water-, en zouthuishouding II

water-, en zouthuishouding II Bram van der Steen 24-06-2013

Dit document geeft een korte uiteenzetting van het laatste blok van het tweede cursusjaar geneeskunde, water en zout huishouding 2. Aan het eind van het document is een puntsgewijze samenvatting gegeven. De nier is een complex orgaan. Ik zal proberen een goed beeld te schetsen van zowel de anatomie als (patho)fysiologie van de nier, van de verschillende syndromen die voor kunnen komen als gevolg van nierschade, en van de aandoeningen die ten grondslag liggen aan deze syndromen. Aan dit document kunnen geen rechten worden ontleend. Ik hoop dat dit stuk jullie helpt bij de voorbereidingen voor het tentamen.

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II]

Inhoudsopgave Anatomie

3

Fysiologie

4

Proteïnurie

10

Onderzoeksmethoden

11

Nieraandoeningen: verschillende indelingen

12

“renale” oorzaken uitgediept”

16

Nefrogene hypertensie

22

Erfelijke en congenitale nierziekten

23

Medicatie en nierfunctie

25

Nierfunctievervangende therapie

26

Urologische problematiek

28

Samenvatting

32

Bronvermelding

37

©Bram van der Steen, 24-06-2013

2


Anatomie Kennis van de anatomie van de tractus urogenitalis is essentiëel voor het begrijpen van klachten ervan. De tractus bestaat uit verschillende organen, achtereenvolgens de nier, ureters, blaas en urethra. Bij de vrouw liggen horen hier uiteraard ook de uterus en beide ovaria bij, bij de man kan ook de prostaat zorgen voor klachten. Differentiaaldiagnostisch moet ook rekening gehouden worden met de andere organen in de buik, met name die van de tractus digestivus.

Macroscopisch De nieren zijn gepaarde organen en liggen retroperitoneaal ter hoogte van de wervels L1-L3. In het nierparenchym kan men de schors (cortex) en het merg (medulla, opgebouwd uit piramiden) onderscheiden. Vanuit de piramiden in het merg verzamelt de urine zich in het nierbekken (pyelum) om vervolgens de nieren te verlaten via de ureters. De ureters monden uit in de hoekpunten van de blaas, hier wordt de urine enige tijd opgeslagen om vervolgens via de urethra het lichaam te verlaten. De nieren worden van bloed voorzien via de beide Aa. renales, deze ontspringen direct uit de abdominale aorta op het niveau van L1-L2. Eenmaal in de nier vertakt de A. Renalis zich een aantal maal, om vervolgens via de afferente arteriole in een capillaire kluwen (glomerulus) terecht te komen. Hier vindt het proces van filtratie plaats. Dit capillaire netwerkt komt weer samen in de efferente arteriole, om vervolgens de rest van het tubulussysteem te voorzien van bloed.

Microscopisch Wanneer men nierweefsel bekijkt onder de microscoop is te zien dat elke nier zo’n 600.000 tot één miljoen functionele eenheden (nefronen) bevat. Een nefron bestaat uit één glomerulus, gevolgd door een tubulus systeem. De glomerulus is een capillair kluwen dat ligt tussen de afferente en efferente arteriole en is omgeven door het kapsel van Bowman. In de glomerulus wordt de voorurine gevormd door een proces van ultrafiltratie, waarin bloed uit de vaten treedt en in de ruimte van bowman terecht komt. De samenstelling van de voorurine wordt bepaald door dat van de glomerulaire filter. Deze bestaat uit 3 lagen: - capillair endotheel met fenestrae - glomerulaire basaal membraan - visceraal epitheel (podocyten) Tussen de capillaire lissen bevindt zich het mesangium, de mesangiumcellen kunnen contraheren en relaxeren om zo het filtratieoppervlak in de glomerulus te reguleren. Samen met gespecialiseerde cellen in de afferente arteriole en de macula densa van het distaal convoluut vormen zij het juxtaglomerulaire apparaat ©Bram van der Steen, 24-06-2013

3


Het tubulus systeem bestaat achtereenvolgens uit de proximale tubulus, de lis van Henle (met dun en dik opstijgend deel), de distale tubulus en de verzamelbuis. In deze segmenten wordt de voorurine bewerkt tot de uiteindelijke urine. Elke verzamelbuis neemt enkele nefronen op en mondt uit in het nierbekken.

Fysiologie De belangrijkste functies van de nier zijn: - de uitscheiding van afvalstoffen - de regulatie van het effectief circulerend volume in het lichaam - het onderhouden van homeostase in het lichaam Dit kan de nier doen door twee processen: glomerulaire filtratie en tubulaire secretie/resorptie. Om deze mechanismen beter te begrijpen volgt nu een “wandeling door het nefron”. Overal in die wandeling kunnen zich afwijkingen voordoen, deze worden in het vervolg van deze samenvatting behandeld. Nadat de verschillende transporters in het nefron zijn besproken zal ik kort ingaan op de verschillende mechanismen waarover het lichaam beschikt om de homeostase te handhaven, en verstoringen die in deze mechanismen op kunnen treden. Hierbij gaat het bij de nieren om de zouthuishouding, vochthuishouding en het zuur/base evenwicht.

Glomerulaire filtratie In de kliniek wordt het begrip “nierfunctie” vaak gerelateerd aan de mate van glomerulaire filtratie (glomerular filtration rate = GFR). Dit komt overeen met de hoeveelheid water die per tijdseenheid wordt gefiltreerd, en dus de hoeveelheid voorurine die wordt geproduceerd. De normaalwaarde bedraagt 125 ml/min/1.73m2. Om een indruk te krijgen van de GFR maakt de medische wereld gebruik van het begrip “klaring”. De klaring van een stof geeft de hoeveelheid plasma weer die door de nieren per tijdseenheid volledig van de onderzochte stof zou kunnen worden ontdaan. Om representeerbaar te zijn voor de GFR moet een marker voldoen aan een aantal kenmerken: - de stof moet volledig oplosbaar zijn - niet gebonden aan (plasma) eiwit - vrij filtreerbaar - niet verwerkt door het tubulussysteem (secretie/resorptie) Een aantal stoffen voldoen hieraan (Inuline, CR51-EDTA, J125-thalamaat). Dit zijn echter dure, exogene stoffen. In de praktijk meten we creatinine omdat: - endogene stof - constante productie door afbraak van creatine, afhankelijk van de spiermassa - goedkoop Een nadeel van het gebruik van de plasma creatinineconcentratie als maat voor de GFR is dat creatinine ook in kleine hoeveelheden gesecreteerd wordt door het tubulussysteem. Deze hoeveelheid neemt zowel absoluut als relatief tot de GFR toe wanneer de GFR afneemt. Hierdoor ©Bram van der Steen, 24-06-2013

4

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] kan de creatinineklaring de GFR overschatten bij ernstige nierziekten. Dit kan worden opgelost door de creatinineklaring en de ureumklaring te middelen. In de praktijk worden er verschillende formules gebruikt om de creatinineklaring, en dus de GFR te schatten. Een bekende formule is die van cockcroft en gault:

Een nauwkeuriger manier om de GFR te schatten is echter door gebruik te maken van de (4 punts) MDRD formule, deze is alleen representatief voor de GFR wanneer er sprake is van een stabiele situatie. De productie van het ultrafiltraat is een zuiver fysisch proces, dat wordt bepaald door de aanvoer van bloed, het drukverschil in de glomerulus, en de permeabiliteit van de wand (ultrafiltratiecoëffient). De doorgankelijkheid van de glomerulaire filter voor macromoleculen wordt gekenmerkt door een selectiviteit op basis van grootte en lading. Grote eiwitten worden niet doorgelaten, evenals negatief geladen eiwitten. Dit zorgt ervoor dat de voorurine wel kleine eiwitten zal bevatten, maar dat grotere eiwitten zoals albumine in het bloed blijven. De kleine eiwitten worden echter in de proximale tubuli weer geresorbeerd, wat ervoor zorgt dat de urine normaal gesproken geen eiwit bevat. Om te voorkomen dat er schade optreedt zijn de nieren in staat de renale doorbloeding en de GFR constant te houden. Dit fenomeen wordt autoregulatie genoemd en wordt gecoördineerd door de verschillende onderdelen van het juxtaglomerulaire apparaat.

Tubulaire processen De GFR bij een normaal, gezond persoon bedraagt 125 ml/min/1.73m2. Dit komt overeen met een productie van 180 liter voorurine per dag. Toch plassen we gemiddeld slechts 1,5 tot 2 liter uit, wat betekent dat de nieren zo’n 178,5 liter vocht terug resorberen. Dit gebeurt door zowel passief als actief transport in de verschillende onderdelen van het nefron, het belangrijkste ion dat geresorbeerd wordt is natrium. Ieder tubulussegment heeft dan ook zijn eigen natrium transporters. Hieronder volgt een beknopte weergave van de fysiologische processen door de tubuli. De proximale tubulus Veel van de resorptie in de nier vindt plaats in de proximale tubulus, deze is verantwoordelijk voor: - 60-65% van de totale NaCl en waterabsorptie - 90% van de HCO3- resorptie - resorptie van bijna alle gefiltreerde glucose en aminozuren - resorptie van andere ionen (K+, fosfaat, calcium, magnesium, ureum en urinezuur) - secretie van organische anionen (uraat) en cationen (creatinine) - secretie van medicatie en toxinen Om dit te doen maakt de proximale tubulus gebruik van een aantal transportsystemen, de belangrijkste transporter in de proximale tubulus is het Na-KATPase in de basolaterale membraan. Dit enzym zorgt voor een natriumgradiënt, die de drijvende kracht vormt voor de secretie van H+, glucose, fosfaat, bicarbonaat en aminozuren. De uitscheiding van H+ is in feite ook een manier om alle bicarbonaat ©Bram van der Steen, 24-06-2013

5

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] te resorberen, hierbij speelt het enzym carboanhydrase een grote rol. Het actieve Na transport zorgt niet alleen voor een chemische en electrische gradient maar ook voor een osmotische gradient welke verantwoordelijk is voor het watertransport. Dit verloopt grotendeels transcellulair via waterkanalen (aquaporine-1). Daarnaast vindt ook paracellulair transport van water plaats wat grotendeels de Cl- gradient volgt. De secretie van de organische kationen door de nier verloopt door antiport met H+, de organische anionen worden actief gesecreteerd door de organische anionen transporter in de apicale membraan. De lis van Henle Het tweede segment in het tubulussysteem is de lis van Henle, dit onderdeel is essentieel voor het opbouwen van de osmolaire gradiënt in het niermerg door het tegenstroommultiplicatieprincipe. Het afdalende been is alleen doorlaatbaar voor water. Daardoor stijgt de natriumconcentratie in de dunne lissen van Henle. Het opstijgende been is alleen doorlaatbaar voor NaCl. De reabsorptie van NaCl draagt in belangrijke mate bij aan de hypertoniciteit van het niermerg, en daarmee dus aan de mogelijkheid tot distale waterresorptie. De lusvorm van de vasa recta voorkomt dat de gevormde gradiënt wordt uitgespoeld. De lis van Henle is verantwoordelijk voor 25-35% van de resorptie van NaCl door de NKCC2-transporter in het opstijgende deel, maar resorbeert bijna geen water. Daarnaast wordt vooral de magnesiumexcretie hier geregeld. Lisdiuretica zoals furosemide grijpen aan op de NKCC2 transporter. De distale tubulus Het distaal convoluut is verantwoordelijk voor zo’n 5% van de NaCl resorptie via de apicale Na/Cl co-transporter. De NCCT is het aangrijpingspunt voor de thiazidediuretica. De distale tubulus is ook de plaats waar gereguleerd calcium-, en magnesiumtransport plaatsvindt.

De verzamelbuis Na de verschillende tubuli te hebben doorlopen zal de urine verzameld worden in de zogenaamde verzamelbuisjes. Één verzamelbuis zal voorurine ontvangen uit meerdere distale tubuli. De verzamelbuizen ©Bram van der Steen, 24-06-2013

6

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] bestaan uit twee soorten cellen: de hoofdcellen en intercalaire cellen. In de hoofdcellen wordt natrium gereabsorbeerd via het epitheliale natriumkanaal (ENaC). Dit kanaal wordt gestimuleerd door aldosteron, en geremd door bijvoorbeeld amiloride. Ook waterresorptie vindt plaats in de hoofdcellen, onder invloed van vasopressine wordt het aquaporine 2 kanaal tot expressie gebracht in de apicale membraan, waardoor de wand permeabel wordt voor water. De intercalaire cellen zijn verantwoordelijk voor de uitscheiding van H+ (type A) of HCO3- (type B). Dit transport is voornamelijk afhankelijk van H-ATPase en H-K-ATPase.

Regulatie van de vochtbalans (= regulatie van natriumabsorptie) Het grootste gedeelte van de opgeloste stoffen in het extracellulair volume bestaat uit natriumzouten, de nier gebruikt deze ionen dus voor het reguleren van de grootte van het ECV. Het renine-angiotensines-aldosteron-systeem (RAAS) speelt hierbij een essentiële rol. Dit systeem wordt op gang gezet wanneer het juxtaglomerulaire apparaat in de nier een vermindering van de renale doorbloeding merkt, hierdoor wordt renine afgegeven. De afgifte van renine resulteert uiteindelijk in een toename van angiotensine II en aldosteron in het bloed. Angiotensine II zorgt voor vasoconstrictie, en aldosteron zorgt voor een toegenomen natrium en waterretentie. Pas bij ernstige depletie van het ECV zal afgifte van vasopressine optreden, dit resulteert ook in een waterretentie.

Osmoregulatie (=regulatie van waterexcretie) In het lichaam heerst een constante serumosmolaliteit van 290 mosmol/kg water. Het is van groot belang dat dit constant gehouden wordt, dit gebeurt door aanpassingen in de orale wateropname door het dorstmechanisme en door aanpassingen in de renale waterexcretie door secretie of onderdrukking van het antidiuretisch hormoon (ADH, ook wel vasopressine/AVP). Het valt op dat het antidiuretisch hormoon zowel onderdeel uitmaakt van de vochtregulatie als van de osmoregulatie. Belangrijk om te onthouden is dat bij tegenstrijdige signalen geldt: volumeregulatie is belangrijker dan osmoregulatie.

Zuur-basen evenwicht De formule van Henderson-Hasselbach is essentiëel voor het begrip van stoornissen in de zuur-basen homeostase. Simpelweg gezegd stelt deze formule namelijk dat de pH van het bloed afhangt van de pCO2 en van het bicarbonaatgehalte in het bloed. Dit betekent dat de pH van het bloed afhankelijk is van de functie van de long en die van de nier. ©Bram van der Steen, 24-06-2013

7


De normale stofwisseling genereert zuur, dit wordt voor een groot gedeelte uitgescheiden via de longen in de vorm van CO2, een kleiner gedeelte wordt uitgescheiden in ● ● ● de nier in de vorm van niet vluchtige anorganische zuren (fosforzuur/zwavelzuur etc).

Anion gap = [Na] – ([Cl] + [HCO3-])

De normale pH van het bloed ligt rond de 7,4. (urine pH 5-8) De zuurproductie van het lichaam is echter veel hoger dan dit, dus buffersystemen en zuurexcretie zijn enorm belangrijk! ● ● ● De belangrijkste buffer in het bloed is de bicarbonaatbuffer (HCO3- + H+  H2CO3  Co2) Deze buffer vangt zuur op in een kwestie van seconden, de CO2 wordt binnen enkele minuten afgeblazen via de longen, de aanpassing via de nier duurt wat langer (uren/dagen). Andere buffersystemen in het lichaam zijn die van fosfaat en sulfaat. Ook hemoglobine en bot is in staat om H+ te binden.

De bicarbonaatbuffer is echter veruit de belangrijkste, hierin wordt bicarbonaat gebruikt, dus zal het lichaam dit tekort aan moeten vullen. Dit gebeurt in de nier door resorptie en secretie van HCO3-. De resorptie gebeurt via de natriumtransporters in de tubuli. Ook is de nier in staat om HCO3- te maken. Dit gebeurt onder invloed van het enzym carboanhydrase in een omzetting van water en CO2 tot HCO3- en H+. De nier scheid vervolgens het H+ uit via de urine en neemt de bicarbonaat op in het bloed. Voor het uitscheiden van H+ in de urine moet dit gebonden worden, het zuurgehalte in de urine mag immers niet te laag worden. Dit gebeurt door het binden van H+ aan zuurresten (bijvoorbeeld van zwavelzuur en fosforzuur), de belangrijkste manier om H+ kwijt te raken is door ammoniaksecretie (vorming van NH4+ eenmaal in de urine). Stoornissen in het zuur-basen evenwicht Bij de beoordeling van zuur-base status moet men denken dus aan verschillende dingen/begrippen. - koolzuurspanning (PaCO2) - serumbicarbonaat (HCO3) - serum pH - serum anion gap Acidose: het proces wat leidt tot een acidemie Alkalose: het proces wat leidt tot een alkalemie Een verstoring in het zuur-base evenwicht kan primair gelegen zijn in de longen (respiratoir veroorzaakt). Of elders in het lichaam (metabool). Als er een primair respiratoir probleem is zal de nier proberen dit te corrigeren, bij een primair metabool probleem zullen de longen dit proberen te corrigeren. Deze compensatie is nooit volledig. De compensatie van de longen zal snel verlopen, die van de nier duurt langer. Om een zuur-basen stoornis te kunnen identificeren en classificeren is het het handigst om het volgende 5 stappen plan te hanteren: 1. Beoordeel het pH en bepaal of er sprake is van acidose/alkalose 2. Beschouw de pCO2 en HCO33. Bepaal de anion gap - bij een verhoogde (gecorrigeerde) anion-gap is er in ieder geval sprake van een (additionele) metabole acidose ©Bram van der Steen, 24-06-2013

8

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] 4. Maak gebruik van de zuur/basen nomogram of van de rekenregels (boston rules) 5. Bepaal de ratio: De anion gap Een veelgebruikte maat om na te gaan of er sprake is van stapeling van anionische zuurresten is de anion gap. De uitkomst hiervan is het denkbeeldige verschil tussen de ongemeten kationen (b.v. K+, Ca2+) en de ongemeten anionen (o.a. albumine, HPO42-) Dit verschil hoort constant te zijn (in de huidige laboratoria 8-12mmol/l). Een verhoogde anion gap wijst vaak op een abnormale ophoping van organische zuren zoals bijvoorbeeld lactaat. Immers: het H+ van het zuurrest zal reageren met bicarbonaat terwijl de elektrolytenbalans gelijk blijft. De plaats van het bicarbonaat in de handhaving van elektroneutraliteit wordt als het ware ingenomen door de anorganische zuurresten. Deze worden echter niet gemeten, waardoor het anion gap zal stijgen. De anion gap wordt groter wanneer er bijvoorbeeld een groter aantal zuurresten aanwezig is in het bloed. Dit is het geval bij - lactaat-acidose - keto-acidose - zuurretentie bij nierinsufficiëntie - intoxicaties (methanol, ethyleenglycol, salicaat) Men kan ook een acidose ontwikkelen als gevolg van een bicarbonaatverlies, wat leid tot chloorretentie om elektrische neutraliteit te behouden. Dit betekent dat de anion gap in zo’n geval niet zal veranderen. Een acidose bij een normale anion gap kan als oorzaak hebben - diarrhee/braken - nierziekten

Calcium en fosfaat huishouding De plasmacalciumconcentratie wordt gereguleerd door het parathormoon (PTH) en actief vitamine D. Hierin wordt de calciumopname uit de voeding gestimuleerd door actief vitamine D. Calcium wordt renaal uitgescheiden door een proces van filtratie en reabsorbtie. Het grootste gedeelte van de calciumresorptie vindt gekoppeld aan de natriumresorptie plaats in de proximale tubulus en de lis van Henle. De “fine-tuning” vindt echter plaats in de distale tubulus onder invloed van het PTH. Bij een toename van het PTH zal de plasmacalciumconentratie toenemen door mobilisatie in het bot, terugresorptie in de nier en verhoogde opname in de darm (productie actief vitamine D). Een hoog fosfaatgehalte in het bloed laat het plasmacalcium dalen door het enerzijds te binden (calciumfosfaat) en anderzijds door de remming van actief vitamine D. Beide mechanismen leiden tot een verhoogd PTH, wat zal leiden tot calciumretentie en fosfaat excretie in de nier.


9


Proteïnurie Vaak zullen nierziekten samengaan met eiwit in de urine, oftewel proteïnurie. Daarom is het belangrijk om te begrijpen hoe dit komt en welke verschillende vormen er zijn. Zoals hiervoor besproken begint de vorming van de urine met de ultrafiltratie in de glomerulus. De GFR wordt bepaald door het drukverschil over de capillaire membraan, het filtratieoppervlak, de permeabiliteitscoëfficient en de plasmastroom. In de normale situatie zullen grote eiwitten niet gefiltreerd worden. Kleinere eiwitten kunnen vrij gemakkelijk de glomerulaire filter passeren en worden vrijwel volledig geresorbeerd in de proximale tubulus. Een abnormale hoeveelheid eiwit in de urine wordt in 90% van de gevallen veroorzaakt door schade aan het glomerulaire filter, waardoor dit doorgangkelijker wordt voor albumine en andere macromoleculen. (=glomerulaire proteïnurie). Ook kan het zo zijn dat de tubulaire resorptie van de microglobulinen gestoord is, dit leidt tot een verhoging van laag-moleculaire eiwitten in de urine (=tubulaire proteïnurie). De terugresorptie van laag-moleculaire eiwitten uit de proximale tubulus verloopt via enzymsystemen. Bij een toegenomen plasmaconcentratie van eiwit zoals bijvoorbeeld bij M. Kahler kan de capaciteit van deze enzymsystemen overschreden worden, wat zal leiden tot excretie van deze eiwitten in de urine (=overloopproteïnurie). Een bijzondere en mogelijk toch frequent voorkomende vorm van proteïnurie is de zogenaamde orthostatische proteïnurie (verhoogde eiwituitscheiding in de urine tijdens rechtopstaande houding en niet in liggende houding), het verlies van eiwit in de urine gerelateerd aan inspanning (“postexercise” proteïnurie), na het eten (postprandiale proteïnurie) en infectie/koorts (infectie-gerelateerde proteïnurie). Het eiwitverlies in de urine is meestal maximaal zo’n 30 minuten na (flinke) inspanning en normaliseert na 24-48 uur. De hoeveelheid proteïnurie kan sterk variëren tot wel 10 gram/dag (met name bij orthostatische proteïnurie). Opmerkelijk genoeg lijkt deze vorm van proteïnurie niet geassocieerd te zijn met (bekende) nierpathologie Proteïnurie kan zich geïsoleerd (en vaak asymptomatisch) presenteren (bijvoorbeeld een positieve kwantitatieve dipsticktest van de urine bij keuringen) of in samenhang met een verminderde GFR en/of hematurie. Behalve dat proteïnurie van prognostische betekenis is voor eventuele progressie van nierschade heeft proteïnurie/albuminurie zich de laatste jaren ook ontwikkeld als een belangrijke “risk-marker” voor Een albumine-uitscheiding van 30cardiovasculaire aandoeningen. 300mg/dag noemt men microHet verbeteren van overige cardiovasculaire risicofactoren als albuminurie en >300mg/dag overgewicht, dyslipidemie, roken, hypertensie, diabetes en (macro)albuminurie. Bij het verlies van grotere hoeveelheden eventueel het starten met aspirine is in deze gevallen albumine bepaalt men meestal het aangewezen. In hoeverre de microalbuminurie/proteïnurie een “totaal eiwit” in de urine en spreekt op zichzelf staand behandeldoel moet zijn ter preventie van men van “proteïnurie”. hart- en vaatziekten is op dit moment onderwerp van discussie. ©Bram van der Steen, 24-06-2013

10


Onderzoeksmethoden In dit blok gaat het over een hoop verschillende nieraandoeningen. Deze hebben allemaal hun eigen klinisch beeld, en ook de behandeling ligt per aandoening anders. Dit betekent dat het van groot belang is om de goede diagnose te stellen, hiervoor heeft de arts een aantal hulpmiddelen.

Anamnese en lichamelijk onderzoek Zowel de voorgeschiedenis van de patiënt als de anamnese zijn van grote waarde bij de analyse van een nieraandoening, omdat dit een hoop informatie kan geven. In de voorgeschiedenis kunnen verschillende dingen wijzen op de aanwezigheid van een nierziekte. Hierbij kan men bijvoorbeeld denken aan diabetes, medicatiegebruik, recidiverende urineweginfecties, proteïnurie, hypertensie, nierstenen, bestraling en recente ingrepen (operaties, katheterisatie, contrastmiddelen). In de anamnese kan ook belangrijke informatie aan het licht worden gebracht over de aanwezigheid van een nierziekte of zelfs al de oorzaak daarvan. Belangrijk is om de patiënt te vragen naar: - mictieklachten - veranderd aspect in de urine (schuimend, koffiekleur, hematurie) - kolieken - gewrichtskrachten (auto-immuun) - huidafwijkingen (systeemziekten) Aandachtspunten bij een - jeuk vermoeden van een - recent doorgemaakte infecties nierziekte zijn veranderingen - nierziekten/doofheid in de familie in mictie, oedeem, - medicatiegebruik bloeddruk, serumcreatinine, - angina pectoris/claudicatio klachten (vaatlijden) - neuropathie (hyperkaliëmie/diabetische neuropathie) hematurie, proteïnurie. - sinusitiden/hemoptoë/hoesten (M. Wegener) In het lichamelijk onderzoek moet men letten op de bloeddruk, deze kan zowel verhoogd zijn als gevolg van een nierziekte als verlaagd als oorzaak ervan. Daarnaast kan men letten op bijvoorbeeld palpabele nieren, blaasdemping (obstructie), prostaathypertrofie, huid/oog afwijkingen (systeemziekten) en blauwe tenen (stollingsafwijkingen).

Laboratorium Veelal zullen nierziekten leiden tot veranderingen in de GFR, de Urine onderzoek: samenstelling van de urine, stoornissen in de vocht of - (micro) proteïnurie osmoregulatie of het tekortschieten van de productie van - urinesediment erytropoëtine en actieve vitamin D. - Fractionele natrium excretie (FENa) Als er na de anamnese en het lichamelijk onderzoek voldoende - osmolaliteit aanwijzingen zijn om een nieraandoening te vermoeden heeft de arts beschikking over een aantal simpele laboratoriumonderzoeken die een hoop kunnen vertellen over de aanwezigheid en mogelijke oorzaak ervan. Veel nierziekten leiden tot een beschadiging van het glomerulaire filter, dit zal zich uiten in hematurie en proteïnurie. Door simpel onderzoek van de urine door middel van dipsticks is dit vast te stellen. Door het bekijken van het urinesediment is te bepalen of erytrocyten in de urine afkomstig zijn uit de glomeruli. (dysmorfe erythrocyten, erytrocytencilinders) ©Bram van der Steen, 24-06-2013

11

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Ook het bloedonderzoek kan waardevolle informatie verschaffen. Hierboven is het gebruik Mogelijke bepalingen in het bloed: van het plasma creatinine -Na, K -eiwit als schatting voor de GFR al -Cl, bicarbonaat -pCO2 benoemd. Daarnaast is -creatinine -CRP onderzoek van het bloed - Hb -etc. belangrijk om de oorzaak - pH van een nieraandoening, en vooral eventuele complicaties, aan te tonen.

Indicaties voor nierbiopsie: -onbegrepen nierinsufficiëntie -nefrotisch syndroom -systeemziekte met actief sediment

Radiologisch onderzoek en PA-analyse

-transplantaatrejectie Ook radiologisch onderzoek is onmisbaar bij de analyse van nierziekten. Echografie is een veilige, goedkope methode waarmee informatie kan worden verkregen over de grootte van de nieren en het bestaan van obstructie of de aanwezigheid van tumoren/cysten. CT onderzoek kan gedetailleerde informatie over anatomische afwijkingen geven. Om de doorbloeding van de nier te onderzoeken wordt vooral gebruik gemaakt van CT-angiografie of MR-angiografie, hier wordt wel gebruik gemaakt van potentieel nefrotoxische contrastmiddelen. Het verrichten van een nierbiopsie kan essentiële informatie bevatten, maar is aan enig risico verbonden, vooral bij de aanwezigheid van kleine nieren, hypertensie of een slechte nierfunctie van de contralaterale nier. Daarom wordt een biopsie van de nier slechts op strikte indicatie gedaan.

Nieraandoeningen: verschillende indelingen Nierziekten kunnen zich op verschillende manieren voordoen, en medici gebruiken verschillende methoden om deze aandoeningen te benoemen en te classificeren. Deze methoden worden door elkaar heen gebruikt, en het kan dus lastig zijn om het overzicht te behouden. Hier wordt deze classificatie uiteen gezet met een oog op de diagnostische mogelijkheden, complicaties en eventueel mogelijke therapie. Eerst is het belangrijk een aantal termen te begrijpen. Nierinsufficiëntie is de toestand van verminderde GFR. Valt de nierfunctie plotseling weg is er sprake van een acute nierinsufficiëntie, is dit meer een sluimerend proces praten we over een chronische nierinsufficiëntie. Wanneer de GFR gedaald is onder de 5-10 ml/min spreken we over een terminale nierinsufficiëntie. Bij een terminale nierinsufficiëntie is er geen mogelijkheid meer tot conservatieve behandeling en zal nierfunctievervangende therapie overwogen moeten worden. De acute nierinsufficiëntie kan vaak nog worden teruggeleid naar de oorspronkelijke aandoening, dit is waarom hier vaak nog een onderverdeling wordt gemaakt in prerenaal, renaal en postrenale acute nierinsufficiëntie. Een nieraandoening kan ook worden beschreven aan de hand van de klachten en symptomen waarmee een patiënt zich presenteert. Men spreekt dan over een zogenaamd klinisch syndroom, denk hierbij aan een nefritisch of een nefrotisch syndroom. Elk heeft zijn eigen oorzaken en complicaties, en daarmee ook een andere benadering.


12


Acute nierinsufficiëntie Wanneer de nierfunctie plotseling uit, dus in de loop van enkele dagen tot weken, dan spreken we van een acute nierinsufficiëntie. dit is vaak een medische calamiteit, waarbij snelle diagnostiek en behandeling nodig is omdat levensbedreigende complicaties (hyperkaliëmie, overvulling, ernstige acidose) op kunnen treden. In veel gevallen is herstel te verwachten als korte termijn wordt behandeld. Vanwege het spoedeisend karakter van een acute nierinsufficiëntie is het van groot belang dat het onderscheid tussen een acute of een chronische nierinsufficiëntie snel gemaakt wordt. Het optreden van anurie of oligurie (<400ml/24u) en/of een aangetoonde stijging van het serumcreatinine zijn bewijzend voor het bestaan van een acute nierinsufficiëntie. Een afgenomen niergrootte en tekenen van hyperparathyreoïdie wijzen op het bestaan van een chronische aandoening. Indien een acute nierinsufficiëntie wordt vastgesteld, moet men Inventariserend onderzoek acute eerst kijken naar de ernst van de stoornissen in de water en nierinsufficiëntie: zouthuishouding. In het bijzonder overvulling, hyperkaliëmie, - hypertensie - Hb, Na, K, Ca, fosfaat ernstige acidose en een verhoogd calciumfosfaat zijn - longoedeem - X-thorax levensbedreigend. Eenvoudig lichamelijk onderzoek, laboratorium - tachypnoe - ECG en een thoraxfoto/ecg zijn voldoende voor een eerste inventarisatie. - bloedgassen Nadat de mogelijke complicaties zijn uitgesloten of behandeld is het aan de arts de taak om de oorzaak van de nierinsufficiëntie te achterhalen. Deze oorzaak kan prerenaal, renaal of postrenaal gelokaliseerd zijn. Voordat een diagnose van intrinsiek renale ziekte wordt overwogen, moeten eerst de prerenale en postrenale oorzaken van nierinsufficiëntie worden uitgesloten. Prerenaal Bij de prerenale nierinsufficiëntie is de oorzaak gelegen vóór de nier. In dit geval is er sprake van te weinig doorbloeding door de nier. Dit kan komen door een nierarteriestenose of trombose, verminderd effectief circulerend volume (hartfalen, levercirrhose, ondervulling ) of door een stoornis in de autoregulatie door bijvoorbeeld het gebruik van ACE remmers. Anamnese en lichamelijk onderzoek kunnen al in de richting van een prerenale nierinsufficiëntie wijzen. Door bepaling van de fractionele natriumexcretie kan het onderscheid tussen prerenale en renale oorzaken ook gemaakt worden. Bij een prerenale oorzaak is het tubulaire systeem immers intact, en zal actief natrium, ureum en water geresorbeerd worden. Oorzakelijk onderzoek: prerenaal: Bloeddruk, FENa, uitdrogingsverschijnselen Postrenaal: vergrote blaas, weerstanden onderbuik, echo Renaal: urinesediment, proteïnurie, serologie, biopsie

Postrenaal Wanneer de oorzaak van de nierinsufficiëntie gelegen is ná de nier spreekt men van een postrenale nierinsufficiëntie. Er is dan sprake van een obstructie van de urinewegen door bijvoorbeeld een niersteen of prostaathypertrofie. Volledige anurie (zeker wanneer deze volgt op een periode van polyurie), een vergrote blaas bij percussie of voelbare weerstanden in de onderbuik kunnen hierop wijzen. Postrenale oorzaken kunnen op eenvoudige wijze worden onderscheiden van renale en prerenale oorzaken. De afwijkingen zijn namelijk erg makkelijk te zien bij een echografie. Renaal Bij een nierinsufficiëntie waarvan de oorzaak in de nier is gelegen is nadere diagnostiek vereist om adequate behandeling te kunnen bieden. Grofweg worden de renale oorzaken onderverdeeld in een aantal categorieën, welke later uitvoeriger aan bod zullen komen. Er kan sprake zijn van een ©Bram van der Steen, 24-06-2013

13

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] glomerulaire, tubulaire of vasculaire oorzaak. Het onderscheid hiertussen wordt gemaakt door gebruik van bijvoorbeeld het urinesediment en serologie. Wanneer geen duidelijke oorzaak voor de nierinsufficiëntie gevonden wordt of indien deze niet naar verwachting herstelt is een biopsie van de nier geïndiceerd. Behandeling De behandeling van acute nierinsufficiëntie is in eerste instantie gericht op het behandelen van ernstige complicaties. De behandeling van een ernstige hyperkaliëmie bestaat uit het stabiliseren van de membraanpotentiaal (calcium) en het bevorderen van de cellulaire kalium influx (insuline + glucose). Wanneer dit nog niet voldoende is kan men kaliumexcretie bevorderen of hemodialyse toepassen. Overhydratie kan worden bestreden door diuretica, vochtbeperking en vaatverwijders. Acidose kan worden bestreden met infusen van bicarbonaat. Wanneer de complicaties onder controle zijn begint men met de behandeling van de oorzaak van de nierinsufficiëntie. deze staan in het onderstaande schema weergegeven.

Algoritme bij de diagnostiek van een acute nierinsufficiëntie (Stehouwer/vd Meer, “interne geneeskunde”)

Chronische nierinsufficiëntie Er is sprake van chronische nierschade als er gedurende ten minste drie maanden sprake is van de aanwezigheid van de aanwezigheid van afwijkingen bij onderzoek van de urine (microalbuminurie, proteïnurie, erythrocyturie). Chronische nierschade geeft in het algemeen geen symptomatologie. Symptomen ontstaan meestal pas als er sprake is van een daling van de GFR, we spreken dan van chronische nierinsufficiëntie. Een chronische nierinsufficiëntie leidt, vaak in een laat stadium, tot stoornissen in metabole processen en een dysfunctie van meerdere orgaansystemen. Vroegtijdige herkenning is belangrijk omdat er verschillende effectieve therapeutische maatregelen te nemen zijn.


14

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Chronische nierschade is steeds vaker het gevolg van hypertensie, DM II en renovasculaire aandoeningen, en kan al herkend worden in de fase voordat de GFR afneemt. Daarnaast is chronische nierschade ook een Stadiëring nierschade naar GFR belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Nierschade 1. normale GFR (>90) wordt ingedeeld in vijf stadia, bij progressie van de schade zal 2. licht verminderde GFR (60-89) een afname van functionerend nierweefsel optreden. 3. matig verminderde GFR (30-59) Dit leidt tot een afname van de GFR, een vermindering van de 4. ernstig verlaagde GFR (19-29) homeostatische functies en een tekort aan hormonen die door 5. nierfalen (<15) de nier worden geproduceerd. Kenmerkend voor de chronische nierinsufficiëntie is dat de nierfunctie tamelijk constant achteruit gaat, wat betekent dat de GFR in een lineair verband met de tijd zal dalen. Dit progressieve nierfunctieverlies treedt op als de nierfunctie eenmaal onder een bepaald niveau is gedaald, ongeacht de oorzaak en activiteit van de oorsprongkelijke nieraandoening. Het lichaam beschikt over mechanismen voor autoregulatie. Bij een daling van de GFR zal het lichaam dit tegengaan door een verhoging van de interglomerulaire druk, dit gaat wel even goed, maar wanneer dit langer duurt zal hierdoor schade van de glomerulus optreden, met proteïnurie tot gevolg. Deze proteïnurie leidt weer tot verdere beschadiging van het mesangium en tubulointerstitium. Het histologische beeld in zo’n late fase is vrij uniform en wordt gekenmerkt door glomerulosclerose en tubulo-interstitiële afwijkingen (infiltraat, fibrose, tubulusatrofie). Om deze redenen is het logisch dat de pathofysiologie, de symptomatologie en de behandeling van chronische nierinsufficiëntie verregaand onafhankelijk zijn van de oorzakelijke aandoening. Symptomatologie Een chronische nierinsufficiëntie leidt uiteindelijk tot stoornissen van vrijwel alle orgaansystemen. Duidelijke symptomen ontstaan pas bij een ernstige daling van de GFR (<20ml/min). Hieronder staat een indeling van de gevolgen van chronische nierinsufficiëntie per tractus. Algemeen Hematologisch Tractus circulatorius

Tractus digestivus Tractus locomotorius

Centraal zenuwstelsel Endocrien/metabool

jeuk Anemie, stollingsstoornissen, infectieneiging Hypertensie (volumegemedieerd of renineafhankelijk), linkerventrikelhypertrofie, versnelde atherosclerose, vaatcalcificaties, hartfalen, pericarditis Anorexia, braken, ulcus pepticum, gastritis, ondervoeding Krampen, restless legs, renale osteodystrofie, amyloïdose (periartritis, tenosynoviitis, botcysten), wekedelencalcificaties, myopathie Concentratiestoornissen, slaapstoornissen, encefelopathie, neuropathie Amenorroe, libidoverlies, insulineresistentie, hyperhomocysteïnemie, hyperprolactinemie met galactorroe

Therapie De behandeling van patiënten met een chronische nierinsufficiëntie is gericht op: - afremmen van progressief nierfunctieverlies - voorkómen van complicaties zoals calcificaties osteodystrofie, vasculaire en neurologische schade ©Bram van der Steen, 24-06-2013

15

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] - bestrijden van symptomen zoals jeuk en oedeem - tijdige voorlichting over eventuele nierfunctievervangende therapie Om deze punten te bereiken zijn een aantal behandeldoelen opgesteld. Hiernaast is een indeling van die doelen naar risicofactor te zien. Om dit te bereiken beschikt de arts op de naast leefstijladviezen als stoppen met roken en afvallen ook over een aantal medicamenten. Veruit de belangrijkste categorie hierin zijn de bloeddrukverlagende middelen, ACE-remmers en ABR’s werken ook ter bestrijding van de proteïnurie. Daarnaast kan de arts ook gebruik maken van o.a. statinen, bicarbonaat, fosfaatbinders, en calciumverlagende middelen gebruiken. Ook dieetadviezen vormen een deel van de therapie bij chronische nieraandoeningen. Eiwitbeperking verlaagt het serumureum en serumfosfaat en vermindert de acidose. Een lichte beperking van vocht- en zoutinname kan worden gebruikt om de natrium- en waterretentie te bestrijden.

“renale” oorzaken uitgediept Zoals hiervoor weergegeven kan een nierinsufficiëntie berusten op een prerenale, renale of postrenale aandoening. Bij een acute nierinsufficiëntie is dit onderscheid vaak nog goed te maken, wanneer een patiënt zich presenteert met ver gevorderde nierschade wordt dit veel lastiger en heeft het ook minder consequenties voor de therapie. In deze paragraaf zullen een aantal intrinsiek renale nierziekten worden besproken. Grofweg kan men deze onderverdelen in drie categorieën: ziekten van de glomeruli, aandoeningen van de tubuli en ziekten met een vasculaire oorzaak.

Glomerulaire aandoeningen PA- analyse Met de term glomerulaire aandoeningen wordt een scala van ziektebeelden aangeduid, met als kenmerk een afwijking of beschadiging van de glomerulus. De indeling van deze aandoeningen geschiedt naar aanleiding van de afwijkingen die gevonden worden bij een biopsie. Hierbij worden eerst de afwijkingen bij lichtmicroscopisch beeld beschreven. Vervolgens verdiept men zich door middel van immunofluorescentie en elektronenmicroscopie. Een beknopte indeling van bevindingen die gezien worden bij een PA analyse van een biopt is hiernaast weergegeven. Als er bij lichtmicroscopisch onderzoek sprake is van een toename van glomerulaire cellen (endotheliaal, epitheliaal of mesangium) is er sprake van een proliferatieve glomerulonefritis. Is dit er niet, spreken we van een niet-proliferatieve glomerulopathie. Daarnaast kan ook glomerulaire trombose worden gezien bij microangiopathische ziektebeelden.


16

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Vervolgens wordt de biopsie bewerkt voor immunofluorescentie(IF) en elektronenmicroscopisch(EM) onderzoek. IF wordt gebruikt om de aanwezigheid van immuuncomplexen aan te tonen en vervolgens de samenstelling te onderzoeken. EM wordt ten dele gebruikt om het IF beeld te bevestigen, daarnaast wordt het gebruikt om een goede analyse van de glomerulaire basaalmembraan en eventuele afwijkingen daarin. Een volwaardige diagnostiek van glomerulaire aandoeningen bestaat uit een combinatie van lichtmicroscopisch, immunofluorescentie- en elektronenmicroscopisch onderzoek, het klinisch beeld en aanvullend laboratorium onderzoek.

Pathogenese Bij de pathogenese van glomerulonefritiden spelen antilichaam/antigeenreacties een cruciale rol. Deze antistoffen kunnen gericht zijn tegen een vreemd antigeen of tegen eigen antigenen. Het klassieke voorbeeld van een glomerulonefritis is de nierziekte zoals die zich presenteert bij serumziekte; na het toedienen van een vreemd eiwit ontstaan hier antilichamen tegen, deze reageren met het eiwit en de immuuncomplexen slaan neer in de nier. Lange tijd dacht men dat dit ook het geval was bij postinfectieuze glomerulonefritis, SLE nefritis, membraneuze glomerulopathie, henoch-schönlein-purpura en type-1-mesangiocapillaire glomerulonefritis. Hier is echter sprake van een reactie op een planted antigen, dat al aanwezig is in de glomerulus. Immuuncomplexen binden en activeren complement, en zwengelen zo de ontstekingsreactie aan. Dit leidt tot het aantrekken van ontstekingscellen, verhoogde vaatwandpermeabiliteit en cellulaire beschadiging door het complement membrane attack complex (MAC). De lokalisatie van de ontstekingsreactie bepaalt het karakter ervan. Glomerulaire schade kan ook op treden in het kader van een vasculaire aandoening, voorbeelden hiervan zijn de vasculitiden zoals bijvoorbeeld M. Wegener en SLE. Bij een aantal ziektebeelden wordt het beeld bepaald door een trombotische microangiopathie, zoals het geval is bij bijvoorbeeld antifosfolipidensyndroom, hypertensieve crisis en het hemolytisch-uremisch-syndroom. Klinische syndromen De glomerulaire aandoeningen worden op grond van hun klinische beeld onderverdeeld in een aantal categorieën. Dit gebeurt op basis van de GFR, bloeddruk en de aanwezigheid van proteïnurie, hematurie of oedeem.


17


Asymptomatische urineafwijkingen Asymptomatische proteïnurie kan het eerste symptoom zijn van een zich ontwikkelend ernstig nierlijden. Proteïnurie (>1g/dag) is een belangrijke voorspeller van progressief nierfunctieverlies. Daarom moeten patiënten met proteïnurie behandeld worden met ACE-remmers of ARB’s. Wanneer dit geen resultaat geeft moet nadere diagnostiek plaatsvinden. Bij de diagnostiek naar microscopische hematurie is het van belang vast te stellen of deze van glomerulaire afkomst is, dit is mogelijk door beoordeling van het urinesediment. Het nefrotisch syndroom (incidentie 30/miljoen/jaar) De kernsymptomen van het nefrotisch syndroom zijn sterke proteïnurie (>3,5g/dag), laag albuminegehalte in het bloed, en oedeem. De oedeemvorming werd vroeger alleen toegewezen aan een daling van de colloïdosmotische druk in de bloedvaten als gevolg van de hypoalbuminemie. Als gevolg hiervan daalt het circulerend volume, treedt water- en zoutretentie op in de nier en ontstaat oedeem. Bij sommige patiënten met het nefrotisch syndroom vindt men echter een hogere bloeddruk en een gestegen bloedvolume. Hierdoor moet men aannemen dat de water- en zoutretentie niet geheel secundair, maar voor een gedeelte primair is. De prognose van een nefrotisch syndroom is gunstiger als het eiwitlek vooral kleinere moleculen zoals albumine of transferrine betreft. Men spreekt dan over een selectieve proteïnurie. Het quotiënt van de klaringen van IgG en albumine wordt bepaald, is dit kleiner dan 0,20 noemt men de proteïnurie selectief. Bij alle nefrotische syndromen is symptomatische behandeling van de oedemen aangewezen. Deze bestaat uit zoutbeperking en diuretica. Minimal change glomerulopathie is de belangrijkste oorzaak van het nefrotisch syndroom onder kinderen en jonge volwassenen. Zoals de naam al zegt zijn er bij PA analyse geen afwijkingen te zien. Er treedt een selectieve proteïnurie op, in het urinesediment vindt men korrel- en vetcilinders. De ziekte geneest meestal, soms is behandeling met corticosteroïden noodzakelijk. Bij recidieven is behandeling met cyclofosfamide en ciclosporine zinvol. Membraneuze glomerulopathie komt vaker voor bij de oudere mensen. Bij 25% treedt spontane remissie op, bij nog eens 25% een partiële remissie. 40-50% ontwikkelt een terminale nierinsufficiëntie. Door het hoge remissiepercentage is het aangewezen eerst alleen symptomatisch te behandelen. Wanneer het creatinine begint te stijgen is behandeling met prednison en cyclofosfamide/ciclosporine aangewezen. Primaire focale glomerulosclerose lijkt bij presentatie erg veel op de minimal change glomerulopathie. De kenmerkende afwijkingen komen slechts in een beperkt aantal glomeruli voor, waardoor ze makkelijk te missen zijn in een biopt. De primaire vorm gaat gepaard met een nefrotisch syndroom, behandeling is mogelijk met glucocorticoïden of calcineurineremmers. De mesangiocapillaire glomerulonefritis is een vorm van een immuuncomplex-gemedieerde chronische proliferatieve glomerulonefritis. In uitzonderingsgevallen kan er een spontane remissie ontstaan, Oorzaken nefrotisch syndroom: - membraneuze glomerulopathie (30%) maar meestal ontwikkeld zich een nierinsufficiëntie. Bij de - minimal change glomerulopathie (20%) idiopatische vorm heeft immuunsupressie geen nut. Indien hij - focale glomerulosclerose (20%) voorkomt in het kader van een systeemziekte of infectie is - mesangiocapillaire glomerulonefritis (6%) immuunsupressie en plasmaferese te overwegen. - secundaire vormen (24%) (infectie/medicatie/DM/systeemziekten)

Een chronisch progressieve nierinsufficiëntie waarbij het nefrotisch syndroom op de voorgrond staat wordt gezien bij diabetische nefropathie en amyloïdose. Bij de diabetische nefropathie ontstaat manifeste proteïnurie gemiddeld na 15 jaar en dient behandeld te worden met ACE-remmers of ARB’s. ©Bram van der Steen, 24-06-2013

18

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Amyloïdose (eiwitstapeling) van de nieren kan zich voordoen bij chronische onstekingsprocessen en paraproteïnemie (M. Kahler). De therapie bestaat uit behandeling van de onderliggende oorzaak. Het nefritisch syndroom (incidentie 15-20/miljoen/jaar) Bij het nefritisch syndroom is er vaak sprake van een acute aandoening. Er treedt een daling op in de GFR en daarnaast is er ook sprake van glomerulaire hematurie en hypertensie. Ook kan er sprake zijn van proteïnurie en oedeemvorming. Hoewel dit bij het nefrotisch syndroom meer op de voorgrond staat. Het nefritisch syndroom kan verzoorzaakt worden door verschillende aandoeningen.

Oorzaken (acuut) nefritisch syndroom: - extracapillaire glomerulonefritis (40%) (vasculitis/anti-GBM) - SLE nefritis (25%) - postinfectieuze glomerulonephritis (15%) - henoch-schönlein purpura (8%) - overig (12%)

De acute postinfectieuze glomerulonefritis is een ziektebeeld dat ontstaat na een infectie, vaak door de groep A streptocokken. Als gevolg van deze infectie ontwikkelen zich antilichamen, die 10 á 20 dagen na de infectie als immuuncomplexen zullen neerslaan in de nier. Dit geeft het beeld van een nefritisch syndroom. De behandeling van de postinfectieuze glomerulonefritis bestaat is symptomatisch (vochtbeperking, zoutbeperking en hypertensiebehandeling). Spontaan herstel is de regel. De snel progressieve glomerulonefritis is een ziektebeeld dat zich snel ontwikkelt tot een terminale nierinsufficiëntie. snelle diagnostiek en gerichte behandeling is dus cruciaal om verlies van nierfunctie in te dammen. In een vroeg stadium wordt begonnen met een gecombineerde behandeling van plasmaferese en immuunsuppresiva, in een latere fase is behandeling niet meer zinvol. Histologisch ziet men proliferatie van pariëtale epitheelcellen en een extracapillair infiltraat. Als gevolg daarvan ontstaan rond de glomeruli de karakteristieke crescents. Op basis van IFonderzoek worden drie vormen onderscheiden: - Het prototype (maar het minst frequent) is de Anti-GBM glomerulonefritis. Hierbij zijn antigenen gericht tegen de glomerulaire basaalmembraan de oorzaak van de symptomen. Deze antilichamen kunnen ook reageren op de alveolaire basaalmembraan en zo zorgen voor de ziekte van Goodpasture, die zich kenmerkt door longbloedingen. Bij IF onderzoek is een lineaire aftekening te zien, omdat de hele basaalmembraan aankleurt. - Bij de pauci-immuunglomerulonefritis (ongeveer 50% van de gevallen) wordt eenzelfde klinisch beeld gezien als hierboven beschreven. Echter zonder afwijkingen op IF onderzoek. Om vervolgens toch tot een diagnose te komen kunnen de verantwoordelijke antigenen tegen granulocyten worden aangetoond (ANCA: antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen) De meest cANCA is geassocieerd met M. Wegener, frequente oorzaken van een pauci-immuunglomerulonefritis zijn de ziekte pANCA met microscopische van Wegener en microscopische polyarteriitis. polyarteriitis. - Bij een derde groep patiënten vindt men extracapillaire proliferatie met immuundeposities in het mesangium, wat suggereert dat immuuncomplexen een rol spelen in de pathogenese. Dit is ook zo, net als bij de postinfectieuze glomerulonefritis ontstaan er immuunreacties die het nierparenchym beschadigen. Soms kan een onderliggende oorzaak worden gevonden (IgA nefropathie, systeemziekten) als oorzaak van de immuuncomplexen. Voorbeelden van systeemziekten die kunnen leiden tot nierproblematiek zijn systemische lupus erythemadotes (SLE) en het syndroom van Henoch-Schönlein. SLE is het prototype van een autoimmuunziekte en wordt gekenmerkt door het voorkomen van anti-nucleaire antistoffe (ANA). Deze zijn dan ook aan te tonen bij onderzoek. Deze antistoffen zorgen voor immuundeposities en leiden op die manier tot een nefritisch syndroom.


19

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Het syndroom van Henoch-Schönlein geeft purpura, gewrichtsklachten, buikklachten en glomerulonefritis als klachten. Deze aandoening wordt gekenmerkt door de deposities van IgA in de bloedvaten binnen en buiten de nier. Het hemolytisch uremisch syndroom (HUS) is een vorm van een trombotische microangiopathie. Het klinisch beeld is overeenkomstig met dat van een acuut nefritisch syndroom. HUS moet altijd worden onderscheiden van trombotische trombocytopenische purpura (TTP). Beide ziektebeelden kenmerken zich doordat rode bloedcellen worden intravasaal worden afgebroken. Bij HUS zorgt dit voor endotheelbeschadiging en de vorming van fibrinerijke thrombi, die vooral in de nier voor schade zorgen. De typische HUS presenteert zich bij kinderen en is geassocieerd met diarrhee. Atypische HUS komt daarentegen ook bij volwassenen voor en draagt deze associatie niet.

Chronische glomerulonefritis Als een glomerulonefritis niet geneest gaat ze over in een chronische vorm. Chronische glomerulonefritis is een klinisch bruikbare, maar verwarrende term omdat hij niks zegt over de oorzaak. Symptomen zijn die van een glomerulonefritis; hypertensie, proteïnurie en hematurie staan op de voorgrond. Het beloop is meestal continue en de ziekte eindigt in een terminale nierinsufficiëntie. Er bestaat geen therapeutische behandeling van chronische glomerulonefritis. Het beloop kan wel worden vertraagd door antihypertensieve en antiproteïnuretische behandeling. Het verloop van de ziekte van Alport is bijna altijd hetzelfde als dat van een chronische glomerulonefritis. De ziekte van alport is een erfelijke nefritis die gekenmerkt wordt door doofheid. Er is sprake van afwijkingen in de verschillende alfaketens van het type IV collageen. Afwijkingen in α5 erven over via een X-gebonden dominant patroon. Afwijkingen in α3 en α4 erven autosomaal recessief over.

Tubulo-interstitiële aandoeningen Tubulo-interstitiële aandoeningen kunnen worden verdeeld in verschillende categorieën. Een ziekte kan primair zorgen voor schade en dysfunctie, dit is het geval bij de tubulo-interstitiële nefritiden en de aandoeningen die tot dysfunctie van specifieke transportsystemen in de niertubuli leiden. Secundair kan ook schade aan de niertubuli ontstaan, het bekendste voorbeeld hiervan is acute tubulusnecrose. Acute tubulus necrose Beschadiging van de tubulusepitheelcellen als gevolg van ischemie of toxische stoffen is een frequente oorzaak van acute nierinsufficiëntie. We spreken in dit geval van een acute tubulus necrose (ATN). Er zijn een aantal mechanismen waarop ATN zorgt voor daling van de GFR: - “backleak” van voorurine naar de glomerulus. - celdebris en eiwitten afkomstig uit beschadigde epitheelcellen obstrueren het lumen, wat leidt tot afname van de hydrostatische druk in de glomerulus. - verstoring van de autoregulatie van de nier, waardoor de GFR daalt. Elke aandoening die aanleiding geeft tot acute prerenale nierinsufficiëntie kan uiteindelijk leiden tot ATN. Ischemie treedt echter voornamelijk op na grote trauma’s of operaties. Toxische ATN kan optreden als gevolg van medicatie in de vorm van antibiotica of immuunsupressiva, vrij hemoglobine/myoglobine in het bloed of intoxicatie (bijvoorbeeld antivries). ©Bram van der Steen, 24-06-2013

20

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Bij patiënten op de intensive care is meestal sprake van een combinatie van factoren: hypoperfusie, nefrotoxische medicatie en sepsis. Een bijzondere vorm van acute tubulusnecrose is die als complicatie van rhabdomyolyse. Dit is een aandoening die gekenmerkt wordt door de necrose van spiercellen als gevolg van zuurstoftekort/intoxicaties. Het vrijgekomen myoglobine is de toxische factor die het ontstaan van ATN bevordert. Men ziet dit soort schade nogal eens in het kader van het zogenaamde “crush-syndrome”, waarbij bij patiënten door grote trauma’s (bv. auto-ongeluk of aardbeving) een ledemaat bekneld is geraakt. De ischemie-reperfusieschade zorgt ervoor dat alle afvalstoffen uit dat ledemaat weer in de systemische circulatie terecht komt, wat o.a. kan leiden tot acute nierinsufficiëntie in de vorm van ATN. Het verloop van een acute tubulus necrose is tamelijk uniform. De eerste fase duurt één tot 4 weken en hier treedt een abrubte daling van de nierfunctie op, vaak dusdanig dat dialyse nodig is. De diurese is verlaagt, maar niet verdwenen. De urine heeft dezelfde osmolaliteit als het bloedplasma (isostenurie). Hierna treedt een fase op van enkele dagen tot 1 week, waarin de GFR geleidelijk weer naar normale waarde stijgt. Dit is mogelijk doordat de tubuluscellen zich prolifereren en een volledig herstel mogelijk maken. Tubulo-interstitiële nefritiden Tubulo-interstitiële nefritiden worden gekenmerkt door afwijkingen van de tubuli en het interstitium van de nier. De acute vormen van interstitiële nefritis worden gekenmerkt door ontstekingsinfiltraten, bij de chronische vorm is sprake van atrofie en fibrose op. Tubulu-interstitiële afwijkingen komen vaak focaal voor en zijn meestal beperkt tot het niermerg. Een belangrijke oorzaak van zowel acute als chronische ontsteking van het nierparenchym is een bacteriele infectie, is dit een opstijgende infectie spreekt men van pyelonefritis. Overige oorzaken staan hieronder weergegeven. Hierin is het vooral handig om de hoofdcategorieën te onderscheiden. Acute tubulo-interstitiële nefritis -Geneesmiddelen (o.a. NSAID, immunosupressiva, antibiotica, diuretica, protonpompremmers) -Hematogene infecties (o.a. hantavirus, leptospirose, CMV) -Opstijgende bacteriële infecties vanuit de blaas - systeemziekten (SLE, sarcoïdose, sjögren) - maligniteiten (leukemie/lymfoom) - acute afstoting - idiopathisch Tubulo-interstitiële nefritiden: Oorzaken

Chronische tubulo-interstitiële nefritis -geneesmiddelen en toxische stoffen (o.a. immuunsupressiva, analgetica, lood, lithium, cadmium) Infecties: chronische pyelonefritis Obstructief nierlijden (vesico-ureterale reflux, nierstenen) Metabool (o.a. hypercalciëmie, oxaalzuurnefropathie) Systeemziekten (SLE, M. Wegener, sarcoïdose) Hematologische ziekten (myeloom, lymfoom, sikkelcel) Erfelijk (medullaire cystennieren, cystinosis)

Chronische pyelonefritis is een aandoening die leidt tot progressieve nierbeschadiging, veroorzaakt door vroeger doorgemaakte of persisterende infecties van de nieren. Het is belangrijk te vermelden dat deze nierziekte meestal niet het gevolg is van een acute pyelonefritis. De aandoening wordt vaak gezien bij patiënten die bekend zijn met vesico-ureterale reflux of anatomische afwijkingen in de tractus uropoëticus. Door het angdurig gebruik van combinaties van analgetica kan ook een chronische pyelonefritis ontstaan. Dit ziektebeeld, analgeticanefropathie, is tegenwoordig heel zeldzaam. Tubulusaandoeningen Tubulusaandoeningen worden gekenmerkt door verlies van specifieke tubulusfuncties en zijn vaak erfelijk. Zo kunnen afwijkingen van de proximale tubulus leiden tot aminoacidurie, fosfaturie, glucosurie, hyperuricosurie en bicarbonaturie. Een combinatie van deze symptomen staat bekend als ©Bram van der Steen, 24-06-2013

21

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] het syndroom van fanconi. Kenmerkende symptomen van een tubulusaandoening zijn polyurie, dehydratie, hartritmestoornissen, nierstenen en neuromusculaire klachten. Voorbeelden zijn het syndroom van Bartter wat veroorzaakt wordt door een defect in de NKCC2 transporter in lis van Henle. Symptomen zijn hypokaliëmie, metabole alkalose en hypercalciurie. Het syndroom van Gitelmann is het gevolg van een defect aan de NCCT transporter in het distaal convoluut, wat zorgt voor een hypokaliemie, laag magnesium in het bloed en hypocalciurie. Daarnaast zijn er het syndroom van Gordon (gain of function van NCCT in distaal convoluut) en het Liddle syndroom, waar er sprake is van een dysregulatie van het EnaC, waardoor dit langer actief blijft.

Nefrogene hypertensie Zoals hiervoor besproken is heeft de nier een centrale functie in de regulatie van de vochtbalans in het lichaam. Dit betekent dat nieraandoeningen een frequente oorzaak is van hypertensie. In deze paragraaf zullen alleen de vormen van hypertensie waaraan een nierarteriestenose of parenchymateuze ziekte ten grondslag ligt worden besproken. Het spreekt voorzich dat een verminderd zouteindscheidend vermogen, door welke oorzaak dan Nefrogene hypertensie treedt op door: ook, zal bijdragen aan het ontstaan van hypertensie. - RAAS activatie - verminderde zoutuitscheiding - overproductie vasoconstrictoren - verminderde productie bloeddrukverlagers (prostaglandines) - verminderde aanmaak van vaatverwijders (Nitric Oxide)

Bij het optreden van hypertensie bij patiënten met een parenchymateuze nierziekte lijkt een verminderd natriumuitscheidend vermogen de belangrijkste oorzakelijke factor te zijn. Hierdoor kan het lichaam overtollig vocht niet kwijt, wat zal leiden tot hypertensie. Andere factoren zijn overproductie van vasoconstrictoren (angiotensine), een verminderde productie van bloeddrukverlagende stoffen (prostaglandines) en een tekort aan productie van vaatverwijdende stoffen (NO). Glomerulonefritiden gaan in het algemeen vaker gepaard met hoge bloeddruk dan interstitiële nefritiden

Bij een stenose van de nierarterie zal ook hypertensie optreden. Het voornaamste mechanisme dat hiertoe leidt is de activatie van het RAAS systeem. De meest frequente oorzaak van een nierarteriestenose is atherosclerose bij de oudere patiënt. Bij jongere, vrouwelijke patiënten moet ook worden gedacht aan fibromusculaire dysplasie. Diagnostiek van de nierarteriestenose vindt plaats via angiografie (CT of MR). Behandeling is mogelijk door middel van percutane transluminale angioplastiek, een soort dotter-procedure van de A. Renalis. Eenvoudig onderzoek volstaat om bij patiënten met hypertensie een onderliggende parenchymateuze nierziekte op het spoor te tonen het betreft meestal patiënten met een glomerulonefritis, congenitale cystennieren of een gestoorde GFR.


22

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Bij een hypertensieve crisis is er sprake van een acuut ontstane, sterk verhoogde bloeddruk (220/130), die gecompliceerd wordt door orgaanschade. (hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten, ogen) Bij een dergelijke stijging van de bloeddruk moet men direct intraveneus behandelen, dit mag niet te snel om hypoperfusie (vooral van de hersenen) te voorkomen. Men houdt hiervoor een initiële daling van 25% aan. Om dit te bereiken wordt in de praktijk een calciumantagonist of de gecombineerde α/β-blokker gebruikt. IV ACE-remmers zouden ook een mogelijkheid kunnen zijn, maar kunnen een gigantische Behandeling hypertensie: - RAAS remmers (ACE/ARB) bloeddrukdaling kunnen geven.

- calciumantagonist - diuretica - gecombineerde α/β-blokker - β-blokker (alleen bij doorgemaakt MI


23


Erfelijke en congenitale nierziekten In het voorgaande zijn een aantal nieraandoeningen beschreven. Sommige daarvan hebben een erfelijke oorzaak. Erfelijke nieraandoeningen presenteren zich vaak al op jonge leeftijd, maar ook op latere leeftijd kan een erfelijke aandoening zich de kop op doen (denk aan de volwassen vorm van cystennieren). Ook hier kan een onderverdeling gemaakt op basis van lokalisatie van de aandoening, hieronder staan een paar voorbeelden.

Polycysteuze nierziekten adult-onset De meest bekende erfelijke nieraandoening is de polycysteuze nierziekte. Het meest voorkomend (1/400 á 1/1000 volwassenen) is de volwassen vorm, die autosomaal dominant overerft. Aangedane personen zijn vaak nog asymptomatisch tot ongeveer 40 jaar. Daarna treden symptomen op: onaangenaam gevoel in de buik, hematurie, urineweg inectie, creatininestijging, abdominale massa’s en hypertensie. De diagnose kan gesteld worden door middel van echo en direct DNA onderzoek naar de oorzakelijke mutaties in het PKD1 of PKD2 gen. Vaak wordt de diagnose al gesteld voordat symptomen optreden, omdat mensen uit aangedane families vragen om screening. Behandeling van de polycysteuze nierziekte is symptomatisch. Er wordt gestreefd naar reductie van de bloeddruk en infecties van de cysten worden behandeld met antibiotica. Wanneer het stadium van terminale nierziekte bereikt is kan gebruik gemaakt worden van nierfunctievervangende therapie. Juvenile Minder bekend is de polycysteuze nierziekte bij kinderen. Dit is een aandoening die minder voorkomt (incidentie 1/20.000) en autosomaal recessief overerft. De klinische verschijnselen bij autosomaal recessieve polycysteuze nierziekte (ARPKD) zijn zeer verschillend. Als gevolg van intrauterien nierfalen wordt onvoldoende amnionvloeistof (oligohydramnion) geproduceerd door het embryo. Daardoor kunnen de symptomen van een potter sequence optreden; als gevolg van de oligohydramnios kunnen de longen zich niet goed ontwikkelen (pulmonaire hypoplasie), en zal het embryo te weinig ruimte hebben waardoor de karakteristieke fysieke kenmerken ontstaan (klompvoeten, snavelneus en andere gezichtsafwijkingen). De prognose van een kind met ARPKD is slecht. Bij degenen die de neonatale periode overleven zal de nierfunctie progressief dalen in de loop ©Bram van der Steen, 24-06-2013

24

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] van de tijd, waardoor al in de eerste levensjaren sprake is van hypertensie en de andere kenmerken van chronische nierinsufficiëntie. Er is geen specifieke therapie voor deze aandoening. Verbeteringen in de neonatale zorg, bloeddrukverlaging en nierfunctievervangende therapie kunnen de levensduur verlengen. Medullaire cystische nierziekten/nephronophthisis Deze twee ziekten leiden tot dezelfde pathologie, maar hebben een verschillende genetische oorzaak. Nephronophthisis is een autosomaal recessieve aandoening, terwijl de aanleg voor het vormen van medullaire cystennieren autosomaal dominant overerft. In beide ziektebeelden is er sprake van de vorming van meerdere cysten van ongelijke grootte. Dit leidt geleidelijk tot atrofie van het nierweefsel en daarmee een verlies van nierfunctie. Klinisch presenteren de aandoeningen zich dan ook als een tubulusdysfunctie. Dit leidt tot een verlaagd concentrerend vermogen, natrium uitscheiding en polyurie/polydipsie. Medullaire spons nieren Dit is een aandoening die gekenmerkt wordt door cysten in de nierkelken. Dit zijn kleinde cysten die uitgaan van de verzamelbuisjes. Meestal is deze aandoening asymptomatisch tot een jaar of 50, wanneer flankpijn, dysurie en hematurie optreden. Verder is dit een onschuldige aandoening. Verworven cystennieren Ook zonder genetische aanleg kunnen er cysten in de nier ontstaan. Dit komt zelfs heel vaak voor. Simpele cysten worden gezien bij de helft van de mensen boven de 50. Tenzij ze erg groot zijn zijn ze asymptomatisch. Ook door dialyse kunnen zich cysten vormen in de nier. Deze zijn een voorstadium van niercel carcinoom. Aangeboren anatomische afwijkingen Naast bovenstaande aandoeningen kunnen nierproblemen ook ontstaan doordat organen in de tractus uropoëticus niet of niet goed zijn aangelegd. Zo kan het zo zijn dat een complete nier met ureters niet wordt aangelegd. Dit heeft meestal geen consequenties als de andere nier wel goed functioneert. Daarnaast kunnen de ureters gesplitst of op een andere plek in de blaas uitmonden. Ook dit is klinisch niet significant. De meest voorkomende oorzaak voor hydronefrose (ophoping van vocht in de nier) bij jonge kinderen is een aangeboren obstructie van de ureter, door bijvoorbeeld ureterkleppen. Wanneer dit het geval is moet dit verholpen worden omdat het anders zal leiden tot nierfalen.


25


Medicatie en nierfunctie De eliminatie van geneesmiddelen uit het lichaam geschiedt grotendeels door de lever en de nier. Hepatische klaring komt tot stand doordat de lever geneesmiddelen metaboliseert en uitscheidt met de gal. Uitscheiding via de nier vindt plaats door een filtratie en secretieproces. Bij een daling van de nierfunctie, door ouderdom of ziekte, zal ook de klaring van een renaal uitgescheiden geneesmiddel dalen. Dit heeft consequenties voor de plasmaspiegel: deze zal omhoog schieten, wat kan leiden tot intoxicatieverschijnselen. Daarnaast kunnen medicatie ook direct verantwoordelijk zijn voor nierschade, de functie van de nier heeft hier een rol in; wanneer water wordt onttrokken aan de tubuli kunnen eventuele geneesmiddelen die zich daarin bevinden een gevaarlijk hoge concentratie bereiken en zo de nier beschadigen. Uitscheiding van geneesmiddelen door de nier De uitscheiding van geneesmiddelen door de nier is afhankelijk van vier processen: glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie, actieve reabsorptie of passieve diffusie. Welk proces bepalend is is afhankelijk van de eigenschappen van het geneesmiddel. Wanneer er sprake is van nierinsufficiëntie zal de onderhoudsdosis van het medicament aangepast moeten worden om de ophoping ervan in het lichaam tegen te voorkomen. Dit kan men doen door de dosis te verlagen of het doseringsinterval te verlagen. Hieronder staan een aantal geneesmiddelen weergegeven waarvan de dosis al bij geringe daling van de nierfunctie moet worden aangepast. Antibiotica Antihypertensiva

o.a. aminoglycosiden, ceftazidim, vancomycine, trimethoprim, acyclovir, tetracyclinen, chinolonen Acebutolol, captopril, atenolol

Antiarrhytmatica

Digoxine

cytostatica

Platina verbindingen, methotrexaat

Nefrotoxiciteit De nier is zeer gevoelig voor toxische beschadiging. Deze kan zich uiten als een acute/chronische nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom of tubulupathieën. Afwijkingen ontstaan door allergische reacties of directe nefrotoxiciteit. Hieronder staat een kort overzicht van medicatie en welke schade ze veroorzaken, met name de aminoglycosiden dienen vermeden te worden bij patiënten met nierinsufficiëntie. oorzaak Acute nierinsufficiëntie - prerenaal - acute TIN - ATN -intratubulaire obstructie

Geneesmiddel (voorbeelden) ACE-remmers, ARBs, NSAIDs, ciclosporine Amoxicilline, cimetidine, allopurinol, NSAIDs Aminoglycosiden, ciclosporine, cisplatine, contrastmiddel methotrexaat

Chronische nierinsufficiëntie Combinaties analgetica, 5-ASA, lithium, diuretica, tacrolimus, ciclosporine Nefrotisch syndroom Penicillamine, goud, NSAIDs, Heroïne Tubulopathie Ifosfamide, lithium *TIN: tubulo-interstitiële nefritis, ATN: acute tubulus necrose, ARB: angiotensine receptor blokker, 5-ASA: 5-aminosalicylzuur


26


Nierfunctievervangende behandeling Wanneer de nierfunctie gedaald is tot het niveau van terminale nierinsufficiëntie is er nog maar één optie: nierfunctievervangende behandeling. Dit kan op twee manieren: dialyse en transplantatie.

Dialyse Het principe van dialyse is het verwijderen van afvalstoffen, ionen en overtollig water uit het lichaam en het aanvullen van eventuele tekorten hiervan. Dialyse berust op de technieken van filtratie, waarbij de kleinere moleculen door een membraan heen diffunderen, en convectie, waarbij grotere moleculen met een vloeistofstroom worden meegevoerd. Dialyse is mogelijk via de techniek van hemodialyse en peritoneaaldialyse. De kosten van dialyse zijn hoog: zo’n 60.000 euro per jaar, ook is de patiënt enorm veel tijd kwijt.

Bij hemodialyse wordt gebruik gemaakt van een kunstnier om het bloed te ontdoen van zijn afvalstoffen. Een kunstnier is een kolom waar een groot aantal capillairen met een semipermeabel membraan doorheen lopen. Hier vindt uitwisseling van stoffen plaats tussen het bloed en het dialysaat, die in tegengestelde richting door de kunstnier lopen. De kleinere stoffen diffunderen over het membraan, de grotere stoffen volgen het water dat door een drukgradiënt over het membraan geduwd wordt. De mate van uitwisseling is te reguleren door het soort membraan en de dialysevloeistof. Voor een efficiënte dialysebehandeling is een hoge bloedstroom nodig, om deze te bereiken wordt meestal gebruik gemaakt van een shunt tussen arterie en vene. Meestal wordt deze aangelegd in de onderarm. Wanneer dit niet mogelijk is wordt gekeken naar achtereenvolgens de bovenarm en het onderbeen voordat de optie van een getunnelde catheter in de vena jugularis of subclavia wordt overwogen. De meeste personen die een hemodialysebehandeling krijgen volgen een intermitterend schema waarin zij 3 keer in de week 4 uur worden gedialyseerd. Dit is echter niet voldoende om de functie van de nier in al zijn aspecten te vervangen, daarom zullen alle patiënten additionele behandeling ontvangen in de vorm van dieetvoorschriften (zout-, kalium-, fosfaat-, focht-, en eiwitbeperking), bloeddrukverlagende middelen, EPO, vitamine D en fosfaatbinders. Een overzicht van mogelijke complicaties is gegeven in nevenstaande tabel.

Bij continue ambulante peritoneaal dialyse (CAPD) wordt gedialyseerd zonder een kunstnier, de dialysevloeistof wordt ingebracht in de buikholte van de patiënt en de uitwisseling van stoffen vindt plaats over het visceraal ©Bram van der Steen, 24-06-2013

27

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] peritoneum. Ook hier diffunderen de kleinere stoffen over het membraan, ultrafiltratie vindt bij CAPD plaats onder invloed van een osmotische gradiënt in plaats van een drukgradiënt. Deze wordt gecreëerd door glucose aan de dialysevloeistof toe te voegen. Het grote voordeel van CAPD is dat dialyse de hele dag door plaatsvindt, het nadeel is dat de dialysezakken 3 tot 4 maal per dag vervangen moeten worden. Complicaties van CAPD zijn infecties, darmperforatie, obstipatieklachten en herniatie van de darm door een breukpoort. Een zeer ernstige maar gelukkig zeldzame complicatie is de peritoneaalsclerose.

Niertransplantatie Een meer permanente vorm van de nierfunctievervangende therapie is de niertransplantatie, hierbij wordt de nier van een donor geplaatst in de fossa iliaca van de patiënt en aangesloten op de iliacale vaten. De donornier kan afkomstig zijn van een overledene waarvan de circulatie nog intact is (heartbeating donor), of waar deze al gestopt is (non heart-beating donor). De resultaten van beide zijn te vergelijken. Ook kan een nier van een levende donor getransplanteerd worden. Door verbeterde Contra-indicaties niertransplantatie: immuunsuppressieve middelen is het zelfs mogelijk om - positieve kruisproef niet verwante nieren te transplanteren. De - actieve maligniteit transplantaatnieren van een levende donor - recent overwonnen maligniteit functioneren duidelijk beter dan die van een overleden - in sommige gevallen hartfalen donor. Een belangrijk probleem bij niertransplantaties is de afstotingsreactie die op kan treden wanneer het transplantaat als lichaamsvreemd wordt herkend. De moleculen die hierbij de voornaamste rol spelen zijn de HLA-A-, HLA-B-, en HLA-DR-antigenen. De beste manier om dit risico te verminderen is door overeenkomst in deze antigenen te vinden. Acute rejectie is vaak cellulair gemedieerd door T-lymfocyten, bij chronische rejectie heeft vooral de humorale afweer via antistoffen en complement een rol. Een hyperacute afstoting kan plaatsvinden wanneer de ontvanger al antistoffen tegen de donor heeft gevormd door eerder contact (bloedtransfusies, zwangerschap). Dit wordt uitgesloten door voor de transplantatie een kruisproef uit te voeren. Na een niertransplantatie van een levende donor produceert de Immuunsuppressie na transplantatie: nier onmiddelijk na de ingreep urine, bij een nier van een - prednison postmortale donor duurt dit even doordat ischemische schade is - mycofenolaatmofetil opgetreden. Direct aansluitend aan de transplantatie worden - ciclosporine/tacrolimus patiënten behandeld met immuunsuppressieve middelen. Door de - IL-2 receptor inductietherapie huidige behandeling is het rejectiepercentage teruggedrongen tot 20%. Wanneer toch rejectie optreedt wordt dit tegengegaan met hoge doses corticosteroïden. Chronisch transplantaatfalen kan ontstaan door een chronische afweer reactie, maar ook niet immunologische factoren spelen een rol. Denk hierbij aan hypertensie, hypercholesterolemie of terugkeer van de primaire ziekte. Na een niertransplantatie ontstaan niet zelden complicaties, vaak als bijwerking van de gebruikte immuuntherapie. Een overzicht is hieronder gegeven.


28


Urologische problematiek Natuurlijk is niet alle problematiek in de tractus uropoëticus gelegen in de nieren. Alle problematiek die lager zit dan de ureters, dus zijn terug te leiden op blaas en urethra vallen niet in het domein van de nefroloog maar in dat van de uroloog. De urologie houdt zich met een hoop verschillende dingen bezig, maar in deze paragraaf wordt ingegaan op de meest voorkomende problematiek. Erg veel voorkomend zijn plasproblemen en de benigne prostaathyperplasie. Veel problemen bij de huisarts hebben te maken met plasproblemen, hierbij kan men denken aan incontinentie, retentie van urine, de urineweginfectie, nierstenen, etc. Grofweg kan gezegd worden dat het plassen is onderverdeeld in 2 functies: het opslaan van de urine en het uitplassen ervan. Incontinentie De mictiecontrole wordt vooral neurologisch gestuurd. Dit betekent dat het brein, het ruggemerg, de blaas, de bekkenbodem en de sfincters met elkaar in contact staan en goed met elkaar samen kunnen werken. Bij de normale mictie laat de blaas zich soepel vullen, dit gebeurt onbewust en de bekkenbodem en sfincter zijn aangespannen. Wanneer de blaas vol zit (gemeten door druksensoren blaaswand) gaat een signaal naar de hersenen. Daarna kan men zelf beslissen of men wil gaan plassen of niet, wat betekent dat het definitieve signaal weer teruggaat van de hersenen naar de sfincter en bekkenbodem om mictie mogelijk te maken. Wanneer er sprake is van incontinentie van urine is er een probleem met de opslag van urine, deze kan niet lang genoeg binnen worden gehouden. Dit kan verschillende oorzaken hebben. We onderscheiden de stress-incontinentie en de urge incontinentie. Het is belangrijk om onderscheid te maken met het oog op behandeling. Bij urge incontinentie is er sprake van een overactiviteit van de blaas en detrusor spier, waardoor de aandrang om te plassen veel sneller optreedt. Behandeling van urge incontinentie kan plaatsvinden door bekkenbodemfysiotherapie, het remmen van het parasympathische systeem door anticholinergica, botox injecties en in het uiterste geval kan ook cystectomie plaatsvinden. Bij stress incontinentie is er sprake van een zwakte van de sfincter. Dit treedt op bij drukverhogende momenten (hoesten, niesen, persen, lachen). Etiologie kan primair of secundair (post-partum, prolaps, post-OK) zijn. Behandeling van de stress incontinentie is in tegenstelling tot die van urge incontinentie niet medicamenteus: - bekkenbodem fysiotherapie - TVT/TVT-O/sling (bandjes om de normale functie van het sfinctercomplex te ondersteunen) - bulking agent - sfincterprothese


29

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] Urineweg infecties (UWI) Een andere veel voorkomende aandoening van de urinewegen in de huisartsenpraktijk is de urineweginfectie. In de meeste gevallen betreft het dan primair een ontsteking van de blaas (cystitis). In de praktijk wordt het onderscheid tussen gecompliceerde en niet-gecompliceerde urineweginfectie gemaakt. Dit is belangrijk omdat de behandeling van beide verschillend is. We spreken van een ongecompliceerde urineweginfectie wanneer sprake is van een cystitis bij niet zwangere vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Het typische klachtenpatroon geeft acute frequente pijnlijke mictie, ook koorts en hematurie kunnen voorkomen. Gecompliceerde Urineweginfectie: Van een gecompliceerde urineweginfectie wordt gesproken wanneer Pyelonefritis/prostatitis óf cystitis bij: er sprake is van een pyelonefritis/prostatitis of bij een cystitis bij - mannen - diabetes patiënten andere groepen dan hierboven genoemd. Klachten bij een acute - kinderen <12 jaar - structurele afwijkingen pyelonefritis zijn koorts > 38 en pijn in de rug/nierloges. Bij een - zwangeren - verminderde weerstand prostatitis kunnen koorts en pijn (onderbuik/perineum) voorkomen. Wanneer systemische symptomen en hypotensie/koude rillingen voorkomen zal er sprake zijn van een sepsis, een ernstige complicatie. De diagnose urineweginfectie wordt gesteld door middel van urineonderzoek. Hiervoor wordt zogenaamde “mid-stream” urine gebruikt. Als eerste screening van de urine wordt de nitriet-test uitgevoerd; een positieve test bevestigt een UWI, een negatieve test sluit deze niet uit. In dat geval wordt in het urinesediment gezocht naar leukocyten. Ook een kweek kan worden gestart om de verwekker te identificeren en therapie daarop aan te passen. Een ongecompliceerde cystitis is meestal een onschuldige aandoening. Als behandeling kan nitrofurantoïne of trimethoprim gegeven worden. Deze middelen bereiken een hoge concentratie in de urine, maar bereiken de weefsels niet. Een gecompliceerde urineweginfectie kan worden behandeld met amoxicilline(-clavulaanzuur), ciproxin of cotrimoxazol. Bij mannen met meer dan één urineweginfectie en bij jonge kinderen met een UWI moet aanvullend oorzakelijk onderzoek worden gedaan, hiermee kunnen anatomische afwijkingen, nierstenen of een prostaataandoening worden uitgesloten.


30


Prostatisme: benigne prostaat hyperplasie (BPH) De “standaard” urologie patiënt is de oudere man met Lower urinary tract symptoms (LUTS): plasklachten. Waarschijnlijk is er dan sprake van lower - pollakisurie urinary tract symptoms (LUTS) door een vergrote prostaat. - dysurie Dit komt ontzettend vaak voor, ongeveer 50% van de - nocturie - slappe straal mannen boven de 50 krijgt er last van. De gemiddelde - aarzelen om te “gaan” leeftijd waarop een patiënt naar de arts gaat is 64 jaar. - nadruppelen Vragen zijn dan vaak gericht op prostaatkanker en - incomplete lozing verminderde sexuele functies. - etc. Het is een normaal verschijnsel dat de prostaat groeit bij de ouder wordende man, dit gebeurt onder invloed van testosteron/dihydrotestosteron. De klachten die optreden zijn niet altijd gerelateerd aan de grootte van de prostaat. Om de diagnose van benigne prostaat hyperplasie vast te stellen maakt men gebruik van een aantal hulpmiddelen: Oorzaken LUTS: - anamnese met mictielijsten + IPSS vragenlijst - infravesicale obstructie - lichamelijk onderzoek: rectaal toucher - blaasdysfunctie (hypotone blaas) - prostaatkanker - aanvullende diagnostiek - blaas/rectum tumoren  Lab: (nierfunctie/PSA) - neurologisch lijden  (flow/residue) - blaas stenen  Urine onderzoek  urodynamisch onderzoek is een inwendig onderzoek waarbij een aantal catheters worden ingebracht die de druk en spanningen in de blaas meten.  Transrectale echo (volumemeting)  Abdominale echografie: aantonen nierschade  Eventueel cystoscopie Om de klachten van BHP te verhelpen zijn er verschillende behandelmogelijkheden: - medicamenteus door alfa blokker: dit zorgt ervoor dat de musculatuur in de blaas zich relaxeert waardoor de urethra wat wijder wordt. zorgen ook voor retrograde ejaculatie (“droog klaarkomen”) Door 5α reductase remmer: remmen van omzetten testosteron in dihydrotestosteron. Dit is een proces dat plaatsvind in de prostaat, bij remmen van het enzym dat deze omzetting mogelijk maakt wordt de prostaat kleiner. Dit werkt echter pas na 3 tot 6 maanden. -operatief Operatieve mogelijkheden zijn de (laser)TURP, hierbij wordt obstruerend prostaatweefsel uit het lumen van de urethra verwijderd, kans op complicaties is niet enorm groot. Wanneer dit niet werkt, of bij maligniteit in de prostaat is de radicale prostectomie te overwegen. Nierstenen Ook nierstenen komen betrekkelijk vaak voor, vaker bij mannen dan bij vrouwen (2:1). Nierstenen ontstaan door kristallisatie van zouten bij overschrijding van de oplosbaarheid, er bestaat een familiaire aanleg voor het ontwikkelen ervan. De belangrijkste symptomen van nierstenen zijn koliekpijn/pijn in de flank, hematurie en urinewegobstructie. Een steen kan in de regel goed aangetoond worden met echografie of CT.


Samenstelling nierstenen: - calciumzouten (oxalaat/fosfaat) - struviet - urinezuur - cystine

31

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] In eerste instantie wordt de koliekpijn bestreden met NSAIDs en gewacht tot de steen uitgeplast wordt, gebeurt dit niet kan gebruik gemaakt worden van een alfablokker om de wand van de ureter te relaxeren. Is ook dit niet succesvol kan de steen verwijderd worden door vergruizing of operatie. Voorkómen recidief nierstenen - veel drinken Bij nierstenen is er sprake van een obstructie van de urinewegen, - natriumbeperking en daarmee een afvloedbelemmering. Dit betekent dat er een - eiwitbeperking groot risico is op hydronefrose en infectie. - minder oxalaat intake (bladgroenten, spinazie, rabarber)

De recidiefkans bij nierstenen is groot. Zo’n 50% van de patiënten heeft een nieuwe aanval binnen 10 jaar. Om dit te beperken worden een aantal dieetvoorschriften gegeven. Steenanalyse is na een eerste aanval niet nodig, pas wanneer recidieven optreden is onderzoek naar specifieke aandoeningen vereist. Urinewegtumoren Wanneer een patiënt zich presenteert met macroscopische hematurie, vooral wanneer deze pijnloos is, moet men de patiënt doorsturen omdat er een reële kans bestaat op tumoren van de urinewegen.

Samenvatting Algemeen Één nier bestaat uit zo’n 600.000 nefronen, een nefron bestaat uit: - glomerulus - tubulair systeem  Proximale tubulus  Lis van Henle  Distale tubulus  Verzamelbuis De belangrijkste functies van de nier: - de uitscheiding van afvalstoffen - de regulatie van het effectief circulerend volume in het lichaam  RAAS  Vasopressine (ADH) - het onderhouden van homeostase in het lichaam Om dit te doen maakt de nier gebruik van: - glomerulaire filtratie (GFR, benaderd door serum creatinine) - tubulaire secretie/reabsorptie - productie van hormonen  Renine  EPO  Actief vitamine D  Prostaglandinen - Bij een nieraandoening zullen al deze functies verminderen of wegvallen


32


Aandoeningen Acuut/chronisch Wanneer er sprake is van een nierziekte zal deze zich in veel gevallen uiten als een nierinsufficiëntie - er wordt onderscheid gemaakt tussen acute en chronische nierinsufficiëntie - Bij acute nierinsufficiëntie is snelle behandeling geindiceerd om:  levensbedreigende complicaties (overvulling, hyperkaliëmie, acidose) te voorkomen.  herstel van de nierfunctie te bewerkstelligen. - Oorzaken van acute nierinsufficiëntie kunnen prerenaal, renaal of postrenaal gelegen zijn. - voordat intrinsiek renale aandoeningen worden overwogen moeten eerst prerenale en postrenale oorzaken worden uitgesloten. - chronische nierinsufficiëntie ≠ chronische nierschade:  Bij chronische nierinsufficiëntie is er sprake van stoornissen in het interne milieu  Er is chronische nierschade wanneer gedurende 3 maanden urineafwijkingen gevonden worden. - chronische nierschade is een risicofactor voor hart-, en vaatziekten en het ontwikkelen van nierinsufficiëntie - oorzaken van chronische nierschade zijn steeds vaker vaatlijden en diabetes mellitus. Glomerulair - Glomerulaire aandoeningen worden ingedeeld op basis van histologie:  Lichtmicroscopisch  Immunofluorescentie  Elektronenmicroscopie - klinische uitingsvormen beschadiging glomerulus: hematurie, proteïnurie en nierfunctieverlies - glomerulaire aandoeningen worden ingedeeld in verschillende klinische syndromen:  Asymptomatische hematurie/proteïnurie  Nefrotisch syndroom (ernstige proteïnurie, hypo-albuminemie, oedeem)  Nefritisch syndroom (acute GFR daling, glomer. hematurie, hypertensie, evt proteïnurie)  Chronische glomerulonefritis (hematurie, proteïnurie, afgenomen GFR, evt hypertensie) Tubulo-interstitiëel - verschillende mechanismen kunnen leiden tot dysfunctie aan het tubulaire systeem:  Ontsteking (tubulo-interstitiële nefritiden -> TIN)  Acute tubulus necrose (ATN)  Specifieke tubulusaandoeningen - Bij acute tubulus necrose is er sprake van acute beschadiging van het tubulus epitheel - De belangrijkste oorzaken van ATN zijn ischemische en toxische schade - een bijzondere vorm van ATN is die als gevolg van het crush-syndroom (rhabdomyolyse) - Tubuluscellen kunnen prolifereren: volledig herstel is mogelijk - Bij tubulo-interstitiële nefritiden zorgen ontstekingsprocessen voor destructie van tubulair en interstitiëel weefsel - Ook hier wordt onderscheid tussen acute en chronische ontsteking gemaakt - Acute ontsteking van het nierparenchym heeft verschillende oorzaken, onder andere:  Nefrotoxische geneesmiddelen ©Bram van der Steen, 24-06-2013

33

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II]  Infecties  Systeemziekten  Maligniteiten  Obstructief nierlijden  Afstotingsreactie - Bij chronische ontsteking ontstaat atrofie en fibrose. - Bij specifieke tubulusaandoeningen is het verantwoordelijke eiwitdefect aan te wijzen:  Syndroom van Bartter (NKCC2 defect)  Syndroom van Gitelmann (NCCT defect)  Syndroom van Gordon (gain of function NCCT)  Liddle syndroom (langer actief ENaC) - Deze tubulusaandoeningen zijn vaak erfelijk.

Behandeling - nierfalen leidt ertoe dat de nier de bovengenoemde functies niet meer kan uitvoeren, dit leidt tot onder andere:  Hypertensie  Acidose  Hyperkaliëmie  Hoog fosfaatgehalte  Anemie - in de behandeling van nierziekten wordt allereerst gebruik gemaakt van dieetadviezen:  Zoutbeperking  Eiwitbeperking (normalisering: 0.8g/kg)  Kaliumarm  Fosfaat arm  Vochtbeperking (vooral bij dialyse) - hypertensie kan medicamenteus behandeld worden door:  RAAS-remmers (ACE/ARB)  Calciumantagonisten  Diuretica  gecombineerde α/β-blokker  β-blokker - de behandeling van hyperkaliëmie bestaat uit:  stabiliseren membraanpotentiaal  bevorderen kalium excretie (diuretica, ionwisselaars) - om het fosfaat te verlagen kunnen fosfaatbinders gebruikt worden (calcium) - acidose kan bestreden worden door toediening met bicarbonaat - Bij terminale nierinsufficiëntie is nierfunctievervangende therapie noodzakelijk:  dialyse  niertransplantatie - dialyse is mogelijk via hemodialyse en CAPD - Bij hemodialyse wordt gebruik gemaakt van een kunstnier - bij CAPD vindt uitwisseling van afvalstoffen plaats over het peritoneum van de patiënt


34

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II] - een transplantaatnier zal worden aangesloten op de iliacale vaten. - Transplantatie kan plaatsvinden van een levende of overleden donor - bij een overleden donor kan sprake zijn van een heart-beating of non-heart-beating transplantatie. - de belangrijkste complicatie van niertransplantatie is afstoting - infecties treden ook vaak op als gevolg van immuunsuppressieve behandeling

Nefrogene hypertensie - Nefrogene hypertensie is een verhoogde bloeddruk die veroorzaakt wordt door een parenchymateuze nieraandoening of nierarteriestenose - Oorzakelijke factoren voor het ontwikkelen van hypertensie bij nierziekten:  Verminderd natriumuitscheidend vermogen: vochtretentie  Overproductie vasoconstrictoren (angiotensine)  Verminderde productie van bloeddrukverlagende stoffen (prostaglandines)  Tekort aan vaatverwijders (NO)  RAAS activatie (nierarteriestenose) - glomerulonefritiden gaan vaker gepaard met hoge bloeddruk dan interstitiële nefritiden - de voornaamste oorzaak van een nierarteriestenose is atherosclerose - bij een jongere, vrouwelijke patiënt moet ook aan fibromusculaire dysplasie worden gedacht - behandeling van de nierarteriestenose is mogelijk door percutane transluminale angioplastiek - hypertensieve crisis is een acuut ontstane situatie van verhoogde bloeddruk (>220/130) die gecompliceerd wordt door orgaanschade:  Hersenen  Nieren  Grote bloedvaten  Ogen

Erfelijke nieraandoeningen - eenvoudige niercysten komen voor naarmate mensen ouder worden, dit is klinisch niet relevant - wanneer er veel cysten in een nier zitten is dit bedreigend voor de nierfunctie. - cystennieren is de meest bekende vorm van een erfelijke nierziekte - er zijn verschillende erfelijke aandoeningen waarbij zich cysten ontwikkelen in de nier:  polycysteuze nierziekte  medullaire cysten/nephronophtisis  medullaire sponsnieren - polycysteuze nierziekte bestaat in een volwassen en juveniele vorm - de volwassen vorm erft autosomaal dominant over, de juveniele vorm autosomaal recessief - Bij de juveniele vorm kan een potter sequence optreden. - Oorzakelijke behandeling is er niet; therapie is symptoomgericht - de prognose van juveniele polycysteuze nierziekte is slecht - er kunnen structureel anatomische afwijkingen zijn in de tractus urogenitalis. - de meest voorkomende oorzaak van urineweginfecties en hydronefrose bij jonge kinderen zijn ureterkleppen.

Medicatie en nierfunctie - een hoop geneesmiddelen worden uit het lichaam verwijderd door de nieren - Bij daling van de GFR zal dosisaanpassing van deze geneesmiddelen noodzakelijk zijn: ©Bram van der Steen, 24-06-2013

35

[WATER-, EN ZOUTHUISHOUDING II]    

antibiotica antihypertensiva antiarrhytmatica cytostatica

- in de nier kunnen hoge concentraties van een geneesmiddel worden bereikt, dit kan schadelijk zijn voor de nier. Nefrotoxische middelen kunnen zijn:  NSAIDs  Antibiotica (vooral aminoglycosiden)  Cytostatica  Contrastvloeistof

Urologische problemen - Het vakgebied van de urologie gaat over het niveau ná de nieren - de aandoeningen zijn veel voorkomend:  Incontinentie  Urineweginfecties  Lower urinary tract symptoms (vaak door vergrote prostaat)  Nierstenen - Onderscheid wordt gemaakt tussen stress en urge incontinentie, met oog op oorzaak en behandeling. - ongecompliceerde urineweginfectie: acute frequente pijnlijke mictie bij niet zwangere vrouwen in de fertiele leeftijd. Behandeling: nitrofurantoïne/trimethoprim 3-5 dagen. - gecompliceerde UWI: alle anderen. Behandeling: amoxicilline, ciproxin of cotrimoxazol - benigne prostaat hyperplasie is een veelvoorkomende aandoening onder de oudere man - symptomen waarmee mensen naar de huisarts komen: LUTS - lichamelijk onderzoek door middel van rectaal toucher - laboratoriumonderzoek creatinine en evt PSA - medicamenteuze behandeling:  α-blokker  5α-reductase remmer - operatieve behandeling: TURP of radicale prostectomie - nierstenen komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (2:1) - stenen kunnen opgebouwd zijn uit verschillende materialen - complicaties van nierstenen zijn:  Hydronefrose  Urineweginfectie  Sepsis - diagnostiek door middel van echografie en CT - behandeling van nierstenen kan bestaan uit:  NSAIDs voor de koliekpijn  α-blokker ter relaxatie ureterwand  vergruizing van de steen  operatieve verwijdering - Om een recidief van de niersteen te voorkomen worden dieetadviezen gegeven, de belangrijkste is voldoende drinken - Macroscopische hematurie, vooral als die pijnloos is, kan wijzen op een tumor van de urinewegen ©Bram van der Steen, 24-06-2013

36


Bronvermelding -

Stehouwer, Koopmans en van der Meer: Interne geneeskunde: veertiende, herziene druk. Hoofdstukken 11, 12, 13 en 14 De verschillende hoorcollege’s en COO’s zoals gegeven in het blok 5O204, Water-, en zouthuishouding II Harrison’s online, hoofdstuk 284 Rubin’s pathology, hoofdstuk 16


37

water-, en zouthuishouding II

Recommend Documents