patellasyndroom of hereditaire onycho-osteodysplasie. Het nagel-patellasyndroom (NPS) is een autosomaal-dominant-overervende aandoening, gekenmerkt door de combinatie van nagelafwijkingen en hypo- of aplasie van de knieschijf. Daarnaast kunnen verschillende skeletafwijkingen voorkomen, zoals deformatie of luxatie van het radiuskopje, bekkenhoorntjes, heupluxatie en contracturen van de grote gewrichten. In ongeveer de helft van de gevallen wordt klaverbladpigmentatie van de iris gevonden. De betekenis hiervan is onduidelijk. De meest ernstige component van NPS is nefropathie, die bij ongeveer 60% van de patiënten voorkomt. Het betreft meestal chronische benigne proteïnurie, maar in 15% van de gevallen ontstaat terminale nierinsufficiëntie. Het is niet voorspelbaar bij wie uiteindelijk nierinsufficiëntie optreedt. In nierbiopten van NPS-patiënten worden specifieke ultrastructurele afwijkingen gevonden die onafhankelijk zijn van de ernst van de nefropathie: irregulaire verdikking van de GBM, verdichting van fibrillair collageen-achtig materiaal in GBM of mesangium en fusie van podocyten. De diagnose NPS is gebaseerd op de gecombineerde aanwezigheid van nagelafwijkingen als hemiatrofie, hypoplasie en streepvorming en patella-afwij-

90


kingen. Bij röntgenonderzoek van het bekken kunnen bekkenhoorntjes worden gevonden. Deze zijn pathognomonisch voor NPS, maar omdat ze slechts bij 70% van de patiënten voorkomen, sluit de afwezigheid ervan de diagnose niet uit. NPS wordt veroorzaakt door mutaties in het LMX1B-gen op chromosoom 9q34. Het LMX1B-gen codeert voor een eiwit dat behoort tot de familie van LIMhomeodomeineiwitten, die belangrijk zijn bij eiwit-eiwitinteracties. Dierexperimenten hebben duidelijk gemaakt dat LMX1B een essentiële rol speelt in de skeletmorfogenese, zodat NPS kan worden beschouwd als een vorm van skeletdysplasie. LMX1B komt ook tot expressie in de nier en is belangrijk voor de normale ontwikkeling, wat de renale afwijkingen bij NPS lijkt te verklaren. Branchio-otorenaal syndroom. Het branchio-otorenaal syndroom (BOR) is een autosomaal-dominante aandoening die voorkomt bij ongeveer 1 op 40.000 pasgeborenen en wordt gekenmerkt door de associatie van kieuwboogafwijkingen (branchiogene fistels of cysten), afwijkingen van het uitwendige oor of gehoorsverlies en renale afwijkingen. Van de ernstig dove kinderen heeft 2% BOR. De nierafwijkingen komen bij 65% van de BOR-patiënten voor; ze zijn vaak asymptomatisch en leiden slechts bij 6% tot terminale nierinsufficiëntie. De meest voorkomende structurele afwijkingen zijn agenesie, hypoplasie, oligomeganefronie, multicysteuze dysplasie en divertikels van de calices. Het syndroom is zeer variabel en de penetrantie is incompleet. Iemand met een milde vorm van de aandoening kan een kind krijgen met zeer ernstige nierpathologie. BOR wordt veroorzaakt door mutaties in het EYA1-gen op chromosoom 8q13. EYA1 is een homoloog van het Drosophila-eyes-absent (eya) -gen en van belang bij de ontwikkeling van alle componenten van het binnenoor en van de nier. Gezien de variabele expressie van het syndroom is DNA-mutatieanalyse van het EYA1-gen een belangrijke diagnostische aanwinst. Onlangs is een tweede locus voor BOR gevonden op chromosoom 1q31. Het is dus een genetisch heterogeen syndroom. Het syndroom van Townes-Brocks. Dit is een autosomaal-dominante, klinisch zeer variabele aandoening gekarakteriseerd door afwijkingen van de oorschelp, soms gecombineerd met preauriculaire aanhangsels of putjes of sensorineuraal gehoorsverlies, duimafwijkingen, zoals trifalangeale duim en preaxiale polydactylie, anorectale afwijkingen en nierafwijkingen. Daarnaast komen congenitale hartafwijkingen, afwijkingen aan andere interne organen en mentale retardatie voor. De meest voorkomende nierafwijkingen zijn hypoplasie, vesico-ureterale reflux en urethrakleppen. Nieragenesie en multicysteuze nierdysplasie komen ook voor, maar zijn zeldzamer. Differentiaaldiagnostisch moet vooral worden gedacht aan de VATER-associatie en het facio-auriculo-vertebrale spectrum.

91

92 Cysteuze dysplasie Polycysteuze nieren Nieragenesie Hydronefrose Hoefijzernier Ureteragenesie

Cysteuze dysplasie Unilaterale nierhypoplasie Hydronefrose Ureterafwijkingen Polycysteuze nieren Tubulo-interstitiële nefropathie met cystenieren Glomerulosclerose Nierdysplasie Nierhypoplasie Hoefijzernier

Syndroom van Meckel-Gruber

Syndroom van Smith-Lemli-Opitz

Syndroom van Bardet-Biedl

Syndroom van Roberts

NIEREN EN URINEWEGEN

SYNDROOM

Tabel 12-2. Autosomaal-recessieve aandoeningen

Polydactylie Encefalokèle Afwijkingen centraal zenuwstelsel Gespleten gehemelte Oogafwijkingen Hartafwijkingen Levercysten Pancreascysten Mentale retardatie Microcefalie Syndactylie Gelaatsdysmorfieën Hypogenitalisme Cryptorchisme Tapetoretinale degeneratie Polydactylie Mentale retardatie Hypogenitalisme Adipositas Focomelie Groeiachterstand Oogafwijkingen Hemangiomen

OVERIGE AFWIJKINGEN


NIEREN EN URINEWEGEN Unilaterale Nieragenesie

Niercysten

Tubulo-interstitiële nefropathie Nierdysplasie

SYNDROOM

Trombocytopenie-radiusaplasiesyndroom (TAR)

Syndroom van Frijns

Syndroom van Jeune

Tabel 12-2. (vervolg)

Trombocytopenie Afwijkingen ledematen Congenitale hartafwijkingen Hypospadie Transpositie penis en scrotum Hernia diaphragmatica Gelaatsafwijkingen Afwijkingen centraal zenuwstelsel Longhypoplasie Gespleten gehemelte Nagelhypoplasie Smalle thorax Korte ledematen Biliaire dysgenesie

OVERIGE AFWIJKINGEN


93


Het syndroom van Townes-Brocks wordt veroorzaakt door mutaties in het SALL1-gen op chromosoom 16q21. Dit gen codeert voor een eiwit met DNAbindende domeinen (een transcriptiefactor), dat van belang wordt geacht voor de ontwikkeling van centraal zenuwstelsel, extremiteiten en nieren en voor de complete splitsing van de cloaca in urogenitale sinus en anorectaal kanaal.

Autosomaal-recessieve syndromen Syndroom van Meckel-Gruber. Het syndroom van Meckel-Gruber is een autosomaal-recessieve letale aandoening met een zeer variabel spectrum van klinische verschijnselen. Het klassieke syndroom kenmerkt zich door de trias occipitale meningomyelokèle, multicysteuze nierdysplasie en postaxiale polydactylie, maar deze symptomen zijn niet altijd alle drie aanwezig. Daarnaast kunnen symptomen aanwezig zijn als leverfibrose en galgangproliferatie, microcefalie, microfthalmie, gespleten lip of gehemelte, congenitale hartafwijkingen en afwijkingen aan de genitaliën. Dysplastische nierafwijkingen worden als enige bij alle patiënten met het syndroom gevonden. Het betreft zeer grote cysteuze en dysplastische nieren met een verminderd aantal glomeruli, interstitiele fibrose en vaak ook hypoplasie van pelves, calyces, ureters en blaas. Differentiaaldiagnostisch is het syndroom soms moeilijk te onderscheiden van de ernstige vorm van het syndroom van Smith-Lemli-Opitz (SLO), het hydrolethalus-syndroom en trisomie 13. Er is nog geen betrokken gen geïdentificeerd en de pathofysiologie is onbekend. Het syndroom is naar alle waarschijnlijkheid genetisch heterogeen; in de meeste families ligt het genlocus op chromosoom 17q22. Prenatale diagnostiek is mogelijk door bepaling van “-foetoproteïne in vruchtwater, verhoogd bij encefalokèle, of bij echografie door vergrote dysplastische nieren of een encefalokèle aan te tonen. In families waarin genetische koppeling met 17q22 is aangetoond, is prenatale diagnostiek door DNA-analyse mogelijk. Ter uitsluiting van trisomie 13 verdient het aanbeveling om bij prenatale verdenking op het syndroom van Meckel-Gruber karyotypering te verrichten. Syndroom van Smith-Lemli-Opitz. SLO is een relatief frequent voorkomend autosomaal-recessieve aandoening, gekarakteriseerd door de combinatie van multipele congenitale afwijkingen met mentale retardatie. De incidentie van SLO wordt geschat op 1 op 20.000 pasgeborenen. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn microcefalie, groeiretardatie, hypotonie, urogenitale afwijkingen, milde gelaatsdysmorfieën, en syndactylie van de tweede en derde teen. Afwijkingen van de hogere urinewegen komen bij 57% van de patiënten voor en

94


omvatten renale cysteuze dysplasie, nierhypoplasie, nierduplicatie, nieragenesie, obstructie van de ureteropelvische overgang en hydronefrose. Ook congenitale hartafwijkingen komen frequent voor. Bij SLO blijkt de plasmacholesterolspiegel sterk verlaagd te zijn en die van de cholesterolprecursor 7-dehydrocholesterol verhoogd. Deze biochemische afwijkingen zijn het gevolg van mutaties in het gen dat codeert voor delta-7-sterolreductase (DHCR7). Veel van de bij SLO gevonden afwijkingen zijn te verklaren door cholesteroldeficiëntie. Cholesterol is van belang voor de normale ontwikkeling door zijn bijdrage aan de celmembraan en de mitochondriële buitenmembraan en door zijn rol bij het metabolisme van steroïden, galzuren en vitamine D en bij de myelinisatie van het zenuwstelsel. De diagnose SLO kan worden gesteld door bepaling van 7-dehydrocholesterol of door mutatieanalyse in het DHCR7-gen. Ook prenatale diagnostiek is mogelijk: in amnionvloeistof worden dezelfde biochemische afwijkingen aangetroffen en verder is DNA-onderzoek mogelijk in chorionvlokken. Momenteel wordt nagegaan of een hoogcholesteroldieet bij SLO zinvol is. Syndroom van Bardet-Biedl. Het syndroom van Bardet-Biedl (BBS) is een autosomaal-recessieve aandoening met een zeer breed spectrum van klinische verschijnselen. De aandoening komt frequent voor in het Midden-Oosten, met een prevalentie van 1 op 13.500, terwijl de prevalentie in Europa en de Verenigde Staten ongeveer 1 op 150.000 is. De hoofdkenmerken van BBS zijn tapetoretinale degeneratie, postaxiale polydactylie, mentale retardatie, centrale adipositas en hypogenitalisme. Verder komen voor leverfibrose, hypertensie, hartafwijkingen, diabetes mellitus, gehoorverlies en groeiachterstand. In 70 tot 90% van de gevallen worden nierafwijkingen gevonden. Deze zijn niet specifiek en zeer variabel; beschreven zijn nierhypoplasie, cysteuze dysplasie, obstructieve urinewegafwijkingen, hydronefrose, glomerulosclerose, tubulo-interstitiële laesies met cystevorming en vesico-ureterale reflux. Er bestaat een aanzienlijk risico op nierinsufficiëntie en de gevoeligheid voor urineweginfecties, met verdere nierschade als gevolg, lijkt verhoogd te zijn. Regelmatige controle met urinekweken en bloeddrukmetingen is dan ook van wezenlijk belang. Bij iedere pasgeborene met polydactylie moet BBS worden overwogen en follow-up is dan ook nodig. De gemiddelde leeftijd waarop de retinadegeneratie duidelijk wordt door het ontstaan van nachtblindheid, is 9 jaar. Op de leeftijd van 20 jaar is 75% van de patiënten blind. BBS moet worden onderscheiden van het veel zeldzamere syndroom van Laurence-Moon, waarin tapetoretinale degeneratie, mentale retardatie en hypogenitalisme gecombineerd zijn met spastische paraplegie en distale spierzwakte, maar zonder polydactylie. In de differentiaaldiagnose staan verder het syn-

95


droom van Alstrom (retinitis pigmentosa, doofheid, adipositas en diabetes mellitus) en het zeer zeldzame syndroom van Biemond (iriscoloboom, mentale retardatie, obesitas, hypogenitalisme en polydactylie). BBS is genetisch zeer heterogeen; tenminste 6 genloci zijn inmiddels gelokaliseerd. De afzonderlijke BBS-loci blijken echter alle eenzelfde fenotype te geven. Inmiddels zijn 3 bij BBS betrokken genen geïdentificeerd: het MKKS- of BBS6-gen op chromosoom 20p12, dat codeert voor een chaperoneachtig eiwit, het BBS2-gen op chromosoom 6q, dat codeert voor een geheel nieuw eiwit met onbekende functie, en zeer recent het BBS4-gen op chromosoom 15q.

Geslachtsgebonden recessieve syndromen Het syndroom van Kallmann. Dit syndroom wordt gekenmerkt door de combinatie van congenitale anosmie en hypogonadotroop hypogonadisme, veroorzaakt door een migratiestoornis van olfactorische axonen en neuronen die luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) produceren. Daarnaast komt bij minstens 40% van de patiënten unilaterale nieragenesie voor. Vertraagde puberteit kan het eerste verschijnsel zijn, maar soms zijn al eerder cryptorchisme en een micropenis opgevallen. Hoewel er ook autosomaal-dominante en -recessieve vormen van het syndroom bekend zijn, is het geslachtgebonden recessieve type (XKS) de meest frequent voorkomende vorm. Draagsters kunnen hypo- of anosmie hebben. XKS wordt veroorzaakt door mutaties in het KAL-gen op Xp22.3. Dit gen codeert voor een eiwit dat sterke homologie vertoont met eiwitten die zijn betrokken bij de migratie van neuronen en de uitgroei van axonen. KAL-expressie is nodig voor de normale ontwikkeling van de bulbus olfactorius en de nier in de eerste 12 weken van de ontwikkeling. DNA-onderzoek draagt bij aan de diagnostiek van het syndroom en is belangrijk voor dragerdetectie. Het syndroom van Löwe. Het oculocerebrorenale syndroom van Löwe is een geslachtsgebonden multisysteemaandoening met afwijkingen aan ogen, centraal zenuwstelsel en nieren. De belangrijkste klinische kenmerken zijn congenitaal cataract, mentale retardatie en niertubulusstoornissen. Andere geassocieerde afwijkingen zijn glaucoom, microftalmie, visusdaling, hypotonie, areflexie en gedragsproblemen. De tubulusstoornissen uiten zich als Fanconisyndroom (hoofdstuk 18). Door tubulaire acidose en hypofosfatemie kunnen rachitis en fracturen ontstaan. De prognose is niet gunstig. Nierinsufficiëntie is het belangrijkste probleem. De mentale retardatie is in de meeste gevallen matig tot ernstig. De diagnose is op grond van de combinatie van bovengenoemde

96

Anosmie, hypogonadisme, cryptorchisme Mentale retardatie, cataract, glaucoom Mediane pseudo-gespleten lip, tandafwijkingen, hyperplasie frenula, tongafwijkingen, hypoplasie neusvleugels, mentale retardatie

Unilaterale nieragenesie Tubulusstoornissen Polycysteuze nieren

Syndroom van Kallmann

Oculocerebrorenaal syndroom van Löwe Orofaciodigitaal syndroom type I

OVERIGE AFWIJKINGEN

AFWIJKINGEN NIEREN EN URINEWEGEN

SYNDROOM

Tabel 12-3. Geslachtsgebonden aandoeningen


97


verschijnselen relatief gemakkelijk te stellen. Bij draagsters van het syndroom van Löwe is cataract, met spleetlamponderzoek aan te tonen, de enige manifestatie. Patiënten met dit syndroom hebben mutaties in het OCRL1-gen op Xq25q26. Dit gen codeert voor fosfatidylinositol-4,5-bifosfaat, dat wordt gevonden in het Golgi-apparaat van de cel. Fosfatidylinositolen spelen een sleutelrol in het celmetabolisme van alle lichaamscellen. De relatie tussen fosfatidylinositol-4,5bifosfaat en de symptomen van het syndroom van Löwe is echter nog geheel onduidelijk. DNA-analyse draagt bij aan de diagnostiek, met name aan de detectie van draagsters, en is daarmee ook van belang voor de erfelijkheidsadvisering in families met het syndroom van Löwe.

“Sporadische” syndromen Syndroom van Denys-Drash. Het syndroom van Denys-Drash (DDS) is een zeldzame ontwikkelingsstoornis van het urogenitale systeem, gekarakteriseerd door ernstige infantiele nefropathie met pseudohermafroditisme en Wilms-tumor. Bij de geboorte vallen meestal de ambigue externe genitalia op. De interne genitalia corresponderen niet met de externe genitalia en zijn vaak dysgenetisch. Soms komt zowel testiculair als ovarieel weefsel voor. Bij ongeveer 20% van de patiënten vormt zich een gonadoblastoom. De nefropathie presenteert zich meestal voor het tweede levensjaar als proteïnurie en hematurie, gevolgd door hypertensie en progressief nierfunctieverlies. De onderliggende nierpathologie is meestal een diffuse mesangiale sclerose, maar ook focale glomerulaire sclerose is beschreven. De Wilms-tumor is bij DDS meestal bilateraal en ontstaat vroeger dan bij geïsoleerde Wilms-tumoren, wat suggereert dat er een predisponerende kiemcelmutatie is. De prognose is slecht. De belangrijkste doodsooraak is terminale nierinsufficiëntie, waarbij dialyse en transplantatie uitkomst bieden. Alhoewel DDS in de meeste gevallen sporadisch is, zijn er enkele gevallen beschreven met meer kinderen in een gezin. DDS wordt veroorzaakt door mutaties in het WT-1-gen op chromosoom 11p13, een tumorsuppressorgen voor Wilms-tumor. WT-1 codeert voor een DNA-bindend zinkvingereiwit dat de transcriptie van andere genen kan reguleren. De meerderheid van de bij DDS gevonden mutaties liggen in of dichtbij een zinkvingercoderende regio. Er bestaat een sterke variatie in fenotype bij patiënten met dezelfde mutatie. Het betreft vrijwel steeds de-novo-mutaties.

98


Het syndroom van Beckwith-Wiedemann. Het syndroom van Beckwith-Wiedemann (BWS) is een congenitaal overgroeisyndroom met een geschatte incidentie van 1 op 15.000 pasgeborenen. Het wordt gekenmerkt door de associatie van gigantisme, macroglossie en visceromegalie met variabele ontwikkelingsstoornissen, zoals buikwanddefecten, inclusief omfalokèle, hemihypertrofie en urogenitale afwijkingen. Kleine, vaak voorkomende dysmorfieën zijn inkepingen of putjes in de oorschelp en naevus flammeus. De bij BWS voorkomende nierafwijkingen zijn nefromegalie, multipele cysten van de calyces, medullaire dysplasie, hydronefrose, hydroureter en duplicaties. De meest ernstige component van BWS is het ontstaan van embryonale tumoren. Het risico hierop bedraagt circa 7%. Naast Wilms-tumor komen ook hepatoblastoom, adrenocorticaal carcinoom en gonadoblastoom voor. Bij hemihypertrofie is het risico op neoplasie verhoogd. BWS is genetisch heterogeen. De meeste gevallen zijn sporadisch, maar ongeveer 15% is familiair en erft dan autosomaal-dominant over met wisselende penetrantie. Een klein aantal patiënten heeft cytogenetische afwijkingen (paternaal verkregen duplicaties of maternaal verkregen inversies of translocaties) van chromosoom 11p15. Bij ongeveer 20% van de sporadische gevallen bestaat paternale uniparentale isodisomie van chromosoom 11. Dit duidt erop dan de bij BWS betrokken genen onderhevig zijn aan genomic imprinting. Er bestaat een sterke associatie tussen uniparentale isodisomie en hemihypertrofie, en dus ook Wilms-tumor. Prenataal kan de diagnose BWS soms met echografie worden gesteld bij de aanwezigheid van een buikwanddefect, polyhydramnion, nefromegalie en macroglossie. Buikwanddefecten leiden tot verhoging van het “-foetoproteïne in het vruchtwater. Gezien het risico op tumoren wordt geadviseerd om tot de leeftijd van 8 jaar elke drie maanden echografie van de buik te verrichten. Na die leeftijd neemt het risico zodanig af dat de frequentie van dit onderzoek kan worden teruggebracht tot 1 maal per jaar.

Literatuur Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R, et al. A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family. Nature Genet 1997;15:157-64. Dreyer SD, Zhou G, Baldini A, et al. Mutations in the LMX1B cause abnormal skeletal patterning and renal dysplasia in nail patella syndrome. Nat Genet 1998;19:47-50. Elliot M, Maher ER. Beckwith-Wiedemann syndrome. J Med Genet 1994;31:560-4.

99


Kawano T, Indo Y, Nakazato H, et al. Oculocerebrorenal syndrome of Lowe: three mutations on the OCRL1 gene derived from three patiënts with different phenotypes. Am J Med Genet 1998;77:348-55. Kohlhase J, Wischermann A, Reichenbach H, et al. Mutations in the SALL1 putative transcription factor gene cause Townes-Brocks syndrome. Nature Genet 1998;18:81-3. Legouis R, Hardelin J-P, Levilliers J, et al. The candidate gene for X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 1991;67:423-35. Mueller RF. The Denys-Drash syndrome. J Med Genet 1994;31:471-7. Salonen R, Paavola P. Meckel syndrome. J Med Genet 1998;35:497-501. Sheffield VC, Nishimura D, Stone EM. The molecular genetics of Bardet-Biedl syndrome. Curr Opin Genet Develop 2001;11:317-21. Wassif CA, Maslen C, Kachilele-Linjewile S, et al. Mutations in the sterol delta 7-reductase gene at 11q12-13 cause Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet 1998;63:5562.

100

Hoofdstuk 13 GLOMERULONEFRITIS – ALGEMEEN R.H. Kuijten Inleiding Glomerulaire aandoeningen kunnen worden ingedeeld aan de hand van histopathologische bevindingen, pathogenetische mechanismen, etiologie of een combinatie hiervan. Hier is gekozen voor een op de praktijk gerichte indeling, gerelateerd aan de frequentie van voorkomen. In dit hoofdstuk wordt een algemene inleiding van glomerulonefritis gegeven; in de volgende drie hoofdstukken komen de glomerulonefritis-achtige beelden aan bod, respectievelijk de postinfectieuze aandoeningen in Hoofdstuk 14, de glomerulopathieën waarbij IgA een rol speelt, waaronder anafylactoïde purpura, in Hoofdstuk 15, en de syndromale afwijkingen in Hoofdstuk 16. Het MCNS en de focale segmentale glomerulosclerose komen in Hoofdstuk 17 ter sprake, de glomerulaire afwijkingen bij het HUS in Hoofdstuk 24 en het syndroom van Alport is besproken in Hoofdstuk 11. Glomerulaire aandoeningen gaan in het algemeen gepaard met proteïnurie of hematurie, die soms bij routineonderzoek (sportkeuring) wordt ontdekt. Ernstige proteïnurie leidt tot een nefrotisch syndroom, met oedeem als eerste zichtbare verschijnsel. Soms geeft hematurie aanleiding tot ongerustheid en verder onderzoek. Tenslotte kunnen bij enkele meer algemene systeemziekten ook de glomeruli zijn aangedaan.

Anamnese Bij de anamnese besteedt men speciale aandacht aan voorafgaande infecties (bijvoorbeeld met streptokokken), nierziekten en doofheid in de familie (syndroom van Alport), huidafwijkingen in de vorm van petechiën (anafylactoïde purpura, hemolytisch-uremisch syndroom) of exantheem (systemische lupus erythematodes). Hoofdpijn kan wijzen op hypertensie. Pijn bij de mictie wijst

101


meer op een urineweginfectie of een urologische aandoening dan op een glomerulaire ziekte.

Lichamelijk onderzoek Petechiën kunnen wijzen op anafylactoïde purpura en op hemolytisch-uremisch syndroom en een vlindervormig exantheem in het gelaat past bij systemische lupus erythematodes. Periorbitaal en pretibiaal oedeem en ascites zijn tekenen van een nefrotisch syndroom. De bloeddruk kan bij verscheidene glomerulaire aandoeningen verhoogd zijn, soms zelfs in ernstige mate. Onderzoek van de oogfundus is dan ook wenselijk.

Differentiaaldiagnose Bij de differentiaaldiagnose van glomerulaire aandoeningen moet vooral gedacht worden aan andere oorzaken van oedeem, zoals allergie, en van petechien, zoals trombocytopenie, en ter verklaring van urineafwijkingen aan een urineweginfectie of urologische pathologie.

Aanvullend onderzoek De bevindingen zijn bij glomerulaire aandoeningen in het algemeen weinig specifiek. Uitgebreid laboratoriumonderzoek is dan ook nodig om meer te weten te komen over etiologie of aard van de onderliggende ziekte. In veel gevallen is een nierbiopsie noodzakelijk voor correcte diagnose en therapie en voor het geven van een prognose. Initieel onderzoek. Naast onderzoek van verse urine en bloedonderzoek (Tabel 13-1) wordt ook echografie van de nieren verricht. Vervolgdiagnostiek. Als op basis van het voorafgaande onderzoek een glomerulaire aandoening waarschijnlijk is gemaakt, maar de diagnose nog onduidelijk is, kan het laboratoriumonderzoek worden uitgebreid met onderzoek op 24uursurine en complementfactoren en antistoffen in het bloed (zie Tabel 13-1). Voor de diagnose is uiteindelijk vaak een nierbiopsie nodig voor licht- en elektronenmicroscopisch onderzoek en immunofluorescentie. Dit gebeurt in overleg met de kindernefroloog. Zie verder Hoofdstuk 8.

102

Hoofdstuk 13: Glomerulonefritis – algemeen

Tabel 13-1. Aanvullend onderzoek bij glomerulaire aandoeningen INITIEEL ONDERZOEK

VERVOLGONDERZOEK

Urine Eiwit Leukocyten kwantitatief, cilinders Erytrocyten kwantitatief, morfologie Fasecontrastmicroscopie Urinekweek

Eiwit kwantitatief (24-uursurine) Creatinineklaring

Bloed Bezinkingssnelheid erytrocyten Hemoglobinegehalte, hematocriet Leukocytengetal, differentiatie Trombocytengetal Ureum, creatinine, elektrolyten Totaal eiwit en eiwitspectrum Cholesterol en triglyceriden Antistreptolysinetiter Anti-DNase B

Totaal hemolytisch complement Complementfactoren C1q, C3, C4, C3-activerende factor Antinucleaire antilichamen, anti-DNA, antidubbelstrengs-DNA, antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen, anti-GBM-antistoffen Circulerende immuuncomplexen Cryoglobulinen

Overig onderzoek Echografie nieren

Nierbiopsie

Literatuur Fish AJ. Classification and concepts of glomerular injury. In: Postlethwaite RJ (red). Clinical Paediatric Nephrology 2e druk. Oxford: Butterworth-Heinemann, 1994:196-201.

103

Hoofdstuk 14 POSTINFECTIEUZE GLOMERULONEFRITIS K. Boven Inleiding Met acute glomerulonefritis wordt een specifieke nierziekte bedoeld met als voornaamste kenmerken ontsteking en celproliferatie van de glomeruli door een immunologisch mechanisme. De ziekte wordt gekenmerkt door het plotseling optreden van symptomen van glomerulaire beschadiging, namelijk hematurie, proteïnurie, hypertensie, oedeem en in wisselende mate nierinsufficiëntie. Bij kinderen is acute glomerulonefritis meestal postinfectieus, vooral na een infectie met b-hemolytische streptokokken van groep A. Acute poststreptokokkenglomerulonefritis (APSGN) kan optreden na een nasofaryngeale infectie en na een huidinfectie. Doordat de symptomen sterk uiteen kunnen lopen, is de precieze incidentie niet bekend. Na een gedocumenteerde infectie met b-hemolytische streptokokken van groep A treedt APSGN in 1 tot 20% van de gevallen op. De incidentie lijkt hoger te zijn na een huidinfectie dan na een faryngitis. Er is een piek in de incidentie bij jonge schoolgaande kinderen, maar de ziekte kan op elke leeftijd optreden. Hoewel het precieze mechanisme van nierbeschadiging niet bekend is, blijken de virulentiefactoren van het micro-organisme belangrijk te zijn. Bepaalde serotypen van groep A-streptokokken zijn nefritogeen (type 12 en 1, 4 en 6 bij faryngitis en type 49 bij pyodermie). Endostreptolysine is een cytoplasmatisch streptokokkeneiwit dat bij APSGN al vroeg in het mesangium kan worden aangetoond en dat waarschijnlijk tot lokale immuuncomplexvorming leidt. Het is ook mogelijk dat overdreven antistofvorming aanleiding geeft tot de vorming van immuuncomplexen, die de GBM passeren en vervolgens door complementactivering een ontstekingsreactie veroorzaken. Andere infecties die aanleiding kunnen geven tot acute glomerulonefritis, staan vermeld in Tabel 14-1. Het klinische beeld is vaak niet te onderscheiden van APSGN, maar de uiteindelijke prognose staat minder goed vast. Het is daarom van belang om het oorzakelijke organisme aan te tonen.

104

Hoofdstuk 14: Postinfectieuze glomerulonefritis

Tabel 14-1. Oorzaken van postinfectieuze glomerulonefritis Bacterieel Bèta-hemolytische streptokokken van groep A Stafylococcus aureus Streptococcus viridans Klebsiella pneumoniae Salmonella typhi Viraal Hepatitis B-virus Cytomegalovirus Echovirussen Coxsackie-virus Epstein-Barr-virus Rubellavirus Mazelenvirus Diversen Rickettsiae Schimmels Parasieten, onder andere Toxoplasma gondii

Anamnese In typische gevallen heeft het kind een bovensteluchtweginfectie met keelpijn doorgemaakt ongeveer 2 weken (4 dagen tot 3 weken) voor de glomerulonefritis. Bij een met pyodermie geassocieerde APSGN is het interval tussen de huidinfectie en de nefritis minder duidelijk. Meestal treedt eerst oedeem op van het gelaat, later ook van de onderste ledematen. Macroscopische hematurie komt voor bij 30 tot 50% van de patiënten. Vooral bij grotere kinderen kan oligurie worden gemist. Verder komen niet-specifieke symptomen voor als koorts, malaise, buikpijn, anorexie en hoofdpijn.

105


Lichamelijk onderzoek Oedeem en verdunningsanemie veroorzaken vaak bleekheid. Meestal bestaat er hypertensie en bij 5% van de gehospitaliseerde patiënten treedt hypertensieve encefalopathie op met hoofdpijn, verminderd bewustzijn, coma en convulsies. Hyperhydratie kan verder leiden tot ascites, longovervulling met pleuravocht en congestief hartfalen, zich uitend in tachycardie, levercongestie en een galopritme.

Aanvullend onderzoek Onderzoek van de urine is heel belangrijk bij acute nefritis. Bij microscopisch onderzoek worden rode en witte bloedcellen gezien, al of niet in celcilinders. De rode bloedcellen zijn vervormd bij passage door de GBM. De proteïnurie is meestal vergelijkbaar met de hematurie, maar kan meer dan 2 g/m2 lichaamsoppervlak bedragen. Bij veel kinderen zijn serumureum en serumcreatinine verhoogd; ook als dat niet wordt gevonden, is de glomerulaire filtratiesnelheid meestal toch verlaagd. Slechts zelden treedt ernstige uremie op met metabole acidose en hyperkaliëmie. De vochtretentie leidt meestal tot normochrome normocytaire anemie. Een keelkweek is nodig voor het aantonen van b-hemolytische streptokokken van groep A. De kweek kan echter negatief zijn als reeds gestart is met antibiotische therapie en bij een lang interval tussen de acute infectie en de nefritis. Met serologisch onderzoek kan men antistreptokokkenantilichamen aantonen. Stijging van de antilichaamtiter tegen streptolysine O (AST-O) treedt op binnen 10 à 14 dagen na de infectie. Bij huidinfecties treedt waarschijnlijk interferentie van lipiden op met streptolysine O; dan zijn meestal wel antihyaluronidase- en antideoxyribonuclease B-antistoffen aanwezig. De “streptozyme”-test die in sommige laboratoria wordt gebruikt, bevat een mengsel van deze antigenen en is dus erg sensitief. Een belangrijke bevinding is dat bij 80 tot 90% van de patiënten al in het begin van de ziekte C3, de derde complementfactor, door complementactivering gedaald is. Op de thoraxfoto kan longoedeem zichtbaar zijn en bij echografie van zijn de nieren normaal of vergroot, met toegenomen echogeniciteit.

106

Hoofdstuk 14: Postinfectieuze glomerulonefritis

Behandeling en beloop De meeste kinderen met acute nefritis kunnen poliklinisch worden vervolgd, tenzij er sprake is van hypertensie, ernstig oedeem of oligurie. De behandeling is in hoofdzaak symptomatisch en gelijk aan die bij andere oorzaken van acute nierinsufficiëntie. Antibiotische therapie heeft geen effect op het beloop van de nefritis en wordt enkel aangeraden bij een positieve keelkweek, om het organisme uit te roeien en de verspreiding ervan tegen te gaan. De acute fase van APSGN, met name oligurie en hypertensie, duurt ongeveer 2 à 3 weken, terwijl de sedimentsafwijkingen 6 tot 12 maanden aanwezig kunnen blijven. Het C3 normaliseert binnen 4 à 8 weken. Over de langetermijnprognose bestaan tegenstrijdige gegevens, waarschijnlijk omdat er in een aantal gevallen sprake is van exacerbatie van onderliggende glomerulonefritis door een streptokokkeninfectie. Meer dan 90% van de kinderen herstelt vermoedelijk zonder blijvend verlies van nierfunctie. Bij ongeveer 0,5 à 2% van de gehospitaliseerde kinderen met APSGN is de glomerulonefritis snel progressief, met evolutie naar terminale nierinsufficiëntie binnen enkele weken tot maanden. Hoge doses corticosteroïden, cytostatica en plasmaferese zijn in bepaalde gevallen van snel progressieve glomerulonefritis nuttig gebleken.

Literatuur Roy S, Stapleton FB. Changing perspectives in children hospitalised with poststreptococcal acute glomerulonephritis. Pediatr Nephrol 1990;4:585-8.

107

Hoofdstuk 15 IGA-NEFROPATHIE EN HENOCH-SCHÖNLEIN-NEFRITIS J.C. Davin Inleiding In 1968 werd voor het eerst een glomerulonefritis beschreven die gekenmerkt werd door overwegend mesangiale depositie van IgA in combinatie met focale en segmentale mesangiumproliferatie en matrixtoename. Later werd dit beeld IgA-nefropathie (IgAN) genoemd. IgAN en de nefritis die optreedt bij de purpura van Henoch-Schönlein (HSP) zijn twee verschillende uitingsvormen van dezelfde ziekte. Zij hebben dezelfde biologische en histologische kenmerken, kunnen voorkomen bij dezelfde patiënt en worden beschreven bij tweelingen.

Etiologie en pathogenese Immunologische bevindingen in bloed en nierbiopten, zowel bij patiënten als in experimentele diermodellen, suggereren dat IgAN en HSP-nefritis het resultaat zijn van neerslag van circulerende IgA-complexen in het glomerulaire mesangium. Per definitie worden systemische laesies alleen gezien bij HSP-nefritis. IgAneerslagen kunnen echter aanwezig zijn in de huid van IgAN-patiënten. Het is niet duidelijk waarom IgA-neerslagen in andere organen alleen bij HSP-nefritis laesies veroorzaken. Hoewel infecties zowel bij HSP-nefritis als bij IgAN macroscopische hematurie kunnen luxeren, blijft hun rol bij de progressie van deze aandoeningen dubieus. Genetische factoren spelen bij IgAN en HSP-nefritis duidelijk een rol; in dezelfde familie worden vaak meerdere patiënten gezien. Daarnaast is bij gezonde familieleden een verhoogde IgA-lymfocytenproductie gevonden.

108

Hoofdstuk 15: IgA-Nefropathie en Henoch-Schönlein-nefritis

IgA-nefropathie Klinische verschijnselen. Bij kinderen met IgAN is macroscopische hematurie het meest voorkomende symptoom (75%), gevolgd door microscopische hematurie of matige proteïnurie (20%). Nierinsufficiëntie, hypertensie en nefrotisch syndroom komen minder vaak voor tijdens de eerste presentatie. Macroscopische hematurie kan met voorbijgaande nierfunctievermindering gepaard gaan. Diagnostiek. Bij IgAN kunnen een verhoogd serum-IgA-gehalte, ciculerende IgA-complexen en verhoogde IgA-productie door lymfocyten worden gevonden. De waarden fluctueren echter tijdens de ziekte en de afwijkingen zijn niet specifiek. Daarom is nierbiopsie het enige betrouwbare diagnosticum. Behandeling. Tot nu toe bestaat er geen consensus over de medicamenteuze preventie van chronische nierinsufficiëntie bij IgAN. Van mogelijk belang zijn steroïden, n-3-meervoudig onverzadigde vetzuren en ACE-remmers. In het algemeen wordt behandeling pas overwogen bij persisterende proteïnurie. Prognose. Bij ongeveer 10% van de patiënten bestaat 20 jaar na de eerste symptomen chronische nierinsufficiëntie. Hypertensie, proteïnurie (meer dan 1 g/24 uur) en ernstige histologische afwijkingen zijn prognostisch ongunstig. In zeldzame gevallen kan op lange termijn ook chronische nierinsufficiëntie optreden bij patiënten met geringe histologische of klinische afwijkingen.

Henoch-Schönlein-nefritis Klinische verschijnselen. De systemische verschijnselen bij HSP-nefritis, met laesies in onder andere huid, darmen, gewrichten, testes en longen, kunnen aanwezig zijn vóór, tijdens of na de niersymptomen. De ziekte ontstaat in het algemeen acuut, bij ongeveer een derde van de patiënten na een luchtweginfectie. Bij HSP worden, afhankelijk van de diagnostische criteria, in 20 tot 100% van de patiënten nierafwijkingen gevonden. Volgens een Engelse studie zijn de meest voorkomende initiële nierverschijnselen hematurie met of zonder proteïnurie (50%), acuut nefritisch syndroom gepaard gaande met nefrotisch syndroom (29,4%), geïsoleerd nefrotisch syndroom en (12,8%) geïsoleerd nefritisch syndroom (7,6%). Het percentage milde symptomen is hoger in niet-geselecteerde patiëntenpopulaties.

109


Diagnostiek. Volgens een in 1994 gehouden internationale consensusconferentie is IgA-depositie in de weefsels de gouden standaard voor de diagnose HSP. Dit criterium is tot nu toe niet in epidemiologisch onderzoek gebruikt, zodat de algemene overtuiging dat niet-trombocytopenische purpura bij kinderen vrijwel altijd HSP is, mogelijk niet helemaal juist is. Desondanks is de diagnose HSP waarschijnlijk als de purpura met buik- of gewrichtsklachten en nierafwijkingen gepaard gaat. In ieder geval is een nierbiopsie geïndiceerd als een nefrotisch of nefritisch syndroom bestaat, zoals persisterende proteïnurie of verminderde glomerulaire filtratie, want histologie is van belang voor het vaststellen van prognose en behandelindicatie. Bij twijfel aan de diagnose maakt onderzoek van een huidbiopt de differentiatie mogelijk tussen HSP en andere aandoeningen als acuut hemorragisch oedeem en hypersensitiviteitsvasculitis. Behandeling. Er bestaat bij HSP-nefritis geen consensus over de behandeling. Indicaties voor behandeling zijn nefrotisch of nefritisch syndroom en de aanwezigheid van epitheliale halvemaanvorming in meer dan 50% van de glomeruli in het nierbiopt. Ter voorkoming van chronische nierinsufficiëntie zijn verschillende behandelingsstrategieën toegepast. Hierbij maakt men gebruik van combinaties van immunosuppressiva (corticosteroïden in hoge dosering met afbouwschema en cyclofosfamide), waaraan soms antistollingsmedicatie wordt toegevoegd. Prognose. De prognose van HSP wordt meestal bepaald door de ernst van de nieraandoening. Zonder nierpathologie is de prognose goed. Na 20 jaar followup is bij ongeveer 20% van de kinderen met HSP-nefritis chronische nierinsufficiëntie ontstaan. De klinische verschijnselen bij presentatie correleren goed met het risico op chronische nierinsufficiëntie; dit is direct gerelateerd aan de mate van proteïnurie en de aanwezigheid van nierinsufficiëntie. Bij hematurie of minimale proteïnurie, matige (niet-nefrotische) proteïnurie, nefritisch syndroom, nefrotisch syndroom en gecombineerd nefritisch-nefrotisch syndroom is het risico respectievelijk minder dan 5, 15, 15, 40 en meer dan 50%. De aanwezigheid van epitheliale halvemaanvorming in meer dan 50% van de glomeruli is de meest betrouwbare prognostische factor voor chronische nierinsufficiëntie. Omdat deze ook na complete normalisatie van de biochemische parameters nog 10 tot 20 jaar na de eerste symptomen kan optreden, is het raadzaam de patiënten lang onder controle van huisarts of specialist te houden.

110

Hoofdstuk 15: IgA-Nefropathie en Henoch-Schönlein-nefritis

Literatuur Davin JC, Weening JJ. Berger’s disease: thirty years after. Eur J Pediatr 1999;158:437-43. Goldstein AR, White RHR, Akuse R, Chantler C. Long-term follow-up of chilhood HenochSchönlein nephritis. Lancet 1992;339:280-2. Iijima K, Ito-Karija S, Nakamura H, Yoshikawa N. Multiple combined therapy for severe Henoch-Schönlein nephritis in children. Pediatr Nephrol 1998;12:244-8. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-92. Niaudet P, Habib R. Methylprednisolone pulse therapy in the treatment of severe forms of Schönlein-Henoch purpura nephritis. Pediatr Nephrol 1998;12:238-43.

111

Hoofdstuk 16 OVERIGE GLOMERULAIRE AANDOENINGEN R.H. Kuijten Inleiding De in dit hoofdstuk behandelde aandoeningen zijn op grond van alleen kliniek en laboratoriumonderzoek niet goed van elkaar te onderscheiden. Nierbiopsie is hierbij nodig voor de juiste diagnose, om therapie in te kunnen stellen en om een prognose te kunnen geven. Uit histologisch oogpunt kunnen de volgende aandoeningen worden onderscheiden: mesangiocapillaire en mesangioproliferatieve glomerulonefritis, membraneuze glomerulopathie en snel-progressieve glomerulonefritis. Bovendien kunnen glomerulaire afwijkingen voorkomen als onderdeel of complicatie van andere ziekten. Membraneuze glomerulopathie komt voor in het kader van malaria, lues en hepatitis B. Met name systemische lupus erythematodes (SLE) en diabetes mellitus gaan gepaard met herkenbare histologische afwijkingen.

Mesangiocapillaire glomerulonefritis De mesangiocapillaire of membranoproliferatieve glomerulonefritis is gekenmerkt door proliferatie van mesangiumcellen en toename van mesangiale matrix. Er worden twee typen onderscheiden. In type 1 vindt men vooral afzettingen van complementfactor C3 en immunoglobulinen in het mesangium en langs de capillairwand. In type 2 (dense deposit disease) ziet men C3 in de flink verdikte GBM zelf van de glomeruluscapillairen. Hiernaast wordt door sommigen een type 3 onderscheiden. De meeste kinderen met deze vrij zeldzame afwijking hebben proteïnurie met hematurie, soms in de vorm van acute nefritis of nefrotisch syndroom. Hypertensie en verminderde nierfunctie zijn niet ongewoon. Kenmerkend is een aanhoudend laag serum-C3-gehalte. In het bloed van kinderen met type 2 wordt een C3-activerend eiwit gevonden (C3 nephritic factor). De

112

Hoofdstuk 16: Overige glomerulaire aandoeningen

afwijking leidt in veel gevallen op den duur, soms pas na tientallen jaren, tot chronische nierinsufficiëntie. Een algemeen aanvaarde therapie bestaat nog niet. Door sommigen wordt wel prednison voorgeschreven, in lage dosis om de dag toegediend. Hooggedoseerd prednison kan verergering van het ziektebeeld met ernstige hypertensie veroorzaken. Hoewel de mesangiocapillaire glomerulonefritis in de getransplanteerde nier terugkomt, kan na niertransplantatie de nierfunctie toch tientallen jaren lang voldoende blijven.

Mesangioproliferatieve glomerulonefritis Hierbij vindt men toename van mesangiumcellen en mesangiale matrix, terwijl de glomeruluscapillairen er althans aanvankelijk normaal uitzien. In latere stadia kunnen mesangiale sclerose en adhesies van glomeruluscapillairen met het kapsel van Bowman voorkomen. Meestal worden proteïnurie en hematurie gevonden, soms bestaat er een nefrotisch syndroom, dat een enkele keer goed reageert op prednison. De meeste kinderen hebben echter geen baat van prednison en sommigen gaan ook zonder specifieke therapie in remissie. Enkele patiënten blijven nefrotisch en kunnen een focale segmentale glomerulosclerose ontwikkelen. Het verband tussen beide afwijkingen is nog onduidelijk.

Membraneuze glomerulopathie Membraneuze glomerulopathie dankt haar naam aan de verdikking van de glomerulaire capillaire vaatwand door eiwitneerslag, vooral aan de epitheliale zijde van de GBM. De afwijking komt zowel geïsoleerd voor als in het kader van ziekten als hepatitis B, SLE, syfilis, malaria en amyloïdose. Bij volwassenen wordt de aandoening veel vaker gezien dan bij kinderen. Meestal bestaan er proteïnurie, soms leidend tot een nefrotisch syndroom, en lichte hematurie. Het beloop is gewoonlijk mild met op de kinderleeftijd slechts zelden progressie tot chronische nierinsufficiëntie. Op volwassen leeftijd ontstaat bij 50% van de patiënten een verminderde nierfunctie. De klinische verschijnselen kunnen zelfs een tijdlang verdwijnen, ook al blijven de histopathologische afwijkingen bestaan. Op de kinderleeftijd is behandeling zelden nodig. In sommige gevallen heeft prednison een gunstig effect op het nefrotisch syndroom.

113


Snel-progressieve glomerulonefritis Sporadisch ziet men bij kinderen het klinische beeld van acute glomerulonefritis met binnen enkele dagen achteruitgaande nierfunctie, leidend tot nierinsufficiëntie. In het nierbiopt worden dan naast sterke toename van het aantal cellen in de glomeruli, ook necrotische plekken en celtoename met fibrineneerslagen langs de binnenkant van de kapsel van Bowman waargenomen. In enkele gevallen worden antilichamen tegen GBM gevonden, zowel in het bloed als in de basale membraan van de glomeruluscapillairen. Het ziektebeeld kan onderdeel zijn van het syndroom van Goodpasture. Ook kan het voorkomen bij SLE en acute postinfectieuze glomerulonefritis. Bij de behandeling worden wel stootdoses corticosteroïden, immunosuppressiva, plasmaferese en dialyse gebruikt. De behandeling hoort thuis in een kinderniercentrum.

Systemische lupus erythematodes Klinische verschijnselen. Op de kinderleeftijd presenteert SLE zich gewoonlijk pas na het 10e levensjaar met koorts, huiduitslag, artritis en afwijkingen in meerdere organen. Bij 60% van de patiënten zijn ook de nieren aangedaan, met als mogelijke gevolgen proteïnurie, hematurie, verminderde nierfunctie en hypertensie. Soms kan de aantasting van de nieren echter enige tijd symptoomloos blijven. Laboratoriumonderzoek. Voor de diagnostiek is onderzoek naar anti-DNA-antilichamen, vooral tegen dubbelstrengs-DNA, van belang. Totaal hemolytisch complement en C3-titers zijn aanhoudend laag in de actieve fase van SLE. Ook andere serologische tests (luesserologie, circulerende immuuncomplexen, cryoglobulinen), stollingsfactoren en bloedbeeld (leukopenie, trombocytopenie) zijn vaak afwijkend bij SLE. Veel van deze afwijkingen verdwijnen onder adequate therapie en kunnen dienen als indicatoren voor de activiteit van het ziekteproces. Voor het bepalen van aard en mate van de nierbeschadiging is een nierbiopsie onmisbaar. Het klinische beeld komt vaak niet overeen met de ernst van de nierafwijkingen, die kunnen variëren van geringe glomerulusafwijkingen en membraneuze glomerulonefritis tot mesangiale of diffuse proliferatieve glomerulonefritis met halvemaanvorming in de glomeruli. Hematoxylinelichaampjes zijn specifiek voor SLE-nefritis.

114

Hoofdstuk 16: Overige glomerulaire aandoeningen

Therapie. De behandeling bestaat doorgaans uit corticosteroïden met immunosuppressiva, meestal azathioprine of cyclofosfamide. Keuze en duur van de therapie zijn afhankelijk van de histologische bevindingen en de ernst van de serologische afwijkingen. In ernstige gevallen kan plasmaferese worden overwogen. De therapie moet leiden tot normalisering van de serologische parameters. Bij membraneuze lupusnefritis kan vaak worden volstaan met prednison in lage doses, bij diffuse proliferatieve lupusnefritis moet soms een agressief therapeutisch beleid worden gevoerd. De behandeling behoort gecoördineerd te worden door een kindernefroloog en een kinderreumato-immunoloog en moet jarenlang worden voortgezet. De prognose is afhankelijk van aard en reversibiliteit van de nierafwijkingen. De slechtste prognose hebben kinderen met diffuse proliferatieve lupusnefritis. Vooral bij hen kan nierinsufficiëntie ontstaan. SLE-patiënten kunnen goed worden getransplanteerd, al kan de ziekte terugkeren in het transplantaat.

Diabetische nefropathie Diabetes mellitus type 1 gaat bij kinderen gewoonlijk nog niet gepaard met significante nierpathologie. Toch vinden de op latere leeftijd optredende renale complicaties hun oorsprong al vrij kort na het begin van de ziekte, dus vaak reeds in de kinderjaren. Het eerste teken van diabetische nefropathie is microalbuminurie, die het duidelijkst is na stress of lichamelijke inspanning. Daarom moet vanaf het 5e jaar na ontdekken van de diabetes de urine jaarlijks op microalbuminurie worden onderzocht. Bloeddrukverhoging en verminderde nierfunctie worden meestal pas na de kinderleeftijd gevonden. Al in een vroeg stadium van de ziekte is de glomerulusfiltratie verhoogd en zijn de glomeruli vergroot. De hyperfiltratie wordt gezien als het begin van de nieraantasting (incipient nephropathy). ACE-remmers zouden de progressie van de diabetische nefropathie kunnen remmen. Overleg met een kindernefroloog is daarbij wenselijk. Verder bestaat de behandeling uit zorgvuldige instelling van de diabetes. De eenmaal ontstane afwijkingen gaan daardoor overigens niet terug; de nierbeschadiging is irreversibel en kan leiden tot nierinsufficiëntie. Na transplantatie kunnen de afwijkingen in de donornier terugkomen.

115


Andere glomerulopathieën Bij meerdere multisysteemziekten en immunologische en reumatische aandoeningen kunnen afwijkingen in de glomeruli optreden. Dit is bijvoorbeeld bekend van sclerodermie, amyloïdose, juveniele reumatoïde artritis en verschillende vormen van vasculitis, zoals polyarteritis nodosa, het syndroom van Kawasaki en de granulomatose van Wegener. De op de kinderleeftijd meest voorkomende vasculitis met glomerulonefritis is HSP (Hoofdstuk 15). De nierafwijkingen bij de andere ziekten zijn bij kinderen zo zeldzaam dat aparte bespreking hier niet zinvol is.

116

Hoofdstuk 17 NEFROTISCH SYNDROOM M.R. Lilien en J.G.J. Vande Walle Inleiding Het nefrotisch syndroom is een klinische eenheid die wordt gekenmerkt door de trias oedeem, hypoalbuminemie en proteïnurie. Meestal bestaat tevens hyperlipidemie. Proteïnurie is het essentiële element van het nefrotisch syndroom. Het verlies van de normale filtratiebarrière voor eiwit in de glomerulus leidt tot verlies van albumine en andere eiwitten in de urine. Hoewel de eiwitsynthese in de lever als gevolg daarvan sterk wordt opgevoerd, overtreft het verlies in de urine de aanmaak en ontstaat hypoalbuminemie. Ook de synthese van lipoproteïnen door de lever wordt gestimuleerd. Deze zijn groter dan albumine en gaan minder snel met de urine verloren, hetgeen ten dele de hyperlipidemie verklaart. De oedeemvorming bij het nefrotisch syndroom ontstaat door zout- en waterretentie. Deze wordt deels veroorzaakt doordat de hypovolemie leidt tot stijging van de afgifte van renine, aldosteron en catecholaminen, maar ontstaat deels waarschijnlijk ook als primair fenomeen in de distale tubulus. In combinatie met de lagere intravasculaire colloïd-osmotische druk, die verplaatsing veroorzaakt van extracellulair vocht van het intravasculaire compartiment naar het interstitium, leidt de retentie van zout en water tot toename van het interstitiële vocht en dus oedeem.

Epidemiologie Het nefrotisch syndroom op de kinderleeftijd verschilt aanzienlijk van dat bij volwassenen wat betreft incidentie, oorzaak en prognose. Verreweg de meeste gevallen (80%) van nefrotisch syndroom op de kinderleeftijd betreffen MCNS. Bij een kleiner deel (15%) worden wel duidelijke histologische laesies gevonden, in de vorm van focale segmentale glomerulosclerose of mesangiale proliferatie. Een minderheid van de gevallen (5%) wordt veroorzaakt door een ontstekings-

117


reactie in de glomeruli en is dus secundair aan een glomerulonefritis (Tabel 171). In Nederland krijgen per jaar vermoedelijk circa 30 kinderen idiopatisch nefrotisch syndroom.

Tabel 17-1. Nefrotisch syndroom: bevindingen bij histologisch onderzoek van de glomerulus HISTOLOGISCHE BEVINDINGEN

Minimal changes Focale segmentale glomerulosclerose Proliferatieve glomerulonefritis Membraneuze nefropathie Chronische glomerulonefritis

FREQUENTIE 77% 9% 11% 2% 1%

Oorzaken van nefrotisch syndroom “Minimal changes”. MCNS komt vooral voor bij kinderen tussen 2 en 5 jaar oud. Het ziektebeeld kenmerkt zich meestal door al dan niet medicamenteus geïnduceerde remissies en exacerbaties. Het reageert goed op de toediening van corticosteroïden en de prognose ten aanzien van de nierfunctie is meestal gunstig. Bij de meeste kinderen met idiopathisch nefrotisch syndroom verdwijnen de exacerbaties in de adolescentie. Andere vormen van het idiopathisch nefrotisch syndroom. Ook de segmentale focale sclerose en de “milde mesangiale proliferatie”, met of zonder neerslagen van C1q of immunoglobuline M (IgM) in het mesangium, worden tot het idiopathisch nefrotisch syndroom gerekend. De leeftijd waarop deze vormen optreden, ligt echter iets hoger dan bij MCNS. Deze vormen zijn vaker steroïdresistent en de prognose wat betreft de nierfunctie is aanzienlijk minder gunstig; focale segmentale glomerulosclerose kan bovendien recidiveren na niertransplantatie. Secundair nefrotisch syndroom. Wanner het nefrotisch syndroom secundair is aan glomerulonefritis, presenteert het zich vaak met hypertensie, hematurie en gestoorde GFR. Vaak zijn er ook aanwijzingen voor een onderliggende systeemaandoening als HSP en SLE. Deze vormen zijn meestal resistent voor de

118

Hoofdstuk 17: Nefrotisch syndroom

standaardbehandeling met corticosteroïden. De prognose is sterk afhankelijk van de aard van de onderliggende aandoening. Congenitaal nefrotisch syndroom. Congenitale nefrotische syndromen vormen een bijzondere groep. Het nefrotisch syndroom is “congenitaal” wanneer het zich voordoet vóór de leeftijd van 3 maanden. De oorzaak is vaak een erfelijke nierziekte, zoals het SDD of congenitaal nefrotisch syndroom van het Finse type. Deze vormen zijn altijd therapieresistent en de prognose qua nierfunctie is zeer slecht. Het forse eiwitverlies lijdt tot ernstige secundaire complicaties als infecties, trombose en groeivertraging. Soms is bilaterale nefrectomie noodzakelijk om het eiwitverlies te beperken en de patiënt in leven te kunnen houden.

Klinische verschijnselen De diagnose wordt gesteld op de aanwezigheid van gegeneraliseerd oedeem, een serumalbumineconcentratie van minder dan 25 g/l en proteïnurie van meer dan 40 mg/m2 per uur. Omdat voor dit laatste urine moet worden verzameld, neemt men ook wel als criteria voor nefrotische proteïnurie een eiwit-kreatinineratio in een urineportie boven 200 mg/mmol en met de Albustix®-methode gemeten proteïnurie van meer dan één plusje. De GFR is bij het nefrotisch syndroom alleen duidelijk gestoord in geval van ernstige intravasculaire ondervulling. Microscopische hematurie komt voor bij ongeveer 20% van de patiënten. Anamnese. Deze wordt vooral gericht op gegevens die idiopathisch nefrotisch syndroom onwaarschijnlijk maken (Tabel 17-2), zoals een leeftijd onder 2 of boven 5 jaar. Macroscopische hematurie wijst op glomerulonefritis. Oligurie kan een uiting zijn van hypovolemie, maar past ook bij glomerulonefritis. Bloederige diarree ziet men bij HUS. Buikpijn en misselijkheid kunnen een uiting zijn van intravasculaire ondervulling. Exacerbaties van het nefrotisch syndroom worden vaak uitgelokt door een voorafgaande (bovensteluchtweg)infectie. Bij kinderen met nefrotisch syndroom of hun familieleden vindt men vaak een atopische constitutie. In verband met de te geven therapie is het van belang te weten of de patiënt al waterpokken heeft doorgemaakt. Uiteraard vraagt men ook naar het voorkomen van nierziekten en auto-immuunziekten in de familie. Lichamelijk onderzoek. Oedeem is niet alleen gelokaliseerd in de laagst gelegen lichaamsdelen van de patiënt, maar ook waar het interstitiële weefsel het meest losmazig is: rond de oogkassen en in het scrotum. De interpretatie van de

119


Tabel 17-2. Kans op minimal change-nefrotisch syndroom FACTOR Algemeen Hypertensie Hematurie Hematurie en hypertensie Prednisonresistentie Na de puberteit Leeftijd >6 jaar Leeftijd 3-12 maanden Leeftijd <3 maanden

KANS 90% 60% 50% 10% 20% 20% 65% 20% <5%

bloeddrukmeting kan moeilijk zijn; hypertensie kan reactief optreden bij intravasculaire ondervulling, maar ook duiden op glomerulonefritis. Men inspecteert de huid op de aanwezigheid van petechiën, ecchymosen en vasculitishaarden. De perifere doorbloeding kan worden beoordeeld aan de temperatuur van de acra. Bij onderzoek van de buik let men op de aanwezigheid van ascites en van peritonitis, een tegenwoordig zeldzame complicatie van het nefrotisch syndroom.

Aanvullende diagnostiek Bij laboratoriumonderzoek richt men zich op de karakteristieke kenmerken van het nefrotisch syndroom en op aanwijzingen voor hypovolemie en voor onderliggende glomerulaire pathologie (Tabel 17-3). Hyponatriëmie kan wijzen op gestoorde urineverdunning door hypovolemie, eventueel mede veroorzaakt door overdreven diureticagebruik. Pseudohyponatriëmie, een meetfout veroorzaakt door de aanwezigheid van veel lipiden in het serum, komt bij de moderne bloedanalyseapparatuur niet meer voor. Idiopathische mesangiocapillaire glomerulonefritis kan zich presenteren als een typisch nefrotisch syndroom. Daarbij treedt echter complementverbruik op, zichtbaar aan de verlaagde plasma-C3-concentratie. Uit de elektrolytenconcentraties in de urine kan de ratio tussen kalium en natrium plus kalium worden berekend: [K+]/([Na+] + [K+]). Een ratio boven 0,60 past bij stimulatie van de aldosteronsecretie door functionele hypovolemie. De selectiviteit van de proteïnurie heeft zelden effect op diagnostische en thera-

120


peutische aanpak. Voor het kwantificeren van de proteïnurie en het beoordelen van de kreatinineklaring wordt 24-uursurine verzameld. Bevindingen die wijzen op glomerulonefritis, zoals verlaagde GFR, hematurie en korrelcilinders in het sediment, vereisen verdere diagnostiek naar de oorzaak. Nierbiopsie. Wanneer bij presentatie de typische verschijnselen van het idiopathisch nefrotisch syndroom worden gezien, is nierbiopsie niet noodzakelijk. Aan een histologische diagnose bestaat behoefte als de klinische verschijnselen meer wijzen op glomerulonefritis en bij een frequent recidiverend of steroïdafhankelijk nefrotisch syndroom. Alleen op histologische gronden is het onderscheid mogelijk tussen de verschillende vormen van idiopathisch nefrotisch syndroom, met consequenties voor therapie en prognose. Het biopt wordt zowel lichtmicroscopisch en elektronenmicroscopisch als met immunofluorescentie onderzocht.

Tabel 17-3. Laboratoriumonderzoek bij nefrotisch syndroom LICHAAMSVLOEISTOF

BEPALINGEN

Bij eerste presentatie Bloed

Urine (portie) Urine (24 uur)

Ureum, creatinine Natrium, kalium, chloor C3 Totaal cholesterol Varicella-zoster-titer (indien anamnestisch negatief) Sediment, natrium, kalium, creatinine Volume, eiwit, creatinine Creatinineklaring

Bij vermoeden op glomerulonefritis Bloed

Antistreptolysinetiter Eventueel autoantilichamen (antinucleaire factor, antinucleaire cytoplasmatische antilichamen, anti-dubbelstrengs DNA)

121


Therapie Causale therapie. De meeste gevallen van nefrotisch syndroom bij kinderen zijn idiopathisch. Als de klinische verschijnselen daarbij passen (Tabel 17-2), kan men in eerste instantie corticosteroïden toedienen om het nefrotisch syndroom in remissie te brengen. Wanneer de conditie van de patiënt dit toelaat, kan de behandeling poliklinisch plaatsvinden. Van de patiënten die met het schema uit Tabel 17-4 worden behandeld, komt 95% binnen 8 weken in remissie. Recidieven komen echter voor in 90% van de gevallen: bij eenderde éénmaal per jaar, bij eenderde minder dan viermaal per jaar en bij de rest vaker. Recidieven worden opnieuw, maar korter, behandeld met prednison. Wanneer de patiënt twee recidieven krijgt in het eerste halfjaar of meer dan vier in één jaar tijd, spreekt men van een frequent recidiverend nefrotisch syndroom, en wanneer een recidief optreedt tijdens het verminderen van de prednisondosering of binnen 2 weken na het staken ervan, van een steroïdafhankelijk nefrotisch syndroom. Verdere behandeling met corticosteroïden kan in die gevallen ernstige toxiciteit veroorzaken. Om dit te voorkomen, start men aanvullende behandeling met cyclofosfamide in een dagdosering van 3 mg/kg oraal in 1× gedurende 8 weken. Cyclofosfamide wordt indien mogelijk pas gestart nadat het nefrotisch syndroom in remissie is gebracht met prednison; de prednison wordt vervolgens in 2 à 4 weken uitgeslopen. Doorgaans verricht men voorafgaand aan deze therapie een nierbiopsie om andere oorzaken dan MCNS uit te sluiten. Na behandeling met cyclofosfamide heeft 50% van de patiënten met MCNS geen recidieven meer; van de overige patiënten treden bij de meerderheid geen frequente recidieven meer op. De belangrijkste bijwerkingen van cyclofosfamide zijn voorbijgaande haaruitval, leukopenie en toxische cystitis leidend tot hematurie. Tijdens de behandeling controleert men daarom frequent het bloedbeeld. Als zich leukopenie voordoet, dan wordt de dosering cyclofosfamide gehalveerd; bij uitblijven van verbetering wordt de toediening tijdelijk gestaakt. De gemiste doses worden aan het eind van de kuur ingehaald. Ter voorkoming van cystitis wordt het middel ’s morgens toegediend en wordt tijdens de kuur gezorgd voor ruime vochtinname. Een klein deel van de patiënten heeft ook na behandeling met cyclofosfamide nog frequente recidieven. Bij hen kan behandeling met ciclosporine of levamisol worden overwogen. Wanneer het nefrotisch syndroom tijdens de prednisonkuur niet binnen 4 weken in remissie komt, is er sprake van een steroïdresistent nefrotisch syndroom. Ook dan is MCNS onwaarschijnlijk, zodat een nierbiopsie geïndiceerd is. Focale segmentale glomerulosclerose reageert niet op de bij MCNS gebruikelijke dosering cyclofosfamide. Daarbij wordt direct gekozen voor ciclosporine of methylprednisolonpulstherapie, eventueel in combinatie met cyclofosfamide.

122


Tabel 17-4. Immunosuppressieve behandeling bij idiopatisch nefrotisch syndroom: prednison DOSERING

BIJZONDERHEDEN

Eerste ziekte-episode 60 mg/m2 per dag in 1-3× oraal 40 mg/m2 om de dag in 1× oraal

Maximaal 80 mg; gedurende 6 weken Gedurende 6 weken

Recidief 60 mg/m2 per dag in 1-3× oraal 40 mg/m2 om de dag in 1× oraal

Maximaal 80 mg; tot urine 3 dagen eiwitvrij is Gedurende 6 weken

Ondersteunende therapie. Bij aanwijzingen voor intravasculaire ondervulling of hyperaldosteronisme en bij een serumalbumineconcentratie van minder dan 12 g/l behandelt men met albumine 20%, 5 ml/kg in 4 à 6 uur intraveneus, waarbij eventueel 2 uur na aanvang van de albumine-infusie furosemide wordt gegeven in een dosering van 1-2 mg/kg intraveneus. Tijdens de albumine-infusie moet de bloeddruk worden vervolgd. Bij kinderen die wel oedeem hebben, maar geen klinische verschijnselen van hypovolemie of ernstige hypoalbuminemie, kan men volstaan met toediening van diuretica. Bij chronisch nefrotisch syndroom kan de proteïnurie worden verminderd door toediening van een ACE-remmer, eventueel in combinatie met NSAID’s. Bij hypovolemie kan deze behandeling echter resulteren in acute nierinsufficiëntie. Behandeling van complicaties. Infecties, vooral veroorzaakt door gekapselde bacteriën (pneumokokken), vormen de meest bedreigende complicaties tijdens de nefrotische fase. De kans hierop is verhoogd door de verminderde afweer, het gevolg van het verlies van immunoglobulinen. Bij verdenking op bacteriële infectie moet men daarom snel adequate antibiotische behandeling instellen. Antibiotische profylaxe is niet geïndiceerd. Doordat antitrombine met de urine verloren gaat, kan verhoogde stollingsneiging ontstaan, wat weer kan leiden tot veneuze trombose. Bij trombocytose en als gedurende een maand of langer de serumalbumineconcentratie niet boven 20 g/l komt, kan tromboseprofylaxe plaatsvinden met acetylsalicylzuur in een dagdosering van 160 mg/m2. Langdurige nefroti-

123


sche proteïnurie kan verder door verlies van thyroxine en thyroxinebindend eiwit hypothyreoïdie veroorzaken. Thyroxinesuppletie kan dan nodig zijn.

Literatuur Brodehl J. The treatment of minimal change nephrotic syndrome: Lessons learned from multicentre co-operative studies. Eur J Pediatr 1991;150:380-7. Kaysen GA, Sain-van der Velden MGM de. New insights into lipid metabolism in the nephrotic syndrome. Kidney Int 1999;55(suppl 71):S18-21. Neuhaus TJ, Fay J, Dillon MJ, et al. Alternative treatment to corticosteroids in steroid sensitive idiopathic nephrotic syndrome. Arch Dis Child 1994;71:522-6. Niaudet P, Habib R. Cyclosporine in the treatment of idiopathic nephrosis. J Am Soc Nephrol 1994;5:1049-56. Tune BM, Mendoza SA. Treatment of the idiopathic nephrotic syndrome: regimens and outcomes in children and adults. J Am Soc Nephrol 1997;8:824-32. Vande Walle JGJ, Donckerwolcke RAMG, Wimersma Greidanus TB, et al. Renal sodium handling in children with nephrotic relapse: relation to hypovolemic symptoms. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2202-8.

124

Hoofdstuk 18 TUBULAIRE AFWIJKINGEN L.A.H. Monnens en W. Proesmans AFWIJKINGEN VAN DE PROXIMALE TUBULUSFUNCTIE Renale glucosurie Geïsoleerde renale glucosurie is een onschuldige aandoening die bij toeval wordt ontdekt. Renale glucosurie komt ook voor als begeleidend verschijnsel van glucose-galactosetransportstoornis, waarbij toediening van voedingsmiddelen die glucose en galactose bevatten (dus ook moedermelk) al in de eerste levensdagen leidt tot ernstige, levensbedreigende diarree. Etiologie. Bij geïsoleerde renale glucosurie bestaan er afwijkingen aan de apicale zijde van de proximale tubulus. Het defect betreft de 1-natrium-1-glucosecotransporter in het eerste deel van de proximale tubulus, die een lage affiniteit heeft voor glucose en een hoge transportcapaciteit. Bij glucose-galactosetransportstoornis ontbreekt de 2-natrium-1-glucosecotransporter, die gelokaliseerd is op het eind van de proximale tubulus en hoge affiniteit combineert met lage capaciteit. Behandeling. Geïsoleerde renale glucosurie behoeft geen behandeling. Bij glucose-galactosetransportstoornis is een dieet nodig dat geen glucose of galactose bevat en dus wat betreft de koolhydraten geheel gebaseerd is op fructose.

Familiaire hypofosfatemie Familiaire hypofosfatemie (FHP) berust op drie stoornissen, waarvan de samenhang niet duidelijk is: betreffende het renaal fosfaattransport, het vitamine Dmetabolisme en de osteoblastenactiviteit. De belangrijkste kenmerken zijn per-

125


manente hypofosfatemie, groeivertraging en botafwijkingen. De laatste twee kunnen in wisselende mate aanwezig zijn; de botafwijkingen bestaan hoofdzakelijk uit rachitis en botverbuigingen. De hypofosfatemie is aantoonbaar vanaf de tweede levensmaand; de groeivertraging en de klinische en radiologische tekenen van rachitis worden meestal in de loop van het eerste levensjaar merkbaar. De afwijking erft in de meeste gevallen geslachtsgebonden dominant over. De incidentie ligt in de grootteorde van 1:25.000. Het defect in de fosfaatreabsorptie bevindt zich in de proximale tubulus en betreft verminderde activiteit van de natrium-fosfaatcotransporter NPT2, gelegen in de borstelzoom van de epitheelcellen, waarvan het gen (SLC34A1) zich bevindt op chromosoom 5q35. De aandoening berust echter op een defect in het PEX-gen, gelegen op chromosoom Xp22.1, hetgeen codeert voor een humorale factor, een eiwit dat de activiteit van NPT2 moduleert. Anamnese. Bij elke vorm van rachitis moet worden gevraagd naar de samenstelling van de voeding (calcium- en fosfaatinname), vitamine D-suppletie en de familieanamnese. De stamboom is bij FHP vaak duidelijk: in vorige generaties vindt men mannen en vrouwen met te kleine gestalte, botaandoeningen en hypofosfatemie zonder overerving in de mannelijke lijn. In geval van twijfel moet bij beide ouders het nuchter serumfosfaat worden gemeten. Bij naar schatting eenderde van de patiënten is de familieanamnese negatief, zodat er vermoedelijk een de novo-mutatie in het spel is. Diagnostiek. De karakteristieke en constante afwijking bij FHP is een verlaagde serumfosfaatconcentratie. Deze hypofosfatemie is het gevolg van verhoogde fosfaturie, zoals blijkt uit de berekening van de TRP en het TmPO4, uitgedrukt als TmPO4/GFR. De overige tubulaire functies zijn intact. De calciurie is opvallend gering. De serumspiegels van calcium, parathormoon, 25-hydroxy-vitamine D en 1,25-dihydroxy-vitamine D zijn binnen normale grenzen. De differentiaaldiagnose is gelijk aan die van rachitis in het algemeen (Tabel 18-1). Afgezien van de hypofosfatemie bij tumorgroei, worden bij deze aandoeningen (sterk) verhoogde waarden van parathormoon gevonden. Bij de zeer zeldzame autosomaal-dominant overervende vorm van hypofosfatemie zijn het serumcalcitriol en de calciumuitscheiding in de urine verhoogd. Niets lijkt dus zozeer op FHP als een door een goed- of kwaadaardige tumor veroorzaakte rachitis. Behalve het lage fosfaat vindt men daarbij geen andere biochemische afwijkingen.

126

Hoofdstuk 18: Tubulaire afwijkingen

Tabel 18-1. Differentiaaldiagnose van familiaire hypofosfatemie Vitamine D-tekort Vitamine D-malabsorptie Voeding deficiënt in calcium Voeding deficiënt in fosfaat Stoornissen in het vitamine D-metabolisme Primaire of secundaire complexe tubulopathieën met hypofosfatemie Autosomaal-dominante hypofosfatemie Met tumoren geassocieerde hypofosfatemie

Lichamelijk onderzoek. Mannelijke pasgeborenen met FHP zijn in alle opzichten normaal. Na enkele weken daalt het serumfosfaat onder 1,3 mmol/l en stijgt het alkalische fosfatase. Dan gaat de lengtegroei afbuigen en ontstaan craniotabes, verbrede polsen en een rachitische rozenkrans. In een volgende fase ontstaan verkrommingen van de onderste ledematen, meestal in de zin van genua vara. Het melkgebit komt laat door. Zodra het kind begint te lopen, valt de waggelende gang op. Zonder behandeling wordt de groeivertraging steeds duidelijker en neemt de verkromming van de ledematen toe. Verder treden botpijnen op. Bij meisjes is het klinische beeld in de regel milder, met dezelfde verschijnselen, maar minder spectaculair en met latere presentatie. Aanvullend onderzoek. Het bloedonderzoek levert in de regel twee duidelijke afwijkingen op: een laag serumfosfaat en een hoge alkalische fosfatase. Ten behoeve van de differentiaaldiagnose worden serumcalcium, parathormoon, 25hydroxyvitamine D3 en 1,25-dihydroxyvitamine D3 bepaald, die bij FHP net als de parameters van leveren nierfuncties normaal zijn (Tabel 18-2). De urine bevat geen suikers, hyperaminoacidurie en (tubulaire) proteinurie ontbreken en de GFR is normaal. De afwijkende TRP (onder 85%) en TmPO4/GFR (onder 1 mmol/l) bevestigen de renale oorsprong van de hypofosfatemie. Bij beeldvormend onderzoek worden steeds duidelijk afwijkeningen aan de botten gevonden, met de rachitische veranderingen aan de metafysen als belangrijkste kenmerk. Therapie. De medicamenteuze behandeling bestaat in principe uit uit twee maatregelen: fosfaatsupplementen en vitamine D. Fosfaatsupplementen geeft men oraal in vier tot vijf dagelijkse doses, zo goed mogelijk gespreid over de dag, in de vorm van een fosfaatdrank of natrium- of kaliumfosfaatpoeders. In 1 g

127

128 L L L L N N

Vitamine D-deficiëntie

Calciumdeficiëntie

1-a-Hydroxylasedeficiëntie

1,25-Dihydroxyvitamine D3-resistentie

Tumorgeassocieerde hypofosfatemie

Autosomaal-dominante hypofosfatemie

2

L

L

L

L/N/H

L

L

L

FOSFAAT

H

H

H

H

H

H

H

ALKALISCHE FOSFATASE

: N: normaal; L: verlaagd; H: verhoogd. : 25OHD3: 25-hydroxyvitamine D3; 1,25DIOHD3: 1,25-dihydroxyvitamine D3.

N

Familiaire hypofosfatemie

1

CALCIUM

AANDOENING

N

N

H

H

H

H

N

BIJSCHILDKLIERHORMOON

N

N

N

N/H

N/L

L

N

25OHD32

H

N

H

L/N

H

L

N

1,25DIOHD32

Tabel 18-2. Laboratoriumbevindingen (bloedonderzoek) bij met hypofosfatemie gepaard gaande aandoeningen1



Na2HPO4 zit ongeveer 200 mg elementair fosfor. De dagdosis is 1 tot 2 g elementair fosfor bij kinderen en 3 tot 4 g bij adolescenten en volwassenen. Het is verstandig om de dosis geleidelijk op te bouwen, want fosfaten werken laxerend en de darm moet wennen aan deze grote hoeveelheden. De toediening van vitamine D3 is obsoleet. Men geeft de voorkeur aan calcitriol of alfacalcidiol, waarvan de dosis varieert van 0,2 tot maximaal 1 µg per dag, afhankelijk van leeftijd en calciurie. De behandeling moet zeer nauwkeurig worden geëvalueerd. Een overdosis fosfaat leidt tot hyperparathyreoïdie en dus hypercalciurie. Vitamine D remt de hyperparathyreoïdie, maar bij te hoge dosering treedt hypercalciurie op. Ondanks nauwkeurige controle vindt men bij echografie vrij frequent nefrocalcinose. Chirurgische correctie is alleen aangewezen bij ernstige verkromming van de langepijpbeenderen, leidend tot loopmoeilijkheden of gewrichtslaesies. Follow-up en prognose. Patiënten met FHP moeten nauwlettend worden vervolgd. Men streeft naar de gulden middenweg tussen “rachitis”, zich uitend in hoge alkalische fosfatase en metafysaire botlaesies, en “hyperparathyreoïdie”, met hypercalciurie en hoge parathormoonspiegels. De nazorg bestaat uit de controle van lengtegroei, serumfosfaat, alkalische fosfatase, parathormoon, calciurie en botletsels en echografie van de nieren. Vanwege het niet-corrigeerbare defect in de fosfaathuishouding is groeivertraging onvermijdelijk; bij mannen is een normale volwassen gestalte meestal niet haalbaar. De misvorming van de onderste ledematen blijft de gang hinderen en vlot lopen is zelden mogelijk. Het succes van de behandeling hangt af van tijdstip van diagnose, therapietrouw en kwaliteit van de eventuele chirurgische correcties. Nierinsufficiëntie, in het verleden een gevreesde complicatie, kan volledig worden voorkomen.

Cystinurie Cystinurie, een autosomaal-recessieve renale tubulopathie, berust op een reabsorptiestoornis van de dibasische aminozuren cystine, lysine, arginine en ornithine in de proximale tubulus. Daardoor overschrijdt de cystineconcentratie in de urine de oplosbaarheid, met cystinestenen in de urinewegen tot gevolg. Etiologie. Bij de klassieke vorm betreft het defect alle vier de aminozuren. Een enkele patiënt heeft een geïsoleerd defect in het cystinetransport. Naast de compleet recessieve vorm bestaat een incompleet recessieve vorm. In het eerste geval hebben de obligate heterozygoten een normaal aminozurenpatroon in de

129


urine, in het tweede geval hebben wordt bij hen matig verhoogde excretie gevonden van cystine en lysine. De proximale tubulus heeft zowel een transportsysteem voor cystine, een disulfide ontstaan uit twee cysteïnemoleculen, als voor lysine, arginine en ornithine. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten zijn beide transportsystemen defect. Bij veel van hen bestaat er eenzelfde transportdefect in de dunne darm. De transporter is inmiddels geïdentificeerd; het gen (rBAT) is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 2. Klinische verschijnselen. Cystinurie geeft als enige symptomatologie recidiverende nefrolithiasis, zich uitend in macroscopische hematurie met of zonder nierkolieken. Bij beeldvormend onderzoek worden in nieren en urinewegen kleine of grote, solitaire of multipele, uni- of bilaterale stenen gevonden. Er ontstaan geen deficiënties; groei en ontwikkeling zijn in de regel normaal. Diagnostiek. Chromatografie van de aminozuren in de urine toont een uitgesproken verhoging van de dibasische aminozuren. Wanneer de concentratie van cystine hoger ligt dan 1250 µmol/l, gaat het met zekerheid om een homozygote vorm van cystinurie. Therapie. Cystine wordt beter oplosbaar naarmate de urine alkalischer is. Permanente alkalinisatie van de urine met natriumbicarbonaat of kaliumcitraat is bij kinderen een bijna onmogelijke opgave. D-penicillamine vormt met cysteïne een asymmetrisch disulfide dat tientallen malen beter oplosbaar is dan cystine. Met een orale dagdosis van 2000 mg/1,73 m2 kan bij de meeste patiënten steenvorming niet alleen worden voorkomen, maar ook behandeld. Bij penicillamineallergie kan captopril worden voorgeschreven. In ieder geval is overvloedige vochtinname ten zeerste aan te raden; ook zoutarme voeding heeft een gunstig effect op de cystine-excretie. Wanneer cystinestenen obstructie veroorzaken, is steenvergruizing tegenwoordig te verkiezen boven chirurgie.

Syndroom van Fanconi Het renale syndroom van Fanconi wordt gekenmerkt door een algemene functiestoornis van de proximale tubulus, zich uitend in verlies van aminozuren, glucose, fosfaat en bicarbonaat.

130


Etiologie. Het primaire syndroom van Fanconi, waarbij geen oorzaak aanwijsbaar is, is zeldzaam en verdwijnt vermoedelijk bij verdere toename van het inzicht in de oorzakelijke factoren. De verworven vormen zijn het gevolg van verworven nierafwijkingen, zoals interstitiële nefritis, en van de toxische effecten van medicijnen als ifosfamide en cisplatinum en de zware metalen cadmium, lood en kwik. Het syndroom kan verdere een erfelijke oorzaak hebben (Tabel 18-3). Men veronderstelt dat de gemeenschappelijke factor van deze oorzaken is, dat in de proximale tubuli tekort ontstaat aan adenosinetrifosfaat (ATP). Bij de meeste ziektebeelden is het echter nog onduidelijk waarom dit gebeurt. Het is niet mogelijk om alle erfelijke aandoeningen die het syndroom van Fanconi veroorzaken, uitvoerig te behandelen. Hier worden drie aandoeningen kort besproken: het syndroom van Fanconi-Bickel en de ziekte van Dent, waarvan recent nadere bijzonderheden bekend zijn geworden, en cystinose als prototype van een aandoening die het Fanconi-syndroom veroorzaakt. Tabel 18-3. Erfelijke oorzaken van het syndroom van Fanconi Cystinose Tyrosinemie Syndroom van Löwe (defect in fosfatidylinositol-4,5-bifosfaatfosfatase) Galactosemie Fructose-intolerantie Ziekte van Wilson Mitochondriële afwijkingen zoals cytochroom C-oxidasedeficiëntie Syndroom van Fanconi-Bickel (hepatorenale glycogeenstapeling) Ziekte van Dent (nefrocalcinose en tubulaire proteïnurie)

Syndroom van Fanconi-Bickel. Dit is een autosomaal-recessief overervend ziektebeeld, gekenmerkt door glycogeenstapeling in lever en nieren, nuchtere hypoglykemie en postprandiale hyperglykemie en hypergalactosemie. Het defect is gelegen in de monosacharidetransporter GLUT2. Deze zorgt voor glucoseopname en glucoseafgifte aan de lever en belemmert het glucosetransport via de basolaterale membraan van de proximale tubulus. De glucosurie kan oplopen tot 100 g per dag. Daar de transporter ook gelokaliseerd is in de b-cellen van de pancreas, is de insulinesecretie gestoord. Het is onbekend waarom hierbij het syndroom van Fanconi ontstaat. Ziekte van Dent. De ziekte van Dent wordt gekenmerkt door hypercalciurie, leidend tot nefrocalcinose en steenvorming, tubulaire proteïnurie en uiteindelijk

131


nierinsufficiëntie. Als oorzaak is een afwijking aangetoond in het chloridekanaal 5. Dit chloridekanaal is nodig om in de lysosomen een lage pH te bereiken. Laagmoleculaire eiwitten, normaal geabsorbeerd in de proximale tubulus, worden dan onvoldoende afgebroken en de reütilisatie van aan natrium gekoppelde transporters, onder andere die voor glucose, aminozuren en fosfaat, is deficiënt. De verschijnselen van het syndroom van Fanconi hierbij zijn mild; de hypercalciurie staat op de voorgrond. Recent werd in knock-outmuizen aangetoond dat het door de hypofosfatemie veroorzaakte verhoogde gehalte aan actief vitamine D op darmniveau leidt tot verhoogde calciumreabsorptie. Cystinose. Cystinose blijkt te worden veroorzaakt door een mutatie in cystinosine, een lysosomaal membraaneiwit dat betrokken is bij het cystinetransport uit het lysosoom. Het is onduidelijk hoe cystinestapeling in lysosomen leidt tot het syndroom van Fanconi. De eerste symptomen van cystinose worden duidelijk gedurende het eerste levensjaar. Braken, gebrek aan eetlust en slecht groeien staan op de voorgrond. Later wordt de rachitis duidelijk. Kristalvorming in de cornea leidt op de leeftijd van 2 à 3 jaar tot fotofobie. Het volledige syndroom van Fanconi is vroegtijdig aanwezig, met aminoacidurie, glucosurie, tubulaire proteïnurie, fosfaturie en verhoogd verlies van natrium, kalium, bicarbonaat, urinezuur en calcium. Renaal carnitineverlies kan carnitinedepletie veroorzaken. De urineproductie bedraagt 2 tot 5 l per dag. Nierinsufficiëntie ontstaat op de leeftijd van 6 tot 13 jaar. De evolutie kan met behandeling worden vertraagd, maar niet worden tegengehouden. Na niertransplantatie treedt geen recidief op in het niertransplantaat. Wel kunnen de extrarenale verschijnselen, zoals schildklierfunctiestoornissen, testisbeschadiging, diabetes mellitus, hepatosplenomegalie, spierbeschadiging en encefalopathie, voortschrijden. Therapie. Zo mogelijk wordt specifieke behandeling toegepast. Bij cystinose dient men cysteamine toe, waardoor cystine in complexvorm het lysosoom kan verlaten. Het moet minimaal 4 maal per dag worden toegediend. Het cystinegehalte in leukocyten zou 6 uur na inname moeten vallen in de bij heterozygoten gevonden waarden. Deze zijn echter laboratoriumafhankelijk en het is de vraag of dit een juiste richtlijn is: de waarden in de proximale tubulus kunnen geheel andere zijn. De symptomatische therapie bestaat uit suppletie van bicarbonaat, fosfaat, kalium en soms natrium, fosfor, vitamine D en carnitine. Extra vitamine D wordt toegediend omdat de 1-hydroxylatiestap in de proximale tubulus plaatsvindt. Als elektrolytendrank kan men een oplossing gebruiken die per 500 ml 55 g kaliumcitraat, 55 g natriumcitraat, 33,5 g citroenzuur en 150 ml water bevat,

132


aangevuld met sirupus simplex. Eén ml van deze drank bevat ongeveer 1,1 mmol kalium, 1,2 mmol natrium en 2,3 mmol base. Per dag geeft men tussen 2 en 10 mmol base. Als fosfaatdrank kan men een oplossing gebruiken die per 100 ml 2,5 g KH2PO4 en 7,5 g K2HPO4 bevat, opgelost in 0,3 ml methylparahydroxybenzoaatoplossing en aangevuld met water. Deze bevat per ml 1 mmol kalium en 20 mg fosfor; de benodigde extra hoeveelheid fosfor bedraagt 20 à 80 mg/kg per dag. Men streeft naar normalisering van het bicarbonaatgehalte en serumconcentraties voor kalium boven 3 mmol/l en voor fosfaat boven 1 mmol/l. 1,25-Dihydroxyvitamine D3 wordt gegeven in een dagdosering van 0,1 tot 0,5 ug, onder controle van de serumcalciumspiegel. Carnitine wordt toegediend in een dagdosering van 100 mg/kg, verdeeld over 4 porties. Om corneastapeling tegen te gaan worden cysteamine-oogdruppels voorgeschreven.

SYNDROOM VAN BARTTER Inleiding Het syndroom van Bartter is een zeldzame metabole aandoening die voorkomt bij zuigelingen, kinderen en volwassenen. De klinische verschijnselen zijn spierzwakte, groeivertraging, polyurie, polydipsie en obstipatie; de bloeddruk is normaal. De biochemische karakteristieken zijn hypokaliëmische hypochloremische alkalose, hyperkaliurie, isostenurie, verhoogde plasmaspiegels van renine en aldosteron en verhoogde excretie van prostaglandine E2 in de urine. De nierhistologie is gekenmerkt door een hyperplasie van de juxtaglomerulaire apparaten en van de medullaire interstitiële cellen.

Etiologie Er zijn vier gendefecten beschreven bij de ziekte van Bartter, alle autosomaal–recessief overerfbaar. Type I berust op een defect in de natrium-kalium-2chloridecotransporter in de cellen van de opstijgende tak van de lis van Henle. Type II heeft een defect in het ROMK-gen, dat codeert voor een eiwit dat verantwoordelijk is voor de kringloop van kalium in dezelfde cellen. Type I en II veroorzaken de neonatale vorm van het syndroom van Bartter. De “klassieke” vorm van het syndroom van Bartter berust op mutaties van het chloridekanaal ClC-Kb, dat in dezelfde cellen aan de basolaterale zijde van de tubulus het chloridetransport van de cel naar de bloedbaan verzorgt. Onlangs is het vierde type geïden-

133


tificeerd, dat leidt tot de neonatale vorm van het syndroom van Bartter met perceptiedoofheid en waarvan het locus ligt op chromosoom 1p31. De mutaties leiden tot verhoogd chloorverlies door een gestoorde reabsorptie van chloor in het brede opstijgende deel van de lis van Henle. Secundair hieraan ontstaan natrium- en kaliumverlies en metabole alkalose.

Neonataal syndroom van Bartter De ernstige vorm van de ziekte begint prenataal. De intrauteriene polyurie leidt tot polyhydramnion. In het amnionvocht is de concentratie van natrium normaal, die van kalium laag en die van chloride hoog. Het polyhydramnion leidt in de regel tot premature geboorte. De pasgeborene vertoont levensbedreigende polyurie met verlies van natriumchloride. De urineconcentraties van natrium en chloride liggen rond 100 mmol/l. Slaagt men erin deze verliezen te compenseren, dan neemt na verloop van tijd de urineproductie af en komt kaliumverlies in de plaats van natriumverlies. Dit leidt tot de typische bevindingen bij het syndroom van Bartter, met hypokaliëmie, hyperkaliurie en hyperprostaglandinurie. De behandeling wordt dan ook iets eenvoudiger. De zuigeling blijft meer plassen dan gezonde leeftijdgenoten; om te groeien heeft hij voldoende vocht en energie en extra kalium nodig. De obligate hypercalciurie veroorzaakt vaak nefrocalcinose, met toegenomen medullaire echogeniciteit van de nieren en op latere leeftijd soms steenvorming. Diagnostiek. Prenatale diagnostiek is mogelijk. Bij polyhydramnion zonder anatomische afwijkingen is een hoog chloridegehalte (boven 110 mmol/l) in het amnionvocht zeer suggestief voor het syndroom van Bartter. De kaliumuitscheiding in de urine is na de geboorte aanvankelijk laag, maar stijgt later tot zeer hoge waarden. Voor de natriumuitscheiding geldt het omgekeerde. Hyperprostaglandinurie, hyperreninemie en hyperaldosteronisme zijn secundaire fenomenen, die met goede behandeling kunnen worden voorkomen. Behandeling. Het belangrijkste is dat eerst aan de zeer grote behoefte aan vocht en natrium tegemoet wordt gekomen en na enkele weken aan de toenemende kaliumbehoefte. Eventueel kan een kaliumsparend diureticum worden toegediend. In een later stadium, bij voldoende nierrijping, kan indomethacine baat brengen.

134


Klassieke variant van het syndroom van Bartter Hierbij gaat het om oudere zuigelingen met een slechte groei en in de anamnese gemakkelijk braken, obstipatie en polyurie. Het lichamelijk onderzoek is verder niet afwijkend. Diagnostiek. Deze berust op de klinische verschijnselen in combinatie met metabole alkalose (bicarbonaat boven 25 mmol/l), hypokaliëmie (onder 3,5 mmol/l), verhoogde excretie van kalium en chloride in de urine en afgenomen concentrerend vermogen van de nier. Ook bij deze variant vindt men secundair hyperreninisme en hyperaldosteronisme. Differentiaaldiagnostisch moet men de mogelijkheid van intestinaal verlies van kalium en chloride overwegen, zoals bij laxantiamisbruik en bij congenitale chloordiarree, en renaal verlies bij chronisch gebruik van lisdiuretica. Behandeling. Kaliumsuppletie (3 tot 10 mmol/kg per dag), gecombineerd met een kaliumsparend diureticum (spironolacton in een dagdosering van 2,5 à 7,5 mg/kg), kan tot goede klinische verbetering leiden. Indomethacine in een dagdosering van 0,5 à 3 mg/kg remt de renale prostaglandinesynthese, waardoor kalium- en waterverlies worden beperkt; het heeft vaak een spectaculair effect. De dosering moet herhaaldelijk worden aangepast.

SYNDROOM VAN GITELMAN Inleiding Het syndroom van Gitelman is een autosomaal-recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door hypomagnesiëmie en hypokaliëmie als gevolg van renaal verlies.

Etiologie De elektrolytafwijkingen die men vindt bij het syndroom van Gitelman lijken op die bij chronisch thiazidegebruik. Inderdaad blijkt het syndroom te berusten op mutaties in de thiazidegevoelige natrium-chloridecotransporter in de distale tubulus. De afwijkingen leiden tot natriumverlies in de distale tubulus. Het ver-

135


hoogde aanbod aan de verzamelbuis brengt kaliumverlies teweeg. De remming van het natriumtransport in de distale tubulus leidt verder tot toename van het calciumtransport, met hypocalciurie als resultaat. Het toegenomen magnesiumverlies in de urine is nog onbegrepen.

Klinische verschijnselen De symptomen variëren sterk. Sommige patiënten hebben geen klachten, terwijl anderen extreem moe zijn. De meeste patiënten klagen over carpopedale spasmen wanneer het magnesiumgehalte daalt, zoals bij braken en diarree, of bij koorts. De diagnose kan een toevalsbevinding zijn en wordt soms pas op volwassen leeftijd gesteld. Bij volwassenen kan chondrocalcinose optreden als gevolg van magnesiumdeficiëntie. De groei van patiënten met het syndroom van Gitelman is ongestoord.

Behandeling Deze bestaat uit de suppletie van magnesium in de vorm van magnesiumoxide, 750 tot 1500 mg per dag in 3×, zo nodig aangevuld met een kaliumsparend diureticum als amiloride.

RENALE TUBULAIRE ACIDOSE Inleiding De bijdrage van de nier aan de regulatie van het zuur-base-evenwicht bestaat uit drie elementen: de reabsorptie van het gefiltreerde bicarbonaat, hetgeen voor 80 à 90% plaatsvindt in de proximale tubulus, de secretie van waterstofionen, die voor een deel HPO4- omzetten tot H2PO4 en voor een deel vrij aanwezig blijven in de urine, waar ze de urine-pH bepalen, en de secretie van ammonia, dat in het lumen een waterstofion opneemt en zo tot niet-reabsorbeerbaar NH4+ wordt. De nier beïnvloedt het zuur-base-evenwicht dus met name via twee processen: de terugwinning van bicarbonaat en de excretie van zuur. Overigens wordt bij de vorming van waterstofionen in de distale tubuli bicarbonaat gegenereerd, waardoor de buffercapaciteit toeneemt. De urine-pH kan bij aanbod van grote hoeveelheden waterstofionen dalen tot 4,5.

136


In elk van deze tubulusfuncties kan een tijdelijke of permanente stoornis optreden die leidt tot metabole acidose. Hier worden alleen de permanente vormen van renale tubulaire acidose besproken. In principe is bij deze aandoeningen de glomerulusfunctie ongestoord. “RTA” dekt een gevarieerde lading van nierziekten die leiden tot metabole acidose met hyperchloremie en een normale anion gap. Er zijn twee klassieke vormen, de proximale en distale vorm van RTA, en enkele mengvormen.

Diagnostiek Bij een patiënt met hyperchloremische acidose berekent men de anion gap, die gemiddeld 12 mmol/l bedraagt, met een spreiding van 8 tot 16 mmol/l. Is deze normaal, dan duidt dat ofwel op verlies van bicarbonaat via het maag-darmkanaal ofwel op RTA. Het onderscheid tussen proximale en distale RTA maakt men op grond van aanvullend urineonderzoek. De eenvoudigste methode is de berekening van de anion gap in de urine (natrium plus kalium min chloride), waarvoor een urinemonster genoeg is. Is deze negatief, hetgeen betekent dat er een overmaat chloride aanwezig is, dan pleit dat voor proximale RTA. Bij de NH4Cl-belastingstest blijft de urine-pH dan zuur. Een positieve anion gap in de urine past bij distale RTA. Verdere bevestiging komt uit de aanwezigheid van hypercalciurie en nefrocalcinose en het onvermogen van de nieren om de urine-pH na aanzuren te verlagen tot beneden 5,6.

Proximale renale tubulaire acidose Proximale RTA berust op een defect in de bicarbonaatreabsorptie in de proximale tubulus. De distale aanzuring is intact. Zodra de serumbicarbonaatspiegel lager is dan de drempel voor proximale reabsorptie, kan de pH van de urine dan ook dalen tot onder 5,5. Naast acidose met hyperchloremie is er een normale anion gap; hypercalciurie en hypocitraturie ontbreken. Diagnostiek. Er zijn twee varianten: geïsoleerde proximale RTA, zeldzaam en meestal sporadisch, en proximale RTA als onderdeel van een complexe tubulopathie (het syndroom van Fanconi). De geïsoleerde vorm heeft als symptomen slechte eetlust, braken en groeivertraging. Er is geen nefrocalcinose of nefrolithiasis. De overerving kan zowel autosomaal-dominant als autosomaal-recessief

137


zijn. In het laatste geval bestaan er bovendien oogafwijkingen als glaucoom en cataract en vindt men mutaties in het SLC4A4-gen. Therapie. De behandeling bestaat uit forse supplementen van natrium en kaliumbicarbonaat: 10 à 15 mmol/kg per dag. Dit geeft vaak spectaculaire verbetering.

Distale renale tubulaire acidose De klassieke distale RTA is meestal een autosomaal-dominante aandoening, berustend op een defect in de secretie van waterstofionen naar het lumen van de distale tubulus. Mutaties in het SLC4A4-gen hebben geleid tot verminderde activiteit van de chloride-bicarbonaatuitwisselaar ter hoogte van de basolaterale membraan van de intercalated cells, gespecialiseerde epitheelcellen in de verzamelbuisjes. Diagnostiek. Ook hierbij staan slechte eetlust, braken en groeivertraging op de voorgrond. Verder treden nefrocalcinose en nefrolithiasis op. Bij aanvullend onderzoek worden hyperchloremie, een normale anion gap, hypercalciurie en hypocitraturie gevonden. Het lage aanbod van bicarbonaat aan de proximale tubulus veroorzaakt verminderde natriumabsorptie, hetgeen distaal wordt gecompenseerd door extra aldosteronproductie, wat weer leidt tot hypokaliëmie. Therapie. De behandeling bestaat uit de toediening van bicarbonaat of citraat. Meestal volstaat 3 mmol bicarbonaat per kg per dag.

Prognose Proximale RTA heeft een zeer goede prognose, hoewel meestal wel levenslange bicarbonaattherapie noodzakelijk is. Distale RTA wordt vaak gecompliceerd door steenvorming, waardoor de nierfunctie in het gedrang kan komen en nierkolieken kunnen optreden.

138


PSEUDO-ENDOCRINOPATHIEËN Nefrogene diabetes insipidus Bij nefrogene diabetes insipidus (NDI) bestaat aangeboren ongevoeligheid van het distale nefron voor ADH. Ook na toedienen van de ADH-analoog DDAVP blijft de urine hypotoon. Etiologie. Bij ongeveer 90% van de patiënten met NDI wordt een mutatie gevonden in de receptor voor antidiuretisch hormoon; de overerving hierbij is geslachtsgebonden. Bij de autosomaal-recessieve en de uitermate zeldzame autosomaal-dominante vorm is er een mutatie aanwezig in aquaporine 2. Deze veroorzaakt een abnormale routing van aquaporine 2. Het eiwit bereikt de apicale membraan van het distale nefron niet of in verminderde mate; het blijft steken in het endoplasmatisch reticulum of het Golgi-apparaat. Patiënten met de geslachtsgebonden vorm hebben een urineconcentratiestoornis die vergelijkbaar is met die van de patiënten met aan de autosomale vorm. Omdat bij de geslachtsgebonden vorm de receptor op de vaatwand ontbreekt, treedt na toediening van DDAVP geen stijging op van factor VIII of van plasminogeenactivator. Bij de autosomale vorm is de stijging normaal. Klinische verschijnselen. Gedurende het eerste levensjaar, in het bijzonder nadat gestopt is met borstvoeding, staan voedingsproblemen als braken en slecht drinken en groeivertraging op de voorgrond. Daarnaast vindt men dorstkoorts en obstipatie. Wanneer niet aan de aandoening wordt gedacht, kan het lang duren voordat de diagnose wordt gesteld. De in het verleden beschreven mentale retardatie is het gevolg van de episoden met dehydratie. Therapie. De behandeling bestaat uit zoutarme voeding en toediening van de combinatie hydrochlorothiazide-amiloride. De diurese vermindert hierdoor met ongeveer 50%. Bij zuigelingen en jonge kinderen wordt ook de combinatie hydrochlorothiazide-indomethacine gebruikt, omdat amiloride dan nogal eens tot braken leidt. Hydrochlorothiazide en indomethacine worden gegeven in een dagdosering van 1 à 2 mg/kg in 2 à 3×. De dagdosis van amiloride is 20 mg/1,73 m2, in 2× toegediend.

139


Pseudo-hyperparathyreoïdie Pseudo-hypoparathyreoïdie is een zeldzaam ziektebeeld dat berust op resistentie voor parathormoon. Dit veroorzaakt hypocalciëmie, hyperfosfatemie en verhoogde parathormoonspiegels. Sommige patiënten hebben een opvallend fenotype, de hereditaire osteodystrofie van Albright. Een aantal patiënten heeft bijkomende resistenties tegenover hormonen die het adenylcyclase stimuleren, met name thyroïdstimulerend hormoon, glucagon en gonadotrofinen. Tenslotte vindt men bij familieleden van patiënten met pseudo-hypoparathyreoïdie personen met het Albright-fenotype zonder biochemische afwijkingen: pseudo-pseudo-hypoparathyreoïdie. Etiologie. Parathormoon werkt via een membraangebonden receptor met cyclisch AMP als intracellulaire second messenger. Het parathormoonreceptoradenylcyclasecomplex bestaat voor zover nu bekend uit de receptor, het enzym adenylcyclase en het Gs-proteïne, dat een centrale rol speelt in de signaaltransductie. Bij de meeste pseudo-hypoparathyreoïdiepatiënten vindt men defecten in de a-subunit van het Gs-proteïne. Hiervan is de overerving autosomaal-dominant; het gen ligt op chromosoom 20q13. Er is grote genetische heterogeniteit. Diagnostiek. Het Albright-fenotype omvat een rond gezicht, gedrongen gestalte, adipositas, mentale retardatie, subcutane verkalkingen, brachymetacarpie en brachymetatarsie. Bij een aantal patiënten staan groeivertraging en mentale retardatie op de voorgrond. De overige afwijkingen hangen samen met de metabole en endocriene ontregeling. Bij pseudo-hypoparathyreoïdie zijn het serumcalcium laag, het serumfosfaat hoog en de parathormoonspiegel verhoogd. Ook het alkalische fosfatase kan verhoogd zijn. Therapie. De hypocalciëmie wordt bestreden met calciumcarbonaat, 500 à 2000 mg per dag, en calcitriol, 1 tot 4 µg per dag. De hyperfosfatemie wordt bestreden met fosfaatarme voeding en fosfaatbinders (calciumcarbonaat). De onderhoudsdosis wordt vastgesteld op geleide van het effect.

Pseudo-hypoaldosteronisme Pseudo-hypoaldosteronisme is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door groeivertraging, renaal zoutverlies, hyponatriëmie en hyperkaliëmie en hoge aldosteronspiegels. De ziekte wordt veroorzaakt door ongevoeligheid

140


van de niertubuli voor aldosteron als gevolg van receptordefecten. De verworven vorm, vaak voorbijgaand optredend bij door een urineweginfectie gecompliceerde urinewegobstructie, treedt meer frequent op. Etiologie. De mineralocorticoïdreceptor van de distale tubuluscellen worden normaliter door aldosteron geactiveerd, met als gevolg natriumabsorptie uit het tubuluslumen in ruil voor kalium. Zowel een receptordefect als defecten in het natriumkanaal zijn beschreven. Autosomale overerving is aanwezig bij de “klassieke” milde vorm van pseudo-hypoaldosteronisme, de ernstiger vormen erven in het algemeen autosomaal-recessief over. Diagnostiek. Een zuigeling met pseudo-hypoaldosteronisme groeit slecht; dystrofie en matige huidturgor staan op de voorgrond. Bij aanvullend onderzoek is er hyponatriëmie, hyperkaliëmie en natriurese. Serumaldosteron en serumrenine zijn sterk verhoogd. Bij de ernstige vorm van pseudo-hypoaldosteronisme bestaat ongevoeligheid voor aldosteron in meerdere organen, ook darm en zweetklieren. Therapie. Bij de milde vorm geeft men suppletie met NaCl (5 tot 10 mmol/kg per dag) gedurende 6 tot 18 maanden of langer. Bij de ernstige vorm is NaCl-suppletie nodig tot 50 mmol per dag, soms aangevuld met een resine voor kaliumbinding in de vorm van Resonium, 1 g/kg een of meerdere malen per dag. Voor behandeling van de verworven vorm bij obstructieve uropathie wordt verwezen naar hoofdstuk 19.

Literatuur Brodehl J. Renal tubular disorders. In: Postlethwaite RJ (red). Clinical Paediatric Nephrology. 2e druk. Oxford: Butterworth-Heinemann, 1994:229-34. Byrd DJ, Lind M, Brodehl J. Diagnostic and genetic studies in 43 patients with classic cystinuria. Clin Chem 1993;37:68-73. Eyskens B, Proesmans W, Van Damme B, et al. Tumour-induced rickets: a case report and review of the literature. Eur J Pediatr 1995;154:462-8. Glorieux FH. Calcitrol treatment in vitamin D-dependent and vitamin D-resistant rickets. Metabolism 1990;39:10-2. Kirshtein M. Fanconi syndrom. Monatsschr Kinderheilkd 1998;146:59-64. Legius E, Proesmans W, Eggermont E, et al. Rickets due to dietary calcium deficiency. Eur J Pediatr 1989;148:784-5.

141


Monnens L, Bindels R, Grünfeld JP. Gitelman syndrome comes of age. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1617-9. Santer R, Scheppenheim R, Suter D, et al. Fanconi-Bickel sydrome. Eur J Pediatr 1998;157:783-97. Town M, Jean G, Cherqui S, et al. A novel gene encoding an integral membrane protein as mutated in nephropathic cystinosis. Nat Genet 1998;18:319-24.

142

Hoofdstuk 19 NIERSTENEN EN NEFROCALCINOSE J.A.E. van Wijk en C.M.L. van Dael Inleiding Bij nierstenen of nefrolithiasis ontstaan kristallijne structuren in nieren of urinewegen. Bij nefrocalcinose ontstaan kalkneerslagen in het nierweefsel zelf, vaak in de medulla. Nierstenen en nefrocalcinose kunnen tegelijk bij één patiënt voorkomen. Nefrocalcinose is nog zeldzamer dan nierstenen; de aandoening kan focaal in reeds beschadigd nierparenchym optreden of gegeneraliseerd voorkomen als uiting van een onderliggende metabole aandoening. Hypercalciurie is de meest voorkomende metabole oorzaak voor stenen. In 25% van de gevallen wordt echter geen oorzaak gevonden.

Pathofysiologie De vorming van nierstenen is een complex proces, waarbij interactie bestaat van diverse factoren. De balans tussen factoren die niersteenvorming bevorderen en factoren die deze remmen is verstoord (Tabel 19-1). Bij het onderzoek bij nierstenen wordt naar deze factoren gezocht (Hoofdstuk 6). Urinezuur en cystine slaan bijvoorbeeld gemakkelijker neer in zure urine en calciumfosfaat in alkalische urine. De oplosbaarheid van calciumoxalaat is minder afhankelijk van de urine-pH.

Indeling Tabel 19-2 toont de klinische aandoeningen die frequent geassocieerd zijn met nierstenen bij kinderen. Bij kinderen bestaat, net als bij volwassenen, 70 tot 80% van de nierstenen uit calciumoxalaat. Vijf tot 10% van de stenen bestaat uit calciumfosfaat, urinezuur of struviet. Cystinestenen worden bij 1 tot 5% van de kinderen gevonden.

143


Tabel 19-1. Ontstaan van nierstenen BEVORDERENDE FACTOREN

REMMENDE FACTOREN

Oververzadiging van opgeloste stoffen Lage urinestroom of stase van urine Vreemd lichaam Urine-pH1 Infecties met ureasevormende bacteriën 2 Infectie met Proteus spp

Citraat Magnesium Spoorelementen: zink, tin 1 Urine-pH Glycosaminoglycanen

1 2

: Wisselend effect, afhankelijk van het type steen. : Bij Proteus-infecties is de glycosaminoglycanenconcentratie verlaagd.

Tabel 19-2. Indeling van nierstenen bij kinderen SOORT STEEN

ASSOCIATIES

Struviet Calcium

Urineweginfectie, met name Proteus spp Hypercalciurie met normocalcemie Hypercalciëmie Hypercalciurie met laagmoleculaire proteïnurie Primaire hyperoxalurie type I en II Enterale hyperoxalurie Hyperuricosurie, onder andere bij tumorlysissyndroom Overproductie, onder andere bij glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficientie Familiair Cystinurie Renale tubulaire acidose Xanthinurie Orootacidurie

Oxalaat Urinezuur

Cystine Diversen

Struvietstenen. Infectiestenen worden frequent gevonden bij jongens jonger dan 5 jaar, van wie 90% op dat moment ook een urineweginfectie blijkt te hebben. De steenfragmenten zijn zacht (“pasteus”) en passeren gemakkelijk de urinewegen. De steen zit vaak in de hogere urinewegen of lijkt een afgietsel te vormen. Bij Proteus-infecties moet altijd naar stenen worden gezocht. De bacterie

144

Hoofdstuk 19: Nierstenen en nefrocalcinose

kan soms ook uit het binnenste van de steen worden gekweekt. Met antibiotische behandeling alleen lukt het soms niet om de infectie te bestrijden (zie Hoofdstuk 6). Bij eenderde van de kinderen bestaat er een urologische afwijking. Ook deze moet worden behandeld. Calciumstenen. De meest voorkomende oorzaken voor nefrocalcinose bij kinderen zijn hypercalciurie, distale RTA en hyperoxalurie (Tabel 19-3). Van idiopathische hypercalciurie is nog veel onduidelijk, maar er worden twee vormen onderscheiden. Bij “absorptieve” hypercalciurie vindt verhoogde absorptie van calcium plaats in de darm, bij renale hypercalciurie is de primaire aandoening verminderde renale tubulaire reabsorptie. Het onderscheid kan worden gemaakt door de calciumexcretie te vervolgen na instellen van een laagcalciumdieet of na calciumbelasting. Bij distale RTA zorgt de combinatie van alkalische urine met hypercalciurie en verlaagde citraatexcretie voor het neerslaan van calciumzouten en steenvorming. De therapie bestaat uit voldoende toediening van base, waardoor de endogene zuurproductie wordt geneutraliseerd, maar desondanks kan steenvorming blijven optreden. Toegenomen excretie van laag-moleculaire eiwitten als b-2-microglobuline is zeer specifiek voor renale tubulaire aandoeningen. Proteïnurie in combinatie met hypercalciurie en steenvorming komt voor bij de ziekte van Dent, die wordt geassocieerd met een mutatie in het geslachtsgebonden chloridekanaal CLC-5. Furosemidegebruik is een van de oorzaken van diffuse nefrocalcinose. Furosemide remt het natrium-kalium-2-chloridekanaal in het dikke opstijgende been van de lis van Henle, zodat calciurie geassocieerd is met natriurie. Nefrocalcinose komt verder ook voor als complicatie van de behandeling van hypofosfatemische rachitis. De nefrocalcinose die bij ernstig premature kinderen wordt gevonden, is voornamelijk gelokaliseerd in de nierpiramiden; de oorzaak is een disbalans tussen factoren die steenvorming bevorderen en factoren die deze tegengaan. Oxalaatstenen. Primaire hyperoxalurie is een zeldzame recessief-autosomaal overervende stoornis in het oxalaatmetabolisme, resulterend in excessieve endogene oxalaatproductie. Er zijn twee vormen bekend. Hyperoxalurie type I komt het meeste voor; deze aandoening wordt veroorzaakt door functionele deficiëntie van het peroxisomale enzym alanine-glyoxylaataminotransferase. De klinische consequenties daarvan lopen uiteen van ernstig, in de vorm van infantiele oxalose, tot mild, voornamelijk leidend tot niersteenvorming in het latere leven. De neerslag van calciumoxalaat in het nierparenchym leidt tot nierschade en uiteindelijk nierinsufficiëntie. Ook in andere or-

145


Tabel 19-3. Aandoeningen geassocieerd met calciumstenen Hypercalciurie met normocalciëmie Idiopathisch Distale renale tubulaire acidose Furosemidebehandeling Gegeneraliseerde tubulopathie Hyperalimentatie Hypofosfatemie Juveniele reumatoïde artritis Medullaire sponsnier Hypercalciëmie Hyperparathyreoïdie Hypothyreoïdie Hypercorticisme Vitamine D-intoxicatie Hypercalciurie en proteïnurie Ziekte van Dent Hypercalciurie Tubulaire proteïnurie Nefrocalcinose Rachitis Nierinsufficiëntie Chloridekanaaldefect (geslachtsgebonden, Xp11.22-3)

ganen, zoals skelet en hart, kunnen neerslagen ontstaan. Er bestaat op dit moment geen bevredigende behandeling. Sommige patiënten reageren goed op pyridoxine in hoge dosis, eventueel in combinatie met dieet en citraattherapie. Niertransplantatie wordt gecompliceerd door de depositie van calciumoxalaat in het transplantaat. Alleen met gecombineerde lever-niertransplantatie is dat te voorkomen. Hyperoxalurie type II wordt veroorzaakt door een deficiëntie van glyoxylaatreductase, leidend tot hyperoxalurie en L-glycerineacidu-

146

Hoofdstuk 19: Nierstenen en nefrocalcinose

rie. Het beloop is meestal minder ernstig dan bij type I en wordt voornamelijk gekenmerkt door steenvorming. Bij kinderen met het kortedarmsyndroom kan, zeker als ook het terminale ileum ontbreekt, hyperoxalurie ontstaan als gevolg van toegenomen oxalaatabsorptie. Door de binding van calcium aan vetzuren is bij hen onvoldoende calcium beschikbaar voor de vorming van onoplosbaar calciumoxalaat. De aanwezigheid van calciumoxalaatstenen bij oudere kinderen en volwassenen is meestal niet geassocieerd met hyperoxalurie. Cystinestenen. Cystinurie wordt beschreven in Hoofdstuk 18. Cystinestenen kunnen op elke leeftijd ontstaan en zijn zelfs beschreven bij pasgeborenen. Van de patiënten met cystinurie krijgt 25% de eerste steen op de kinderleeftijd. Urinezuurstenen. Urinezuur is deels afkomstig van endogene bronnen, deels van de purinen uit het dieet. Bij de steenvorming zijn verminderd urinevolume door dehydratie, hyperurikemie en een urine-pH lager dan 6 belangrijke factoren. De aanwezigheid van urinezuurgruis in beide nieren kan acute nierinsufficiëntie geven zonder dat radiologisch onderzoek aanwijzingen geeft voor steenvorming. Dit komt onder andere voor bij het tumorlysissyndroom. Ook (zeldzame) aangeboren afwijkingen van het purinemetabolisme, zoals het syndroom van Lesch-Nyhan en primaire jicht, kunnen urinezuurstenen geven.

Behandeling Patiënten die neigen tot steenvorming, moeten altijd zorgen voor adequate diurese. Ze moeten vaak en verdeeld over de dag drinken, vooral ook bij inspanning en bij vakantie in een warme streek. Bij infectiestenen wordt uiteraard de infectie behandeld en de obstructie opgeheven. Daarna wordt de steen verwijderd door middel van extracorporeal shock wave lithotrypsy of door een percutane of chirurgische ingreep. Bij calciumsteenvorming moeten enerzijds worden voorkomen dat de kinderen te veel calcium opnemen, terwijl zij anderzijds wel de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid calcium nodig hebben. Het lijkt verstandig om sterke oxalaattoevoer te voorkomen door zuinig te zijn met spinazie, bieten, rabarber, citrusvruchten en chocolade. Ook vitamine C-tabletten worden ontraden. Bij actieve steenvorming kan citraattherapie of behandeling met hydrochloorthiazide worden overwogen.

147


Bij urinezuursteenvorming moet beperking plaatsvinden van de opname van dierlijke eiwitten en purinen (orgaanvlees). Bij actieve steenvorming kan allopurinol worden gegeven en wordt de urine gealkaliniseerd.

Literatuur Akcay T, Konukoglu D, Celik C. Hypocitraturia in patients with urolithiasis. Arch Dis Child 1996;74:350-1. Neuhaus TJ, Belzer T, Blau B, et al. Urinary oxalate excretion in urolithiasis and nephrocalcinosis. Arch Dis Child 2000;82:322-6.

148

Hoofdstuk 20 URINEWEGINFECTIES J.A.E. van Wijk Inleiding Urineweginfecties behoren tot de meest voorkomende bacteriële infecties op de kinderleeftijd. De prevalentie van urineweginfecties is afhankelijk van geslacht, leeftijd en ras en varieert van 1,5 tot 7,5%. Urineweginfecties moeten vroegtijdig worden opgespoord en behandeld, zodat schade aan de nieren kan worden voorkomen. Bij het ontstaan van infecties spelen diverse factoren een rol. Bij jonge kinderen met acute urineweginfecties kunnen anatomische en functionele afwijkingen een rol spelen, die moeten worden opgespoord en behandeld. Bij oudere meisjes in de schoolgaande leeftijd ontstaan urineweginfecties vaak als gevolg van blaasfunctiestoornissen.

Etiologie Een urineweginfectie ontstaat meestal doordat de afvloed van urine uit de urinewegen onvoldoende is. De obstructie kan zowel een anatomische als een functionele basis hebben. Bij kinderen met aanlegstoornissen van urinewegen of nieren, vesico-ureterale reflux of blaasfunctiestoornissen met gestoorde blaaslediging is het risico op urineweginfecties verhoogd. De meest voorkomende verwekkers bij kinderen zijn Gram-negatieve bacteriën, met name Escherichia coli. Deze bacterie heeft diverse virulentiefactoren die bij het omzeilen van de afweer additief en synergistisch werken. Zie het Werkboek infectieziekten bij kinderen, Hoofdstuk 8. Genetische factoren zijn niet uitgesloten; de incidentie van vesico-ureterale reflux bij broertjes en zusjes van kinderen met reflux is 30 à 45%.

149


Klinische verschijnselen Bij jonge kinderen ontbreken vaak de “typische” symptomen van urineweginfecties. Bij hen worden vaak aspecifieke symptomen gezien als malaise, koorts, meningeale prikkeling, diarree, spugen en gewichtsverlies. Buikpijn en flankpijn kunnen vaak nog niet worden aangegeven. Oudere kinderen kunnen ook typische symptomen vertonen als pijn in de zij, pijnlijke mictie (dysurie), frequente urinelozing (pollakisurie), hematurie en loze aandrang. Bij oudere kinderen is de mictieanamnese van groot belang, zeker bij meisjes met recidiverende urineweginfecties. Men vraagt naar de mictiefrequentie, de reactie op aandrang en de mictie zelf (straal, duur, pijnlijkheid, persen). Bij “nat zijn” moet men onderscheid maken tussen incontinentie en enuresis. Een te hoge mictiefrequentie kan het gevolg zijn van het “aandrangsyndroom”, een te lage mictiefrequentie van het “lazy bladder syndrome”. Van “dysfunctional voiding” spreekt men bij een afwijkend mictiepatroon, waarbij tijdens de mictie de bekkenbodemmusculatuur wordt aangespannen. Vaak bestaat er een vicieuze cirkel van recidiverende urineweginfecties en blaasfunctiestoornissen, vaak ook is vesico-ureterale reflux aanwezig. Ook obstipatie komt bij recidiverende urineweginfecties veel voor; deze moet altijd gelijktijdig worden behandeld (zie ook Hoofdstuk 21). Bij het lichamelijk onderzoek besteed men niet alleen aandacht aan algemene zaken als groei, temperatuur, flankpijn en hydratietoestand, maar ook aan genitalia externa, wervelkolom, onderzoek van de buik en bij neurogene blaasfunctiestoornissen aan de reflexen (zie Werkboek infectieziekten bij kinderen, hoofdstuk 8).

Diagnostiek Urineonderzoek. Urineonderzoek moet worden verricht op verse urine. Bij kinderen die nog niet zindelijk zijn, is een plaszak niet geschikt voor het verkrijgen van betrouwbaar materiaal voor urinekweek; in bijna tweederde van de gevallen blijkt namelijk contaminatie op te treden. Bij oudere kinderen kan men volstaan met goed afgenomen urine, opgevangen halverwege de plas (“midstream”). Het belang van goed afgenomen urine is duidelijk: een fout-positieve kweek zorgt voor onnodige behandeling en onnodig verder onderzoek. Aanwijzingen voor het bestaan van een urineweginfectie kunnen worden verkregen met de leukokytenesterase-dipstick-test en de nitriettest in combinatie met microscopisch onderzoek. De aanwezigheid van leukocyten en een positieve nitrietreactie duiden op een mogelijke urineweginfectie, maar negatieve

150

Hoofdstuk 20: Urineweginfecties

uitslagen sluiten een infectie niet uit. De diagnose urineweginfectie kan alleen met zekerheid worden gesteld met een betrouwbaar afgenomen urinekweek (zie Werkboek infectieziekten bij kinderen, hoofdstuk 2). Aanvullend onderzoek. Elke eerste bewezen urineweginfectie bij een kind jonger dan 5 jaar is reden tot oriënterend onderzoek. Bij meisjes ouder dan 5 jaar, bij wie actuele klachten en anamnese niet wijzen op pyelonefritis en bij wie ook geen sprake lijkt te zijn van urineweginfecties in het verleden, is meestal het mictiepatroon afwijkend. Hiernaar moet dan ook speciaal worden gevraagd. Echografie van nieren en blaas is altijd nodig. Bij kinderen jonger dan 5 jaar wordt na verdwijnen van de infectie MCUG verricht; tot die tijd moet in elk geval antibiotische profylaxe worden gegeven. Een acute infectie in het nierweefsel kan in beeld worden gebracht met DMSA-scintigrafie. Bij pyelonefritis is een kenmerkende wigvormige uitsparing zichtbaar als uiting van een doorbloedingsstoornis. Dit defect kan genezen na behandeling van de pyelonefritis, maar ook leiden tot littekenvorming. Dit laatste kan worden vastgesteld met DMSAscintigrafie 3 tot 6 maanden na de acute pyelonefritis. Eenvoudig functieonderzoek van de urinewegen kan bestaan uit het laten bijhouden van een mictielijst en meting van de urinestroomsnelheid. Bij verdenking op infravesicale obstructie of neurogene blaasfunctiestoornissen en bij dysfunctional voiding kan uitgebreider urodynamisch onderzoek aangewezen zijn. Pyelonefritis komt ook voor bij kinderen zonder vesicoureterale reflux; echografie en MCUG zijn dan normaal (zie Werkboek infectieziekten bij kinderen, Hoofdstuk 8). Differentiaaldiagnose. Het onderscheid tussen lage en hoge urineweginfectie is klinisch niet altijd gemakkelijk. Pyelonefritis is waarschijnlijk als het een kind jonger dan 2 jaar betreft dat een zieke indruk maakt en als bij aanvullend onderzoek de ontstekingsparameters (C-reactief proteïne, bezinkingssnelheid, leukocytengetal) afwijkend zijn, het urinesediment leukocytose toont en er nierfunctiestoornissen aanwezig zijn. Bij twijfel kan DMSA-scintigrafie worden verricht. Pyelonefritis is onwaarschijnlijk als het een ouder kind betreft met een blanco voorgeschiedenis, meestal een meisje in de schoolgaande leeftijd, zonder koorts, met cystitisklachten en met anamnestisch aanwijzingen voor blaasfunctiestoornissen. Bij oudere kinderen met bacteriurie staan in de differentiaaldiagnose ook uretritis, vaginitis, balanitis, prostatitis, vreemd lichaam in de urinewegen en nierstenen.

151


Therapie Bij verdenking op pyelonefritis wordt behandeling ingesteld met breedspectrumantibiotica waarmee snel een adequate weefselspiegel in de nieren kan worden bereikt. De totale therapieduur is 10 dagen. Zuigelingen en kinderen met afwijkende anatomie van de urinewegen worden altijd intraveneus behandeld. In de eerste levensjaren is aanvankelijk intraveneuze therapie nodig; na hoeveel dagen men overgaat op orale behandeling, is afhankelijk van de klinische respons. De gebruikte antibiotica verschillen per regio, mede afhankelijk van de lokale resistentiepatronen van de belangrijkste pathogenen. Als eerste keus voor intraveneuze behandeling gelden cefotaxim, in een dosering van 50 à 100 mg/kg per dag in 4×, en ceftriaxon, 50 à 100 mg/kg per dag in 1×. Dit laatste middel heeft als voordeel dat het ook poliklinisch kan worden gegeven. Een andere mogelijkheid is amoxicilline-clavulaanzuur, 100+10 mg/kg per dag IV in 4×, plus gentamicine, 5 mg/kg per dag IV in 1×; dosering aan te passen op geleide van nierfunctie en bloedspiegel. Bestaat er geen verdenking op pyelonefritis, dan kan men volstaan met orale behandeling. Eerste keuze is dan amoxicilline-clavulaanzuur in een dosering van 50+12,5 mg/kg per dag in 3×. Amoxicilline-monotherapie is vanwege de toenemende resistentie van E. coli niet aangewezen. Als alternatieven gelden trimethoprim-sulfamethoxazol, 6+30 mg/kg per dag in 2×, en nitrofurantoïne, 6 mg/kg per dag in 4×. De duur van de orale behandeling is 7 dagen. Het is verstandig om na antibiotische behandeling de urinekweek te herhalen. Profylaxe. Langdurige antibiotische profylaxe is geïndiceerd bij recidiverende urineweginfecties, vesico-ureterale reflux, neurogene blaas, blaasledigingsstoornissen en urinewegobstructie. Bij voorkeur gebruikt men hiervoor nitrofurantoïne of trimethoprim, beide in een dosering van 2 mg/kg per dag in 1× ’s avonds.

Specifieke ziektebeelden Urineweginfectie bij pseudo-hypoaldosteronisme. Bij zuigelingen kunnen urineweginfecties met obstructieve uropathie als onderliggende oorzaak ernstige metabole ontregeling veroorzaken. Vaak bestaan daarbij ernstige metabole acidose, ernstige hyponatriëmie (onder 125 mmol/l) en hyperkaliëmie (boven 6 mmol/l). Tegelijkertijd wordt polyurie gezien bij relatieve ondervulling, waarbij het natriumverlies in de urine en de pH van de urine relatief hoog zijn. Deze af-

152


wijkingen worden veroorzaakt door een distale tubulaire stoornis, leidend tot secundaire distale tubulaire acidose, renale diabetes insipidus en ernstig renaal natriumverlies. Het onderliggende probleem is hierbij (tijdelijke) ongevoeligheid van de distale tubuluscel voor aldosteron: pseudo-hypoaldosteronisme. De plasmaspiegels van aldosteron en renine zijn daarbij dan ook sterk verhoogd. Therapie. Deze bestaat in eerste instantie uit adequate antibiotische behandeling van de infectie, opheffen van de obstructie en correctie van het milieu intérieur. Naast de onderhoudsbehoefte aan vocht en elektrolyten wordt compensatie gegeven voor het tekort en voor de doorgaande verliezen, met als doel het bereiken van een positieve vocht- en natriumbalans. De behoeften per dag kunnen voor natrium oplopen tot 10 à 15 mmol/kg en voor vocht tot 220 à 250 ml/kg. Meestal is het herstel volledig, maar vaak zijn de behoeften aan vocht, zout en bicarbonaat nog lange tijd verhoogd. Xanthogranulomateuze pyelonefritis. Dit is een ongewone variant van een langer bestaande pyelonefritis, bij tweederde van de patiënten gepaard gaande met obstructie door geïnfecteerde stenen. De patiënten hebben al gedurende lange tijd last van koorts, buikpijn, slechte groei en verhoogde bezinking met anemie. Soms is in de buik een massa palpabel. De infectie wordt meestal veroorzaakt door Proteus spp (60%) of E. coli; de urinekweek kan echter ook bij herhaling negatief zijn. Soms wordt de vergrote nier met diffuse infectie aangezien voor een maligniteit. Xanthogranulomateuze pyelonefritis komt bijna altijd eenzijdig voor. In de grote, door infectie beschadigde nier zijn stenen zichtbaar. Bij pathologisch onderzoek wordt necrose gezien; de ontstekingscellen zijn grote met vet beladen macrofagen die zorgen voor een gelige kleur. Meestal is het nierweefsel massaal beschadigd en is de nier afunctioneel. Therapie. Antibiotische behandeling, in een later stadium gevolgd door nefrectomie, is de aangewezen behandeling. Meestal bestaan er geringe functiestoornissen in de contralaterale nier.

Late gevolgen van urineweginfecties Na een eerste pyelonefritis wordt het percentage kinderen met een blijvend litteken in de aangedane nier op grond van ongeveer 6 maanden verrichte DMSAscintigrafie geschat op ongeveer 30 tot 40%. De restschade is zichtbaar als contourdefecten met insnoering in een kleinere nier en verminderde relatieve functie (minder dan 45% van de totale nierfunctie). Voorspellende factoren voor littekenvorming zijn jonge leeftijd ten tijde van de eerste urineweginfectie, ernst van de infectie, de tijd die is verlopen voordat adequate behandeling met antibiotica

153


is ingesteld, korte duur van de antibiotische behandeling en de aanwezigheid van vesico-ureterale reflux en andere predisponerende factoren. Littekenvorming in de nieren op jonge leeftijd predisponeert voor hypertensie, pre-eclampsie, nierfunctiestoornissen en terminale nierinsufficiëntie op latere leeftijd. Vrouwen die als kind recidiverende urineweginfecties hebben doorgemaakt, hebben een grotere kans op urineweginfecties in de zwangerschap (pyelitis gravidarum). Bij jongens met ernstiger vesico-ureterale reflux (graad 3 à 4) wordt ten tijde van de eerste urineweginfectie wordt relatief vaak (primaire, mogelijk congenitale) nierschade aangetroffen. Meisjes hebben bij de eerste urineweginfectie significant minder schade, maar lopen wel in toenemende mate (secundaire) nierschade op door recidiverende infecties. In Europa is de primaire diagnose pyelonefritis met refluxnefropathie verantwoordelijk voor ongeveer 20% van de gevallen van terminale nierinsufficiëntie waarvoor dialyse en transplantatie noodzakelijk zijn.

Literatuur Al-Orifi F, McGillivray D, Tange S, Kramer MS. Urine culture from bag specimens in young children: are the risks too high? J Pediatr 2000;137:221-6. American Academy of Pediatrics, Committee on quality improvement, Sbcommittee on urinary tract infection. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics 1999;103:843-52. Benador D, Benador N,Slosman DO, et al. Cortical scintigraphy in the evaluation of renal parenchymal changes in children with pylonephritis. J Pediatr 1994;124:17-20. Craver RD, Abermanis JG. Dipstick only urinalysis screen for the paediatric emergency room. Pediatr Nephrol 1997;11:331-3. Froeling FMJA, Heijden AJ van der, Wolffenbuttel KP, Wijk JAE van. Urineweginfecties bij kinderen. Richtlijn nr. 10. Commissie kwaliteit van de Nederlandse Vereniging voor Urologie, 1999. Furth AM van, Roord JJ. Werkboek infectieziekten bij kinderen. Amsterdam: VU Uitgeverij, 1999. Gool JD van, Hjalmas K, Tamminen-Mobius T, et al. Historical clues to the complex of dysfunctional voiding, urinary tract infection and vesicoureteral reflux. J Urol 1992;148:1699-1701. Hoberman A, Chao HP, Keller DM, et al. Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. J Pediatr 1993;123:17-23.

154


Wennerstrom M, Hansson S, Jodal U, Stokland E. Primary and acquired renal scarring in boys and girls with urinary tract infection. J Pediatr 2000;136:30-4. Wijk JAE van. Risicofactoren voor nierschade bij kinderen met urineweginfecties. Tijdschr Kindergeneeskd 1996;64:202-8.

155

Hoofdstuk 21 UROLOGISCHE AANDOENINGEN R.J.M. Nijman OBSTRUCTIEVE UROPATHIE Inleiding Voor normale functie van de nieren is een lage druk nodig in het verzamelsysteem. Wanneer door welke oorzaak dan ook de druk in het urineafvoersysteem oploopt, leidt dat tot dilatatie van de urinewegen en op den duur tot afname van de nierfunctie. De meeste aangeboren afwijkingen van de urinewegen berusten ofwel op obstructie, ofwel op onjuiste aanleg en ontwikkeling. Beide kunnen met echografisch onderzoek tijdens de zwangerschap op vrij betrouwbare wijze worden aangetoond. Obstructie kan op verschillende plaatsen in de urinewegen voorkomen: op de overgang van pyelum naar ureter, op de overgang van ureter naar blaas en infravesicaal. De eerste twee kunnen eenzijdig en dubbelzijdig voorkomen, de laatste kan bilaterale afwijkingen tot gevolg hebben. De enige obstructieve aandoening die directe interventie behoeft, is die veroorzaakt door urethrakleppen. In alle andere gevallen wordt wel direct begonnen met profylactische toediening van antibiotica ter voorkoming van urineweginfecties.

Embryologie Rond de 14e zwangerschapsweek zijn nier en ureter duidelijk aantoonbaar. De ureter wordt in de 7e week gekanaliseerd; een week later is ook de ureter-blaasovergang doorgankelijk. De urineproductie is dan echter nog zeer beperkt en dilatatie en blaasvulling worden dan ook meestal pas in een latere fase gezien, vaak pas vanaf de 16e à 18e week. De ontwikkeling van de urethra vindt pas later plaats. De blaas heeft naast de urethra nog een tweede opening, de urachus, die

156

Hoofdstuk 21: Urologische aandoeningen

in de allantois uitmondt. Deze sluit pas rond de 18e week. Als er dan al urine wordt geproduceerd, dan kan die tot die tijd via de urachus weglopen. Wanneer de ureter en het metanefrisch blasteem tijdens de ontwikkeling niet goed met elkaar in contact komen, verhindert dat de normale differentiatie van het blasteem. Er ontstaat nierdysplasie, soms zelfs met kraakbeenresten in de dysplastische nier. Deze functioneert in het algemeen niet of slechts matig. Echografie. Vertraagde kanalisatie uit zich echografisch in dilatatie. Met name met transvaginale echografie kunnen afwijkingen aan de nieren al vroeg in de zwangerschap worden vastgesteld. Van afwijkingen aan de urinewegen kan in de 16e week echter nog slechts 10% echografisch worden vastgesteld. Bij 33 weken is dat opgelopen tot 80 à 90%. Veruit de meeste afwijkingen worden dus pas vrij laat in de zwangerschap ontdekt. Een normale uitkomst van echografisch onderzoek in die periode sluit afwijkingen van de urinewegen dan ook nog niet uit. Longen. Een belangrijke complicatie van congenitale urinewegafwijkingen is longhypoplasie. Geheel of grotendeels ontbreken van urineproductie leidt tot oligohydramnion, waardoor de normale longrijping wordt gehinderd. De levensvatbaarheid van een pasgeborene met urologische afwijkingen wordt in eerste instantie bepaald door de longhypoplasie. Het is daarom logisch dat intra-uteriene interventie zich lange tijd in de eerste plaats heeft gericht op de preventie van longhypoplasie. Aangezien de ernstiger vormen van obstructieve uropathie zich pas later in de zwangerschap openbaren, is het intra-uteriene opheffen van de obstructie door plaatsing van een drain in de meeste gevallen tot nu toe weinig effectief gebleken.

Subpelviene stenose Bij een subpelviene stenose bevindt de obstructie zich tussen het pyelum en het proximale deel van de ureter. Meestal is er geen echte anatomische obstructie, maar een functionele obstructie waarbij de peristaltische golf van pyelum naar ureter niet wordt voortgeleid. Hierdoor kan een sterk uitgezet nierbekken ontstaan, vaak echter zonder hoge drukken of functieverlies van de aangedane nier. Ook kan het pyelum zozeer zijn uitgezet dat de wanden elkaar niet goed kunnen raken, hetgeen voortstuwing van urine naar de ureter verhindert. De oorzaak hiervan kan zijn gelegen in het te laat doorgankelijk worden van de ureter. Na de geboorte is de ureter dan weliswaar normaal doorgankelijk, maar de dilatatie blijft bestaan. In veruit de meeste gevallen van antenataal vastgestelde

157


hydronefrose is de afwijking unilateraal en veroorzaakt door een “relatieve” subpelviene stenose. Diagnostiek. Als op grond van de antenatale bevindingen een subpelviene stenose wordt vermoed, dan wordt enkele dagen na de bevalling echografie van de nieren verricht. Vlak na de geboorte is de diurese nog te gering. Bij eenzijdige dilatatie kan verder onderzoek worden uitgesteld tot het kind ongeveer 4 weken oud is; men verricht dan nierscintigrafie met MAG-3 en MCUG. Diureserenografie, onder toediening van furosemide, wordt gebruikt om vast te stellen in hoeverre een antenataal vastgestelde subpelviene stenose obstructief is; bij eenderde van de stenosen is dat niet het geval. Tabel 21-1 geeft een schematisch overzicht van diagnostiek, follow-up en verdere beleid bij subpelviene stenose.

Tabel 21-1. Beleid bij subpelviene stenose LEEFTIJD

ONDERZOEK

INTERPRETATIE EN ACTIE

2-3 dagen 4 weken

Echografie Echografie MAG-3-renografie Mictiecystografie

3 maanden

Echografie MAG-3-renografie Diureserenografie

6 maanden

Echografie MAG3-renografie Diureserenografie Idem Echografie MAG-3-renografie

Vastleggen uitgangssituatie Reflux bij 15% van de patiënten Nierfunctie <10%: gedurende 4 weken percutane drainage; verbetert de functie: pyelumplastiek, anders nefrectomie Voorachterwaartse diameter >50 mm: pyelumplastiek Voorachterwaartse diameter <50 mm: bij functie >40%: conservatief, bij functie 15-40%: pyelumplastiek Bij voorachterwaartse diameter <20 mm alleen echografie

12 maanden 2-5 jaar

158

Op indicatie


Therapie. De meeste patiënten kunnen aanvankelijk conservatief worden behandeld. Uiteindelijk hoeft slechts bij ongeveer een kwart van de patiënten operatieve correctie te worden uitgevoerd. Direct na de geboorte wordt begonnen met antibiotische profylaxe en de eerste echografie wordt op de derde dag verricht. Alleen als het nierbekken extreem verwijd blijkt te zijn, slechts weinig nierschors resteert en de serumcreatinineconcentratie een aantal dagen na de geboorte verhoogd is, moet direct worden beslist over plaatsing van een percutane nefrostomiedrain. Men kan dan beoordelen of de nierfunctie in de loop van 4 tot 6 weken voldoende herstelt om een reconstructieve ingreep te rechtvaardigen. Blijft de functie zeer slecht (minder dan 10% van de totale nierfunctie), dan wordt meestal nefrectomie verricht. Bij goede nierfunctie wordt meestal een conservatief beleid gevolgd, met regelmatige echografische controles en van tijd tot tijd diureserenografie. Er bestaat een vrijwel lineaire correlatie tussen de voor-achterwaartse diameter van het pyelum en de kans dat operatie noodzakelijk is: bij een diameter van meer dan 50 mm is die kans 100%. Dit geldt alleen voor nieren met goede functie. Ook bij dubbelzijdige subpelviene stenose, waarbij het moeilijk is om de functie van beide nieren gescheiden te bepalen, lijkt de mate van dilatatie ook een goede graadmeter te zijn. Bij toename van de diameter wordt MAG3-renografie met furosemide verricht, ter evaluatie van de nierfunctie. Operatie is nodig als de dilatatie blijft toenemen of de nierfunctie afneemt. Is de nierfunctie minder dan 40%, dan wordt een pyelumplastiek volgens Anderson-Hynes verricht. Hierbij wordt een deel van het gedilateerde pyelum tezamen met het vernauwde pyelo-ureterale overgangssegment verwijderd, waarna een brede anastomose wordt gemaakt tussen het resterende pyelum en de ureter. Een dergelijke ingreep is al een paar weken na de geboorte mogelijk en gaat gepaard met minimale morbiditeit en een opnameduur van meestal niet meer dan een week. De resultaten zijn goed, met succespercentages tot 98%. De follow-up bestaat uit regelmatig echografische controle en diureserenografie na bijvoorbeeld een jaar.

Prevesicale obstructie Bevindt de obstructie zich op de ureter-blaasovergang, dan ontstaat een megaureter: een sterk verwijde, soms geslingerd verlopende ureter met dilatatie van het pyelum. Ook bij ernstige vesico-ureterale reflux zonder obstructie kan een mega-ureter ontstaan. Meestal is er sprake van een primair functioneel obstructieve mega-ureter. Omdat daarbij de peristaltiek niet wordt voortgeleid doordat het distale deel onvoldoende contraheert, ontstaat toenemende dilatatie van de

159


in wezen gezonde proximale ureter. Ook kan een stenose of partiële obstructie aanwezig zijn, bijvoorbeeld bij sterk verdikte blaaswand als gevolg van uretrakleppen of neurogene blaas. Diagnostiek. Het vaststellen van de mate van obstructie is bij deze vorm van obstructieve uropathie zeer moeilijk. Door de enorme elasticiteit van de urinewegen kunnen ze zonder noemenswaardige drukverhoging fors uitzetten. Perfusie-drukmetingen en zelfs diurese-renografie leveren daarom niet altijd betrouwbare uitslagen op. Ter bepaling van het therapeutische beleid verricht men bij eenzijdige afsluiting op de tweede of derde levensdag echografie om de mate van dilatatie vast te stellen en MCUG voor de evaluatie van reflux en infravesicale obstructie. Bij de follow-up worden bij 4 weken echografie en MAG-3renografie herhaald; bij 3 maanden bovendien diureserenografie. Therapie. Direct na de geboorte wordt begonnen met antibiotische profylaxe. Als bij evaluatie op de leeftijd van 4 weken de nierfunctie onder 10% ligt, wordt een percutane nefrostomiedrain of een stent geplaatst; anders wordt afgewacht. Operatieve correctie is alleen geïndiceerd bij doorbraakinfecties onder antibiotische profylaxe en wanneer de dilatatie significant toeneemt of de nierfunctie afneemt. Correctie bestaat uit inkorten, reven en opnieuw implanteren van de ureter in de blaas. Wanneer de dilatatie secundair is aan infravesicale obstructie als gevolg van urethrakleppen of aan een blaasfunctiestoornis als neurogene blaas, dan moet de primaire oorzaak worden geëlimineerd. Operatie kan vrijwel altijd worden uitgesteld tot de leeftijd van 9 à 12 maanden. Bij een groot deel van de zogenaamd primair obstructieve mega-ureteren blijkt in de loop van de jaren spontane verbetering op te treden, waarbij het aspect van nier en ureter nagenoeg normaal kan worden. In de praktijk betekent dit dat 90% van de mega-ureteren niet operatief wordt behandeld. Het accent ligt op infectiepreventie en nauwgezette controle.

Ureterokèle Ballonvormige dilatatie van het intravesicale uretersegment wordt ureterokèle genoemd. In de regel hoort de ureterokèle bij de bovenpoolsureter van een dubbel afvoersysteem, maar hij kan ook bij een enkelvoudig systeem optreden. Het ostium van de ureterokèle is zeer nauw. Het kan buiten de blaas liggen, zodat er sprake is van ectopie. De op de ureterokèle drainerende bovenpool is meestal dysplastisch en functioneert slecht. Bij het zogenaamde volwassen orthotopi-

160


sche type is sprake van een ureterokèle zonder dubbel systeem. De obstructie is dan vaak minder ernstig en de afwijking komt meestal pas laat aan het licht door infecties of steenvorming. Zeer grote ureterokèles kunnen obstructie veroorzaken van de andere ostia en ureteren. Soms wordt in een van de andere ureteren reflux gezien. Bij meisjes kan de ureterokèle in de urethra prolaberen. Ook bij jongens is het mogelijk dat de ureterokèle de urethra obstrueert, met ernstige mictieproblemen als gevolg. Diagnostiek. De ureterokèle kan echografisch gemakkelijk worden aangetoond en is ook op het IVP doorgaans fraai te zien als een ronde contrastuitsparing in de blaas, die niet moet worden verward met de ballon van de blaascatheter. Therapie. De ureterokèle kan transuretraal worden gepuncteerd of geïncideerd, maar daarbij kan vesico-ureterale reflux ontstaan. Meestal wordt daarom gekozen voor excisie van de ureterokèle met reïmplantatie van de onderpoolsureter in de blaas. Functioneert de bovenpool goed, dan kan een pyelo-pyelostomie worden aangelegd; anders wordt de afunctionele bovenpool met de bijbehorende ureter verwijderd. Men kan ook besluiten alleen bovenpoolsresectie uit te voeren en de ureterokèle in situ te laten, waarna hij collabeert. De reflux in de onderpoolsureter verdwijnt dan vaak spontaan en in meer dan de helft van de gevallen is verdere behandeling dan niet noodzakelijk. Excisie van de ureterokèle met reïmplantatie van de ureter is een uitgebreide operatie die tot goede resultaten kan leiden mits het bijbehorende niergedeelte goed functioneert. Het grootse risico van een dergelijke ingreep is het ontstaan van blijvende incontinentie door beschadiging van het sfinctermechanisme.

Urethrakleppen Kleppen in de urethra posterior komen alleen bij jongens voor. Zij worden gevormd door halvemaanvormige membranen die meestal ontspringen aan de colliculus seminalis, langs zij- en voorwand van de urethra naar distaal verlopen en in de mediaanlijn aan de ventrale zijde met elkaar zijn vergroeid. Over het ontstaansmechanisme en over het moment waarop de kleppen zich vormen, bestaan veel theorieën. Het is echter aannemelijk dat de kleppen pas echt obstructie veroorzaken wanneer de foetale diurese op gang is gekomen en na sluiting van de urachus. Meer dan de helft van de jongens met urethrakleppen heeft

161


ernstige vesico-ureterale reflux. In het algemeen wordt aangenomen dat reflux, zeker in combinatie met dysplasie van de nieren, veel vroeger in de zwangerschap ontstaat, door het verkeerd uitgroeien van de ureterknop. Secundaire reflux zou kunnen ontstaan door de verhoogde intravesicale druk. Urethrakleppen zijn de meest voorkomende oorzaak van ernstige infravesicale obstructie; deze kan leiden tot nierdysplasie, nierinsufficiëntie en blaasdisfunctie. Tijdens de zwangerschap kunnen nieren blaasafwijkingen zichtbaar zijn; nieren en ureters kunnen sterk zijn gedilateerd en de blaas is meestal vergroot, met in sommige gevallen een karakteristiek wijdopenstaande blaashals, het keyhole-fenomeen. Diagnostiek. Dikwijls wordt deze vorm van obstructieve uropathie, die gepaard kan gaan met oligohydramnion, al in de zwangerschap ontdekt bij echoscopie. Aanleggen van een shunt tussen amnion en blaas heeft geen invloed op de prognose. Zeker als de afwijkingen al in de 24e zwangerschapsweek aanwezig zijn, is de prognose zeer slecht. Na de geboorte is goede blaasdrainage de eerste zorg. Vervolgens moet zorgvuldige evaluatie van de urinewegen worden verricht met behulp van echografie, MCUG en renografie. Therapie. Na de geboorte wordt direct een transurethrale (voedingssonde Charrière 5 of 6) of suprapubische catheter ingebracht om de blaas te draineren. Dit gebeurt ook als het kind al heeft geplast. Bij longhypoplasie en bij sepsis door ernstige obstructieve uropathie kan beademing of zelfs extracorporele membraanoxygenatie nodig zijn. Het milieu intérieur wordt gecorrigeerd; vaak is het zoutverlies hoog. Hierna worden de kleppen transuretraal geïncideerd. Hiervan wordt in principe eerst het resultaat afgewacht; na 3 maanden is controlecystoscopie nodig. Na de klepresectie verbeteren of verdwijnen zowel dilatatie als reflux bij een groot aantal jongens. Bij ernstig bedreigde nierfunctie, als het serumcreatinine ook na dagenlange goede drainage hoog blijft, is soms uretero-cutaneostomie of vesicostomie noodzakelijk. Men moet er wel naar streven dat de blaas normaal kan gaan functioneren. Bij circa eenderde van de jongens ontstaat op den duur terminale nierinsufficiëntie, ook al was in de eerste jaren de nierfunctie normaal. Dit gebeurt vaak gedurende de puberteitsgroeispurt. Blaasfunctiestoornissen lijken hierbij een belangrijke rol te spelen. Langdurige en zorgvuldige controle, met jaarlijkse controle van de nierfunctie en elke 2 à 4 jaar urodynamisch onderzoek, is essentieel. Dilatatie van de hogere urinewegen is daarbij niet altijd een teken van obstructie of reflux, maar kan ook een uiting zijn van polyurie en slechte blaas-

162


compliantie. Ureterreïmplantatie is in die gevallen gecontraïndiceerd. Blaasaugmentatie kan noodzakelijk zijn als de blaaswand stug of sterk overactief is.

Prune-belly syndrome Men spreekt van het prune-belly syndrome bij een combinatie van geheel of gedeeltelijk ontbreken van de buikmusculatuur, dysplastische veranderingen van de urinewegen en niet-ingedaalde testes. Afwijkingen aan de urinewegen staan hierbij op de voorgrond, maar ook aan luchtwegen, darmen en extremiteiten kunnen afwijkingen voorkomen. Het gladde spierweefsel van de urinewegen is grotendeels vervangen door collageen. Daardoor zijn peristaltiek en blaaslediging meestal sterk gestoord en zijn pyelum, ureteren, blaas en urethra vaak sterk gedilateerd. De bevindingen bij MCUG lijken op die bij urethrakleppen. De dilatatie ontstaat echter door stromaveranderingen van de prostaat; echte kleppen worden slechts zeer zelden gevonden. Soms vindt men een open urachus; ook hypoplastische urethra komt voor. In de meeste gevallen lukt het dan om een dunne catheter via de urethra in de blaas op te voeren en de urethra geleidelijk te dilateren met behulp van steeds dikkere catheters. Diagnostiek. Gezien de uitgebreidheid en ernst van de urologische afwijkingen bij deze kinderen moet eerst uitvoerig onderzoek plaatsvinden in de vorm van echografie, MCUG, renografie en urodynamisch onderzoek. Therapie. Deze hangt af van de bevindingen bij aanvullend onderzoek. Urinedeviatie wordt alleen aanbevolen bij de kinderen die ernstige nierfunctiestoornissen hebben, waarbij meestal ook dysplastische nieren aanwezig zijn. Meestal zijn de urinewegen wel gedilateerd, maar niet geobstrueerd. De ureteren zijn meestal dysplastisch en hypotoon. Hierdoor leidt ureterreïmplantatie dikwijls niet tot het gewenste resultaat. Orchidopexie wordt bij voorkeur verricht vóór het tweede levensjaar. Aangezien de testikels meestal hoog in de buik zijn gelegen, worden eerst de aan- en afvoerende vaten van de testes tijdens laparoscopie afgesloten met een clip. Hierdoor kan collaterale circulatie via vas deferens en peritoneum de bloedvoorziening van de testes gaan verzorgen. Zes maanden later kunnen de testes dan in het scrotum worden gebracht.

163


Multicysteuze nierdysplasie Een multicysteuze nier gaat vaak gepaard met atresie van een deel van de ureter. Een niet-doorgankelijke ureter heeft sterke invloed op de ontwikkeling van de nier. De nier is dan cysteus gedegenereerd en niet-functioneel en bevat grotere en kleinere cysten, die met elkaar zijn verbonden door dysplastisch weefsel, waarin bindweefsel, primitieve tubuli en kraakbeeneilandjes worden gevonden. De aandoening wordt verder behandeld in Hoofdstuk 10.

Vesico-ureterale reflux Het distale deel van de ureter loopt schuin door de blaaswand naar het trigonum vesicae: dit intravesicale gedeelte is van essentieel belang om terugstromen van urine van de blaas naar de ureter te voorkomen. Hoe verder naar lateraal het ostium zich bevindt, hoe groter de kans op reflux. De exacte ontstaanswijze van reflux is nog niet bekend, maar lichte vormen van reflux verdwijnen op den duur spontaan. Mogelijk is bij reflux de ureter-blaasovergang nog niet voldoende gerijpt. Bij reflux stroomt een deel van de urine tijdens de mictie de ureter in en na de mictie weer terug in de blaas. Hierdoor is er altijd een residu, hetgeen deels verklaart waarom recidiverende blaasontsteking vaak de presenterende klacht is. Bestaat er tijdens de mictie een hoge druk in de blaas, dan wordt deze naar de nieren voortgeleid. De combinatie van infectie en hoge druk is op den duur funest voor de nieren; inadequate therapie leidt uiteindelijk tot nierfunctieverlies. Vesico-ureterale reflux is typisch een aandoening die wordt aangetroffen bij meisjes in de lagereschoolleeftijd die worden verwezen vanwege recidiverende urineweginfecties. Sinds de intrede van de antenatale echografie wordt reflux ook bij jongens echter opvallend vaak gezien. Deze vroege reflux verdwijnt vaak spontaan. Met name de ernstiger vormen van reflux gaan nogal eens gepaard met nierdysplasie. De prognose op langere termijn hiervan is somber. Ook al wordt de reflux adequaat behandeld, dan is de kans op geleidelijke achteruitgang van de nierfunctie groot. Zeker als de nierfunctie ten tijde van het stellen van de diagnose reflux al slecht is, kan ureter-reïmplantatie niet verhinderen dat na verloop van tijd nierinsufficiëntie optreedt. Klinische groepen. Men onderscheidt twee groepen patiënten met reflux. De eerste groep betreft vooral jongens met congenitale, vaak antenaal ontdekte reflux. Het betreft vaak ernstige reflux met dilatatie van de hogere urinewegen.

164


Vaak bestaan hierbij abnormale of dysplastische nieren. Bij ruim de helft is de blaasfunctie abnormaal. Bij de geboorte valt in 30% van de gevallen DMSA-scintigrafie afwijkend uit; na een urineweginfectie stijgt dit percentage tot 70%. De tweede groep betreft vooral meisjes die op de leeftijd van 2 à 4 jaar een urineweginfectie doormaken. De reflux is vaak minder ernstig. Ook bij hen worden vaak blaasinstabiliteit en dysfunctional voiding gevonden. Na behandeling hiervan verdwijnt de reflux meestal. Diagnostiek. Reflux wordt geclassificeerd op grond van de bevindingen bij MCUG. Men onderscheidt 5 graden. Bij reflux graad 1 is er alleen sprake van reflux in de ureter, bij graad 2 komt het contrast tot in het pyelum en bij graad 5 zijn ureter en nier gedilateerd en zijn de calices niet meer afzonderlijk herkenbaar. Volledige evaluatie bestaat uit echografie, DMSA- of MAG-3-nierscintigrafie en bepaling van de nierfunctie; een overzicht wordt gegeven in Tabel 21-2. Soms gaat de reflux gepaard met blaasfunctiestoornissen. Met name blaasinstabiliteit wordt regelmatig gevonden. Hierbij treden blaascontracties op bij wisselende vulling van de blaas. De blaas is erg “onrustig”; dit leidt tot zeer frequente mictiedrang en soms zelfs incontinentie. Dit is gemakkelijk vast te stellen met urodynamisch onderzoek. Therapie. In eerste instantie zorgt men ervoor dat er geen infecties optreden door profylactische toediening van antibiotica en dat de blaasdisfunctie adequaat wordt behandeld. De reflux vergroot de kans op pyelonefritis en op littekenvorming. Bij blaasinstabiliteit bestaat de behandeling in eerste instantie uit het verhelpen van de instabiliteit; de reflux verdwijnt dan meestal ook. Het blijkt dat goede conservatieve behandeling in ruim 70% van de gevallen van reflux graad 1 tot en met 3 ertoe leidt dat de reflux zonder operatie verdwijnt. Ureterreïmplantatie wordt tegenwoordig alleen nog verricht bij reflux graad 4 en 5 en verder als zich doorbraakinfecties voordoen; in het eerste levensjaar is hiervoor slechts zelden een indicatie. Langdurige follow-up is essentieel. Als de nier bij scintigrafie littekens blijkt te hebben, is in principe levenslange follow-up noodzakelijk, waarbij jaarlijks de bloeddruk wordt gecontroleerd en de urine wordt onderzocht op tekenen van infectie en proteïnurie.

Ectopische ureter Bij ectopie mondt de ureter niet op de normale plaats in de blaas uit. Ureterectopie gaat meestal gepaard met een dubbel systeem. Als uit de gang van Wolff niet één, maar twee ureterknoppen zijn ontsproten, dan verdubbelt ook het metane-

165


Tabel 21-2. Beleid bij vesico-ureterale reflux LEEFTIJD

ONDERZOEK

INTERPRETATIE EN ACTIE

Groep 1 (reflux graad 4-5; presentatie bij geboorte) Geboorte

12 maanden

3 jaar

Echografie DMSA-scintigrafie Mictiecystografie Echografie DMSA-scintigrafie Urodynamisch onderzoek of mictiecystografie Echografie DMSA-scintigrafie of MAG-3-renografie Urodynamisch onderzoek of mictiecystografie

Antibiotische profylaxe Vaak spontane resolutie Bij normale blaasfunctie meestal ureterreïmplantatie

Bij doorbraakinfecties en bij persisterende ernstige reflux ureterreïmplantatie

Groep 2 (reflux graad 1-3; latere presentatie) Bij presentatie

Na 1 jaar

Na 2 jaar Na 5 jaar

Echografie DMSA-scintigrafie Mictiecystografie Uroflowmetrie Urodynamisch onderzoek Echografie DMSA-scintigrafie Mictiecystografie Idem Idem

Mictiedagboek Obstipatie behandelen Geen bubbelbad of badschuim Antibiotische profylaxe Bij instabiliteit anticholinergica Bij doorbraakinfecties ureterreïmplantatie Idem Zes maanden eerder antibiotica stop Bij recidief ureterreïmplantatie

frisch blasteem zich. Tijdens de embryonale ontwikkeling verandert het verloop van de ureteren; de ureter van het bovenpoolsegment “loopt langer mee” met de gang van Wolff. Deze ureter mondt daarom vaak uit in blaashals of urethra, bij meisjes verder in vestibulum vaginae of uterus en bij jongens in de vesiculae seminales. Het ostium van de onderpoolsureter bevindt zich te veel naar lateraal in de blaas met een kort intravesicaal segment; daardoor is vaak reflux aanwezig.

166


Bij jongens treden klachten meestal niet of pas laat op. Bij meisjes ontstaan daarentegen infecties of urine-incontinentie. Het mictiepatroon is normaal, maar tussendoor wordt continu urine verloren: men spreekt van enuresis ureterica. Diagnostiek. Meestal is een combinatie nodig van echografie, DMSA-scintigrafie en MCUG om een goed beeld te krijgen van beide systemen. Het bovenpoolsegment van de betrokken nier is dikwijls dysplastisch en gedilateerd; de functie ervan is meestal verwaarloosbaar. Een enkele maal wordt ureterectopie gevonden bij een niet-verdubbeld systeem. Het bijbehorende deel van het trigonum en de blaashals zijn dan niet goed ontwikkeld, hetgeen goed zichtbaar is bij cystoscopie. Therapie. De behandeling bestaat in eerste instantie uit bovenpoolsresectie, waarbij de ureter in situ wordt gelaten. Bij goede functie van de bovenpool kan men in plaats daarvan ureter-reïmplantatie of pyelo-pyelostomie verrichten. Zeker bij dubbelzijdige ureterectopie moet naast reïmplantatie van de ureteren ook reconstructie van de blaashals (blaashalsplastiek) plaatsvinden.

OVERIGE AANGEBOREN AFWIJKINGEN VAN DE URINEWEGEN Vorm- en liggingsafwijkingen van de nier De bekendste nierafwijking is de hoefijzernier. Hierbij bevindt zich tussen de onderpolen van beide nieren een parenchymbrug. Meestal is het een toevalsbevinding die bij afwezigheid van klachten geen behandeling behoeft. Wanneer een van de ureteren door de parenchymbrug wordt afgeknikt, ontstaat obstructie, leidend tot dilatatie, urineretentie, toegenomen kans op infecties en nierstenen en soms achteruitgang van de nierfunctie. In dat geval bestaat de behandeling bestaan uit het klieven van de brug en pyelumplastiek. Ook andere vormafwijkingen en liggingsafwijkingen (bekkennier, gekruiste ectopie) van de nieren hebben meestal geen nadelige gevolgen.

167


Urologische afwijkingen bij anusatresie Bij 25 tot 55% van de kinderen met anusatresie worden afwijkingen aan de urinewegen gevonden, met name bij hoge anusatresie. Bij hen moet dan ook onderzoek van de urinewegen plaatsvinden, in de vorm van echografie, MCUG, urodynamisch onderzoek en eventueel intraveneuze urografie. Als de anusatresie gepaard gaat met afwijkingen aan het sacrum, hebben de kinderen vaak ook blaasfunctiestoornissen als gevolg van gestoorde innervatie van blaas en sfincter. Bij anusatresie wordt direct na de geboorte een anus praeternaturalis aangelegd. Daarna wordt definitieve chirurgische reconstructie pas uitgevoerd als de afwijkingen aan de hogere urinewegen zijn gecorrigeerd.

Meningomyelokèle Bij spina bifida is de blaasfunctie eigenlijk altijd neurogeen gestoord. In het verleden werd vaak een urinestoma aangelegd vanwege de incontinentie of verslechtering van de nierfunctie. Nierinsufficiëntie en ernstige urineweginfecties waren hierbij vroeger de meest voorkomende oorzaken van overlijden. Door veranderde inzichten en betere diagnostische en therapeutische mogelijkheden is het toekomstperspectief van deze kinderen aanzienlijk verbeterd. Met name kinderen met een “hogedrukblaas” lopen het risico op ernstige nierfunctiestoornissen. Om deze reden wordt al vrij snel na de geboorte urodynamisch onderzoek verricht. Het belangrijkste criterium bij alle vormen van therapie is, dat de patiënt zo min mogelijk een beroep hoeft te doen op mensen in de omgeving. Het catheteriseren van een klein kind is voor de ouders meestal geen probleem, maar als de kinderen ouder en zwaarder worden en vaak niet in de rolstoel transuretraal kunnen worden gecatheteriseerd, wordt het probleem steeds groter. Hiermee moet al op jonge leeftijd rekening worden gehouden. Om deze reden wordt vaak al in een vroeg stadium gekozen voor een “continent stoma”, bijvoorbeeld ter plaatse van de navel, dat het de patiënt later mogelijk maakt om zich zelf, zittend in de rolstoel, te catheteriseren. Door de introductie van intermitterend catheteriseren en anticholinergica, die drukverlaging teweegbrengen, kan bij veel kinderen zowel continentie als bescherming van de hogere urinewegen worden bereikt. Incontinentie is een groot sociaal probleem. Als conservatieve maatregelen onvoldoende effect hebben, is het bijvoorbeeld mogelijk de blaascapaciteit te vergroten en de druk te verlagen door augmentatie-cystoplastiek, waarbij een darmsegment in de

168


blaaswand wordt opgenomen. Ook wanneer bij normale blaasdruk het sfinctermechanisme niet functioneert, kan bijvoorbeeld door implantatie van een sfincterprothese continentie worden bewerkstelligd. Alle kinderen die een blaasvergroting met darmweefsel hebben ondergaan, moeten levenslang worden gecontroleerd: de kans op stenen in blaas en soms nieren is toegenomen, evenals de kans op metabole ontregelingen.

INCONTINENTIE EN ENURESIS Inleiding Voor opslag en afvoer van urine zijn niet alleen een normale blaas en een normale urethra noodzakelijk, maar ook een functionerend neurofysiologisch coördinatie- en sturingsmechanisme, dat bovendien goed beheerst moet worden. Het is niet voldoende dat het morfologische substraat intact is. Incontinentie voor urine is in de eerste levensjaren een vanzelfsprekende zaak. In de loop van het tweede en derde jaar treedt eerst zindelijkheid overdag en vervolgens ook ’s nachts op. Pas wanneer een kind op de leeftijd van 5 à 6 jaar nog niet droog is of opnieuw nat is geworden, doet zich de vraag voor of er sprake is van incontinentie of enuresis. Het zindelijk worden is een ingewikkeld proces, waarbij achtereenvolgens worden aangeleerd het aandranggevoel, de behoefte om te gaan plassen, het ophouden van urine, het bewust op gang brengen van de mictie en normale mictie met volledige lediging van de blaas. De innervatie van blaas, blaashals en urethra vindt plaats via afferente en efferente zenuwen die via een reflexboog de activiteit sturen van de gladde spiercellen van blaas, blaashals en de dwarsgestreepte spier die de urethra afsluit. Bij contractie van de musculus detrusor vesicae ontspant de afsluitspier zich. Dit reflexmechanisme wordt gecoördineerd op het niveau van de hersenstam; de willekeurige beïnvloeding ervan ontwikkelt zich pas in de kleuterjaren. Langs deze weg zijn ook cognitieve training en conditionering van de blaasfunctie mogelijk, zowel wat betreft opslag als wat betreft lediging van de blaas. Zindelijkheidstraining kan het proces van leren en bewust worden, mits weloverwogen toegepast, versnellen. Bij kinderen met echte enuresis is het leerproces mislukt ondanks normale blaasfunctie. Het kind plast volledig uit op plaatsen en tijdstippen die sociaal niet acceptabel worden gevonden. Bij incontinentie is sprake van onwillekeurig urineverlies, meestal kleine beetjes tegelijk

169


gedurende de gehele dag en vaak ook ’s nachts. De oorzaak daarvan is meestal een blaasfunctiestoornis.

Enuresis nocturna Van enuresis nocturna wordt gesproken als een 5 à 6 jaar oud kind ’s nachts in bed plast. Het betreft vaker jongens dan meisjes; de aandoening komt op deze leeftijd voor bij 15% van de kinderen. Vaak is het probleem familiair. Zonder therapie verdwijnt het probleem spontaan bij ongeveer 15% per jaar. Meestal treedt het bedplassen op in de eerste uren na het slapen gaan. Het is waarschijnlijk een multifactorieel probleem, waarbij tegenwoordig vooral aandacht wordt besteed aan onvoldoende nachtelijke stijging van de concentratie van antidiuretisch hormoon. Bovendien heeft een aantal kinderen een functioneel kleine blaascapaciteit met overmatige detrusoractiviteit. Een veel gehoorde opmerking van de ouders is dat hun kind zo diep slaapt. Kenmerkend voor primaire enuresis nocturna is, dat zindelijkheid en mictie overdag normaal zijn, het kind nog nooit gedurende langere tijd ’s nachts droog is geweest, er geen bijkomende klachten of afwijkingen zijn en het kind ’s nachts tenminste eenmaal een volledige plas in bed doet. Diagnostiek. Bij enuresis nocturna is een zorgvuldige anamnese essentieel. Om een overactieve blaas als oorzaak uit te sluiten, kan men gedurende 3 dagen een mictiedagboek laten bijhouden. Nachtelijke polyurie kan worden opgespoord door de ochtendluier te laten wegen. Zijn er bijkomende problemen, zoals urineweginfcties of incontinentie overdag, of is de enuresis secundair of zeer hardnekkig, dan volgt in eerste instantie uroflowmetrie met echografische residubepaling. Bij secundaire enuresis moet ook aan de mogelijkheid van tethered cord worden gedacht; urodynamisch onderzoek en MRI van het spinale kanaal zijn dan noodzakelijk. Bij tethered cord is het filum terminale gefixeerd en ontstaan door tractie, bijvoorbeeld als gevolg van de lengtegroei, neurologische uitvalsverschijnselen. Oorzaken zijn geopereerde spina bifida met littekenvorming en lipo-meningomyelokèle. Blaasfunctiestoornissen (meestal irreversibel; in feite geen enuresis, maar incontinentie) gaan dikwijls aan de perifere neurologische verschijnselen vooraf. Therapie. De behandeling van primaire enuresis nocturna kan in eerste instantie buiten het ziekenhuis plaatsvinden. Goede uitleg en veel aandacht vormen de hoeksteen van de behandeling; de zindelijkheidsontwikkeling is immers weliswaar traag, maar niettemin normaal. De behandeling vereist goed contact

170


tussen behandelaar, ouders en kind. Meestal blijkt dat het bedplassen voor de ouders een veel groter probleem is dan voor het kind zelf. Behandeling heeft in het algemeen pas zin vanaf de leeftijd van 7 jaar. Het kind kan dan zelf de mictielijsten bijhouden, waarop dagelijks tijden en hoeveelheden en nat en droog zijn worden aangegeven. In combinatie met een mictieregime overdag en een wekregime ’s nachts, waarbij het kind helemaal wakker moet worden en bewust een plas moet doen, leidt dat bij veel kinderen al tot een positief resultaat. Ouders en kind moeten hiervoor wel goed gemotiveerd zijn. Het kind moet zelf actief meewerken, maar de ouders moeten voldoende ondersteuning bieden. Vanaf de leeftijd van 8 à 10 jaar kan dit regime worden ondersteund met een plaswekker. Ook het zelf zetten van een gewone wekker, met geleidelijk opschuiven van het wektijdstip, kan goed werken. Bestaan er aanwijzingen voor duidelijk toegenomen nachtelijke diurese, dan valt toediening van DDAVP te overwegen. DDAVP is echter nooit eerste keus. Blijft de enuresis ondanks deze behandeling voortbestaan, dan kunnen kinderen boven 10 jaar klinisch of poliklinisch een zogenaamde “drogebedtraining” krijgen. Hiervoor is goede motivatie noodzakelijk van kind en ouders.

Incontinentie en aandrangsyndroom Bij incontinentie overdag spreekt men vaak van enuresis diurna. Er bestaat onvoldoende controle over de mictie en het kind doet een of meer keer een plas in de broek. De meeste kinderen hebben bovendien enuresis nocturna en opvallend vaak is obstipatie aanwezig. Deze kinderen moeten nog leren voldoende controle te krijgen over de blaasfunctie. De kinderen zijn neurologisch volstrekt normaal, maar detrusor en sluitspier vertonen overactiviteit. In de meeste gevallen bestaat er overactiviteit van de blaas met frequente aandrang en urineverlies als gevolg. Het aandrangsyndroom gaat vaak gepaard met recidiverende urineweginfecties. Diagnostiek. De combinatie van uitgebreide mictieanamnese, mictiedagboek en lichamelijk onderzoek levert in 80% van de gevallen de juiste diagnose. Recidiverende urineweginfecties maken aanvullend onderzoek nodig met echografie, MCUG en uroflowmetrie met residubepaling. Is dit laatste onderzoek afwijkend, dan wordt een urodynamisch onderzoek verricht. Therapie. Voorop staan infectiepreventie en het weer aanleren van de juiste plastechniek. Detrusoroveractiviteit kan worden behandeld met anticholinergica zoals oxybutynine. Daarnaast kan eventueel cognitieve blaastraining worden

171


gegeven. Overactiviteit van de bekkenbodem kan worden behandeld met gerichte fysiotherapie, waarbij het leren ontspannen van de bekkenbodem centraal staat.

Neurologische blaasfunctiestoornissen De bekendste voorbeelden van neurologische blaasfunctiestoornissen zijn meningomyelokèle en dwarslaesie. Het controle- en sturingsmechanisme van blaas en sluitspier is daarbij ontregeld. Dit leidt, afhankelijk van het niveau van het defect, tot incontinentie of ongeremde activiteit van de reflexbanen. Van de verschillende vormen van blaasdisfunctie die hierbij worden gezien, is de meest bedreigende die waarbij ongecontroleerde detrusorcontracties niet samengaan met relaxatie van de sluitspier: detrusor-sfincterdyssynergie. De druk in de blaas kan hierbij soms oplopen tot boven 150 cm H2O zonder dat de sfincter relaxeert. De drukken in zo’n “hogedrukblaas” zijn funest voor de hogere urinewegen; reflux, dilatatie en nierfunctieverlies zijn onvermijdelijke gevolgen. Anderzijds gaat de aandoening gepaard met incontinentie. Therapie. De behandeling is in de eerste plaats gericht op behoud van de nierfunctie. Dit wordt bereikt door gebruik van anticholinergica, intermitterende catheterisatie en infectiepreventie. Bij veel kinderen moet uiteindelijk vaak blaasaugmentatie worden verricht.

Incontinentie door anatomische afwijkingen Ongewenst urineverlies kan ook voorkomen bij bepaalde anatomische afwijkingen. Evidente afwijkingen als exstrophia vesicae en epispadie blijven niet onopgemerkt; sommige aandoeningen komen echter pas op latere leeftijd aan het licht, vaak pas na vergeefse behandeling voor vermeende enuresis. Voorbeelden hiervan zijn ectopisch uitmondende ureter bij meisjes, urethrakleppen en urethradivertikel. Goede anamnese en gericht onderzoek maken in het algemeen adequate behandeling mogelijk.

Literatuur Gool J van, Nieuwenhuis E, Doeschate IO ten, et al. Subtypes in monosymptomatic nocturnal enuresis. II. Scand J Urol Nephrol 1999;Suppl 202:8-11.

172


Herndon CDA, McKenna PH, Kolon TF, et al. A multicenter outcomes analysis of patients with neonatal reflux presenting with prenatal hydronephrosis. J Urol 1999;162:1203-8. Hirasing NA. Richtsnoer ‘Enuresis nocturna’. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:1360-6. Koff SA, Campbell KD. The non-operative management of unilateral neonatal hydronephrosis. Natural history of poorly functioning kidneys. J Urol 1994;152:593-5. Neveus T, Lackgren G, Tuvemo T, et al. Desmopressin resistant enuresis: pathogenetic and therapeutic considerations. J Urol 1999;162:136-40. Peters CA. Lower urinary tract obstruction: clinical and experimental aspects. Br J Urol 1998;81(Suppl 2):22-33. Scholtmeijer RJ, Nijman RJM. Vesicoureteral reflux and videourodynamic studies: Results of a prospective study after three years of follow-up. Urology 1994;43:714-7. Von Gontard A, Mauer Mucke K, Pluck J, et al. Clinical behavioral problems in day and night wetting children. Pediatr Nephrol 1999;13:662-7. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK, et al. Urodynamic patterns in infants with normal lower urinary tracts or primary vesico-ureteric reflux. Br J Urol 1998;81:461-7.

173

Hoofdstuk 22 HYPERTENSIE BIJ PASGEBORENEN J.E. Kist-van Holthe Inleiding De bloeddruk van een pasgeborene kan op verschillende wijzen worden gemeten. Oscillometrische bloeddrukmeting (met de Dynamap®) is niet-invasief, accuraat en veilig. Meting van de bloeddruk in de aorta abdominalis via een catheter in de arteria umbilicalis levert de meest betrouwbare waarden op, maar veroorzaakt in 3 tot 10% van de gevallen trombo-embolische complicaties. Bij arteriële bloeddrukmeting in de arteria radialis worden zelden complicaties gezien.

Definitie Er is sprake van hypertensie bij een aterme pasgeborene als de bloeddruk in de eerste week na de geboorte meer dan 90/60 mm Hg bedraagt of de gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) boven 70 mm Hg ligt. Bij prematuren wordt over het algemeen de grens voor hypertensie op 80/50 mm Hg gesteld; voor de MAP geldt 70 mm Hg als grens. Volgens recent onderzoek bestaat er geen duidelijke correlatie tussen bloeddruk en zwangerschapsduur en tussen bloeddruk en geboortegewicht. Op de leeftijd van 4 weken spreekt men van hypertensie als de bloeddruk hoger is dan 100/70 mm Hg en de MAP hoger dan 80. Onder gezonde pasgeborenen is de incidentie van hypertensie 0,2%, bij hoogrisicopasgeborenen 0,7 à 2,5%.

Etiologie Een overzicht van de oorzaken van hypertensie bij pasgeborenen staat in Tabel 22-1. Renovasculaire oorzaken komen bij pasgeborenen het vaakst voor. In 75%

174

Hoofdstuk 22: Hypertensie bij pasgeborenen

van de gevallen bestaat occlusie van een van de nierarteriën, meestal door trombusvorming op een catheter in de arteria umbilicalis; 20% van de pasgeborenen met hypertensie heeft een congenitale stenose in de arteria renalis. De andere oorzaken zijn zeldzaam. Tabel 22-1. Oorzaken van hypertensie bij pasgeborenen SYSTEEM

AANDOENING

Renaal

Arteria renalis-trombose Vena renalis-trombose Arteria renalis-stenose Nierinsufficiëntie Hydronefrose Polycysteuze nieren Multicysteuze nier Coarctatio aortae Open ductus Botalli Bronchopulmonale dysplasie Verhoogde intracraniële druk (o.a. door intraventriculaire bloeding) Hyperthyreoïdie Congenitale bijnierhyperplasie Overvulling Medicatie (corticosteroïden, pancuronium) Tumor (o.a. neuroblastoom) Extracorporele membraanoxygenatie

Cardiovasculair Respiratoir Neurologisch Endocrien Overige

Tabel 22-2. Symptomen van hypertensie bij pasgeborenen SYSTEEM

SYMPTOMEN

Neurologisch Respiratoir Circulatoir Gastro-intestinaal Infectieus

Prikkelbaarheid, lethargie, convulsies Respiratory distress, apneus, cyanose Decompensatio cordis Spugen, voedingsproblemen, groeivertraging Sepsis-achtig ziektebeeld

175


Tabel 22-3. Onderzoek naar de oorzaak van hypertensie bij pasgeborenen Eerste onderzoek Anamnese en lichamelijk onderzoek (bloeddruk aan armen en benen) Serum: ureum, creatinine, elektrolyten, calcium en fosfaat Urine: eiwit kwantitatief, sediment en kweek Echografie nieren, eventueel echo-Doppler-onderzoek Elektrocardiografie Fundoscopie (Plasmarenineactiviteit) Verder onderzoek Renografie, met en zonder ACE-remmer Echocardiografie Echografie schedel Steroïdprofiel urine Catecholamine-uitscheiding urine Vrij thyroxine in plasma (Angiografie)

Klinische verschijnselen Hypertensie kan aspecifieke klachten geven. Meestal tonen pasgeborenen weinig of geen symptomen van lichte of matig ernstige hypertensie. Ernstige hypertensie kan echter levensbedreigende klinische verschijnselen geven. Een overzicht van de symptomen wordt gegeven in Tabel 22-2.

Diagnostiek Het onderzoek naar de oorzaak van hypertensie bij pasgeborenen verschilt niet essentieel van dat bij grotere kinderen (Tabel 22-3). Omdat arteria renalis-trombose de meest voorkomende oorzaak is, wordt hieraan extra aandacht besteed. Men meet de plasmarenineactiviteit, verricht echo-Doppler-onderzoek van de nieren en renografie, dit laatste eventueel ook tijdens toediening van een ACE-

176

Hoofdstuk 22: Hypertensie bij pasgeborenen

Tabel 22-4. Antihypertensieve medicatie voor pasgeborenen MEDICAMENT

WERKINGSPRICIPE

DOSERING

Furosemide Enalapril

Lisdiureticum ACE-remmer

Nifedipine

Calciumantagonist

Nitroprusside

Directe vaatverwijder

1 mg/kg IV of oraal 0,01-0,1 mg/kg/dag in 2× IV of oraal 0,5-2 mg/kg/dag in 4× oraal of sublinguaal 0,5-8 µg/kg/min IV

remmer. De referentiewaarden van de plasmarenineactiviteit liggen bij pasgeborenen hoger dan bij volwassenen; de betrouwbaarheid voor het vaststellen van een renovasculaire oorzaak van de hypertensie lijkt gering. De gevolgen van de hypertensie voor retinavaten en hart worden geëvalueerd met onderzoek van de oogfundus en elektrocardiografie, eventueel aangevuld met echocardiografie.

Therapie Bij overvulling wordt de hypertensie in eerste instantie behandeld met vochtbeperking en diuretica. Bij onvoldoende succes en bij ernstige hypertensie worden hieraan antihypertensiva toegevoegd. Men gebruikt dezelfde antihypertensiva als bij oudere kinderen, maar de aanvangsdosering is lager. In Tabel 22-4 worden enkele voorbeelden gegeven. Pasgeborenen kunnen sterk reageren op antihypertensiva, vooral wanneer het ACE-remmers betreft en bij lichte ondervulling. De eerste gift van een ACE-remmer geeft men in een lage dosering en onder strikte bloeddrukbewaking. Nitroprusside heeft de voorkeur bij acute ernstige hypertensie; het moet vanwege het risico op hypotensie alleen op de intensive care worden toegediend.

Literatuur Bok LA, Semmekrot BA, Monnens LAH. Symptomatologie en behandeling van neonatale hypertensie. Tijdschr Kindergeneeskd 1992;60:44-8. Goble MM. Hypertension in infancy. Pediatr Clin North Am 1993;40:105-23.

177


Hegyi T, Anwar M, Carbone MT, et al. Blood pressure ranges in premature infants. II. The first week of life. Pediatrics 1996;97:336-42. Sinaiko AR. Hypertension in children. N Engl J Med 1996;335:1968-73.

178

Hoofdstuk 23 HYPERTENSIE BIJ OUDERE KINDEREN J.W. Groothoff, J.A.E. van Wijk Inleiding Hypertensie leidt ook bij kinderen tot cardiovasculaire en cerebrovasculaire schade. Net als bij volwassenen bestaat er bij kinderen een lineaire relatie tussen bloeddrukhoogte en linkerventrikelmassa; hoge bloeddruk op de kinderleeftijd verhoogt bovendien de kans op essentiële hypertensie op volwassen leeftijd. Ernstige en maligne hypertensie leiden bij kinderen snel tot encefalopathie en retinopathie. De behandeling van hypertensie is er op gericht om deze effecten te voorkomen.

Definitie Hypertensie kan mild, matig of ernstig zijn. Voor de classificatie zijn drie achtereenvolgende metingen nodig. In het meest recente Task Force Report voor hoge bloeddruk bij kinderen en adolescenten, uit 1996, wordt de ernst van de hypertensie gedefinieerd in relatie tot het 95e percentiel van de bloeddruk naar geslacht, leeftijd en lengte (Tabel 23-1). Een hypertensieve crisis wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk tenminste 30 mm Hg boven het 95e percentiel en een diastolische bloeddruk hoger dan 120 mm Hg of anderhalf keer de waarde van het 95e percentiel. Maligne hypertensie is een hypertensieve crisis met tekenen van progressieve eindorgaanschade. Tabel 23-1. Indeling hypertensie naar ernst ERNST HYPERTENSIE

DIASTOLISCHE BLOEDDRUK

Mild Matig Ernstig

1-10 mm Hg boven het 95e percentiel 10-20 mm Hg boven het 95e percentiel 20-30 mm Hg boven het 95e percentiel

179


Standaardmeting Techniek. Een standaardmeting moet voldoen aan diverse voorwaarden. De manchet moet de goede maat hebben voor de grootte van het kind en 2/3 van de lengte van de bovenarm uitmaken. Een te kleine band geeft te hoge waarden. Bij de bloeddrukapparatuur moeten verschillende manchetmaten aanwezig zijn. De manchet moet voldoende worden opgeblazen en langzaam leeglopen. De meting moet worden verricht bij de zittende patiënt na 3 à 5 min rust en bij elke gelegenheid dubbel worden uitgevoerd. Pijn, onrust, stress, volle blaas en honger hebben effect op de bloeddruk en mogen dus niet aanwezig zijn. De bloeddruk wordt gemeten ter hoogte van de arteria brachialis, met de elleboogsplooi op harthoogte. Bij handmatige meting wordt de systolische bloeddruk vastgesteld bij het begin van de Korotkoff-tonen en de diastolische bloeddruk bij de 5e Korotkofftoon, wanneer de tonen volledig verdwijnen. Tegenwoordig wordt vaak de zogenaamde Dynamap-apparatuur gebruikt, die werkt met oscillometrie. Voor ambulante 24-uursregistratie van de bloeddruk bij kinderen bestaat nog geen standaardisatie. Interpretatie. Bij een standaardmeting kan worden vastgesteld of er hypertensie aanwezig is en of deze mild, matig of ernstig is. Verhoogde bloeddruk moet bij herhaling worden bevestigd, voordat wordt geconcludeerd dat een patiënt lijdt aan hypertensie. Hoe hoger de bloeddruk, hoe eerder diagnostiek moet plaatsvinden en hoe uitgebreider deze moet zijn. Essentiële hypertensie is bij kinderen een diagnose bij uitsluiting. Hoe jonger het kind, hoe groter de kans dat de hypertensie het gevolg is van een onderliggende, eventueel behandelbare aandoening. Bij hypertensieve crisis en maligne hypertensie moet de patiënt op een intensive care worden opgenomen.

Oorzaken Voorbijgaande hypertensie komt voor bij situaties als te snelle infusie van vloeistoffen, intoxicaties, acute hypervolemie, acute nierinsufficiëntie, acute glomerulonefritis, urologische en orthopedische ingrepen en aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Hypertensie komt vaker voor bij het mannelijk geslacht, bij donker ras en als er een positieve familieanamnese is voor hart- en vaatziekten bij eerstegraadsfamilieleden. Ook roken, diabetes mellitus en hoog cholesterolgehalte zijn risicofactoren voor hypertensie. Hetzelfde geldt voor reeds be-

180

Hoofdstuk 23: Hypertensie bij oudere kinderen

staande orgaanschade aan hart, nieren en hersenen. De frequentie waarmee deze oorzaken worden gevonden, verschilt per leeftijdsgroep (Tabel 23-2). Tabel 23-2. Oorzaken van hypertensie na de neonatale periode CATEGORIE

PERCENTAGE AANDOENING

Renaal parenchymateus

70

Renovasculair

10

Cardiovasculair Endocrinologisch

Cerebraal Diversen Essentieel

5 3

1 1 10

Glomerulonefritis, pyelonefritis, HUS, polycysteuze nierziekte, tumoren, niertransplantatie, hypo- en dysplastische nieren Nierarteriestenose en -trombose, niervenetrombose Coarctatio aortae, arteriïtis Syndroom van Cushing, feochromocytoom, neuroblastoom, hyperthyreoïdie Verhoogde hersendruk Medicatie, genetische oorzaken Geen

Diagnostiek Anamnese. Bij de anamnese besteed men aandacht aan de factoren genoemd in Tabel 23-3. Tabel 23-3. Hypertensie: anamnestische factoren CATEGORIE

ASPECTEN

Voedingspatroon

Vochtinname, gebruik van zout, drop, alcohol Neonatale periode (navellijn) Activiteiten, sport Hart- en vaatziekten, nieraandoeningen, oogafwijkingen Hoofdpijn, neusbloedingen, visusstoornissen Polyurie, zweten, urineweginfecties

Groei en ontwikkeling Omgevingsfactoren Familieanamnese Klachten Onderliggende aandoeningen

181


Lichamelijk onderzoek. De standaardmeting van de bloeddruk moet aan alle extremiteiten worden uitgevoerd. Naast de auscultatie van hart en longen beoordeelt men de perifere pulsaties en gaat na of er over nierstreek of grote bloedvaten een geruis is te horen. Huidafwijkingen als vasculitis en café-au-laitvlekken worden genoteerd en lever, milt, nieren en blaas worden zorgvuldig gepalpeerd. Tenslotte verricht men neurologisch onderzoek, inclusief fundoscopie. Aanvullend onderzoek. Het aanvullend onderzoek is in eerste instantie gericht op renale en vasculaire oorzaken en op de gevolgen van de hypertensie. De opvattingen over de samenstelling van het primaire en secundaire onderzoeksprogramma lopen uiteen. Vaak worden bij anamnese en lichamelijk onderzoek al aanwijzingen gevonden voor een bepaalde oorzaak. Een eerste onderzoeksopzet wordt gegeven in Tabel 23-4. Het verdere onderzoek is afhankelijk van de bevindingen bij de voorgaande evaluatie. Tabel 23-4 geeft een samenvatting van mogelijke aanvullende onderzoekingen bij verdenking op pathologie in de belangrijkste categorieën.

Therapie: niet-medicamenteuze maatregelen Iedere bloeddruk boven het 90e percentiel komt in aanmerking voor preventie met niet-medicamenteuze middelen. Hoewel primaire hypertensie zeldzaam is voor het 10e levensjaar, bestaat er een directe correlatie tussen hoog-normale bloeddruk op de kinderleeftijd en latere primaire hypertensie. Als preventie zijn maatregelen gericht op predisponerende factoren als overgewicht en zoutbelasting voornamelijk effectief als ze vanaf zeer jonge leeftijd worden toegepast. Vermagering. Er bestaat een zeer sterke relatie tussen overgewicht en hoge bloeddruk op de kinderleeftijd. Vermagering heeft een gunstige invloed op zowel systolische als diastolische bloeddruk. Bij overgewicht berust de hypertensie waarschijnlijk op tot het glucosemetabolisme beperkte insulineresistentie. De hypertensiebevorderende mechanismen die een rol spelen bij zoutretentie, sympathicusstimulatie en vaatveranderingen, blijven hierbij intact. Vermagering heeft bovendien een gunstig effect op het lipidenprofiel en vermindert de gevoeligheid voor zout. Vermindering van de zoutinname. Bij patiënten met essentiële hypertensie is de “thermostaat” voor natriurese verhoogd. Zoutbelasting leidt daarbij tot bloeddrukverhoging. Essentiële hypertensie komt niet voor in bevolkingsgroepen met

182


Tabel 23-4. Onderzoek bij hypertensie CATEGORIE

BEPALINGEN

Eerste onderzoek Bloed

Urineportie 24-uursurine

Diversen

Bloedbeeld, elektrolyten, bloedgasanalyse, ureum, creatinine, plasmarenineactiviteit (PRA), aldosteron Eventueel nuchter cholesterol en lipidenprofiel Sediment, kweek, nuchtere osmolariteit, glucose, eiwit Hoeveelheid, natriumuitscheiding, eiwituitscheiding, creatinineklaring Eventueel uitgebreider onderzoek tubulusfunctie Echografie en echo-Doppler-onderzoek nieren en blaas Elektrocardiografie Thoraxfoto

Gericht aanvullend onderzoek Nieranatomie Niervaten Nierparenchym Hart en grote vaten Endocriene systeem

MAG-3- of DMSA-scintigrafie, MCUG Captoprilrenografie, MRI of angiografie Gedetailleerd nierfunctieonderzoek, nierbiopsie Echocardiografie, consult kindercardioloog Evaluatie hypofyse-bijnieras (24-uursexcretie van steroïden en catecholaminen)

laag zoutgebruik. Mogelijk predisponeert zoutbelasting op jonge leeftijd al voor hypertensie op latere leeftijd. Bij jonge kinderen is echter alleen een beschermende werking van zoutbeperking aangetoond als die vanaf de geboorte is toegepast. Op adolescentenleeftijd lijkt zoutbeperking alleen effect te hebben bij meisjes, mogelijk vanwege de slechte compliantie van de jongens. De respons op zoutbeperking lijkt bij primaire hypertensie genetisch bepaald te zijn en dus grote interindividuele verschillen te vertonen. Bij de meeste vormen van secundaire hypertensie is zoutbeperking een essentieel onderdeel van de therapie. Alhoewel hierover nog discussie bestaat, wordt bij kinderen met hypertensie zoutbeperking aanbevolen. Hieronder wordt verstaan dat geen

183


extra zout aan de voeding wordt toegevoegd en dat gezouten voedingsmiddelen worden vermeden. Lichamelijke activiteit. Het bloeddrukverlagend effect van fysieke inspanning bestaat ook bij kinderen. Het effect treedt geleidelijk op over een periode van enkele maanden. Overige maatregelen. Bij volwassenen blijkt kaliumrijke voeding een bloeddrukverlagend effect te hebben. Bij kinderen is dit nooit aangetoond. Calciumrijke voeding zou een gering antihypertensief effect hebben. Chirurgische interventie. Coarctatio aortae en nierarteriestenose zijn de belangrijkste indicaties voor chirurgische interventie bij hypertensie. Bij renale hypertensie is nefrectomie geïndiceerd als de hypertensie wordt veroorzaakt door een schrompelnier waarvan de functie tot minder dan 10% is gereduceerd en waarbij de contralaterale nier normaal functioneert.

Medicamenteuze behandeling Indicaties. Medicamenteuze behandeling van hypertensie is geïndiceerd bij matige of ernstige hypertensie die tenminste driemaal is vastgesteld en bij milde hypertensie die niet reageert op niet-medicamenteuze therapie of heeft geleid tot linkerventrikelhypertrofie. Men kan het best werken met een beperkt assortiment antihypertensiva. Sommige medicijnen werken pas maximaal na enkele dagen, zoals de thiazidediuretica of zelfs weken, zoals ACE-remmers en bètablokkers. Bij de chronische behandeling van essentiële hypertensie worden geen diuretica gebruikt omdat die de serumtriglyceridespiegel verhogen. De behandeling van milde en ernstige hypertensie moet stapsgewijs verlopen. Hieronder worden de antihypertensiva per groep besproken; Tabel 23-5 geeft een overzicht van de indicaties, Tabel 23-6 van de doseringen. Bij de behandeling van hypertensieve crises en maligne hypertensie is het bewerkstelligen van geleidelijke bloeddrukdaling essentieel. Men streeft ernaar om 30% van de beoogde daling te bereiken in 6 uur en de overige 70% in de volgende 48 tot 72 uur. Om grote schommelingen te voorkomen verdient continue intraveneuze toediening van de antihypertensiva hierbij de voorkeur. De doseringen staan vermeld in Tabel 23-7. ACE-remmers. Door remming van het angiotensine converting enzyme worden de vorming van angiotensine II en de afbraak van bradykinine geremd, met als

184


Tabel 23-5. Antihypertensiva: indicaties EERSTE KEUS

TWEEDE KEUS

DERDE KEUS

Hypertensie van onbekende origine met normovolemie Calciumantagonist

Calciumantagonist met bètablokker

Alfa-bètablokker

Idem, met hypervolemie Furosemide

Furosemide met calciumantagonist

Renale en essentiële hypertensie1 ACE-remmer ACE-remmer met bèta(met zoutbeperking) blokker of diureticum

ACE-remmer (of calciumantagonist) met bètablokker en alfablokker

Feochromocytoom Alfablokker gevolgd door bètablokker

Alfa-bètablokker

Hypertensie na opheffen van coarctatio aortae Bètablokker

Bètablokker met calciumantagonist

Hypertensieve crisis en maligne hypertensie Nifedipine of nicardipine IV 1

nitroprusside IV (niet bij nierinsufficiëntie)

Alfa-bètablokker IV

: Vierde keus: alfa-bètablokker.

gevolg toename van de natriurese door hypoaldosteronisme, perifere vasodilatatie en afname van de glomerulaire filtratiedruk door vasodilatatie van het vas efferens in de glomerulus. Het effect van ACE-remmers is sterk afhankelijk van de zoutinname; hoe hoger de zoutbelasting, hoe geringer het effect. De eerst gift kan sterke bloeddrukdaling teweegbrengen. Zout- en volumedepletie en het gebruik van diuretica versterken dit effect. Bij te sterke bloeddrukdaling kan verlaging van de intraglomerulaire druk leiden tot (voorbijgaande) nierinsufficiëntie. Pasgeborenen zijn zeer gevoelig voor ACE-remmers.

185


Tabel 23-6. Dagdoseringen van orale antihypertensiva GENEESMIDDEL

AANVANGSDOSIS

MAXIMALE DOSIS

0,3 mg/kg in 2-4× 0,2 mg/kg in 2×

6 mg/kg in 2-4× 1 mg/kg in 2×

0,1 mg/kg in 2× 0,25 mg/kg in 4-6× 0,25 mg/kg in 2-3× 0,5 mg/kg in 1-2×

0,2 mg/kg in 2× 1 mg/kg in 4-6× 1 mg/kg in 2-3× 1,5 mg/kg in 1-2×

1-2 mg/kg in 2-4× 1-2 mg/kg in 2×

8 mg/kg in 2-4× 8 mg/kg in 2×

1 mg/kg in 1-2× 1-2 mg/kg in 1-2× 1 mg/kg in 1-2×

4 mg/kg in 1-2× 6 mg/kg in 1-2× 5 mg/kg in 1-2× in tenminste 1 uur

1-2 mg/kg in 4-6×

8 mg/kg in 4-6×

1 mg/kg in 2-3×

3 mg/kg in 2-3×

0,05 mg/kg in 3×

0,5 mg/kg in 3×

ACE-remmers Captopril Enalapril Calciumantagonisten Amlodipine Nifedipine Vertraagde afgifte Sterk vertraagde afgifte Bètablokkers Propanolol Metoprolol Diuretica Hydrochlorothiazide Triamtereen Furosemide

Vaatverwijders Hydralazine Alfa-bètablokkers Labetalol Alfablokkers Prazosine

Lisinopril en enalapril hebben als enige voordeel ten opzichte van captopril dat ze een langere halfwaardetijd hebben. Van ACE-remmers lijkt een nefroprotectieve werking uit te gaan in situaties waarin nefronenverlies optreedt. De belangrijke bijwerking van ACE-remmers is hyperkaliëmie, die vooral wordt

186


Tabel 23-7. Antihypertensiva bij hypertensieve crisis GENEESMIDDEL DOSERING Labetalol

Nicardipine

Nitroprusside Nifedipine

BIJWERKINGEN

1-3 mg/kg IV gevolgd door Orthostatische hypotensie, 0,2-2 mg/kg per uur duizeligheid, bronchospasme 15 µg/kg in 10 min IV Hartkloppingen, opvliegers gevolgd door 0,5-3 µg/kg per min IV 0,5-8 µg/kg per min IV Thiocyanaatintoxicatie bij verlaagde GFR 0,2-0,5 mg/kg 6-8 dd Hartkloppingen, opvliegers sublinguaal of oraal

gezien bij nierfunctiestoornissen. Nierarteriestenose is een absolute contra-indicatie. Calciumantagonisten. Remming van de calciuminstroom in de cellen van myocard en glad spierweefsel veroorzaakt directe relaxatie. Na sublinguale toediening werkt nifedipine binnen enkele minuten, na orale toediening binnen 15 à 20 min. Preparaten met vertraagde of sterk vertraagde afgifte hebben echter de voorkeur. In tegenstelling tot ACE-remmers veroorzaken calciumantagonisten geen verlaging van de intraglomerulaire druk en leiden ze tot zoutretentie. De belangrijkste bijwerkingen zijn tachycardie (altijd aanwezig), opvliegers, perifeer oedeem en gingivahypertrofie. Bètablokkers. Bètablokkers verlagen het hartminuutvolume door negatieve inotropie en chronotropie, waarbij tegelijkertijd perifere vasoconstrictie optreedt. Na verloop van tijd neemt de vasoconstrictie af en daalt de bloeddruk. Dit verklaart waarom het effect van bètablokkers pas na enkele dagen optreedt. Bijwerkingen zijn bronchusobstructie, hartfalen, depressie en hoofdpijn. Alfablokkers. Prazosine is de meest gebruikte alfablokker Het is een snel en krachtig werkende vaatverwijder. De belangrijkste bijwerkingen zijn orthostatische hypotensie na de eerste gift en de snel optredende reactieve hypertensie na staken van de medicatie.

187


Diuretica. Diuretica zijn voornamelijk geïndiceerd bij renale hypertensie met overvulling. Thiaziden zijn niet werkzaam bij slechte nierfunctie, lisdiuretica zijn daarbij alleen werkzaam in hoge dosering. Direct vaatverwijdende middelen. Deze middelen zijn tweede keus. Dihydralazine, hydralazine en minoxidil hebben een direct relaxerend effect op de vaatwand. Minoxidil is een zeer krachtig middel, maar met zeer veel bijwerkingen, met name hartkloppingen, opvliegingen, zoutretentie en ernstige hypertrichose.

Literatuur Anonymous. Update on the 1987 Task Force Report on high blood pressure in children and adolescents: a working group report from the National High Blood Pressure Education Program. Pediatrics 1996;98:649-58. Apperloo AJ, Zeeuw D de, de Jong PE. Short-term anti-proteinuric response to antihypertensive treatment predicts long-term GFR decline in patients with non-diabetic renal disease. Kidney Int 1994;45(Suppl):174-8. Lauer MD, Clarke WR, Mahoney LT, Witt BS. Childhood predictors for high blood pressure. The Muscatine study. Pediatr Clin North Am 1993;40:23-40. Rocchini AP, Key J, Bondie D, et al. The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N Engl J Med 1989;321:580-5. Sinaiko AR, Gomez-Marin O, Prineas RJ. Effect of low sodium diet or potassium supplementation on adolescent blood pressure. Hypertension 1993;21:989-94.

188

Hoofdstuk 24 KWAADAARDIGE NIERTUMOREN J. de Kraker Inleiding In Nederland krijgen op elke miljoen kinderen jonger dan 15 jaar jaarlijks gemiddeld 7 kinderen een kwaadaardig gezwel van de nier. Dit betekent dat er in Nederland tussen 20 en 25 nieuwe patiënten per jaar zijn. De incidentie is over de hele wereld al gedurende lange tijd constant. Bij immigranten wordt dezelfde incidentie gevonden als in het land van herkomst. Milieufactoren lijken niet veel invloed te hebben; mogelijk speelt het beroep van de vader, met intensief contact met metalen als lood en ijzer, een rol bij het optreden van nefroblastoom bij de kinderen. De diagnose wordt bij 15% van de kinderen in het eerste levensjaar gesteld en bij 80% tussen 1 en 5 jaar. De verhouding jongens-meisjes varieert van 1,55:1 in Japan tot 0,8:1 in de Verenigde Staten.

Erfelijkheid Naar analogie met het retinoblastoom is door Knudson en Strong het tweemutatiemodel geïntroduceerd. Op basis hiervan onderscheiden zij een familiaire en een sporadische vorm. Bij de familiaire vorm zou, door genetische predispositie van een van de ouders of door een spontane de novo-mutatie, één aanvullende gebeurtenis voldoende zou zijn voor tumorontwikkeling, bij de sporadische vorm zouden 2 onafhankelijke somatische mutaties in één cel nodig zijn voor maligne ontaarding. Sommige aangeboren afwijkingen gaan gepaard met verhoogd risico op Wilms-tumor (nefroblastoom) (zie ook Hoofdstuk 12). Bij de combinatie van aniridie met afwijkingen aan het urogenitale stelsel en mentale retardatie bestaat een sterk verhoogde kans (tot meer dan 60%) op Wilms-tumor (WAGRsyndroom); hierbij is een gen op chromosoom 11p13 betrokken. Ook bij BWS is de kans op Wilms-tumor verhoogd, nu gerelateerd aan een gen op chromosoom 11p15.

189


Andere voor de kindernefroloog belangrijke congenitale syndromen zijn DDS (pseudohermafroditisme met glomerulopathie) en het syndroom van Perlman (nierhamartomen, nefroblastomatose en foetaal gigantisme): ook deze gaan gepaard met verhoogde kans op Wilms-tumor.

Pathologie Macroscopisch is de Wilms-tumor een expansief groeiend gezwel, meestal, maar niet altijd, uitgaande van de nier. De tumor heeft als regel een herkenbaar kapsel. Het sneevlak is doorgaans egaal glanzend grijs met cysteuze partijen, oude en recente bloedingen en necrosehaarden. Er kan doorgroei plaatsvinden in het omgevende weefsel, met voorkeur voor de vena renalis en de vena cava, soms zelfs tot in het rechteratrium. Ook kan doorgroei plaatsvinden naar nierbekken en ureter. Bij 7 tot 10% van de patiënten wordt metastasering naar lymfeklieren of longen waargenomen. Lichtmicroscopisch kenmerkt de tumor zich doordat hij bestaat uit gedifferentieerd weefsel van kleine spoelvormige cellen, het blasteem. Enerzijds wordt overgang gezien naar op tubuli en glomeruli gelijkende epitheliale structuren, anderzijds differentiatie in mesenchymale richting met bindweefsel, dwarsgestreept spierweefsel en soms kraakbeen en bot.

Symptomen en diagnostiek De Wilms-tumor kan een grote omvang bereiken zonder veel klachten te veroorzaken. Een opvallend bolle buik of een toevallig gepalpeerde ongewone weerstand leidt meestal tot de diagnose. Hematurie treedt bij minder dan 5% van de patiënten op. Soms zijn (recidiverende) onbegrepen koorts en buikpijn de aanleiding tot het raadplegen van een dokter. Bij palpatie van de buik wordt een ronde, vaste zwelling in de flank gevoeld, glad van oppervlak en vaak reikend tot over de mediaanlijn en tot in het kleine bekken. Bij zorgvuldige palpatie voelt men tussen buikwand en tumor soms enkele darmlissen. Het aanvullende onderzoek (Tabel 24-1) kan de diagnose bevestigen. Bestaat er daarna nog onzekerheid, dan is een cytologische punctie met een naald van 0,9 mm doorsnede aangewezen.

190

Hoofdstuk 24: Kwaadaardige niertumoren

Tabel 24-1. Diagnostiek bij nefroblastoom TIJDSTIP

ONDERZOEK

DOEL

Dag 1

24-uursurine tijdens standaarddieet Echografie abdomen (nieren)

Uitsluiten neuroblastoom Uitgangswaarde nierfunctie Aantonen intrarenale afwijking Cysteuze en solide gedeelten Evaluatie contralaterale nier Andere abdominale afwijkingen (lymfeklieren, lever, vena cava) Uitsluiten longmetastasen

Dag 2

Thoraxfoto in 2 richtingen Bij twijfel: CT en eventueel biopsie

Stagering en gradering Als ten tijde van de diagnose metastasen op afstand bestaan, is er sprake van een Wilms-tumor stadium IV; is de tumor bilateraal, dan spreekt men van stadium V. De andere stadia kunnen volgens de richtlijnen van de Société International d’Oncologie Paediatrique (SIOP) pas na voorbehandeling en operatie worden vastgesteld (Tabel 24-2). Bij het ontvangen van het operatiepreparaat doet de patholoog niet alleen een uitspraak over de mate van radicaliteit van de resectie, maar ook over de aard van de tumor. Men onderscheidt tumoren met een prognostisch gunstige histologie, met standaardhistologie en met ongunstige histologie of anaplasie. De combinatie van stadium en histologisch type bepaalt dan de risicogroep. Het is essentieel dat het definitieve oordeel van de patholoog wordt afgewacht.

Andere niertumoren Naast nefroblastoom of Wilms-tumor onderscheidt men de laatste jaren enkele andere tumoren, waaronder mesoblastisch nefroom, clear cell-sarcoom en een restgroep van zeer zeldzame maligne niertumoren. Tot de laatste groep behoren het niercelcarcinoom, dat bekend is bij volwassenen, en de neuro-epitheliale niertumoren, waaronder het renale neuroblastoom, de renale primitieve neuroepitheliale tumor en het niercarcinoïd.

191


Tabel 24-2. Stagering nefroblastoom STADIUM

KENMERKEN

I II III

Volledig intrarenale tumor, operatief geheel verwijderd Tumor reikt tot buiten de nier, operatief geheel verwijderd Incomplete verwijdering of complete verwijdering met positieve lymfeklieren Metastasen op afstand bij het stellen van de diagnose Bilaterale tumor, al dan niet simultaan

IV V

Mesoblastisch nefroom. Deze tumor wordt vrijwel altijd gediagnosticeerd in het eerste levensjaar en heeft een voorkeur voor het mannelijk geslacht. Het is bijna altijd een unilateraal proces, dat zich onder de microscoop duidelijk laat onderscheiden van het nefroblastoom. De prognose is uitstekend met 98% ziektevrije overleving na 2 jaar. Clear cell-sarcoom en rabdoïde tumor van de nier. Deze tumoren worden in de nieuwste classificatie niet meer tot het nefroblastoom gerekend. Zij hebben beide een slechte prognose. Ondanks zeer intensieve therapie is de 2-jaarsoverleving minder dan 60%.

Behandeling Deze bestaat bij Wilms-tumor uit een zorgvuldig gekozen combinatie van chemotherapie, chirurgie en bestraling. In de meeste grote centra in Europa worden kinderen met een Wilms-tumor al sinds 1971 behandeld volgens een internationaal diagnostisch en therapeutisch protocol. Na het stellen van de diagnose begint de behandeling vrijwel altijd met de combinatie van vincristine en dactinomycine. Na vier weken combinatietherapie volgt operatie. De over het algemeen niet-toxische behandeling doet de tumor slinken, maakt de operatie eenvoudiger en leidt tot vermindering van de peri- en postoperatieve complicaties. Het percentage patiënten bij wie de tumor radicaal kan worden verwijderd, is daardoor groter. Intensieve nabehandeling is dan niet nodig en bijwerkingen op korte en lange termijn kunnen worden voorkomen.

192

Hoofdstuk 24: Kwaadaardige niertumoren

Bij de nabehandeling van een tumor met een grote genezingskans ligt de nadruk behalve op beperking van chemotherapie ook op beperking van radiotherapie en sparende chirurgie, met behoud van hoge percentages ziektevrije overleving. In minder dan eenderde van de patiënten gaat het om een minder gunstig stadium: bij hen is intensieve behandeling met of zonder radiotherapie aangewezen. Ook bilaterale en gemetastaseerde tumoren worden in principe voorbehandeld voor operatie. De nabehandeling is afgestemd op de lokalisaties en de histologische kenmerken van de restafwijkingen. De met dit beleid behaalde resultaten worden weergegeven in Tabel 24-3. Tabel 24-3. Nefroblastoom: behandelresultaten (SIOP-9) STADIUM

HISTOLOGIE

I I II III II/III IV V

Gunstig Standaard of anaplastisch Standaard Standaard Ongunstig Alle Alle

AANTAL 5-JAARSOVERLEVING 5 252 96 45 ? 108 46

100% 93% 85% 89% 53% 78% 95%

Nefrologische aspecten van niertumoren Proteïnurie. Eiwitverlies in de urine komt bij niertumoren weinig voor. Bij jonge kinderen met DDS ziet men een vrij ernstig nefrotisch syndroom; naast diffuse mesangiale sclerose vindt men bij hen pseudohermafroditisme en een niertumor. Deze laatste is vaak bilateraal. Eiwitverlies kan ook het gevolg zijn van focale glomerulosclerose, als complicatie van de ziekte of de behandeling. Hypertensie. Een niertumor gaat regelmatig gepaard met hoge bloeddruk. Vaak ziet men normalisering van de bloeddruk na chemotherapie of operatie. Er zijn aanwijzingen dat de daarbij gevonden hoge plasmarenineactiviteit mede veroorzaakt wordt door renineproductie in de tumor zelf. Nierinsufficiëntie. Nierinsufficiëntie komt bij unilaterale Wilms-tumor ook op langere termijn slechts zelden voor, met een incidentie na meer dan 16 jaar follow-up van slechts 0,6%. Bij meer dan de helft van de patiënten betreft het bilate-

193


rale tumoren. Nierinsufficiëntie kan ook optreden bij DDS en bij bestralingsnefritis. Bij veel patiënten vindt men na nefrectomie significante microalbuminurie, gerelateerd aan het tijdsverloop na nefrectomie, een reden om deze patiënten nauwkeurig te vervolgen.

Screening Er zijn symptomen en syndromen waarbij het risico op Wilms-tumor verhoogd is. Deze zijn globaal te verdelen in syndromen met overgroei en syndromen waarbij groei of ontwikkeling juist achterblijft. In de eerste groep vallen BWS, geïsoleerde hemihypertrofie en de syndromen van Perlman en Sotos. Tot de tweede groep rekent men onder andere het WAGR-syndroom, aniridie en DDS. Bestaat een dergelijke aandoening bij een jong kind, dan neemt men contact op met een kinderoncologisch centrum ter bepaling van het verdere beleid, met name gericht chromosomaal onderzoek en een screeningsprogramma.

Literatuur Clericuzio CL, Johnson C. Screening for Wilms’ tumor in high-risk individuals. Hematol Oncol Clin North Am 1995;9:1253-67. Delemarre JFM, Sandstedt B, Harms D, et al. The new SIOP (Stockholm) working classification of renal tumours of childhood. International Society of Paediatric Oncology. Med Pediatr Oncol 1996;26):145-6. Kraker J de, Delemarre JFM, Lilien MR, Tournade MF. Misstaging in nephroblastoma. Causes and consequences. A report of the sixth nephroblastoma trial and study of the International Society of Paediatric Oncology. Eur J Pediatr Surg 1999;9:153-7. Knudson AG, Strong LC. Mutation and cancer: a model for Wilms’ tumor of the kidney. J Natl Cancer Inst 1972;48:313-24. Miller RW, Fraumeni JF, Manning MD. Association of Wilms’ tumor with aniridia, hemihypertrophy and other congenital anomalies. N Engl J Med 1964;270:922. Olshan AF, Breslow NE, Daling JR, et al. Wilms’ tumor and paternal occupation. Cancer Res 1990;50:3212-7. Ritchey ML, Green DM, Thomas PRM, et al. Renal failure in Wilms’ tumour patients; a report from the national Wilms’ tumour study group. Med Pediatr Oncol 1996;26:75-80. Welch TR, McAdams AJ. Focal glomerulosclerosis as a late sequela of Wilms’ tumor. J Pediatr 1986;108:105-9.

194

Hoofdstuk 25 ACUTE NIERINSUFFICIËNTIE A.J. van der Heijden Inleiding Acute nierinsufficiëntie kenmerkt zich door acute vermindering van de nierfunctie, zich uitend in stijging van de serumconcentraties van creatinine en eiwitafbraakproducten en in verstoring van de water- en elektrolytenhuishouding. Bij de meeste vormen van acute nierinsufficiëntie is oligurie een obligaat symptoom; bij interstitiële nefritis, nefrotoxische nierbeschadiging en obstructieve uropathie kan de urineproductie normaal of zelfs toegenomen zijn. In dit hoofdstuk wordt nierinsufficiëntie bij grotere kinderen behandeld. De specifieke etiologie en pathofysiologie van nierinsufficiëntie bij pasgeborenen wordt behandeld in Hoofdstuk 9.

Oorzaken Men onderscheidt prerenale, renale en postrenale nierinsufficiëntie (Tabel 25-1). Prerenale nierinsufficiëntie. Hierbij is het basisprobleem gelegen in een perfusiestoornis van de nieren; de nierfunctie is in principe niet aangetast. Bij hypoperfusie van de nieren treden compensatiemechanismen in werking, die tezamen zorgen voor instandhouding van de bloeddoorstroming van de nieren. De tonus van de afferente nierarteriolen neemt af onder invloed van vasoactieve stoffen, waaronder prostacyclines; die van de efferente arteriolen neemt toe onder invloed van angiotensine II. Hierdoor blijft de intraglomerulaire druk op peil, en dus ook de positieve drukgradiënt over de glomerulaire capillairen en de filtratiecapaciteit. De vermindering van de nierperfusie is goed vast te stellen aan de hand van een aantal bloed- en urineparameters. Door de geringe urineproductie is de urine geconcentreerd en de natriumconcentratie laag. De ondervulling leidt tot hyperaldosteronisme, met als gevolg verhoging van de kalium-natriumratio in

195


Tabel 25-1. Acute nierinsufficiëntie: meest voorkomende oorzaken MECHANISME

OORZAKEN

Prerenaal Verminderd intravasculair volume Dehydratie bij diarree Dehydratie bij polyurie Sepsis Crush syndrome Verminderd effectief Decompensatio cordis circulerend volume Myocarditis, cardiomyopathie Renaal Acute tubulusnecrose

Glomerulonefritis Vasculaire aandoeningen

Prerenale nierinsufficiëntie Medicamenteus (cisplatinum, ifosfamide, NSAID’s, aminoglycosiden, etc.) Exogene toxinen (methanol, bromide, paddestoelen, zware metalen) Endogene toxinen (uraat, myoglobine, hemoglobine) Zie Hoofstuk 13 Hemolytisch-uremisch syndroom Veneuze en arteriële trombose Bij infecties (pyelonefritis, sepsis)

Postrenaal Prevesicale obstructie

Postvesicale obstructie

Bilaterale ureterobstructie Unilaterale ureterobstructie bij solitaire nier Urethrakleppen

de urine. Door de relatief normale glomerulaire filtratie is het serumcreatinine normaal of slechts licht verhoogd. Omdat ureum echter op proximaal tubulair niveau wordt teruggeresorbeerd, is de serumconcentratie van ureum relatief hoog. Renale nierinsufficiëntie. Deze kent uiteenlopende oorzaken. Bij glomerulonefritis staan de kenmerken van de onderliggende ziektebeelden op de voorgrond

196

Hoofdstuk 25: Acute nierinsufficiëntie

(zie Hoofdstuk 13 en volgende). De diagnose moet snel worden gesteld, omdat bij sommige vormen van glomerulonefritis ernstige progressie van de nierinsufficiëntie kan optreden en verdere nierfunctievermindering dan alleen kan worden voorkomen door directe immunosuppressieve behandeling en eventueel plasmaferese. Van de vasculaire aandoeningen komt HUS het meest frequent voor (zie Hoofdstuk 26); andere oorzaken zijn zeldzaam. Acute tubulusnecrose treedt op na langdurige prerenale insufficiëntie, maar ook door cytostatica, aminoglycosiden en andere nefrotoxische medicijnen. Sommige geneesmiddelen, waaronder NSAID’s, kunnen de glomerulusfunctie ook direct beschadigen door aantasting van de glomerulaire hemodynamiek. Toxische nierinsufficiëntie kent exogene en endogene oorzaken. Exogene oorzaken, zoals ethanol en methanol, zijn bij kinderen zeldzaam; endogene oorzaken van toxische nierinsufficiëntie zijn de hemoglobinurie en myoglobinurie die worden gezien bij het tubulovasculaire syndroom of compressiesyndroom van de nieren (crush syndrome). Bij het tumorlysissyndroom kan sterk verhoogde uitscheiding van urinezuur en urinezuurprecursors acute nierinsufficiëntie veroorzaken. Postrenale nierinsufficiëntie. Deze treedt op bij bilaterale nierobstructie, zoals bij urethrakleppen en bij ernstige bilaterale prevesicale stenose (unilateraal bij een solitaire nier). Bij prevesicale obstructie kan een urineweginfectie door oedeem van de ureterinmonding acute ontsporing van de nierfunctie uitlokken.

Diagnostiek Acute stijging van het serumcreatinine is obligaat voor het stellen van de diagnose acute nierinsufficiëntie. Anamnese en lichamelijk onderzoek vormen de basis van de differentiaaldiagnose. Voor het onderscheid tussen prerenale en renale nierinsufficiëntie kan gebruik worden gemaakt van de laboratoriumparameters vermeld in Tabel 25-2. Laboratoriumdiagnostiek. De mate van metabole verstoring wordt vastgelegd door bepaling van de bloedwaarden van ureum, creatinine, natrium en kalium, zuur-base-evenwicht, calcium en fosfaat, albumine en urinezuur. Hematologisch onderzoek is nodig voor het opsporen van een onderliggende infectieuze oorzaak en van hemolyse. Urineonderzoek verschaft informatie betreffende de oorzaak. Sedimentsafwijkingen als erytrocyturie en celcilinders en proteïnurie passen bij een glomerulaire ontsteking, de aanwezigheid van tubulusepitheel-

197


Tabel 25-2. Differentiatie van prerenale en renale nierinsufficiëntie PARAMETER

PRERENAAL

RENAAL

Urineproductie

Verminderd

Urinesediment Urine-osmolaliteit Urinenatrium Fractionele natriumexcretie Ureum-creatinineratio plasma Urine-plasmaratio ureum Urine-plasmaratio creatinine

Normaal >400 mmol/kg H2O <10 mmol/l <1% >20 >8 >40

Onveranderd of verminderd Afwijkend <350 mmol/kg H2O >30 mmol/l >2% <15 <3 <20

cellen wijst op acute tubulusnecrose en een “schoon sediment” wijst op een prerenale nierinsufficiëntie. Radiologisch onderzoek. Echografie is het meest informatieve en vaak het enige noodzakelijke onderzoek. Met name obstructieve uropathie wordt hierbij aangetoond. Andere vormen van nierinsufficiëntie geven subtielere afwijkingen en zijn dus moeilijker vast te stellen. Bij glomerulonefritis kunnen de nieren oedemateus zijn en kan de echogeniciteit van het nierparenchym verhoogd zijn. Bij sommige vormen van renale en prerenale nierinsufficiëntie zijn schors en merg niet goed meer van elkaar af te grenzen.

Initiële therapie De intitiële behandeling hangt af van oorzaak en duur van de acute nierinsufficiëntie. Een snelle diagnose leidt tot tijdige aanvang van adequate therapie, zodat metabole ontregeling en progressie naar chronische nierinsufficiëntie kunnen worden voorkomen. Bij prerenale nierinsufficiëntie berustend op cardiale problematiek wordt behandeling ingesteld als bij cardiogene shock. Te snelle vulling kan dan tot ernstige circulatoire insufficiëntie leiden. Bij prerenale nierinsufficiëntie van niet-cardiale oorsprong staat volume-expansie op de voorgrond. Vrijwel altijd is toediening van fysiologisch zout nodig; men begint met infusie van 10 ml/kg, bij onvoldoende effect te herhalen onder controle van de circulatoire parameters.

198


Onvoldoende op gang komen van de urineproductie wijst dan op renale nierinsufficiëntie.

Conservatieve therapie Het vochtbeleid bij renale nierinsufficiëntie luistert heel nauw. Enerzijds is het voor de prognose van de nierfunctie essentieel dat de circulatie geoptimaliseerd wordt, anderzijds zijn overvulling en metabole ontregeling al vaak aanwezig. Het is dan ook vaak moeilijk om de goede balans te vinden tussen vochtverlies en vochtaanbod. Toediening van dopamine in een dosering van 1 à 5 µg/kg per min wordt soms gebruikt om goede nierdoorstroming te waarborgen; het nuttig effect hiervan staat niet vast. Voor de doseringsaanpassingen van geneesmiddelen bij nierinsufficiëntie wordt verwezen naar Appendix I. Vocht- en natriumbalans. De basale vochtbehoefte van een anurische patient is 300 ml/m2 per dag, aangevuld met de verliezen via maag-darmstelsel en huid, in ascites en dergelijke en rekening houdend met transfusies. Voor onder- en overvulling moet worden gecorrigeerd. Zie ook Hoofdstuk 3. Hyponatriëmie berust vaak op overvulling en kan worden gecorrigeerd door strikte vochtbeperking. Is de serumspiegel van natrium echter onder 120 mmol/l, dan moet NaCl of, bij metabole acidose, natriumbicarbonaat worden toegediend. Hiermee neemt wel het risico op overvulling toe. Hypernatriëmie kan optreden als de nierinsufficiëntie secundair is aan ernstige dehydratie en wanneer ernstige metabole acidose wordt gecorrigeerd met grote hoeveelheden NaHCO3. De behandeling van hypernatriëmie is gelijk die van hypertone dehydratie, maar wordt bemoeilijkt door de benodigde vochtbeperking. Dialyse is vaak onvermijdelijk. Hyperkaliëmie is een frequente complicatie bij acute nierinsufficiëntie en wordt veroorzaakt door de combinatie van verminderde excretie en verhoogde celafbraak. Spitse T-toppen bij elektrocardiografie (ECG) wijzen op ernstige hyperkaliëmie. Het beleid wordt bepaald door de hoogte van de kaliumconcentratie in het serum en de aanwezigheid van ritmestoornissen. Bij een serumkalium tussen 5 en 7 mmol/l en bij ECG alleen afwijkende T-toppen wordt de kaliumsuppletie gestaakt en wordt natriumpolystyreensulfonaat toegediend, dat zorgt voor de uitwisseling van kalium tegen natrium. Is de kaliumconcentratie boven 7 mmol/l en toont ECG spitse T-toppen en een breed QRS-complex zonder ritmestoornissen, dan wordt bovendien NaHCO3 toegediend. Verder kan men salbutamol toedienen en een glucose-insuline-infuus geven. Deze medicatie bevordert de opname van kalium door de cel. Zijn er ook ritmestoornissen,

199

200 1 gr/kg per 4 uur oraal of rectaal, opgelost in mannitol 20% 2,5 mmol/kg in 15 min Glucose 50% 1 ml/kg per uur, insuline 0,1 E/kg per uur 0,2 mg/kg per keer via inhalatie 10%-oplossing: 0,5 ml/kg in 3 min IV

Natriumpolystyreensulfonaat Natriumbicarbonaat Glucose plus insuline

Salbutamol Calciumglubionaat

DOSERING

MEDICAMENT

Niet met NaHCO3 in één infuuslijn; niet bij digitalisintoxicatie

Alleen via centrale lijn

Bijwerkingen: ileus, obstipatie, hypernatriëmie

OPMERKINGEN

Tabel 25-3. Medicatie bij renale nierinsufficiëntie: doseringen



bijvoorbeeld bij ernstige kaliumintoxicatie, dan wordt daarbij ook calciumsuppletie gegeven. Calciumglubionaat zorgt voor kortdurende verhoging van de drempelpotentiaal. Deze behandeling moet plaatsvinden onder ECG-controle. Heeft ook dit onvoldoende effect, dan wordt overgegaan tot dialyse. De doseringen van de genoemde medicamenten worden gegeven in Tabel 25-3. Calcium en fosfaat. Bij nierinsufficiëntie vindt fosfaatretentie plaats. Hyperfosfatemie leidt vervolgens tot hypocalciëmie, met het gevaar van tetanie. Gelijktijdige acidose beschermt tegen tetanie, zodat te snelle correctie van de acidose moet worden vermeden. In het algemeen is de hyperfosfatemie bij acute nierinsufficiëntie van voorbijgaande aard en is geen directe behandeling nodig. Eiwitbeperking kan nuttig zijn. Zuur-base-evenwicht. Metabole acidose is vaak aanwezig. Deze ontstaat enerzijds bij ernstig zieke, katabole patiënten door verhoogd zuuraanbod, anderzijds doordat de nier niet in staat is om zuur uit te scheiden en dus bicarbonaat te synthetiseren. De behandeling bestaat uit de toediening van NaHCO3, waarbij men streeft naar volledige correctie van het bestaande deficit in het extracellulaire volume. Correctie is zeker nodig bij hyperkaliëmie. Hypertensiebehandeling. Bij acute nierinsufficiëntie berust hypertensie vaak op overvulling. De behandeling bestaat dan ook in de eerste plaats uit furosemide, eventueel gecombineerd met vasodilatantia. Verdere overvulling moet zo mogelijk worden voorkomen. Bij uitblijven van succes is dialyse aangewezen. Anderzijds kan ook de nierziekte zelf hyperreninemie en daardoor hypertensie veroorzaken. In dat geval zijn ACE-remmers geïndiceerd (zie Hoofdstuk 23).

Nierfunctievervangende therapie Als conservatieve maatregelen niet voldoen, is nierfunctievervangende therapie aangewezen. Absolute indicaties voor dialyse zijn hyperkaliëmie, ernstige overvulling met hypertensie, decompensatio cordis of longoedeem, waterintoxicatie (ernstige hyponatriëmie) en tenslotte ernstige acidose, waarbij de NaHCO3-toediening leidt tot overvulling en tetanie. Relatieve indicaties zijn anurie die langer dan 48 uur bestaat en voedingsproblemen. Bij kinderen met acute nierinsufficiëntie is voor voorspoedig herstel niet alleen eiwitbeperking nodig, maar ook voldoende hoge energie-inname. Door braken of voedselweigering is dit laatste

201


vaak een probleem. Met dialyse kan een hogere eiwitinname worden geaccepteerd; door betere voedselinname heeft dat een gunstige invloed op het herstel. Keuze van de dialysetechniek. Bij acute nierinsufficiëntie zijn zowel intermitterende hemodialyse als continue hemodiafiltratie en peritoneale dialyse toepasbaar (zie Hoofdstuk 28). De keuze hangt af van leeftijd en grootte van het kind, cardiovasculaire toestand, toegankelijkheid van de peritoneale holte en ervaring van het behandelingscentrum.

202

Hoofdstuk 26 HEMOLYTISCH-UREMISCH SYNDROOM N.C.A.J. van de Kar en L.A.H. Monnens Inleiding HUS is de meest voorkomende vorm van acute nierinsufficiëntie op de kinderleeftijd. Het syndroom wordt gekenmerkt door hemolytische anemie, trombocytopenie en acute nierinsufficiëntie. De incidentie bedraagt in Nederland ongeveer 2 per 100.000 kinderen. De mortaliteit in de acute fase is 5 tot 10% en bij nog eens 5 tot 10% van de patiënten treedt variabele schade op aan de nieren. Bij een klein deel van deze laatste groep ontstaat op den duur chronische nierinsufficiëntie. In het algemeen veronderstelt men dat de endotheelcellen van de glomerulaire capillairen een centrale rol spelen in de pathogenese van HUS. Sinds kort is echter duidelijk dat ook andere celtypen, zoals monocyten, granulocyten en mesangiumcellen daar een belangrijke rol in spelen. De diagnose HUS wordt gesteld op de combinatie van klinische verschijnselen en laboratoriumonderzoek. Bij onderzoek van het bloedbeeld worden Burr-cellen gevonden.

Oorzaken De oorzaken van HUS worden vermeld in Tabel 26-1. In meer dan 90% van de gevallen wordt HUS voorafgegaan door (vaak bloederige) diarree. Bij meer dan 75% wordt deze veroorzaakt door een infectie met verocytotoxineproducerende Escherichia coli (VTEC); meestal betreft het serotype O157, maar ook andere serotypen komen voor. Zeldzaam zijn andere oorzaken van HUS, vaak “atypische HUS” genoemd, zoals na een infectie met Streptococcus pneumoniae en de familiare vormen van HUS.

203


Tabel 26-1. Oorzaken van het hemolytisch-uremisch syndroom KENMERK

OORZAAK

Infectieuze oorzaken Verocytotoxine-producerende Escherichia coli Shigella dysenteriae type 1 Verocytotoxine-producerende Citrobacter Freundii Neuraminidase (zeldzaam) Streptococcus pneumoniae Andere (zeldzaam) Hiv Diarree

Niet-infectieuze oorzaken (zeldzaam) Medicamenteus Auto-immuunziekten Erfelijke aandoeningen

Diversen

Ciclosporine, mitomycine, quinine, tacrolimus, cocaïne Lupus erythematodes disseminatus Afwijkingen in complementsysteem, waaronder factor H-deficiëntie en C3-deficiëntie Afwijkingen in prostacyclinesysteem Deficiëntie van Von Willebrand-factorsplitsend protease Cobalamine C-deficiëntie Idiopathisch Maligniteiten Transplantatie Zwangerschap

Met diarree geassocieerde HUS De door infectie met VTEC veroorzaakte HUS wordt vooral gezien bij kinderen jonger dan 5 jaar en komt met name voor in zomer en nazomer. Het treft net zo vaak jongens als meisjes. Binnen een familie kunnen meerdere personen geïnfecteerd zijn. Infectie met VTEC kan asymptomatisch verlopen, maar ook diarree, hemorragische colitis en HUS veroorzaken. Ongeveer 8% van de VTEC-infecties leidt tot HUS. De incubatietijd varieert van 3 tot 8 dagen. Na aanvang van de diarree wordt bij HUS de bacterie gemiddeld 21 dagen lang in de ontlasting uitgescheiden, met een spreiding van 5 tot 124 dagen. Voedingsmiddelen van dierlijke oor-

204

Hoofdstuk 26: Hemolytisch-uremisch syndroom

sprong, met name gemalen rundvlees, zijn de belangrijkste bron van VTEC. In Nederland wordt VTEC aangetroffen in de darmflora van 10% van de rundveestapel. Ook ongepasteuriseerde melk en drinkwater kunnen als besmettingsbron dienen en verder is overdracht via fecaal-oraal contact beschreven. Sinds 1999 bestaat er een landelijk registratiepunt voor infecties met VTEC met serotype O157.

Klinische verschijnselen De prodromale fase kenmerkt zich door een gastro-enteritisbeeld gedurende 3 tot 10 dagen, meestal met bloederige diarree en variërend van milde diarree tot ileus en acute buik. Naast dehydratie kunnen bij presentatie ook oedeem en hypertensie aanwezig zijn als tekenen van de achteruitgang in nierfunctie. Bij presentatie hebben de kinderen vaak last van braken, krampende buikpijn en misselijkheid en bestaat vaak milde temperatuursverhoging. Ze zijn in korte tijd bleek geworden en kunnen zelfs licht icterisch zijn. Vaak zijn petechiën en ecchymosen zichtbaar. Afgezien van de hemorragische gastro-enteritis zijn forse bloedingen zeldzaam. Aantasting van het centraal zenuwstelsel uit zich in rusteloosheid, geïrriteerdheid en lichte somnolentie; bij 20% van de patiënten zouden ernstige neurologische complicaties als coma en convulsies kunnen voorkomen. Meestal ontstaat in enkele dagen een oligurie, die door de diarree vaak moeilijk tijdig te diagnosticeren is. Een enkele keer doen zich extrarenale complicaties voor, zoals diabetes mellitus.

Laboratoriumonderzoek Bloedonderzoek. Bij het volledig bloedbeeld hoort in dit geval ook een handmatige differentiatie, waarbij speciaal gelet wordt op Burr-cellen, en het reticulocytengetal. Men bepaalt in het serum CRP, haptoglobulinegehalte, de concentraties van natrium, kalium, calcium en fosfaat, nierfuncties en leverfuncties, totaal eiwit en albuminegehalte en glucose. Verder wordt bloedgasanalyse verricht. De aanwezigheid van acuut ontstane (hemolytische) anemie en trombocytopenie, in combinatie met aanwijzingen voor acute nierinsufficiëntie (uremie), is voldoende voor de diagnose HUS. Onderzoek van urine en feces. Men onderzoekt het urinesediment en 24-uursurine op totale hoeveelheid en creatininegehalte. Er wordt een banale feces-

205


kweek ingezet en een specifieke kweek op VTEC-O157, waarvoor een sorbitolMcConkey-agarplaat wordt gebruikt. Aanvullende diagnostiek. De aanwezigheid van verocytotoxine op de granulocytenmembraan is bewijzend voor een infectie met VTEC. Detectie van serumantilichamen tegen lipopolysacharide O157 bevestigt de rol van VTEC bij het HUS. Beide tests worden verricht in het laboratorium kindergeneeskunde van het UMC St. Radboud te Nijmegen. Nierbiopsie is gecontraïndiceerd vanwege de obligate trombocytopenie, maar levert in dit stadium ook geen bijdrage aan de diagnose.

Behandeling Tijdig herkennen en diagnosticeren van HUS is van essentieel belang. Naast klinische observatie zijn herhaalde bloed- en urineonderzoekingen onontbeerlijk. Symptomatische behandeling van de complicaties staat op de voorgrond, met name van anemie, hyperkaliëmie, overvulling, decompensatio cordis, hypertensie en uremie. Transfusies. Bij ernstige anemie, met een hemoglobinegehalte onder 5 mmol/l, dient men gefiltreerde erytrocyten toe. Trombocytentransfusies worden niet toegediend, omdat de endotheelactivering leidt tot trombocytenaggregatie en de vorming van microtrombi moet worden voorkomen. Elektrolyten en vocht. Hyponatriëmie kan optreden door dehydratie en natriumverlies als gevolg van de vaak heftige diarree, maar overvulling is vaker de oorzaak. De serumconcentratie van natrium moet met adequate vochttoediening en eventueel zoutsuppletie boven 120 à 125 mmol/l worden gehouden. De diarree kan ook hypokaliëmie veroorzaken die kaliumsuppletie vereist, maar hyperkaliëmie is meer gebruikelijk. Het vochtbeleid is afhankelijk van de mate van dehydratie, circulerend volume en vochtverlies in urine en ontlasting. Bij oligurie is een strikt vochtbeleid nodig, waarbij alleen het insensible water loss (300 ml/m2 per uur), aangevuld met het vochtverlies in urine en ontlasting, wordt teruggegeven. Voor peritoneale dialyse of hemodialyse is tijdige overplaatsing naar een kinderdialysecentrum nodig. Medicamenteuze behandeling. Vaak is behandeling met antihypertensiva nodig. Het gebruik van antibiotica bij door infectie met VTEC veroorzaakte HUS is

206


omstreden. Regelmatige controle van de bloedglucosespiegel is verstandig omdat bij HUS diabetes mellitus als complicatie kan optreden. Er is geen overtuigend bewijs dat behandeling met corticosteroïden, acetylsalicylzuur, anticoagulantia als heparine enige bijdrage levert aan de behandeling van met diarree geassocieerde HUS. Hetzelfde geldt voor plasma-infusies, gammaglobulinetoediening en plasmaferese. Het gebruik van fibrinolytica ter bestrijding van microtrombi is theoretisch aantrekkelijk, maar er zijn geen goede gecontroleerde studies die dat ondersteunen.

Prognose Met diarree geassocieerde HUS recidiveert zelden. Tijdige en adequate behandeling heeft duidelijk gunstige invloed gehad op het klinische beloop. Ruim 85% van de patiënten herstelt restloos; bij 5 tot 10% blijft nierschade aanwezig. De nierbeschadiging kan variëren van blijvende hypertensie of proteïnurie tot chronische nierinsufficiëntie op latere leeftijd. Risicofactoren voor een slechte prognose zijn ernst en duur van de anurie of oligurie en een hoog leukocytengetal in de acute fase.

“Atypische HUS” De atypische vormen van HUS vormen een heterogene groep. Atypische HUS is zeldzaam, maar kan op elke leeftijd voorkomen en recidiveert frequent. Meestal is er geen prodromale fase aanwezig, behalve in geval van met neuraminidase geassocieerde HUS. Oorzaken. Bij met neuraminidase geassocieerde HUS wordt deze voorafgegaan door een pneumonie veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae. Het van deze bacteriën afkomstige neuraminidase verwijdert de siaalzuurgroepen van glycoproteïnen die zich onder andere bevinden op endotheelcellen, trombocyten en erytrocyten. Hierdoor komt het Thomsen-Friedreich-antigeen op het celoppervlak tot expressie, hetgeen reageert met circulerend IgM met hemolyse, trombocytenagglutinatie en endotheelbeschadiging als gevolg. De directe Coombs is in deze gevallen positief, waardoor plasmatransfusie niet mogelijk is. Naast de idiopathische vormen van HUS bestaan er ook zowel autosomaal-dominant als recessief overervende vormen van HUS. Er zijn families beschreven met preëxistente afwijkingen in het complementsysteem, zoals laag C3 en factor H-deficiëntie. Factor H is een regulerend eiwit van de alternatieve

207


route van het complementsysteem. Bij afwezigheid ervan wordt deze route onvoldoende geremd en beschadigen geactiveerde complementfactoren het endotheel. Onderzoek naar complementdefecten is in de acute fase niet zinvol omdat bij meerdere vormen van HUS in de acute fase C3 en C4 verlaagd zijn. Bij een aantal vormen van atypische HUS bestaat deficiëntie van Von Willebrand-factorsplitsend protease. Dit enzym zorgt in het serum voor de degradatie van grote multimeren van Von Willebrand-factor, die trombogeen zijn en dus microtrombi kunnen veroorzaken. Deze proteasedeficiëntie kan al in de acute fase worden aangetoond. Het genetisch defect dat correspondeert met de deficiëntie van Von Willebrand-factorsplitsend protease is zeer recent ontdekt; het betreft het ADAMTS13-gen op chromosoom 9q34. Behandeling. Ondanks adequate symptomatische therapie treedt bij atypische HUS vaak langzame verslechtering van de nierfunctie op. Herhaalde plasmaferese met fresh frozen plasma, bijvoorbeeld vijfmaal achtereen om de dag, kan in een enkel geval verdere achteruitgang tegengaan. Het is onduidelijk hoe vaak zo’n plasmaferese-“kuur” moet worden herhaald. Bij de beslissing om de “kuur” te herhalen betrekt men niet alleen het beloop van het trombocytengetal, maar ook die van serumcreatinine, lactaatdehydrogenase en hemoglobinegehalte en de aanwezigheid van Burr-cellen in de differentiatie. De werking van plasmaferese is niet geheel duidelijk. Mogelijk wordt erdoor een factor die de afwijkingen induceert of onderhoudt, verwijderd; mogelijk worden tot nu toe onbekende gunstige factoren, afwezig bij patiënten met HUS, toegediend of aangevuld. Bij deficiëntie van Von Willebrand-factor-splitsend protease is de werking wel duidelijk: herhaalde plasma-infusies met fresh frozen plasma, dat het betreffende protease bevat, brengt het beeld (tijdelijk) tot rust. Plasmaferese werkt daarbij niet beter dan plasma-infusie. Humaan recombinant-von Willebrand-factorsplitsend protease is nog niet beschikbaar. Uit casuïstische mededelingen blijkt dat in sommige met complementdeficiëntie gepaard gaande vormen van HUS de maandelijkse toediening van immunoglobulinen de achteruitgang in nierfunctie kan vertragen. Prognose. In het algemeen is de prognose in de heterogene groep van patiënten met atypische HUS slechter dan in de groep van met diarree geassocieerde HUS. Terminale nierinsufficiëntie treedt daarbij vaker op. Als uiteindelijk tot niertransplantatie wordt overgegaan, moet men erop bedacht zijn dat het oorspronkelijke ziektebeeld kan recidiveren.

208


Literatuur Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. Von Willebrand-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. New Engl J Med 1998;339:1578-84. Kar NCAJ van de, Monnens LAH. The haemolytic uraemic syndrome in childhood. Baillière’s Clin Haematol 1998;11:497-507. Remuzzi G, Ruggenti P, Bertani T. The hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 1995;47:219. Ruggenti P, Lutz J, Remuzzi G. Pathogenesis and treatment of thrombotic microangiopathy. Kidney Int 1997;51(suppl 58):97-101. Ruggenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001;60:831-46.

209

Hoofdstuk 27 CHRONISCHE NIERINSUFFICIËNTIE C.H. Schröder, K. Cransberg, A.C.S. Hokken-Koelega, E.A.M. Cornelissen en J. Nauta Inleiding Bij chronische nierinsufficiëntie bestaat een permanente vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid tot onder 30 ml/min per 1,73 m2 lichaamsoppervlak. Chronische nierinsufficiëntie is zeldzaam bij kinderen. Het aantal kinderen dat in Nederland jaarlijks het eindstadium bereikt, is ongeveer 25. De belangrijkste oorzaken zijn congenitale afwijkingen, met name obstructieve uropathie, glomerulonefritis, cysteuze nierafwijkingen, refluxnefropathie en metabole en erfelijke afwijkingen. Vergeleken met volwassenen is de bijdrage van afwijkingen aan de lagere urinewegen hoog en die van diabetische nefropathie laag. Klinische verschijnselen. Het initiële symptoom van chronisch nierfalen is vaak groeiretardatie. Later ontstaan acidose, renale osteodystrofie en anemie. Tenslotte treedt het zogenaamde uremisch syndroom op, waarbij gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken op de voorgrond staan. Ook kunnen uremische encefalopathie en cardiomyopathie ontstaan. Therapie. Bij de behandeling staat aandacht voor de belangrijkste complicaties, groeivertraging, anemie en renale osteodystrofie, voorop. Verder moet de acidose worden bestreden met NaHCO3 en de eventueel optredende hyperkaliëmie met dieetmaatregelen en nartiumpolystyreensulfonaat. Als de GFR daalt onder 10 ml/min per 1,73m2 lichaamsoppervlak, moet met nierfunctievervangende behandeling worden begonnen. Niertransplantatie is pas mogelijk als het kind een gewicht van ongeveer 12 kg heeft bereikt; tenminste tot dat moment is dialyse nodig. De keuze tussen hemodialyse en peritoneale dialyse wordt bepaald door een groot aantal medische en niet-medische factoren. Bij zuigelingen, peuters en kleuters is de vasculaire toegangsweg een probleem, zodat bij hen bij voor-

210

Hoofdstuk 27: Chronische nierinsufficiëntie

keur voor peritoneale dialyse wordt gekozen. De afstand tussen woonplaats en dialysecentrum, gezinssamenstelling en sociale context bepalen mede de keuze.

GROEIVERTRAGING Inleiding Bij een groot deel van de kinderen met ernstige nierinsufficiëntie blijft de lengtegroei achter en verloopt de puberteitsontwikkeling vertraagd en onvolledig. Hemodialyse en peritoneale dialyse hebben daarop geen invloed. De kleine lengte vormt een ernstig praktisch en sociaal probleem, zowel voor kinderen als volwassenen. De kinderen worden altijd jonger ingeschat dan ze zijn.

Oorzaken van gestoorde lengtegroei De groeiachterstand wordt door veel factoren bepaald. In de eerste 2 levensjaren staat de slechte voedselinname voorop. Vanaf de leeftijd van 2 jaar tot de puberteit wordt de groeiremming vooral veroorzaakt door verhoogde serumconcentraties van de eiwitten die insulin-like growth factor I (IGF-I) binden; daarna speelt ook insufficiënte hormonale regulatie van de geslachtshormonen een rol. Onvoldoende voedselinname. Nierinsufficiëntie gaat gepaard met slechte eetlust. Bovendien is het rustmetabolisme bij kinderen met uremie 1,2 tot 1,5 keer hoger dan bij gezonde kinderen. Tot de leeftijd van 2 jaar wordt normaliter 20 à 30% van de opgenomen energie gebruikt voor de groei; bij oudere kinderen daalt dit percentage tot 2%. Als de nierinsufficiëntie voor het 2e levensjaar ontstaat, is de energie-inname als gevolg van de anorexie meestal niet hoger dan maximaal 85% van de geadviseerde hoeveelheid. Metabole acidose. In de meeste gevallen gaat ernstige nierinsufficiëntie gepaard met metabole acidose. Acidose onderdrukt de spontane afgifte van groeihormoon en IGF-I. Natriumverlies via de nieren. Bij kinderen met dysplastische nieren bestaat vaak polyurie. Met de urine gaat dan ook veel natrium en chloride verloren. Na-

211


trium- en chloridetekort zijn geassocieerd met verminderde eiwitsynthese en gestoorde groei. Onvoldoende beschikbaarheid IGF-1. Bij kinderen met nierinsufficiëntie wordt groeihormoon in voldoende mate en volgens het normale pulsatiele patroon in de hypofyse geproduceerd en aan het bloed afgegeven. Ook IGF-1, waardoor groeihormoon zijn somatotrope activiteit uitoefent, is in normale hoeveelheden in de circulatie aanwezig. De plasmaconcentraties van de IGF-1-bindende eiwitten, met IGF-BP3 als belangrijkste, zijn bij nierinsufficiëntie echter verhoogd. Naarmate de GFR afneemt, neemt de halfwaardetijd van deze eiwitten toe. “Vrij” IGF-1 is daardoor verminderd beschikbaar, met vertraagde groei als gevolg. Onvoldoende geslachtshormoon. In de puberteit neemt de groeiachterstand vaak toe. Ten eerste bestaat er een achterstand in skeletrijping en is het begin van de puberteit 2 à 2,5 jaar vertraagd. Ten tweede is de groeispurt minder sterk; bij jongens is deze gemiddeld 58% van normaal, bij meisjes 48%. In de puberteit hebben jongens met nierinsufficiëntie laag-normale plasmaspiegels van testosteron, dat vooral laat in de puberteit onvoldoende wordt omgezet in het actievere dihydrotestosteron. De ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken blijft daardoor achter. Bij meisjes loopt de oestradiolsecretie in de puberteit over het algemeen onvoldoende op. Hoe lager de GFR, hoe lager de oestradiolspiegels. Als gevolg van de verminderde testosteron- en oestradiolsecretie zijn zowel bij de jongens als de meisjes de plasmaspiegels van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hoog-normaal, maar minder hoog dan bij hypergonadotroop hypogonadisme. Met name de pulsatiele afgifte van luteïniserend hormoon die de puberteit inluidt, ontbreekt bij kinderen met nierinsufficiëntie; dit verklaart waarschijnlijk waarom de puberteit vertraagd intreedt. Door de lagere testosteron- en oestradiolspiegels wordt bij kinderen met nierinsufficiëntie de groeihormoonsecretie minder gestimuleerd dan bij gezonde kinderen, met als gevolg dat de plasmaspiegels van IGF-1 en IGF-BP3 en dus ook de groeicapaciteit lager zijn.

Groei bij speciale patiëntengroepen Congenitale dysplastische en hypoplastische nieren. Gestoorde nieraanleg, met of zonder urinewegobstructie, gaat vaak gepaard met polyurie, natriumverlies en renale osteodystrofie, met groeiachterstand als gevolg.

212


Congenitaal nefrotisch syndroom. Hierbij bestaat al voordat de nierinsufficiëntie ontstaat ernstige groeiretardatie als gevolg van massaal eiwitverlies met hormonale veranderingen, ondervoeding en recidiverende infecties. Cystinose. Bij cystinose buigt de groeicurve al af in het eerste levensjaar, ook als de voeding adequaat is en de elektrolytverliezen volledig worden gecorrigeerd. Van nierinsufficiëntie is dan meestal nog geen sprake. Mogelijk wordt de groeivertraging veroorzaakt door de neerslag van cystinekristallen in voor de groei belangrijke weefsels als groeischijven, hypothalamus en hypofyse.

Groei na niertransplantatie Na een niertransplantatie wordt in het algemeen prednison voorgeschreven. Corticosteroïden hebben, vooral wanneer ze dagelijks worden toegediend en langdurig en hoog worden gedoseerd, een remmende invloed op de groei. De groeihormoonproductie is tijdens prednisongebruik echter slechts weinig minder dan bij gezonde kinderen, terwijl de plasmaspiegels van IGF-1 in het normale gebied liggen. Onder invloed van prednison zijn na een niertransplantatie de plasmaspiegels van de IGF-bindende eiwitten verhoogd; ook de meestal subnormale functie van de donornier kan daarbij een rol spelen. Hierdoor is er waarschijnlijk minder vrij IGF-1 beschikbaar. Daarnaast hebben corticosteroiden een direct remmend effect op de botvorming in de groeischijven. Na transplantatie kan zowel verdere groeiafbuiging plaatsvinden als complete inhaalgroei, afhankelijk van de dosering van immunosuppressiva, met name van prednison, leeftijd en lengte van de patiënt ten tijde van de transplantatie en de nierfunctie na transplantatie. Om-de-dag-dosering van corticosteroïden heeft een minder negatief effect op de groei.

Groeihormoonbehandeling Voor de optimalisering van de groei moet op de eerste plaats worden gezorgd voor normalisering van het milieu intérieur. Correctie van zuur-base-evenwicht en zouthuishouding wordt elders in dit boek behandeld; anemie en renale osteodystrofie komen verderop in dit hoofdstuk aan bod. Verder moet worden gezorgd voor optimalisering van de voeding. Als bij zuigelingen de voedselinname te laag blijft, moet aanvullende enterale voeding (sondevoeding) worden overwogen. De dagelijkse eiwitinname moet in het eerste levensjaar 2 à 3 g/kg lichaamsgewicht bedragen; de energieopname 120 tot 150% van normaal. Als

213


onder deze omstandigheden de groeivertraging blijft bestaan en het kind is ouder dan 2 jaar, dan komt behandeling met groeihormoon in aanmerking. Effecten van groeihormoon. Dagelijkse subcutane toediening van groeihormoon bevordert de groei bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie, voor en tijdens dialyse en na niertransplantatie. De optimale dosering is 1,5 mg/m2 per dag, in één gift ’s avonds subcutaan toe te dienen. Het effect van groeihormoonbehandeling is het meest uitgesproken bij kinderen die nog niet in de puberteit zijn en nog niet worden gedialyseerd of al zijn getransplanteerd. Zoals gebruikelijk is het effect van de behandeling in het eerste jaar het sterkst; de groeiversnelling neemt op den duur meestal af als de lengte in de buurt komt van de genetisch bepaalde groeicurve. De groeihormoonbehandeling versnelt de skeletrijping niet en leidt dus tot reële lengtewinst, met een gunstig effect op de volwassen lengte. De progressie van de nierinsufficiëntie lijkt er niet door te worden beïnvloed. Bijwerkingen. Groeihormoon heeft ook invloed op het metabolisme, maar glucose-intolerantie wordt niet gezien; ook andere bijwerkingen zijn zeldzaam. Als tevoren geen renale osteodystrofie bestond, ontstaat deze ook niet tijdens de groeihormoonbehandeling. Bij sterke lengtegroei kan verergering van reeds bestaande renale osteodystrofie kan echter wel voorkomen. Na niertransplantatie doet groeihormoonbehandeling de incidentie van afstotingsreacties mogelijk stijgen, vooral als de nierfunctie niet stabiel is en als zich in het jaar voorafgaand aan de behandeling meerdere afstotingsreacties hebben voorgedaan. Dit risico is groter als tijdens de groeihormoonbehandeling prednison om de dag wordt gebruikt. Tijdens groeihormoonbehandeling wordt de prednisonmedicatie dan ook bij voorkeur dagelijks gegeven in plaats van om de dag. De huidige situatie in Nederland. In 1996 is recombinant-groeihormoon in Nederland geregistreerd voor de behandeling van kinderen met nierinsufficiëntie en groeivertraging. De behandeling wordt vergoed door de zorgverzekeraars wanneer deze door een geregistreerde kindernefroloog wordt voorgeschreven voor een kind dat een GFR heeft van minder dan 50 ml/min per 1,73 m2, een lengte-standaarddeviatiescore (SDS) van meer dan 1,3 onder de doellengte en een SDS voor groeisnelheid die met meer dan 0,25 per jaar afneemt. Groeihormoonbehandeling wordt echter (nog) niet vergoed bij slechte groei na niertransplantatie in combinatie met een GFR van meer dan 50 ml/min per 1,73 m2, nefrotisch syndroom, cystinose of oxalose. Sinds 1997 zijn de beoordeling van eerste aanvragen en vervolgaanvragen voor groeihormoonbehandeling en de registratie van de patiëntengegevens in

214


de Landelijke registratie groeihormoonbehandeling (LRG) verplicht gesteld door het Ministerie van VWS en de Ziekenfondsraad. De Nederlandse Groeistichting is aangewezen om de indicaties voor groeihormoonbehandeling te beoordelen en de registratie te voeren. De Nederlandse Groeistichting wordt geadviseerd door een stuurgroep LRG-kindernefrologie.

ANEMIE Inleiding De anemie bij nierinsufficiëntie heeft een multifactoriële pathogenese. De belangrijkste factoren zijn ijzertekort, erytropoëtinedeficiëntie en chronische infecties. Bij chronische infecties is behandeling met ijzer en erytropoëtine minder effectief.

IJzergebrek IJzergebrek ontstaat doordat de uremie vaak leidt tot anorexie en verminderde ijzerabsorptie. Afhankelijk van de ijzerstatus wordt ijzersuppletie gestart. De dosering hoeft niet aan de nierfunctie te worden aangepast; men geeft 2 à 3 mg Fe++/kg per dag in 3×, bij voorkeur als ferrofumaraat. De ijzerabsorptie is optimaal als het ijzer in combinatie met vitamine C op de nuchtere maag wordt ingenomen.

Erytropoëtine Bij voortschrijdende nierinsufficiëntie ontstaat ook een tekort aan erytropoëtine. Hierbij daalt het reticulocytengetal in het bloed tot onder 10‰. Suppletie van recombinant-humaan erytropoëtine is mogelijk, maar alvorens daartoe over te gaan, moet vaststaan dat er geen ijzergebrek bestaat. Tijdens behandeling met erytropoëtine is de ijzerbehoefte toegenomen, niet alleen als gevolg van de toegenomen erytropoëse, maar ook door vertraagde mobilisatie van ijzer uit de voorraden. Voor en tijdens erytropoëtinetoediening wordt daarom meestal ijzersuppletie gegeven, waarbij gestreefd wordt naar ferritinespiegels tussen 100 en 500 µg/l.

215


Erytropoëtine wordt subcutaan toegediend. De startdosering bedraagt 50 E/kg eenmaal per week; de injecties zijn pijnlijk. Bij peritoneale dialyse kan het middel intraperitoneaal worden gegeven, bij hemodialyse kan het aan het einde van de dialyse intraveneus worden toegediend. Afhankelijk van het effect op hemoglobinegehalte en reticulocytengetal kan men na enkele weken de dosering verhogen of het doseringsinterval verkorten. Men streeft naar een hemoglobinewaarde van 7,0 mmol/l of een hematocriet van 0,35 l/l. Bij overdosering kunnen naast ijzergebrek hypertensie en polyglobulie optreden.

CALCIUM- EN FOSFAATHUISHOUDING Inleiding Verstoringen van de calcium- en fosfaathuishouding vormen een ernstige bedreiging voor patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Ze kunnen op den duur leiden tot renale osteodystrofie en aderverkalking, met invaliditeit en verhoogde mortaliteit als gevolg.

Pathofysiologie Regulering van de serumconcentraties van calcium en fosfaat. Fosfaat is voornamelijk afkomstig uit eiwitbestanddelen in de voeding en wordt vooral via de nier uitgescheiden. De fosfaatconcentratie in het bloed wordt binnen normale grenzen gehouden door regulering van de fosfaatterugresorptie in de niertubuli. Ook de calciumconcentratie wordt mede op renaal niveau bepaald, onder meer doordat in de nier 25-hydroxyvitamine D3 wordt omgezet tot 1,25-dihydroxyvitamine D3. 1,25-Dihydroxyvitamine D3 stimuleert de enterale absorptie van calcium en fosfaat. De calcium- en fosfaathuishouding staat verder onder invloed van bijschildklierhormoon (PTH). De productie van PTH wordt vooral gestimuleerd door hypocalciëmie en in mindere mate door hyperfosfatemie. PTH verhoogt de calciumconcentratie door enerzijds nettoafbraak van bot en anderzijds stimulering van de vorming van 1,25-dihydroxyvitamine D3 in de nier en dus van de calciumabsorptie. Ook stimuleert PTH de excretie van fosfaat via de nieren. De PTH-productie wordt weer geremd door vitamine D. Effecten van nierinsufficiëntie. Chronische nierinsufficiëntie, met een GFR van minder dan 50% van normaal, leidt tot verlaging van de serumspiegels van calci-

216


um en 1,25-dihydroxyvitamine D3 en tot verhoging van die van fosfaat en PTH. Zowel de activering van vitamine D als de fosfaatuitscheiding zijn daarbij namelijk gestoord. Het tekort aan 1,25-dihydroxyvitamine D3 leidt tot hypocalciëmie door verminderde calciumabsorptie, met verhoogde PTH-afgifte als gevolg. Deze hyperparathyreoïdie wordt verder versterkt door de lage 1,25-dihydroxyvitamine D3-spiegel. Hyperfosfatemie verlaagt de calciumspiegel door remming van de vitamine D3-activering en eventueel door vorming van calciumneerslagen. Deze metastatische calcificaties ontstaan als het product van calcium- en fosfaatconcentratie (in mmol/l) groter is dan 6. Mogelijk heeft hyperfosfatemie bovendien een directe stimulerende werking op de productie van PTH. De resulterende hyperparathyreoïdie leidt tot verhoogde botomzetting met nettoafbraak van bot: renale osteodystrofie. Dit veroorzaakt aanvankelijk normalisering van het serumcalcium, terwijl de hyperfosfatemie verder toeneemt. Ook de serumconcentratie van alkalische fosfatase neemt toe. Metabole acidose versterkt de botontkalking.

Diagnostiek Klinische verschijnselen. Klachten blijven meestal lang uit. Op den duur ontstaan skeletafwijkingen, met name kromme pijpbeenderen, verdikte polsen en enkels, frontal bossing en rachitische rozenkrans, fracturen, botpijnen, epifysiolyse en groeiachterstand. Metastatische calcificaties geven bij kinderen meestal pas in de dialysefase klachten in de vorm van rode ogen, periartritis, angineuze klachten en restrictieve longafwijkingen. Aanvullend onderzoek. Men bepaalt de serumconcentraties van calcium, zowel totaal als geïoniseerd, fosfaat, albumine, alkalische fosfatase en PTH en verder het zuur-base-evenwicht. Bij behandeling met aluminiumbevattende fosfaatbinders wordt ook de aluminiumspiegel bepaald. Verder laat men een röntgenfoto maken van de hand ter bepaling van de mate van ontkalking en de aanwezigheid van subperiostale erosies en metastatische calcificaties. Bij klachten worden ook andere delen van het skelet in beeld gebracht. Bij dialysepatiënten kan men dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA)-scanning of botscintigrafie verrichten; botbiopsie is zelden nodig.

217


Figuur 27-1. Plasmaconcentratie van fosfaat naar leeftijd. Met toestemming overgenomen uit Clayton et al, 1980.

Behandeling De behandeling is gericht op de preventie van hyperparathyreoïdie, renale osteodystrofie en metastatische calcificaties en van complicaties van de therapie. Men streeft naar normalisering van het serumfosfaat (Figuur 27-1) en een hoognormale serumconcentratie van calcium, met als product van calcium en fosfaat een waarde lager dan 5. De PTH-spiegel moet liefst ongeveer tweemaal de bovengrens van normaal zijn en de metabole acidose moet volledig worden gecorrigeerd. De fosfaatinname met de voeding, afkomstig van vlees en zuivel,

218


wordt voor zover mogelijk beperkt. De eiwitinname kan zonder nadelige effecten op de groei worden beperkt tot 1,5 à 2 g/kg per dag. Als normalisering van het serumfosfaat niet wordt bereikt, kan men fosfaatbinders toevoegen. Deze moeten worden ingenomen vlak voor maaltijden en fosfaatrijke hapjes. Calciumacetaat, in een dagdosering van 100 à 250 mg/kg, is waarschijnlijk effectiever dan calciumcarbonaat. Liefst worden geen aluminiumverbindingen gebruikt; de maximumdosering is 50 mg/kg per dag. De inname van fosfaatbinders stuit vaak op weerstand; aan de compliantie moet goede aandacht worden besteed. Voor acidosecorrectie wordt NaHCO3 gebruikt, waarbij men streeft naar een bicarbonaatspiegel tussen 22 en 25 mmol/l. Vitamine D kan worden gesuppleerd als hyperfosfatemie en acidose zijn bestreden. Men streeft, bij normale spiegels voor albumine en fosfaat, naar een calciumconcentratie tussen 2,5 en 2,6 mmol/l. De begindosering van 1"-hydroxyvitamine D3 (a-calcidol) is 0,1 tot 0,25 µg/dag, afhankelijk van de leeftijd; op geleide van de spiegels van calcium en PTH kan deze worden verhoogd tot maximaal 2 µg/dag. Ook dihydrotachysterol kan worden gebruikt; de begindosering daarvan is 0,2 mg/dag.

Complicaties van de behandeling Overdosering van vitamine D en van calciumhoudende fosfaatbinders kan leiden tot hypercalciëmie, met vermoeidheid, dorst en verkalkingen als gevolg en verder vasoconstrictie, hypertensie en (aanvankelijk reversibele) achteruitgang van de nierfunctie. Bovendien kan te sterke onderdrukking van de PTH-productie door vitamine D leiden tot “adynamische botziekte”, die zich uit in relatief lage waarden voor alkalische fosfatase en PTH en neiging tot hypercalciëmie. Adynamische botziekte, die botkwaliteit en groei bedreigt, wordt waarschijnlijk mede veroorzaakt door relatieve ongevoeligheid van uremisch bot voor PTH, waardoor relatief hoge PTH-concentraties nodig zijn voor de normale botomzetting. Dat is de reden dat men niet streeft naar normalisering van de PTH-spiegel, maar naar waarden die liggen rond tweemaal de bovengrens van normaal. Hypercalciëmie, met waarden boven 2,7 mmol/l, wordt behandeld door verlaging van de vitamine D-suppletie en vervolgens eventueel calciumhoudende fosfaatbinders lager te doseren of (tijdelijk) deels te vervangen door aluminiumhoudende fosfaatbinders. Aluminium is toxisch; het kan osteomalacie, dementie, anemie en myopathie veroorzaken, en bloedspiegels hebben slechts beperkte voorspellende waarde ten aanzien van de toxiciteit. Als hypercalciëmie optreedt bij patiënten die worden gedialyseerd, kan deze worden behandeld door toepassing van dialysaat met een laag calciumgehalte.

219


Vrijwel alle patiënten hebben moeite met het innemen van fosfaatbinders. Compliantieproblemen doen zich frequent voor en dienen zo goed mogelijk te worden besproken.

Literatuur Clayton BE, Jenkins P, Round JM (red). Paediatric chemical pathology: clinical tests and reference ranges. Oxford: Blackwell Scientific, 1980. Hokken-Koelega ACS, Stijnen T, De Jong MCJW, et al. Placebo-controlled, double-blind, cross-over trial of growth hormone treatment in prepubertal children with chronic renal failure. Lancet 1991;338:585-90. Hokken-Koelega ACS, Stijnen T, De Ridder MAJ, et al. Growth hormone treatment in growth-retarded adolescents after renal transplant. Lancet 1994;343;1313-7. Monnens LAH, Donckerwolcke RAMG, Ploos van Amstel SLB, et al. Terminale nierinsufficiëntie op de kinderleeftijd in de jaren 1979 tot en met 1986 in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:1364-6. NFK-DOQI Anemia Working Group. NFK-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997;33:S192-237. Proesmans WC. Chronic renal failure in infancy. Baillière’s Clin Paediatr 1997;5:617-35.

220

Hoofdstuk 28 NIERFUNCTIEVERVANGENDE THERAPIE M.R. Lilien, J.W. Groothoff, K.J.M. van Hoeck en C.H. Schröder HEMODIALYSE Inleiding Hemodialyse is de oudste vorm van nierfunctievervangende therapie. Bloed wordt hierbij buiten het lichaam door een kunstnier geleid en teruggevoerd naar het lichaam. In de kunstnier vindt uitwisseling van kleinmoleculaire stoffen plaats tussen bloed en dialysevloeistof. Afvalstoffen en overtollig water worden zo uit het lichaam verwijderd en de elektrolytenbalans kan worden gecorrigeerd.

Principe Het bloed stroomt met hoge snelheid (50 tot 250 ml/min) door de kunstnier. Deze bestaat uit een ruimte met twee compartimenten, van elkaar gescheiden door een semipermeabele membraan. Deze membraan is slecht doorlaatbaar voor hoog-moleculaire stoffen en laat laagmoleculaire stoffen juist gemakkelijk door. Door het ene compartiment van de kunstnier wordt het bloed van de patiënt geleid, door het andere stroomt de dialysevloeistof. Via diffusie en convectie worden opgeloste kleinmoleculaire deeltjes uitgewisseld tussen bloed en dialysevloeistof. Deze techniek maakt het mogelijk om uremische toxinen te klaren en de elektrolytconcentraties bij de patiënt te corrigeren. De mate van klaring van afvalstoffen wordt bepaald door de bloedstroom, het membraanoppervlak, de grootte van de poriën in het filter en de dialyseduur. Bovendien kan men door een hydrostatisch drukverschil tussen beide compartimenten aan te brengen

221


water en daarin opgeloste deeltjes aan het bloed onttrekken. De mate van deze ultrafiltratie wordt bepaald door het drukverschil aan beide zijden van de membraan en de doorlaatbaarheid van het filter.

Indicaties De belangrijkste indicaties zijn acute nierinsufficiëntie, zich uitend in niet conservatief behandelbare overvulling, hypertensie, acidose of hyperkaliëmie, en chronische nierinsufficiëntie, met uremie zonder vooruitzichten op verbetering op korte termijn. Bij sommige vergiftigingen of metabole stoornissen, zoals hyperammoniëmie, kan met hemodialyse een snelle klaring van de toxische stoffen worden bereikt.

Technische aspecten Toegang tot de bloedbaan. De benodigde stroomsnelheid van het bloed stelt speciale eisen aan de toegang tot de bloedbaan. Hiervoor zijn speciale, voor hemodialyse geschikte centraal-veneuze catheters beschikbaar. Deze hebben een enkel of dubbel lumen met wijde diameter en meerdere openingen aan de tip. De catheter wordt bij voorkeur ingebracht in de vena jugularis. Deze catheters zijn vooral geschikt voor acute dialyse, maar wanneer ze getunneld worden ingebracht, zijn ze ook bruikbaar voor chronische dialyse. Een betere toegangsweg voor chronische hemodialyse biedt echter de Brescia-Cimino-fistel. Hierbij wordt chirurgisch een anastomose gecreëerd tussen een vene en een arterie, meestal in onderarm of bovenarm. Na stabilisatie van de fistel kan de veneuze zijde worden aangeprikt met speciale dialysenaalden. Bij kinderen jonger dan 4 jaar zijn de bloedvaten meestal nog te klein voor het aanleggen van een goed functionerende fistel; bij hen wordt gebruik gemaakt van een getunnelde centrale lijn. Bij patiënten die in de toekomst voor hemodialyse in aanmerking komen, moeten de vaten die gebruikt kunnen worden voor het creëren van een fistel worden gespaard. Het aanprikken van vaten in ellebogen en onderarmen wordt bij hen daarom zoveel mogelijk vermeden. Beschikbaarheid van leeftijdsadequaat materiaal. Bij hemodialyse wordt een aanzienlijk deel van het circulerend volume van de patiënt geleid door een extracorporeel circuit, bestaande uit aan- en afvoerende bloedlijnen en het filter. Het extracorporele volume mag maximaal 10% van het circulerend volume zijn.

222

Hoofdstuk 28: Nierfunctievervangende therapie

Daarom gebruikt men bij kinderen aangepaste bloedlijnen en kleinere kunstnieren. Als het extracorporele volume te groot is, kan tijdens de dialyse hypotensie optreden; ook kan door onvoldoende vochtonttrekking hypertensie ontstaan in de periode tussen twee dialyseprocedures. Ontstolling. Doordat het bloed van de patiënt in contact komt met lichaamsvreemd materiaal, wordt de stollingscascade geactiveerd. Tijdens de hemodialyseprocedure worden de patiënten dan ook ontstold. Hiervoor wordt doorgaans gebruik gemaakt van heparine. De noodzaak tot ontstolling kan een contra-indicatie vormen voor hemodialyse. Complicaties. Instabiliteit van de circulatie van de patiënt vormt een relatieve contra-indicatie voor hemodialyse. Tijdens dialyse kan te snelle of te intensieve vochtonttrekking hypotensie veroorzaken, vooral bij kleine kinderen. Dit kan worden voorkomen door met geringe ultrafiltratie te dialyseren of door tijdens de dialyse volumesubstitutie te geven; zo nodig kan worden overgegaan tot frequente kortdurende dialysesessies. Hypotensie en te sterke onttrekking van zout kunnen spierkrampen veroorzaken. De therapie bestaat ook hierbij uit volumesubstitutie. Een te sterke daling van het ureum tijdens dialyse kan te snelle osmotische verschuivingen geven en daardoor hersenoedeem veroorzaken, het disequilibrium syndrome. Soms worden allergische reacties gezien op het materiaal van het filter of op in het filter achtergebleven ethyleenoxide. Tenslotte moet men zich realiseren dat hemodialysebehandeling niet vrijwaart tegen de complicaties van chronische nierinsufficiëntie.

Chronische hemodialyse Chronische nierinsufficiëntie wordt behandeld met intermitterende hemodialyse. Voor het bepalen van de “dialysedosis” die een patiënt nodig heeft, berekent men de hoeveelheid ureum die per week verwijderd moet worden als functie van de lichaamsgrootte van de patiënt. Afhankelijk van de karakteristieken van de kunstnier en de bereikbare bloedstroomsnelheid kan men dan de gewenste duur en frequentie van de dialysebehandeling berekenen. Bij de meeste kinderen is driemaal per week dialyse gedurende 3 tot 5 uur voldoende. Gebrekkige therapietrouw kan frequenter dialyseren noodzakelijk maken. Ook als wegens ernstige dystrofie de voedingsinname moet worden uitgebreid, kan het nodig zijn om frequenter te dialyseren.

223


Het intermitterende karakter van de therapie maakt vochtbeperking in het dieet noodzakelijk om overvulling en hypertensie tussen de dialysesessies te voorkomen. Ter preventie van hyperkaliëmie wordt meestal ook kaliumbeperking voorgeschreven. Om de productie van uremische toxinen zoveel mogelijk te beperken, wordt een dieet voorgeschreven met juist voldoende eiwit om een anabole situatie te waarborgen. Aangezien de voeding van zuigelingen relatief veel water bevat, kan het nodig zijn hen vaker te dialyseren ter voorkoming van overvulling, zeker als urineproductie geheel ontbreekt. Dit kan een reden zijn om bij zuigelingen voor een andere dialysetechniek te kiezen. Chronische dialyse veroorzaakt forse mentale en fysieke belasting voor kind en omgeving. Hoewel het in opzet een tijdelijke therapie is, uitmondend in niertransplantatie, zijn sommige kinderen langdurig afhankelijk van een of andere vorm van dialyse. Daarom worden aan een kinderdialysecentrum bijzondere eisen gesteld. Het centrum moet beschikken over speciaal opgeleid kinderverpleegkundig personeel, onderwijskundig personeel, een diëtiste met specifieke kennis van voeding voor kinderen met terminale nierinsufficiëntie en ondersteuning door maatschappelijk werk en klinische psychologie.

CONTINUE HEMODIAFILTRATIE Inleiding Continue hemofiltratie en hemodiafiltratie zijn te beschouwen als hemodialysesessies die gedurende langere tijd doorlopen, tot enkele dagen achter elkaar. Voor de behandeling van acute nierinsufficiëntie is continue hemodiafiltratie de meest recente aanwinst. De toepassing hiervan bij kinderen beperkte zich tot voor enkele jaren tot enkele grote centra, maar momenteel is het een gebruikelijke vorm van acute nierfunctievervangende therapie bij grotere kinderen.

Principe Bij continue hemodiafiltratie wordt het bloed buiten het lichaam met lage snelheid (2 à 5 ml/kg per min) door een filter gestuurd met een hoogdoorlaatbare membraan. Een aanzienlijk deel van het plasma wordt zo gefilterd en afgevoerd. Deze vorm van hemofiltratie biedt goede gelegenheid om vocht te onttrekken aan de patiënt. De snelheid van ultrafiltratie is afhankelijk van het membraanoppervlak, maar zelfs bij kleine filters kan 1000 ml/uur worden gehaald. Essentiële

224


stoffen als calcium, magnesium en bicarbonaat gaan met deze ultrafiltratie verloren, maar ze kunnen in de substitutievloeistof opnieuw in de bloedbaan worden gebracht. Zelfs totale parenterale voeding kan hiermee worden toegediend zonder dat de vochtbalans wordt verstoord. Door, afhankelijk van de behoeften, geheel of gedeeltelijk te compenseren voor de verliezen, kan de vochthuishouding nauwkeurig en continu worden bijgesteld. Het grootste voordeel van deze techniek is dat bij acuut zieke, anurische patiënten zonder beperkingen medicatie, energie en voeding kan worden toegediend.

Indicaties Continue hemofiltratie is toepasbaar bij alle indicaties voor acute nierfunctievervangende therapie op kinder-intensive care-afdelingen, zolang goede toegang tot de bloedbaan mogelijk is, ontstolling geen uitgesproken risico oplevert en ervaring met de hemofiltratietechniek aanwezig is. De potentiële nadelen ervan dienen afgewogen tegen die van acute peritoneale dialyse.

Technische aspecten Er zijn verschillende methoden voor continue hemofiltratie. De meest complexe opstelling wordt gebruikt bij continue venoveneuze hemodiafiltratie (Figuur 281). De twee andere technieken, arterioveneuze en venoveneuze hemofiltratie, berusten op vereenvoudigingen van dit model (Tabel 28-1). Tabel 28-1. De drie technieken van hemodiafiltratie TECHNIEK

Arterioveneuze hemofiltratie Venoveneuze hemofiltratie

BLOEDLIJNEN

Arterielijn en veneuze lijn Veneuze lijn met dubbel lumen of 2 veneuze lijnen Venoveneuze Veneuze lijn met hemodiafiltratie dubbel lumen of 2 veneuze lijn

BLOEDCIRCULATIE

CIRCULATIE DIALYSEVLOEISTOF

Arterioveneus Geen, alleen bloeddrukverschil ultrafiltratie Bloedpomp Geen, alleen ultrafiltratie Bloedpomp

500 ml/uur; ook dialyse

225


De nadelen van deze technieken zijn vooral van technische aard. De toegang tot de bloedbaan levert bij kleine kinderen vaak onoverkomelijke problemen op. De hemodiafiltratieapparatuur kent een omslachtige constructie en bij gebruik ervan is continue ontstolling noodzakelijk. Chronische arterioveneuze hemofiltratie heeft als specifiek bezwaar dat de stroomsnelheid van het bloed in het systeem afhankelijk is van de bloeddruk; bij chronische venoveneuze hemofiltratie levert het gebruik van dubbellumencatheters mogelijk problemen op, omdat daarbij de kans bestaat dat recirculatie van het bloed plaatsvindt.

patiënt A

D

C

B

Figuur 28-1. Continue hemodiafiltratie. Een bloedpomp (A) laat het bloed circuleren door het filter. Een infuuspomp (B) stuurt op lichaamstemperatuur gebrachte dialysevloeistof met een snelheid (a) van 300 à 500 ml/uur door het dialysecompartiment. Bloed en dialysevloeistof hebben tegengestelde stroomrichting. Een tweede infuuspomp (C) zuigt dialysevloeistof met ultrafiltraat uit het dialysecompartiment aan met een snelheid (b) van 300 à 700 ml/uur. Het nettoverschil tussen (b) en (a) bepaalt de ultrafiltratie, de hoeveelheid vocht die per tijd aan de patiënt wordt onttrokken. Dit principe laat zeer gecontroleerde vochtonttrekking toe. De derde infuuspomp (D) levert restitutievloeistof af in de bloedbaan om geheel of gedeeltelijk te compenseren voor het onttrokken vocht.

226


CHRONISCHE PERITONEALE DIALYSE Inleiding Peritoneale dialyse verdient in veel gevallen als dialysetechniek de voorkeur bij kinderen met terminale nierinsufficiëntie; dit geldt zeker voor jonge kinderen.

Principe Bij peritoneale dialyse maakt men gebruik van de permeabiliteit van het peritoneum. Voor de toegang tot de buikholte worden catheters van polyurethaan gebruikt met manchetten van Dacron®. In het verleden werd alleen continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) toegepast. Sinds geschikte apparatuur beschikbaar is gekomen, wordt op de kinderleeftijd vooral automatische peritoneale dialyse toegepast. Hierbij maakt men onderscheid tussen continue cyclische peritoneale dialyse en nachtelijke intermitterende peritoneale dialyse. Vooral de laatste techniek is populair, omdat hierbij overdag geen handelingen behoeven te worden verricht.

Technische aspecten De patiënt wordt ’s avonds aan het apparaat aangesloten, waarna gedurende 10 à 12 uur 5 tot 10 cycli worden uitgevoerd. Het spoelvloeistofvolume bedraagt per cyclus tussen 30 en 50 ml/kg lichaamsgewicht of tussen 1000 en 1200 ml/m2 lichaamsoppervlak. De samenstelling van de spoelvloeistof staat vermeld in Tabel 28-2. De voor de ultrafiltratie benodigde osmotische gradiënt wordt bereikt door de hoge glucoseconcentratie van de spoelvloeistof. Afhankelijk van de gewenste mate van ultrafiltratie kan een hogere of lagere glucoseconcentratie worden gekozen. Bij de klassieke CAPD worden met een interval van 5-8 uur met de hand vier wisselingen per etmaal uitgevoerd met een volume dat vergelijkbaar is met dat bij automatische peritoneale dialyse. De procedure vereist goede controle van de hydratietoestand van de patiënt; zowel overvulling als ondervulling kunnen voorkomen. De ouders leren daarom om deze te beoordelen aan de hand van gewicht, bloeddruk en vochtbalans. Bij thuisbehandeling, waarbij controle in het centrum gemiddeld slechts eenmaal per maand plaatsvindt, is nauwkeurige beoordeling door de ouders essentieel. De verantwoordelijkheid voor zowel de uitvoering van de behandeling

227


®

Tabel 28-2. Samenstelling van Dianeal van Baxter, een standaardvloeistof voor peritoneale dialyse BESTANDDEEL

CONCENTRATIE

Natrium Calcium Magnesium Chloride Lactaat Glucose

132 mmol/l 1,75 mmol/l 0,75 mmol/l 102 mmol/l 35 mmol/l 13,6 mmol/l, 22,7 mmol/l of 38,6 g/l

als de interpretatie van de resultaten ervan legt uiteraard een grote last op de schouders van de ouders. Complicaties. De meest gevreesde complicatie van chronische peritoneale dialyse is peritonitis. Deze treedt in de meeste pediatrische programma’s gemiddeld eens per 10 tot 18 maanden op. De ouders wordt geleerd de symptomen van peritonitis (troebele spoelvloeistof, koorts, buikpijn) te onderkennen en hierbij direct alarm te slaan. In meer dan 50% van de gevallen van peritonitis zijn stafylokokken de verwekkers. De behandeling bestaat in het algemeen uit intraperitoneale toediening van antibiotica. Slechts zelden is hospitalisatie of staken van de peritoneale dialyse nodig. Andere complicaties zijn hernia inguinalis, hernia umbilicalis en infectie van de uittredeplaats van de catheter. Peritoneale dialyse biedt interessante mogelijkheden voor intraperitoneale therapie. Bij volwassen patiënten met diabetische nefropathie zijn goede resultaten beschreven van intraperitoneale toediening van insuline. Bij kinderen kan erytropoëtine intraperitoneaal worden toegediend.

Literatuur Asseldonk JPM van, Schröder CH, Severijnen RSVM, et al. Infectious and surgical complications of childhood continuous ambulatory peritoneal dialysis. Eur J Pediatr 1992;151:377-80. Bunchman T, Donckerwolcke R. Continuous arterial-venous diahemofiltration and continuous veno-venous diahemofiltration in infants and children. Pediatr Nephrol 1994;8:96-102.

228


Donckerwolcke R, Broyer M, Chantler C, et al. Renal replacement therapy in children. In: Jacobs C, Kjellstrand K, Koch K, Winchester JF (red). Replacement of renal function by dialysis. 4e druk. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1996:863-95. Khanna R, Nolph KD, Oreopoulos DG. The essentials of peritoneal dialysis. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1992. Schröder CH. Peritoneal dialysis. Baillière’s Clin Paediatr 1997;5:637-54.

229

Hoofdstuk 29 NIERTRANSPLANTATIE K. Cransberg en J.C. Davin Inleiding Niertransplantatie is de optimale vorm van nierfunctievervangende behandeling. De transplantaatnier neemt in principe alle verloren gegane functies van de eigen nieren over. Vocht- en elektrolythomeostase zijn beter dan bij dialyse, en de nier voert ook de hormonale functies, zoals de productie van erytropoëtine en renine en de activering van vitamine D, weer uit. De klaring is over het algemeen veel beter dan met dialyse. Ook de kwaliteit van leven is over het algemeen duidelijk beter dan in de dialysefase, doordat de leefregels met betrekking tot vochtbeperking en dieet minder strikt zijn en de lichamelijke conditie beter is. Anderzijds heeft de immunosuppressieve medicatie invloed op het uiterlijk van de patiënt, met als gevolg het syndroom van Cushing, gewichtstoename, hypertrichose en tandvleeshyperplasie. Deze beïnvloeden, zeker voor adolescenten, de kwaliteit van leven in negatieve zin en kunnen tot medicatie-ontrouw leiden, met als risico verlies van de nier. Vaak treden er na niertransplantatie complicaties op. Een aantal daarvan bedreigt het overleven van het transplantaat en een enkele het overleven van de patiënt. Bij evaluatie van de resultaten van de tussen 1985 en 1995 in Nederland uitgevoerde niertransplantaties bij kinderen was het percentage overlevende patiënten 96,5%. Uit de veel grotere database voor niertransplantaties bij kinderen in de Verenigde Staten komt een hogere mortaliteit naar voren, onder andere doordat veel meer kinderen jonger dan 3 jaar worden getransplanteerd. In deze leeftijdsgroep loopt de mortaliteit op tot 15%. Cardiovasculaire, cerebrovasculaire en infectiologische problemen zijn de belangrijkste oorzaken van overlijden. De overleving van getransplanteerde nieren bedraagt in de Nederlandse serie na 1 jaar 73% en na 5 jaar 60%; 50% van de nieren functioneert tot 8 à 10 jaar na transplantatie (Figuur 29-1). In de Verenigde Staten is de eenjaarsoverleving van nieren afkomstig van postmortale donoren 78%, de vijfjaarsoverleving 59%. De overlevingscurve van alle niertransplantaten is in de Verenigde Staten beter

230

Hoofdstuk 29: Niertransplantatie

dan in Nederland door het veel grotere aandeel (50% tegenover 13% in Nederland) van familietransplantaties (respectievelijk 50 en 13%), met een vijfjaarsoverleving van 75%.

Figuur 29-1. Overlevingscurve van tussen 1985 en 1995 bij Nederlandse kinderen getransplanteerde nieren. FAMD: nier afkomstig van familiedonor (n = 35); PMD: nier afkomstig van postmortale donor (n = 234).

Voorbereiding Bloedgroep en HLA-type. Tegen de tijd dat een patiënt aan nierfunctievervangende therapie toe is, wordt hij op de wachtlijst van Eurotransplant geplaatst. Matching met de aangeboden donornieren vindt plaats op basis van HLA-type en bloedgroep, die dus bekend moeten zijn. Eurotransplant beslaat het gebied van de Benelux, Duitsland, Oostenrijk en Slovenië. Kinderen krijgen op de wachtlijst enige voorrang boven volwassenen. De wachttijd varieert van enkele dagen tot 2 à 3 jaar.

231


Kruisproef. Als een nier ter beschikking komt en een patiënt is als ontvanger geselecteerd, wordt een complementafhankelijke cytotoxiciteitskruisproef uitgevoerd. Als deze negatief uitvalt, kan het voorbereidingsprotocol verder worden afgewerkt. Inspectie. Voordat de nier daadwerkelijk wordt getransplanteerd, wordt hij door de transplantatiechirurg geïnspecteerd. Bij gunstige bevindingen wordt overgegaan tot de transplantatie. Het tijdsbestek van uitnemen van de nier tot implantatie in de ontvanger (koude-ischemietijd) moet zo kort mogelijk zijn, liefst korter dan de 24 uur om schade door ischemie bij reperfusie te beperken.

Chirurgische uitvoering De transplantaatnier wordt over het algemeen gepositioneerd in de fossa iliaca van de ontvanger. De niervaten worden geanastomoseerd met de arteria en vena iliaca externa. De tijd die verloopt tussen het uit het ijs halen van de nier en het openen van de klemmen, heet de tweede warme-ischemietijd. Ook deze periode moet zo kort mogelijk zijn om een optimaal functionerende nier te verkrijgen. De ureter wordt geïmplanteerd in de blaaswand, eventueel getunneld. Via een blaascatheter en eventueel een uretersplint wordt de afvloed van urine in de eerste dagen gegarandeerd. In de gunstigste gevallen treedt diurese meteen op en normaliseert het creatininegehalte in enkele dagen.

Immunosuppressiva Een getransplanteerde nier blijft in immunologisch opzicht een vreemd lichaam voor de ontvanger. De afweer van de ontvanger moet dan ook worden onderdrukt om afstotingsreacties te voorkomen. Te sterke immunosuppressie leidt echter tot een te hoge incidentie van infecties en maligniteiten. Meestal worden 2 à 3 van de volgende middelen in combinatie voorgeschreven. Corticosteroïden. Deze remmen de expressie van met name interleukine 1 en interleukine 6, wat onder meer leidt tot onderdrukking van interleukine 2 en redistributie van lymfocyten naar het lymfoïde weefsel, met lymfopenie in het perifere bloed als gevolg. Vóór transplantatie wordt gestart met de toediening van methylprednisolon, aanvankelijk hoog-gedoseerd, geleidelijk dalend tot na een half jaar een onderhoudsdosis prednison wordt bereikt van 5 mg/m2 per dag, in het algemeen eenmaal daags. De bijwerkingen van corticosteroïden zijn be-

232


kend; de belangrijkste zijn groeiremming, vochtretentie, hypertensie, syndroom van Cushing, maag-darmklachten en botontkalking. Ciclosporine. Ciclosporine remt de transcriptie van de interleukine 2-genen en stimuleert transforming growth factor $ (TGF-$), leidend tot remming van T-celactivatie en -proliferatie. Het wordt continu intraveneus toegediend in een dagdosering van 3 tot 5 mg/kg of oraal in een dosering van 5 tot 15 mg/kg per dag in 2 à 3×. De dosering wordt getitreerd op de gewenste dalspiegel. De bijwerkingen van ciclosporine zijn nefrotoxiciteit door renale vasoconstrictie van met name de afferente arteriolen en progressieve interstitiële fibrose, hypertensie, neurotoxiciteit, tremoren, hypertrichosis, gingivahyperplasie, hepatotoxiciteit en hypomagnesiëmie. Ciclosporine interfereert verder met een groot aantal medicamenten. De ciclosporinespiegel wordt verhoogd door gelijktijdige behandeling met onder andere macroliden (claritromycine, erytromycine), azolen (fluconazol, itraconazol) en orale anticonceptiva en verlaagd door onder andere rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. De kans op nierfunctiestoornissen wordt versterkt door aminoglycosiden, trimethoprim, ciprofloxacine en NSAID’s. Azathioprine. Na omzetting van dit middel in 6-mercaptopurine remt het de synthese van adenine- en guaninenucleotiden, met remming van de lymfocytenproliferatie als gevolg. Het wordt oraal of intraveneus toegediend; de dagdosering is 1 tot 3 mg/kg in 1×. De belangrijkste bijwerking is beenmergdepressie. Mycofenolaatmofetil. Dit nieuwe immunosuppressivum remt het voor de proliferatie van lymfocyten essentiële inosinemonofosfaatdehydrogenase. De dosering is 1200 mg/m2 oraal per dag in 2×. Het kan diarree en beenmergdepressie veroorzaken; verder zou het de kans op CMV-infectie verhogen. Tacrolimus. Dit product remt de transcriptie van interleukine 2, waardoor T-celactivatie en –proliferatie worden geremd. De dagdosering is 0,15 à 0,3 mg/kg oraal in 2×, op geleide van de dalspiegel. Bijwerkingen zijn nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit (hoofdpijn, tremor, slapeloosheid) en maag-darmklachten.

Complicaties Ischemie. Het op gang komen van de nierfunctie na transplantatie kan vertraging oplopen door ischemische schade aan de nier als gevolg van hypotensie

233


van de donor, lange koude of warme ischemietijd of hypovolemie van de ontvanger. Soms is gedurende enkele weken voortzetting van de dialyse nodig ter overbrugging van deze periode. In deze periode moet men steeds bedacht zijn op andere oorzaken van gebrekkige nierfunctie, zoals arteriële en veneuze afsluiting, obstructie van de urineafvloed, (hyper)acute rejectie en nefrotoxiciteit van ciclosporine. Ciclosporinetoediening kan het herstel na acute tubulusnecrose vertragen. De overleving van nieren die acute tubulusnecrose hebben doorgemaakt, lijkt minder te zijn dan die van nieren die direct goed functioneren. Trombose. Arteriële en veneuze trombose in de geanastomoseerde vaten kunnen de transplantaatnier in de eerste dagen verloren doen gaan. In de Nederlandse serie was dit in 12% de oorzaak van het mislukken van de transplantatie. Risicofactoren voor trombose zijn krappe vullingstoestand van de ontvanger, zeer jonge ontvanger, jonge donor en misschien ook lange koude-ischemietijd. Acute afstoting. (Hyper)acute rejectie is het gevolg van een immunologisch proces waarbij de nier als lichaamsvreemd weefsel wordt herkend, resulterend in een lokale ontstekingsreactie en een systemische reactie. Hyperacute afstoting treedt op als er circulerende antistoffen tegen de HLA-kenmerken van de donornier aanwezig zijn en is in principe niet te verwachten als de kruisproef van donor en ontvanger negatief is. Acute afstoting kan optreden vanaf enkele dagen na transplantatie, zolang het transplantaat aanwezig is. De kans op afstoting is in de beginfase het hoogst en de klinische verschijnselen zijn dan ook het heftigst. Risicofactoren voor afstoting zijn veel mismatches wat betreft de HLAkenmerken, postmortale donornier, medicatieontrouw en CMV-infectie. De afstotingsreactie kan naast stijging van het serumcreatinine leiden tot koorts, hypertensie, pijn ter plaatse van de transplantaatnier, verminderde diurese, hematurie en proteïnurie. Bij echografisch onderzoek blijkt meestal dat de nier in volume toegenomen is, Doppler-onderzoek toont verhoogde vaatweerstand. Differentiaaldiagnostisch komen in aanmerking obstructie, infectie en nefrotoxische middelen. De gouden standaard voor de diagnose van acute rejectie is nog steeds de nierbiopsie. Acute afstoting kan meestal effectief worden bestreden met een stootkuur methylprednisolon of monoklonale of polyklonale antistoffen tegen T-cellen (OKT3, antithymocytenglobuline). Meerdere afstotingsepisoden bedreigen de functie van de transplantaatnier op de lange termijn. Chronische afstoting. Bij chronische rejectie gaat de functie van de getransplanteerde nier geleidelijk achteruit. In het nierbiopt zijn kenmerkende afwij-

234


kingen zichtbaar. Naast immunologische spelen hier zeker ook andere factoren een rol, zoals hyperfiltratie, de leeftijd van de donor, vertraagde transplantaatfunctie en HLA-matching. Recidiveren van de aandoening. Een deel van de nierziekten die terminale nierinsufficiëntie veroorzaken, kan recidiveren in de transplantaatnier. Voorbeelden hiervan zijn focale segmentale glomerulosclerose, met een recidiefrisico van 20 tot 50%, en membranoproliferatieve glomerulonefritis, waarvan het risico op recidief bij type 1 tot 60% bedraagt en bij type 2 10 à 20% op basis van klinische verschijnselen en 50 tot zelfs 100% bij pathologisch onderzoek. Lang niet in alle gevallen leidt dit tot verlies van de nier, maar bij focale segmentale glomerulosclerose bijvoorbeeld kan het nefrotisch syndroom in alle hevigheid terugkeren. Ook de niet-infectieuze vormen van HUS, IgAN en HSP-nefritis recidiveren in meer dan 50% van de gevallen. Bij HUS gaat de nier daarbij meestal verloren, terwijl bij IgAN de kans op verlies bij recidief 10 à 20% bedraagt. Infecties. De immunosuppressieve medicatie onderdrukt ook de afweer tegen vooral virale infecties. Virale infecties kunnen op lange termijn aanzienlijke consequenties hebben. CMV-infectie verloopt vaak asymptomatisch, soms zelfbegrenzend, maar een enkele keer progressief en levensbedreigend. Bij volwassenen komt dit vaker voor dan bij kinderen. Bovendien kan CMV-infectie afstoting uitlokken. Indien bij donor of ontvanger IgG-anti-CMV wordt aangetroffen, wordt over het algemeen gedurende 3 maanden profylaxe voorgeschreven in de vorm van CMV-immunoglobuline met of zonder acyclovir of gancyclovir. Primaire infecties met Epstein-Barr-virus verhogen bij kinderen na niertransplantatie het risico op lymfoproliferatieve ziekten. Infectie en reïnfecties met varicella-zoster-virus (VZV) kunnen ernstig verlopen. Bij patiënten die nog hoog gedoseerde immunosuppressiva krijgen, moet bij waterpokkencontact dan ook worden overwogen om ze binnen 4 dagen VZV-immunoglobuline toe te dienen. Vaccinaties kunnen worden gegeven voorzover het niet-levende vaccins betreft; voor influenza wordt jaarlijkse vaccinatie geadviseerd. Urineweginfecties kunnen zich voordoen bij preëxistente of bij transplantatie verworven afwijkingen aan de urinewegen. Vesico-ureterale reflux naar de nieuwe nier komt frequent voor. Maligniteiten. Bij volwassenen blijkt 7% binnen 5 jaar en 25 à 30% binnen 20 jaar een maligniteit te krijgen. In de helft van de gevallen betreft dit een niet-levensbedreigende vorm van huidkanker. Vaak betreft het echter lymfoproliferatieve ziekten, die in eenderde van de gevallen binnen 3 jaar tot de dood leiden. De in-

235


cidentie van maligniteiten bij kinderen ligt lager, volgens de Noord-Amerikaanse gegevens 1,4% na een follow-up van maximaal 8 jaar. Bij kinderen vormen lymfomen en huidkanker elk bijna de helft van de maligniteiten; ze treden gemiddeld respectievelijk 3 en 5 jaar na transplantatie op. In de Nederlandse serie, met beperkte follow-up, is tot nu toe één maligniteit, een Kaposi-sarcoom, geregistreerd. Hypertensie. Veel van de gebruikte medicamenten doen de bloeddruk stijgen; dit geldt met name voor prednison en ciclosporine. Ook stenose ter hoogte van de arteriële vaatnaad en chronische rejectie kunnen verhoging van de bloeddruk veroorzaken. Van de transplantatiepatiënten heeft 80% dan ook hypertensie waarvoor behandeling noodzakelijk is. In de eerste fase na transplantatie worden regelmatig hypertensieve crises gezien, soms gepaard gaande met convulsies.

Toekomstperspectief Teveel nieren gaan nog verloren. De verliezen in het eerste jaar na transplantatie door trombose en acute rejectie zouden moeten kunnen worden beperkt door standaard-heparinetherapie bij patiënten met een verhoogd tromboserisico en door andere selectie of dosering van immunosuppressiva. Veel onderzoek houdt zich dan ook bezig met de ontwikkeling van nieuwe immunosuppressiva en het vinden van optimale combinaties en doseringen. Preventief transplanteren, dus vóór start van de dialyse, geeft in onze serie en die van anderen betere resultaten dan transplanteren met voorafgaande dialyse. Hoe dat komt, is niet duidelijk. Over het algemeen zijn deze patiënten ten tijde van de transplantatie in een betere conditie en herstellen zij zich daardoor sneller dan dialyserende patiënten. Een andere manier om de resultaten te verbeteren, is het stimuleren van familietransplantatie. De resultaten van familietransplantatie zijn in alle studies beter dan die waarbij nieren van postmortale donoren worden gebruikt (Figuur 29-1). Door familietransplantatie wordt de wachttijd bekort, de matching verbeterd en de koude-ischemietijd beperkt. Een groot voordeel is ook dat de ingreep electief uit te voeren is. Dialyse kan in sommige gevallen worden overgeslagen. De emotionele belasting van een familietransplantatie is natuurlijk groter dan die van transplantatie met een nier van een onbekende donor. Door verbetering van het immunosuppressieschema, bij voorkeur met vermindering van cosmetische en andere bijwerkingen, door het voorkomen van trombose en door het stimuleren van preventief transplanteren van bij voor-

236


keur nieren van familieleden, kunnen de resultaten van en de kwaliteit van leven na niertransplantatie verder worden verbeterd.

Literatuur Cransberg K, Gool JD van, Davin JC, et al. Pediatric renal transplantation in the Netherlands. Pediatr Transplant 2000;4:72-81. Warady BA, Hebert D, Sullivan EK, et al. Renal transplantation, chronic dialysis, and chronic renal insufficiency in children and adolescents. The 1995 annual report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol 1997;11:49-64.

237

Hoofdstuk 30 PSYCHOLOGISCHE ASPECTEN VAN CHRONISCHE NIERAANDOENINGEN G.M. Hulstijn-Dirkmaat Inleiding De behandeling van kinderen met een chronische nieraandoening vergt een multidisciplinaire aanpak, met niet alleen optimale medische en verpleegkundige zorg, maar ook structurele psychosociale begeleiding gericht op de signalering van ontwikkelingsstoornissen en de preventie van psychische problemen en gezinsproblematiek. Meer dan volwassenen zijn kinderen kwetsbaar voor de fysieke, psychische en sociale gevolgen van een chronische nieraandoening. Een kind is immers in ontwikkeling en in fysiek, materieel, emotioneel en sociaal opzicht afhankelijk van volwassenen, van ouders, school en maatschappij. Het gezin waarin een kind opgroeit, staat hierbij centraal. De langdurige lichamelijke beperkingen en de psychische belasting van een chronische nierziekte kunnen stagnatie of vertraging van de ontwikkeling veroorzaken. Een chronische aandoening kan echter ook een positieve of groeibevorderende invloed hebben op kind en gezin. Indien aan de eisen die een chronische ziekte stelt, wordt voldaan en de moeilijkheden inherent aan de afwijking worden overwonnen, kan dat het zelfrespect en de gevoelens van eigenwaarde en solidariteit bij het kind en de gezinsleden versterken. De variabelen die betrokken zijn met de wijze waarop en de mate waarin de ziekte interfereert met de ontwikkeling van het kind en het functioneren van het gezin, kunnen ingedeeld worden in drie categorieën (Tabel 30-1). Ziektespecifieke factoren. Van groot belang in het aanpassingsproces zijn factoren als levensbedreigend zijn van de ziekte, onzekerheid over het verloop ervan en het congenitale of verworven karakter ervan. Daarnaast spelen specifieke gevolgen, zoals de beperkingen die de ziekte oplegt, de eisen die de behandeling ervan stelt, iatrogene effecten en de zichtbaarheid van de aandoening een rol. Bij de medische voorgeschiedenis gaat het vooral om frequentie en duur van ziekenhuisopnamen.

238

Hoofdstuk 30: Psychologische aspecten van chronische nieraandoeningen

Tabel 30-1. Factoren die bepalend zijn voor de invloed van ziekte op ontwikkeling en gezin Ziektespecifieke factoren Ernst, chroniciteit, levensbedreigend karakter Eisen en beperkingen inherent aan de ziekte Uiterlijke afwijkingen, iatrogene effecten Medische voorgeschiedenis Persoonsgebonden factoren Leeftijd en ontwikkelingsniveau Sociaal-adaptieve capaciteiten Persoonlijkheidskenmerken Omgevingsfactoren Attitude en coping-gedrag ouders Sociale steun Andere belastende factoren Broers en zusjes

Persoonsgebonden factoren. Hierbij gaat het niet alleen om huidige leeftijd en huidig ontwikkelingsniveau van het kind, maar ook om de leeftijd waarop de diagnose werd gesteld en verder om de intellectuele en sociaal-adaptieve capaciteiten van en de specifieke persoonlijkheidsstructuur van het kind. Omgevingsfactoren. Ook omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol bij de wijze waarop een chronische ziekte van invloed is op de ontwikkeling van een kind. Bekende factoren zijn de sociaal-economische status van het gezin, het opleidingsniveau van de ouders, de gezinssamenstelling en de woonsituatie. Andere relevante variabelen zijn de attitude van de ouders, de wijze waarop zij de ziekte accepteren en verwerken, de mate waarin sociale steun voorhanden is en door het gezin wordt geaccepteerd en de rol bij dit alles van broertjes en zusjes. Belastende pre-existente factoren zijn ziekte of overlijden van andere gezinsleden en naaste familieleden, ontslag en werkloosheid, financiële problemen, relatieproblemen en scheiding.

239


Gevolgen voor de motorische en cognitieve ontwikkeling Neurologische, motorische en cognitieve ontwikkeling van jonge kinderen met nierfunctiestoornissen vanaf de zuigelingenleeftijd verlopen dikwijls vertraagd. Er is verschil tussen kinderen met terminale nierinsufficiëntie en kinderen die weliswaar een slechte nierfunctie hebben, maar conservatief behandeld kunnen worden met medicijnen en een dieet. De laatste groep heeft in het algemeen een beter ontwikkelingsperspectief, hoewel ook in de predialysefase de neurotoxische invloed van uremie op het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel wordt gezien als de belangrijkste oorzaak voor de ontwikkelingsachterstand. Ook andere factoren hebben daar invloed op, zoals voedingstoestand, anemie, hyperparathyreoïdie, langdurige hospitalisatie en de psychosociale situatie. Het is niet duidelijk of ontwikkelingsstoornissen tengevolge van nierinsufficiëntie reversibel zijn. (Primaire) transplantatie op de zuigelingenleeftijd zou mentale retardatie op langere termijn kunnen voorkomen. Anderzijds blijkt echter dat transplantatie bij zuigelingen met een terminaal nierlijden niet leidt tot herstel van preëxistente ontwikkelingsstoornissen en mentale retardatie. Chronische nierinsufficiëntie heeft bij oudere kinderen in het algemeen een minder negatief effect op het cognitief functioneren, dat bovendien na transplantatie reversibel blijkt te zijn. Al in de predialysefase kunnen zich specifieke problemen voordoen op taken die een beroep doen op aandacht en concentratie, probleemoplossend vermogen, kortdurend auditief geheugen en visueel-motorische coördinatie. Vaak worden deze problemen niet in verband gebracht met de verslechterende nierfunctie. De consequenties voor leer- en schoolprestaties zijn dikwijls ingrijpend, met doublures en verwijzing naar speciaal onderwijs. Uit het Onderwijsproject Kinderdialyse Nederland kwam naar voren dat ongeveer 32% van de dialysepatiënten tussen 4 en 18 jaar speciaal onderwijs volgt, tegenover normaal 4%. Overigens is bij ongeveer 30% van de patiënten met een nieraandoening sprake van comorbiditeit.

Psychologische aanpassing De wijze waarop kinderen en adolescenten zich psychisch en sociaal aanpassen aan een chronische nierziekte en de behandeling daarvan is in de eerste plaats afhankelijk van niet-ziektespecifieke factoren, maar ook met de nierziekte samenhangende factoren spelen een rol. Acute fasen in het beloop van de ziekte gaan gepaard met invasieve ingrepen, ziekenhuisopname, stress, pijn en

240


grote onzekerheid. Deze worden afgewisseld met perioden van betrekkelijke rust en stabiliteit. Kenmerkend voor chronische nierinsufficiëntie, ook na succesvolle transplantatie, zijn de levenslange afhankelijkheid van medische controle en medicatie en de angst en onzekerheid over mogelijke afstoting van de nier. Tijdens een acute fase van de ziekte, zoals de aanvang van de dialysebehandeling, kunnen zich ernstige psychische problemen voordoen, die in het algemeen reversibel blijken te zijn. Bepaalde factoren kunnen de uiteindelijke psychosociale rehabilitatie echter negatief beïnvloeden, zoals dialysebehandeling tijdens de vroege kinderjaren, de duur van de ziekte en de complexiteit van de medische voorgeschiedenis. Ook de adolescentiefase is een kritische periode. Er is de laatste jaren toenemende aandacht voor de invloed van het type behandeling (conservatieve behandeling, hemodialyse, peritoneale dialyse of transplantatie) op het psychische functioneren. Transplantatie is ook in psychologisch opzicht de meest gunstige vorm van behandeling. Niet alleen de fysieke, maar ook de psychische conditie en de vitaliteit verbeteren na geslaagde transplantatie. Als dialysebehandeling geïndiceerd is, blijkt verder CAPD de voorkeur te hebben boven hemodialyse. CAPD-patiënten en hun ouders vertonen meer zelfvertrouwen en blijken sociaal meer competent te zijn. Een belangrijke verklaring hiervoor is, dat er bij CAPD sprake is van meer actieve inbreng, meer controle over de behandeling en daardoor meer controle op het ziekteproces. Dit wordt in het algemeen gezien als bevorderlijk voor adequaat coping-gedrag. Bij adolescenten daarentegen lijkt hemodialyse de voorkeursbehandeling te zijn. Lichamelijke groei en psychoseksuele rijping kunnen interfereren met het negatieve lichaamsbeeld dat ontstaat doordat de abdominale CAPD-catheter als mutilerend wordt ervaren.

Nierziektespecifieke factoren Factoren die direct met de nierziekte samenhangen, kunnen invloed hebben op de psychosociale aanpassing. Een overzicht van dergelijke factoren wordt gegeven in Tabel 30-2; hieronder volgt een korte bespreking ervan. Voedingsproblematiek. Voedingsproblemen bij zuigelingen met een congenitale nieraandoening worden veroorzaakt door metabole stoornissen, een streng dieet, afwezigheid van normaal smaakpatroon en hongergevoel, gebrek aan vitaliteit, misselijkheid door de uremie en bij CAPD een vol gevoel vanwege het dialysaat in de buikholte. Vaak leidt dat tot voedselweigering en braken, met on-

241


Tabel 30-2. Nierziektespecifieke factoren die van invloed zijn op de psychosociale aanpassing Voedingsproblematiek tijdens eerste levensjaren Vermoeidheid, gebrek aan vitaliteit Dieet, medicatie, vochtbeperking Uiterlijke afwijkingen, groeiretardatie, vertraagde seksuele rijping Frequente en langdurige hospitalisaties Invasieve ingrepen, veelvuldig prikken Mislukte transplantatie

dervoeding als gevolg. Sondevoeding en smaak bedervende medicijnen leiden verder tot zoveel aversieve stimuli bij het eten, dat ernstige en soms permanente eetstoornissen ontstaan. Een mogelijk nog ingrijpender consequentie is dat de ouder-kindinteractie onder spanning komt te staan, zodanig dat de biologische regulatie, een basaal gevoel van veiligheid en een effectieve hechtingsrelatie, essentiële ontwikkelingsaspecten in het eerste levensjaar, niet of nauwelijks tot stand komen. Vermoeidheid en gebrek aan vitaliteit. Bij chronische nierinsufficiëntie, ook in de predialysefase, passen lichamelijke klachten als vermoeidheid, gebrek aan eetlust, gebrek aan vitaliteit en algehele malaise. Deze verschillen per patiënt sterk in ernst en duur. Bij hemodialysepatiënten wordt vermoeidheid vooral na de dialysebehandeling gevonden. De effecten ervan op ontwikkeling en gedrag kunnen ingrijpend zijn. Zuigelingen en peuters tonen minder behoefte aan exploreren en experimenteren met de omgeving, met als gevolg stagnatie van cognitieve ontwikkeling en groei naar zelfstandigheid. Bij kinderen in de schoolleeftijd en de puberteit wegen vooral de gevolgen voor schoolopleiding, identiteitsvorming en sociale contacten met leeftijdgenoten. De schoolproblemen worden niet alleen veroorzaakt door het schoolverzuim, maar ook door defecten in cognitieve functies als aandacht, concentratie en geheugen, die al in de predialysefase aanwezig kunnen zijn. Schoolproblematiek leidt in veel gevallen ook tot sociale problematiek. Door schoolverzuim en gebrek aan vitaliteit verlopen de ontwikkeling van en het experimenteren met sociale vaardigheden dikwijls moeizaam. Nierpatiënten blijken bovendien door hun specifieke levenservaring, het leren omgaan met onzekerheid, ziekte en beperkingen en het ondergaan van pijnlijke ingrepen, in

242


een aantal opzichten emotioneel rijper te zijn dan hun leeftijdgenoten, wat juist als gevolg kan hebben dat zij de aansluiting missen. Dieet, medicatie, vochtbeperking en therapietrouw. Het dieet, dikwijls streng eiwit- en kaliumbeperkt, met weinig of geen zuivelproducten, vlees, vleeswaren, brood, gebak, fruit, groente, chips en chocolade, isoleert jongere en oudere kinderen van de dagelijkse sociale werkelijkheid: zij vormen dikwijls een uitzondering in het gezin, in de klas, en op verjaarspartijtjes. De grote hoeveelheden en verscheidenheid aan medicijnen en de stringente vochtbeperking leiden bij sommigen tot ritueel en obsessief gedrag. Bij zeer langdurige dialysebehandeling treden soms irreversibele compulsieve neurotische stoornissen op. Therapietrouw is een veelvuldig bestudeerd onderwerp bij kinderen en volwassenen met chronische nierinsufficiëntie. Met name psychologische variabelen zijn bepalend voor de therapietrouw. Gebrek aan kennis en begrip van doel en werking van medicijnen, negatieve gezinsfactoren, verstoorde patiëntartsrelatie, angst voor bijwerkingen en voor veranderingen in het uiterlijk, depressie, vijandigheid en verwerkingsproblemen na mislukte transplantatie vergroten het risico van gebrekkige therapietrouw. Vaak is de belangrijkste oorzaak de dubbele en controversiële rol die de ouders innemen, enerzijds opvoeders, anderzijds uitvoerders van de dialysebehandeling. Vooral strenge vochtbeperking geeft kind en ouders belangrijke conflictstof. Vanuit ontwikkelingsperspectief bezien ligt het voor de hand dat het risico voor therapieontrouw met name bij adolescenten groter is, die immers verkeren in het spanningsveld van afhankelijkheid en onafhankelijkheid en gericht zijn op lichaamsbeeld en uiterlijk. Hierbij moet men nagaan of de therapieontrouw voortkomt uit “normaal” puberteitsgedrag of gebaseerd is op dieperliggende psychische problematiek, zoals (gemaskeerde) depressie of al dan niet latente suïcidewens. Uiterlijk, groei en seksuele rijping. Kinderen met een nierziekte worden vroeger of later geconfronteerd met tijdelijke of blijvende fysieke veranderingen en een afwijkend uiterlijk. Deze kunnen direct voortvloeien uit de nierziekte of bijwerkingen zijn van de medicatie. Het betreft bijvoorbeeld kenmerken van het syndroom van Cushing, hirsutisme, osteodystrofie, obesitas en littekens van drains, fistels en operaties. De psychologische consequenties kunnen zijn negatief zelfconcept en lichaamsbeeld, gebrek aan zelfvertrouwen in sociale contacten en sociale isolatie. Groeiretardatie en vertraagde seksuele rijping zijn eveneens belangrijke stressfactoren, met name voor adolescenten. Klein zijn en klein blijven op de middelbare school en het uitblijven van secundaire geslachtskenmerken (borstontwikkeling, vetafzetting en beharing) blijken ook op langere termijn en na een

243


transplantatie belemmerend te werken op de vorming van stabiele vriendschappen en seksuele relaties. Met de huidige mogelijkheden op het gebied van groeihormoonbehandeling mag worden verwacht dat dergelijke negatieve psychologische effecten minder gaan voorkomen. Frequente en langdurige hospitalisatie. Uit recente onderzoeken komt, anders dan vroeger werd gedacht, geen significante negatieve invloed naar voren van langdurige of frequente ziekenhuisopnamen op cognitieve en sociaal-emotionele ontwikkeling van kinderen met chronische nierziekten. De verbeterde zorg voor zieke kinderen en de huidige mogelijkheden voor ouderparticipatie vormen hiervoor een verklaring. In de praktijk blijkt echter wel dat met name kinderen tussen 6 maanden en 3 jaar negatief reageren op frequente ziekenhuisopnamen. Dit manifesteert zich onder meer in separatieangst, eet- en slaapproblemen, protestbuien en huilbuien, apathie en gebrek aan selectiviteit bij de contactlegging. Invasieve ingrepen en prikken. Invasieve ingrepen en veelvuldig prikken, met name vaak voorkomend bij hemodialysepatiënten, wordt algemeen als negatief beschouwd voor de psychische ontwikkeling van het kind. Vooral jonge kinderen zijn kwetsbaar en associëren prikken en ingrepen dikwijls met straf en schuld. De meer positieve onderzoeksuitkomsten wat betreft de psychosociale aanpassing bij CAPD-patiënten zouden kunnen samenhangen met het feit dat zij minder blootgesteld zijn aan pijnlijke en bedreigende procedures. Verkeerde afloop van de transplantatie. Verlies van de getransplanteerde nier is, zeker bij een ouder-kind transplantatie, een ingrijpende gebeurtenis, die net als vergelijkbare “levensgebeurtenissen” bij zowel kind als ouders reacties oproept van boosheid, opstandigheid, ongeloof en verdriet. Ook is ontkenning van het verdriet hierbij een veel voorkomend reactiepatroon. De ervaring leert dat na een periode van teleurstelling (het gevoel van weer “terug bij af” te zijn), de meeste kinderen zich weer aanpassen aan het ritme van de dialysebehandeling en in het algemeen positief staan tegenover een volgende transplantatie.

Specifieke gevolgen voor het gezin Predialysefase. In de predialysefase vormt met name de achteruitgaande fysieke conditie van het kind, zich manifesterend in moeheid, gebrek aan vitaliteit en eetproblemen, een grote belasting voor kind en ouders. Omdat deze fase soms jaren duurt, kan de voortdurende confrontatie met een niet-florerend kind ster-

244


ke fixatie van het gezin op ziekte en dus ziektegedrag veroorzaken. De gezonde aspecten van het gedrag van het zieke kind, zoals exploratiebehoefte bij jonge kinderen, graag naar school gaan bij wat oudere kinderen en de ontwikkeling van zelfstandigheid bij adolescenten, worden genegeerd of verwaarloosd, met als gevolg pedagogische deprivatie, gedragsproblemen en vaak een egocentrische attitude bij het kind. De problemen spitsen zich in deze fase dikwijls toe op het dieet en de uitgebreide medicatie. Ook eetproblemen en zindelijksproblemen worden veel gezien. Dit leidt tot toenemende psychische belasting van de ouders, versterkt door het onzekere perspectief van dialysebehandeling en transplantatie. In sommige gevallen betekent de start van de dialysebehandeling, hoe paradoxaal dit ook lijkt, een opluchting voor het hele gezin. In deze periode kunnen goede voorlichting over nierfunctievervangende behandeling, (voorlopige) kennismaking met het kindernefrologisch centrum en psychologische voorbereiding van het kind op de komende behandeling veel onzekerheid en onrust wegnemen. Dialysefase. In de fase van de dialysebehandeling zijn het minder de noodzakelijke operatieve ingrepen (aanleggen van fistel, plaatsen van CAPD-catheter) dan de praktische problemen die een zware druk leggen op het gezin. Bij hemodialyse betreft dit de afstand tot het dialysecentrum en het regelen van taxivervoer of oppas voor de andere kinderen. Bij CAPD dragen de ouders grote medische verantwoordelijkheid voor het spoelen, het verzorgen van de drainpoort en het bijhouden van gewichts- en vochtbalans, bloeddruk en medicatie. Het tegelijk ouder en dokter moeten zijn veroorzaakt vaak een ambivalente attitude en fixatie op het dagelijkse spoelen. Dagindeling en leefpatroon van het hele gezin, inclusief werken vrijetijdsactiviteiten, moeten vaak worden aangepast aan de behandeling. Door de tijdsinvestering die CAPD-behandeling vergt, komen de andere kinderen ongewild tijd en aandacht tekort. Dit uit zich bij broertjes en zusjes in overaangepast of teruggetrokken gedrag ter bescherming van de ouders, in geremd gedrag, met name op school, of in jaloersheid op het zieke kind. Ook het werk van de ouders lijdt dikwijls onder de behandeling: werkverzuim, gebrek aan concentratie, de onmogelijkheid om baan en werk te combineren, onbegrip bij werkgever en collega’s komen frequent voor. Verder kunnen financiële zorgen en relatieproblemen een rol gaan spelen. De tijdsintensieve behandeling en de preoccupatie van de ouders met hun zieke kind hebben dikwijls ook sociale isolatie tot gevolg. Vrienden en kennissen laten het afweten en de familie begrijpt vaak niet waar de ouders mee belast zijn. Door steun en hulp te accepteren kunnen zij adequater omgaan met de ziekte. De ouders ervaren de zorgen die ze hebben over de toekomst van het

245


kind, schoolperspectief, maatschappelijk perspectief en de gezondheidstoestand op langere termijn als het meest belastend. Naast de negatieve gevolgen van dialysebehandeling voor het gezin kunnen ook positieve aspecten worden genoemd. Na de onzekere periode van achteruitgaande nierfunctie en de aanpassingsperiode aan de dialysebehandeling biedt de dagelijkse structuur van hemodialyse of CAPD aan ouders en gezin houvast en zekerheid. Het adequaat kunnen uitvoeren van CAPD-behandeling bij hun kind kan de ouders meer zelfrespect en een positiever zelfbeeld geven. Bovendien biedt de thuisbehandeling de ouders meer controle en het gevoel minder afhankelijk te zijn van het ziekenhuis. Transplantatiefase. De transplantatiefase brengt opnieuw grote onzekerheden met zich mee. Behalve bij familietransplantatie komt een nieuwe nier altijd onverwacht, ook als er al tijdenlang door alle gezinsleden wordt gewacht op “het” telefoontje. De transplantatie vraagt om praktische maatregelen aangaande werk, oppas voor andere kinderen, verblijf in het ziekenhuis en vooral steun en opvang van het zieke kind. De psychische belasting is echter nog zwaarder: onzekerheden over verloop van de operatie, mogelijke vasculaire complicaties en rejectie overheersen dikwijls de gevoelens van blijdschap en opluchting. Daarnaast voelen sommige ouders zich ook belast door het besef dat de nier afkomstig is van een overledene. Hoewel de ouders in het algemeen goed zijn voorbereid op mogelijke complicaties, worden afstotingsverschijnselen en tekenen van infectie ervaren als onverwachte tegenvallers. Verlies van controle over de ziekte en gevoelens van machteloosheid veroorzaken in deze periode dikwijls meer stress dan in de dialysefase. Toch blijken de ouders na een geslaagde transplantatie duidelijke verbeteringen te ervaren in stemming, sociale leven, gezondheid en in gezinsfunctioneren. Wel blijven de meeste ouders en met hen de andere gezinsleden nog lange tijd gefixeerd op de gezondheid van het getransplanteerde kind. Tijdelijke of blijvende uiterlijke veranderingen, zoals syndroom van Cushing, hirsutisme en korte gestalte, dragen hieraan bij.

Literatuur Brownbridge G, Fielding DM. Psychosocial adjustment to end-stage renal failure: comparing haemodialysis, CAPD and transplantation. Pediatr Nephrol 1991;5:612-6. Fennell RS, Fennell EB, Carter RL, et al. Association between renal function and cognition in childhood chronic renal failure. Pediatr Nephrol 1990;4:16-20. Garmezy M. Stressors of childhood. In: Garmezy N, Rutter M (red). Stress, coping and development in children. New York: McGraw Hill, 1983.

246


Hulstijn-Dirkmaat GM. Chronic renal failure in children - psychosocial implications for development and family. Proefschrift, Katholieke Universiteit Nijmegen, 1995. Oomen AJM. Eindverslag Onderwijsproject Kinderdialyse Nederland in opdracht van de Nierstichting Nederland. Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen, 1999. Reynolds JM, Garralda ME, Postlethwaite RJ, Goh D. Changes in psychosocial adjustment after renal transplantation. Arch Dis Child 1991;66:508-13. Rosenkranz J, Bonzel KE, Bulla M, et al. Psychosocial adaptation of children and adolescents with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 1992;6:459-63. Wolff G. Ethical and psychological aspects of living donorship and life with a donated organ. Eur J Pediatr 1992;151 (suppl):S76-80.

247

DEEL III: APPENDICES

Appendix I DOSERING VAN GENEESMIDDELEN BIJ VERMINDERDE NIERFUNCTIE J.E. Kist-van Holthe en L.K. van Rossum Inleiding De nieren zijn betrokken bij de eliminatie van vele geneesmiddelen en hun metabolieten. Bij verminderde nierfunctie kan cumulatie plaatsvinden van geneesmiddelen en metabolieten die voornamelijk renaal geëlimineerd worden, met als gevolg bijwerkingen en toxiciteit. Door het aanpassen van de dosering in hoogte of frequentie kan men dit voorkomen. In dit hoofdstuk wordt de veranderde farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie besproken en worden aanwijzingen gegeven voor doseringsaanpassingen bij verminderde nierfunctie.

Farmacokinetiek bij verminderde nierfunctie Nierinsufficiëntie kan de farmacokinetische processen van absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie in meerdere of mindere mate beïnvloeden; het effect op de absorptie van geneesmiddelen is in het algemeen gering. Tijdens de distributiefase speelt eiwitbinding een belangrijke rol. Alleen de vrije, niet aan eiwit gebonden, fractie van een geneesmiddel is werkzaam en kan in de glomeruli gefiltreerd of in de tubuli uitgescheiden worden. Bij nierinsufficiëntie kan de eiwitbinding verminderd zijn door de lage plasmaconcentratie van albumine, veranderingen in de eiwitstructuur of competitie van verschillende stoffen. Toediening van een geneesmiddel kan zo leiden tot hogere vrije plasmaconcentraties. Veranderingen in de eiwitbinding spelen een rol bij geneesmiddelen die bij normale nierfunctie een eiwitbinding van meer dan 90% hebben. Een kleine verandering in eiwitbinding heeft dan een groot effect op de vrije fractie. Het effect van nierinsufficiëntie op het metabolisme van een geneesmiddel blijkt in de praktijk van weinig klinisch belang te zijn. Het effect op de plasmaspiegel is afhankelijk van het percentage van het geneesmiddel dat renaal

wordt geklaard en van de ernst van de nierinsufficiëntie. Als bij een patiënt die bekend is met een slechte nierfunctie, wordt gestart met een bepaald geneesmiddel, kiest men bij voorkeur voor een middel dat niet onveranderd renaal wordt geklaard. Als tijdens de behandeling van een patiënt de nierfunctie achteruitgaat, kan men de dosering aan de nierfunctie aanpassen of uitwijken naar een ander geneesmiddel.

Aanpassing van de dosering Het doel van doseringsaanpassingen van geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie is verlaging van de dagdosis. Dit kan op drie manieren: door verlaging van de dosis die per keer wordt toegediend, door verlaging van de doseringsfrequentie en door beide te combineren. Verlaging van de dosis per keer wordt in het algemeen toegepast als constante plasmaconcentraties wenselijk zijn, bijvoorbeeld bij middelen met een geringe therapeutische breedte en een korte plasmahalfwaardetijd. Bij geneesmiddelen met een lange plasmahalfwaardetijd wordt vaak de doseringsfrequentie aangepast. De ernst van de nierinsufficiëntie bepaalt in welke mate de dosis moet worden aangepast. Een indruk van de mate van nierinsufficiëntie kan bij kinderen worden verkregen door een schatting te maken van de GFR met behulp van een aangepaste versie van de formule van Schwartz: 40 × lengte (cm) GFR (ml/min per 1,73 m2) = —————————————————— serumcreatinineconcentratie (µmol/l) In het algemeen geldt dat van een geneesmiddel dat renaal wordt geëlimineerd, aanpassing van de dosering noodzakelijk is bij een GFR beneden 50% van de referentiewaarde. Bij deze GFR is de invloed van de verminderde nierfunctie op de excretie van het geneesmiddel en zijn metabolieten duidelijk waarneembaar, met als gevolg verlenging van de plasmahalfwaardetijd. In de literatuur wordt wat betreft de doseringsaanpassing onderscheid gemaakt tussen GFRwaarden boven 50%, tussen 10 en 50% en onder 10% van normaal. Aangezien het verdelingsvolume van de geneesmiddelen bij nierinsufficiëntie in de regel gelijk blijft, behoeft de oplaaddosis niet te worden aangepast. Tabel I-1 geeft een overzicht van de doseringsaanpassingen voor een groot aantal algemeen gebruikte geneesmiddelen bij kinderen. Als referentiewaarde voor de GFR wordt uitgegaan van de gemiddelde GFR behorend bij de leeftijd. Als de GFR bij een patiënt bijvoorbeeld 110 ml/min per 1,73 m2 zou moe-

252

UITSCHEIDING

1

AANPASSING VAN DOSIS PER KEER 2 OF VAN INTERVAL

Vooral via lever Vooral via lever Vooral via lever

D D D

Vooral via lever Vooral via lever

D D

<1%

D

Carbamazepine Clonazepam Ethosuximide Fenobarbital Fenytoïne

Circa 2% Vooral via lever Circa 20% Circa 25% Circa 1%; bij intoxicatie 20%

D D D I (à 8-12 uur) D

Centraal zenuwstelsel II/A: anti-epileptica

Chloorpromazine

Centraal zenuwstelsel I/D: antipsychotica

Oxazepam Diazepam

Centraal zenuwstelsel I/B: anxiolytica

Chloralhydraat Midazolam Temazepam

Centraal zenuwstelsel I/A:3 hypnotica

GENEESMIDDEL

100% 100% 100% 8-12 uur 100%

100%

100% 100%

100% 100% 100%

> 50

100% 100% 100% 8-12 uur 100%

100%

100% 100%

Niet geven 100% 100%

10-50

100% 100% 100% 12-16 uur 100%

100%

100% 100%

Niet geven 50% 100%

<10

GFR IN % VAN REFERENTIEWAARDE VOOR DE LEEFTIJD

Tabel I-1. Doseringsrichtlijnen voor geneesmiddelen bij kinderen ouder dan 2 jaar met verminderde nierfunctie

Appendix I: Dosering bij verminderde nierfunctie

253

254

UITSCHEIDING

1


Circa 10% <1% Vooral via lever 65-70%

D D D D

-

Circa 1% -

I (à 4 uur) D

D

Digoxine

50-70%

D I (à 12-24 uur) Oplaaddosis 50%

Tractus circulatorius V/A: hartglycosiden

Acetylsalicylzuur Heparine

Bloed V/C: antitrombotica

Colestyramine

Bloed IV/B: lipidenverlagende middelen

Lamotrigine Oxcarbazepine Valproïnezuur Vigabatrine

Centraal zenuwstelsel II/A: anti-epileptica

GENEESMIDDEL

Tabel I-1. (vervolg)

100% 12-24 uur

4 uur 100%

100%

100% 100% 100% 100%

> 50

25-75% 24-36 uur

4-6 uur 100%

100%

100% 100% 100% 50%

10-50

10-25% 36-48 uur

Niet geven 100%

100%

100% 100% 100% 25%

<10



UITSCHEIDING

1


40-95%, afhankelijk van toedieningsvorm <5% <5-10% <5% D D D

D I (à 24 uur)

Vooral via lever 3-4%

D D

50% Circa 20%

255

Nitroglycerine <1%

Tractus circulatorius V/E: nitraten

Captopril Enalapril

D

D+I (à 8 uur) D

Tractus circulatorius V/D: RAS-remmers

Nifedipine Verapamil

Tractus circulatorius V/C: calciumantagonisten

Labetolol Metoprolol Propranolol

Atenolol

Tractus circulatorius V/B: bètablokkers

GENEESMIDDEL


100% 100%

100% 100% 100%

50% 48 uur

10-50

100% 100%

100% 100% 100%

25-50% 96 uur

<10

100%

100%

100%

100%/8-12 uur 100%/12-18 uur 100%/24 uur 100% 75% 50%

100% 100%

100% 100% 100%

100% 24 uur

> 50



256 UITSCHEIDING

1


60%

I (à 6 uur)

40-50% Vooral via lever Circa 12% <10% 5-11%

D I (à 6-8 uur) D D D

<10%

D

Cimetidine Ranitidine

50-73% 35-70%

D D

Tractus digestivus VI/A/21: H2-receptorantagonisten

Dobutamine

Tractus circulatorius V/M: antihypotensiva

Clonidine Hydralazine Minoxidil Nitroprusside4 Prazosine

Tractus circulatorius V/L: antihypertensiva

Disopyramide

Tractus circulatorius V/F: anti-arrhythmica

GENEESMIDDEL


100% 75%

100%

100% 8 uur 100% 100% 100%

6 uur

> 50

75% 50%

100%

100% 8 uur 100% 100% 100%

12-24 uur

10-50

50% 25%

100%

100% 8-16 uur 100% 100% 100%

24-48 uur

<10



UITSCHEIDING

1


Verwaarloosbaar

D D

Vooral via lever

D

12% 10-22% <10%

D D D

10%

D

Terbutaline Theofylline

60% 10%

D D

Tractus respiratorius VII/B: antiastmatica

Codeïne

Tractus respiratorius VII/A: middelen bij hoest

Granisetron Metoclopramide Ondansetron

Tractus digestivus VI/C: anti-emetica

Cisapride

Tractus digestivus VI/A/40: overige medicamenten

Lansoprazol Omeprazol

Tractus digestivus VI/A/22: protonpompremmers

GENEESMIDDEL


100% 100%

100%

100% 100% 100%

100%

100% 100%

> 50

50% 100%

75%

100% 75% 100%

50-100%

100% 100%

10-50

Niet geven 100%

50%

100% 50% 100%

50%

100% 100%

<10



257

258 UITSCHEIDING

1

60-90% Circa 75% Vooral via lever 4%

Furosemide Hydrochloorthiazide Spironolacton Triamtereen

D D I (à 6-8 uur) I (à 12 uur)

D D I (à 24 uur)


100% 100% 6-12 uur 12 uur

100% 100% 24 uur

> 50

90-98%

60-70% 6-12% 60-95% 50-85% >90% 70-80%

Amikacine

Amoxicilline Azitromycine Cefamandol Cefaclor Cefalexine Cefalotine

I (à I (à D I (à D I (à I (à

D+I

6 uur) 6 uur)

6 uur)

12 uur) 6 uur)

60-90%/12 uur 12-24 uur 6 uur 100% 6 uur 100% 6-8 uur 6 uur

30-70%/12-18 uur 24-48 uur 6-12 uur 100% 6-8 uur 50-100% 12 uur 6-8 uur

100% 50-100% 12-24 uur 12 uur

50% 100% 24 uur

10-50

20-30%/24-48 uur 48-72 uur 12-24 uur 100% 12 uur 50% 12 uur 12 uur

Niet geven 100% 48 uur of niet geven 100% Niet geven Niet geven Niet geven

<10


Middelen bij infectieziekten XIII/a: antimicrobiële middelen

50% 50% 30-60%

Amiloride Bumetanide Chloorthalidon

Tractus uropoëticus VIII/A: diuretica

GENEESMIDDEL



UITSCHEIDING

1

AANPASSING VAN DOSIS PER KEER 2 OF VAN INTERVAL > 50

259

Ethambutol Flucloxacilline

Clindamycine Doxycycline Erytromycine

Clavulaanzuur

Chlooramfenicol Ciprofloxacine

Cefazoline Cefotaxim Cefoxitine Ceftazidim Ceftriaxon Cefuroxim

I (à I (à I (à I (à D D I (à 5-15% D 40-70%, afhankelijk D van toedieningsweg 48% D I (à 10-20% D 35-45% D Oraal 2-5% D Intraveneus 10-15% 50% (in totaal 80%) I (à 40-70% I (à

80-100% 40-60% 85% 80-90% 60% 95%

24 uur) 6 uur)

6 uur)

8 uur)

6 uur) 6 uur) 6-8 uur) 8 uur)

24 uur 6 uur

100% 6 uur 100% 100% 100%

8 uur 6-8 uur 8 uur 8-12 uur 100% 45-50% 8-12 uur 100% 100%

24-36 uur 6 uur

100% 12 uur 100% 100% 100%

12 uur 8-12 uur 8-12 uur 24-48 uur 100% 10-45% 24-48 uur 100% 50-75%

10-50

48 uur 6 uur

50-75% 24 uur 100% 100% 50-75%

24-48 uur 12-24 uur 24-48 uur 48 uur 100% 5-10% 48-72 uur 100% 50%

<10


Middelen bij infectieziekten XIII/a: antimicrobiële middelen

GENEESMIDDEL



260 UITSCHEIDING

1


5-40% Vooral via lever Er zijn snelle en trage omzetters 5-30%, afhankelijk van toedieningsweg 60-70% 30-50% 75-80%

Imipenem Isoniazide

25-40% 1-25% 65% 40-90%

Nitrofurantoïne Penicillamine Penicilline G

Piperacilline

Meropenem Neomycine Netilmicine

Lincomycine

50-93%

Gentamicine

I (à 8 uur) D D D I (à 6 uur) I (à 4 uur)

D+I (à 8 uur) I (à 6 uur) D+I

I (à 6 uur)

D D

D+I (à 8 uur)

100%/8 uur 6 uur 50-90%/8-12 uur 12-24 uur 100% 100% 100% 6-8 uur 4-6 uur

6 uur

60-90%/8-12 uur 100% 100%

<10

12-24 uur

50-100%/12 uur 50%/24 uur 8-18 uur 12-36 uur 20-60%/12 uur 10-20%/24-48 uur 24-48 uur 48-72 uur Niet geven Niet geven Niet geven Niet geven 75% 25-50% 8-12 uur 12-16 uur 6-8 uur 8 uur

6-12 uur

30-70%/12 uur 20-30%/24-48 uur 50% 25% 100% 50-100%

10-50


Middelen bij infectieziekten XIII/a: antimicrobiële middelen (vervolg)

GENEESMIDDEL



UITSCHEIDING

1


Circa 50% 80-100%

Trimethoprim Vancomycine

I (à 8 uur) I (à 12 uur) Op geleide van spiegel

D I (à 6 uur) I (à 8 uur) I (à 24 uur) D+I

Circa 40% <10% 6-18% <5% 1%

Chloroquine Mefloquine Metronidazol

Pentamidine Primaquine

D D D I (à 8 uur) I (à 24 uur) Geen gegevens

Middelen bij infectieziekten XIII/C: antiprotozoïca

Circa 15% 70% 15-30% >97% 93%

Rifampicine Sulfafurazol Sulfamethoxazol Teicoplanine Tobramycine

100% 100% 100% 8 uur 24 uur

100% 6 uur 12 uur 24 uur 60-90%/8-12 uur 12-24 uur 12 uur

100% 100% 100% 8-12 uur 24 uur

50-100% 8-12 uur 18 uur 48 uur 30-70%/12 uur 24-48 uur 18 uur

10-50

50% 100% 50% 12-24 uur 24-36 uur

50-100% 12-24 uur 24 uur 72 uur 20-30%/24-48 uur 48-72 uur 24 uur

<10


Middelen bij infectieziekten XIII/a: antimicrobiële middelen (vervolg)

GENEESMIDDEL



261

262 UITSCHEIDING

1


90% >85% >90% Circa 30% <1% (prodrug) Circa 15%

Amantadine Foscarnet

Ganciclovir Ribavirine Valaciclovir

Zidovudine

D+I I (à 8 uur) I (à 12 uur) D+I; afhankelijk van indicatie I (à 12 uur) D D+I; afhankelijk van indicatie D

3% 70-80% 75-90% 0,03%

2-4% <1%

Amfotericine B Fluconazol Flucytosine Itraconazol

Ketoconazol Miconazol

D D

I (à 24 uur) D I (à 6 uur) D

Middelen bij infectieziekten XIII/E: antimycotica

60-90%

Aciclovir

Middelen bij infectieziekten XIII/D: antivirale middelen

GENEESMIDDEL


100% 100%

24 uur 100% 6 uur 100%

100%

12 uur 100%

100%/8 uur 8 uur 12-24 uur

> 50

<10

24 uur 50% 12-24 uur 100% (<30 ml/min niet IV) 100% 100%

100%

24-48 uur 50%

100% 100%

24-36 uur 50% 24-48 uur Niet geven

50-70%

48-96 uur Niet geven

100%/12-24 uur 50%/24 uur 24 uur 48 uur 48-72 uur 168 uur

10-50



UITSCHEIDING

1


Vooral Vooral Vooral Vooral

via via via via

lever lever lever lever

D D D D

100% 100% 100% 100%

> 50

Geen

D

100%

Paracetamol Tolmetine

Acetylsalicylzuur Diclofenac Ibuprofen Indomethacine Naproxen 5% <15%

1% <1% 1% 30% Circa 5% I (à 4 uur) D

I (à 4 uur) D D D D

4 uur 100%

4 uur 50-100% 100% 100% 100%

Analgetica, antireumatica en jichtmiddelen XV/A: niet-opioïden

Insuline

6 uur 100%

4-6 uur 25-50% 100% 100% 100%

75%

100% 100% 100% 100%

10-50

Niet geven 25% 100% 100% Niet langdurig geven 8 uur 100%

50%

100% 100% 100% 100%

<10


Hormonen en stofwisseling XIV/D: bloedglucoseregulerende middelen

Dexamethason Hydrocortison Methylprednisolon Prednisolon

Hormonen en stofwisseling XIV/A: corticosteroïden

GENEESMIDDEL



263

264 UITSCHEIDING

1


Circa 10% 2-12% 5-23%

D D D

100% 100% 100%

75% 75% 75%

50% 50% 50%

<10

Circa 40% Grotendeels onveranderd

D D

100% 100%

Circa 10%

D

Cisplatine Cyclofosfamide Doxorubicine 5-Fluoro-uracil Methotrexaat

25-45% Circa 10% 5% <10% Grotendeels onveranderd

D D D D D

Middelen bij maligne aandoeningen XVII/A: oncolytica

Allopurinol

100% 100% 100% 100% 100%

75%

Analgetica, antireumatica en jichtmiddelen XV/E: middelen bij jicht

Chloroquine Methotrexaat

75% 75-100% 100% 100% 50%

50%

100% 50%

50% 50-75% 100% 100% Niet geven

25%

50% Niet geven

Analgetica, antireumatica en jichtmiddelen XV/D: middelen bij chronische gewrichtspijnen

Fentanyl Morfine Pentazocine

10-50


Analgetica, antireumatica en jichtmiddelen XV/B: opioïden

GENEESMIDDEL



UITSCHEIDING

1


10% Vooral via lever Circa 10%

D D D

100% 100% 100%

> 50

100% 100% 100%

10-50

<1%

D

Vooral via lever

D

<10% <1%

D D

100% 100%

100%

100%

75% 100%

100%

100%

50% 100%

100%

100%

2

: Onveranderde uitscheiding van het geneesmiddel via de nier wordt aangegeven in %. : Wijze van doseringsaanpassing. D: aanpassing van dosis per keer; I: aanpassing van het doseringsinterval (normale interval vermeld tussen haakjes). In de volgende kolommen staat de mate van aanpassing vermeld bij de gegeven GFR. 3 : Indeling in groepen volgens het Farmacotherapeutisch kompas. 4 : In verband met toxiciteit eventueel thiocyanaatconcentratie in bloed bepalen.

1

Azathioprine Ciclosporine

Diverse preparaten XIX/B: immunosuppressiva

Naloxon

Diverse preparaten XIX/A: corrigerende middelen

Promethazine

75% 100% 100%

<10


Middelen bij allergische aandoeningen XVIII/A: H1-receptorantagonisten

Mitomycine Vinblastine Vincristine

Middelen bij maligne aandoeningen XVII/A: oncolytica

GENEESMIDDEL



265


ten zijn, maar in feite slechts 40 ml/min per 1,73 m2 is, dan is de GFR dus nog slechts 36% van normaal, zodat de medicatie wordt aangepast volgens kolom “10-50”.

Literatuur Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure, dosing guidelines for adults. Philadelphia: American College of Physicians, American Society of Internal Medicine, 1999. Farmacotherapeutisch kompas 2000/2001. Utrecht: College voor Zorgverzekeringen, 2000. Hutchison TA, Shahan DR. Drugdex® System. In: Micromedex. Greenwood Village: Micromedex Inc, vierde kwartaal 2001. Ritschel WA, Kearns GL. Pediatric pharmacokinetics. In: Handbook of basic pharmacokinetics. Washington: American Pharmaceutical Association, 1999:304-21. Rowland M and Tozer TN. Disease. In: Clinical pharmacokinetics: concepts and application. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995:253-63. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 1976;2:259-63. Trompeter RS. A review of drug prescribing in children with end-stage renal failure. Pediatr Nephrol 1987;1:183-94. Wassner SJ, Baum M. Physiology and management. In: Barratt TM, Avner ED, Harmon WE (red). Pediatric Nephrology. 4e druk. Baltimore: Williams & Wilkins, 1999:1172-82.

266

REGISTER aandrangsyndroom 150, 171 ACE-remmers 54 Acute poststreptokokkenglomerulone-fritis 104 Afstoting acute 234 chronische 234 Albright, hereditaire osteodystrofie van 140 Aldosteron 36 Alfa-2-microglobulineklaring 21 Aminoacidurie 20, 132 Ammoniumbelastingstest 26 Anemie 210, 215 hemolytische 203 Anion gap 23, 26, 137 Anorexie 211 Antidiuretisch hormoon 31 Anusatresie 168 Atriaal natriuretisch hormoon 27, 31 Bence-Jones-eiwit 49 Bèta-2-microglobulineklaring 20 Bicarbonaatbelasting 21 Bijnierschorsinsufficiëntie 31 Blaasfunctiestoornissen 149 Branchio-otorenaal syndroom 91 Buikoverzichtsfoto 59 Calciumstenen 145 Cirrose 29, 39 Citraatuitscheiding 58 Clear cell-sarcoom 191 Compressiesyndroom 197 Computertomografie 61

Concentrerend vermogen van de nier 21 Congenitale nierafwijking 88 Creatinineklaring 16 Crush syndrome 197 Cysten 82 Cystenieren 78 glomerulaire 81 medullaire 80 Cystinestenen 147 Cystinose 132, 213 Cystinurie 129, 147 Cystoscopie 47 DDAVP-test 22 Decompensatio cordis 29 Dense deposit disease 112 Desmopressine 22 Diabetes insipidus 22, 33 nefrogene 139 Diabetes mellitus type 1 115 Diabetische nefropathie 115 Diuretica 38 DMSA-scintigrafie 61, 151 Doofheid 85 Doseringsaanpassingen 251 Drogebedtraining 171 Dwarslaesie 172 Dysfunctional voiding 150 Dysurie 150 Echografie 59, 151, 158, 162, 198 Enuresis diurna 171 Enuresis nocturna 170 Epispadie 172 Erytrocyturie 62

267


Exstrophia vesicae 172 familietransplantatie 236, 246 Fosfaatreabsorptie 18 Gebruik van diuretica 29 Glomerulaire basale membraan 85, 90 Glomerulaire filtratiesnelheid 15, 68 Glomerulonefritis 47, 101 acute 104, 114 mesangiocapillaire 112 mesangioproliferatieve 113 Glomerulusfunctie 15 Glucosurie 20, 131 - 132 renale 125 Groeiachterstand 211 Groeihormoon 214 Hematurie 41, 62, 71, 80, 85 - 86, 101, 104, 109, 113 - 114, 150 Hemodiafiltratie, continue 224 Hemodialyse 221 Hemofiltratie, continue 224 Hemolytisch-uremisch syndroom 203, 205, 207, 209 Henoch-Schönlein-nefritis 109 Hoefijzernier 167 Hyperaldosteronisme 35 Hypercalciëmie 219 Hypercalciurie 57, 132, 145 Hypercholesterolemie 31 Hyperkaliëmie 140 Hyperkaliurie 133 Hypernatriëmie 27, 32, 70 Hyperosmolariteit 32 Hyperoxalurie 58, 145 Hyperparathyreoïdie 217 Hypertensie 79, 80, 82, 104, 114, 154, 174, 179, 193, 201, 236 bij pasgeborenen 174 Hypertensieve crisis 179 Hyperurikemie 147

268

Hypoalbuminemie 117 Hypocalciëmie 140, 201, 216 hypofosfatemie, familiaire 125 Hyponatriëmie 27 - 29, 31, 33, 35, 37, 39, 68, 140, 206 Hypovolemie 29 IgA-nefropathie 108 - 109 Incontinentie 169, 171 Intraveneuze pyelografie 60 Inulineklaring 16 Kernspinresonantietomografie 61 Lazy bladder syndrome 150 Lupus erythematodes, systemische 114 Lymfeafvloed 36 MAG-3-scintigrafie 61 Maligne hypertensie 179 Mega-ureter 159 Membraneuze glomerulopathie 113 Meningomyelokèle 168, 172 Mesoblastisch nefroom 191 Metabole acidose 23, 25, 201, 211 Microalbuminurie 49, 115 Mictiecysto-uretrografie 60, 165 Motorische en cognitieve ontwikkeling 240 MRI 61 Multicysteuze nierdysplasie 94, 164 Multicysteuze nieren 82 Nagel-patellasyndroom 90 Natriumexcretie 35 Natriurese 182 Nefroblastoom 189 Nefrocalcinose 55, 129, 143, 145 Nefrolithiasis 60, 130, 143 Nefropathie 90 Nefrotisch syndroom 31, 38, 63, 109, 117 congenitaal 119, 213 Nephronophthisis 80

Register

Nieragenesie 90 Nierbiopsie 47, 62, 83, 86, 121 Niercysten 78 Nierdoorstroming 18 Nierdysplasie 67, 90 Nierfunctie, neonatale 67 Nierfunctievervangende therapie 77, 201, 221 Nierinsufficiëntie 31, 78, 80, 85, 110, 162, 168, 193, 222, 251 acute 38, 63, 71, 203 chronische 210 postrenale 197 prerenale 195 renale 196 terminale 81, 154 Nierstenen 55, 143 Niertransplantatie 230 Oedeem 36, 104, 117 cardiaal 40 Oligohydramnion 88 Oligohydramnionsequentie 90 Ondervulling 34 Oogafwijkingen 85 Osmoregulatie 27 Osmotische diurese 33 Osteodystrofie, renale 210 Oxalaatstenen 145 Para-aminohippuurzuur 18 Peritoneale dialyse 227 Peritonitis 228 Plasmaosmolariteit 27, 29 Plaswekker 171 Pollakisurie 150 Polycysteuze nierziekten 90 autosomaal-dominante 79 autosomaal-recessieve 78 Polydipsie primaire 31 psychogene 22

Polyurie 133, 211 Proteïnurie 43, 49, 62, 70, 101, 104, 109, 113 - 114, 117, 132, 193 Proximale tubulus 18 Prune-belly syndrome 163 Pseudo-hypoaldosteronisme 140, 152 Pseudohyponatriëmie 28, 31 Pseudo-hypoparathyreoïdie 140 Psychosociale begeleiding 238 Pyelonefritis 151 Pyelumplastiek 159 Rachitis 126, 132 Renale plasmaflow 18 Renine-angiotensinealdosteronsysteem 27, 34, 36 Selectiviteitsindex 49 Serumcreatinine 16 Serumfosfaat 218 SIADH 31 Spina bifida 168 Sponsnieren 82 Struvietstenen 144 Subpelviene stenose 157 Syndroom van Alport 85 Syndroom van Bardet-Biedl 95 Syndroom van Bartter 133 neonataal 134 Syndroom van Beckwith-Wiedemann 99 Syndroom van Denys-Drash 98, 190 Syndroom van Fanconi 130 Syndroom van Fanconi-Bickel 131 Syndroom van Gitelman 135 Syndroom van Goodpasture 114 Syndroom van Kallmann 96 Syndroom van Löwe 96 Syndroom van Meckel-Gruber 94 Syndroom van Potter 67, 88 Syndroom van Smith-Lemli-Opitz 94 Syndroom van Townes-Brocks 91

269


Therapietrouw 243 Transcapillaire filtratie 36 Transplantatie 246 Trombocytopenie 203 Tubulaire acidose distale renale 138, 145 proximale renale 137 renale 136 Tubulusfunctie 18 Tumorlysissyndroom 197 Ureter, ectopische 165 Ureterokèle 160 Urethrakleppen 161

270

Urineosmolaliteit 21 Urineweginfecties 70, 80, 149, 168 Urinezuurstenen 147 Vasoconstrictie 34 Vermoeidheid 242 Vesico-ureterale reflux 149, 159, 164 Voedingsproblemen 242 Von Willebrand-factor 208 Wilms-tumor 189 Xanthogranulomateuze pyelonefritis 153 Zindelijkheidstraining 169 Zuur-base-evenwicht 70

WERKBOEK KINDERNEFROLOGIE

Recommend Documents