o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t Bakalářský studijní š raz elů za en kov éprogram: m lň ok v P úč je u a p ys k a ovýroba r Syntéza léčiv m o o d V ý ut d n i a j rů to o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
VÝZKUM A VÝVOJ LÉČIV Miroslav Kuchař
Program přednášek: 1. Originální a generická léčiva; o rizika výzkumných projektů, rozdělení projektů, k ja efektivita výzkumu, metody řízení V + V léčiv é a k r 2. Biotechnologická léčiva, zařazení, trend vývoje c o i t g u Proces vývoje nového léčiva – preklinický a klinický vývoj o a l o Vývoj API, požadavky na čistotu m l n e h á s 3. Vývoj generik, výhody, trendy, biogenerika, c a eri te l h t ovztahy mezi etickými a generickými firmami ní
u a k e o ř m c í s i š e j ní m í 4. Osud léčiva v organismu, hodnocení biologické účinnosti s š i he l o íchemické a d ž Druhy intermolekulárních interakcí, fyzikálně vlastnosti, c d án u stu y o a zásady jejich parametrizace sl ý kol e. m káz t Metody výzkumu originálních léčiv, příklady, n kovcaseé šstudyra–zIBDeléčiva ů za l e 5. Vztahy mezi chemickou strukturou č je P úhistorie, m a biologickou ň ok aktivitou, l u v a základní předpoklady k op ys r m o o d (extratermodynamický ý ut V d LFER vztahy v biologických systémech n i a j rů na lipofilitě to biol. aktivity přístup), nelineární závislost o n k su e pomocíoregresní b í t QSAR – statistické T řešení analýzy, kriteria i statistická la ž h u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Program přednášek: 6. Elektronové parametry, polární konstanty, Hammettova rovnice Lipofilní parametry - úvod o k 7. Lipofilní parametry, rozdělovací koeficient P a log P, ja é a k experimentální stanovení, lipofilita a disociace r c i to g parametry p a fragmentové konstanty f , u a lo o výpočty log P fragmentovou metodou, program KOWWIN m l n e h á s c 8. Intramolekulární interakce a lipofilita, jejich řešení a eri te l í h at o n H-vazby a lipofilita u e k o ř m c í s i vztah molekulové refrakce k lipofilitě, Abrahamova š e jní rovnice, í m s š e P a al o í dimezihlog 9. Rozdělovací chromatografie a lipofilita,žvztahy d án u stu y c chromatogr.veličinami, o a l ý z l e. s á o t využití chromatografických veličin k az lům ak n vkQSAR, ov é šmoderní e z r e chromatografické metody v hodnocení lipofility e č P k m lň o v j ú u a p s k o Zápočtový test (13. dubna) r y m o o d t ý u V 10. Stérické parametry o d n ů i a j r t o n k suindex , Topologie molekul, Randicův e indexy konektivity, b í t o T výpočty, index flexibility u ži hla
ke
i d stu
u ou o p zs o e h b e J
Program přednášek: 11. Indikátorové proměnné, příklady použití, výhody a nevýhody o k pokrytí parametrového prostoru, kolineární vztahy, ja é a k r výběr orientační serie c i to g u 12. Praktický význam QSAR, interpretace regresních rovnic, a lo o m l n příklady case studies, moderní přístupy v CADD (Computer e h á s c la teriCoMFA Assisted Drug Design), molekulové modelování,hmetoda í -te
n u a ko e o ř í s í m ic š e í s ijn em 13. Úvod do farmakokinetiky š l í a no d ch permeabilita ž rozpustnost, d u u Biopharmaceutical Clasification System, a ázá lo ý st oly . s ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, e ům ak t ov šk eliminace); z n aabsorpci l e k ovlivňující z r é e absorpce střevním epitelem, faktory e č P k m lň o v j ú u a p s aplikace analýzy QSAR a in vivo kve vztazích r účinnostmi o Vymezi in vitro m o o d t ý u dúčinnost ů 14. Chiralita a biologická n i o a j r t o n u k switching základní pojmy,e chiralita a QSAR, chirální s í t a ob T i hl ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Racionální metody výzkumu léčiv v literatuře (z databáze MEDLINE)
o k Tématika Období Počet odkazů ja é a k r c i QSAR 1991 – 1995 13787 uto g a lo o m l n 1996 – 2000 19962 e h á s c a eri te l í h 32760 t o2001 - 2005 n a u e o m ick ř í s š í 2291 Molekulové 1991 – 1995 se í n m j š l o í di h e a ž c u stu y 4321 a d án modelování 1996 –lo 2000 s ý kol e. m káz t 2001 ov é š raz 9366 lů za en - k2005 e m lň ok v P úč je u a Metody CADD 11859 p – 1995 s k 1991 r o y m o o d V ý ut d n 1996 rů– 2000 k ji u a19498 to o n í las 36080 t ob2001 - 2005 Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
Racionální metody výzkumu léčiv v literatuře o
V současné době – hlavní pozornost věnována molekulovému jak é a k r modelování c i to g u a lo databáze PubMed registruje: o m l n e h protein + ligand: 47 990 (NMR: 1446; X-ray: 46483) á s c a eri te l í DNA + ligand: 692 ( 169; uh at 523)on e o m ick ř í s RNA + ligand: 419 ( 56; íš se ní m363)
s ij š o e l í a h d ž u c d án u t o y a s sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
o k ja é a LEKCE 1 k r c i to g u a lo o m l n e h - originální a generická léčiva; á s c a eri te l í h at o n u e - rizika výzkumu léčiv, o m ick ř í s š e j ní m í s š i he l o - projekty podle stupně inovace, í podle a d ž c d án u stu y o a terapeutického prospěchu sl ý kol e. m káz t n kov é š raz elů za e - moderní formy farmaceutického č je m lň ok v Pvýzkumu ú u a k op ys r m o o d a vývoje - organizace výzkumu léčiv ý ut V d n i a j rů to o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Základní znaky originálních a generických léčiv o k ja é a k r c • a) oba typy léčiv musí vyhovovat přísným pravidlům regulačních i to g u lo • autorit, rozhodujících o přístupu do klinické praxea o m l n e h • b) aktivní substance v obou typech léčiv jsou identické á s c a eri te l í h excipientů) t o• c) léková forma je stejná (fyz.chemické vlastnosti n a u e o m ick ř í s š • d) mají stejný účinek e j ní m í s š í di he studie) al o ž • e) neliší se v biologické dostupnosti (bioekvivalenční d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz Rozdílné: t n kov é š raz elů za e • - náklady na výzkum a vývojm lň k v P úč je o u a k op ys r • - vztah k patentové ochraně m o o d V ý ut d n i a j • - cena API i lékovénformy rů to o k su e b í t o T Nejdůležitější krok pro každé léčivo –žiregistrace, la umožňující vstup h u i klinickéoupraxe u do d o p zs tu s o e h b e ke J Společné:
Registrace léčiv
o k ja é a O přístupu originálních a generických léčiv do klinické k r c i to g u praxe rozhodují v jednotlivých státech národní a úřadyolo m l n pro registraci léčiv e h á s c i te akterá r l e í v Evropské unii je registrařní autoritou, h at určuje n o u e k o ř m c í s i registrační pravidla mezinárodní organizace š e j ní m í s š l o í di h e a ž EMEA (European Medicinal Association) c d án u stu y o a z l e. Medicine) sl ýof Quality á + EDQM (European Directorate o t n kov é šk raz elům zak e - vydává European Pharmacopeia (Ph.Eur.) P úč je k m ň l o u v a k op ys r m o o d V ý ut d n i (Food a and Drug j rů to v USA povoluje registraci léčiva FDA o n k su e b í t o T i hla Administration) a vydává US Pharmacopeia (USP) ž u i u u d o so u p t s o ez h e b k Je
Specifita výzkumu a vývoje originálních léčiv Vysoké náklady spojené s dlouhou cestou od zahájení o k výzkumu k realizaci jeho výsledků ja é a k r c Náklady na V+V jednoho léčiva značně kolísajíto– cca gi u a lo 800 mil. USD (doba: 10 – 15 let) o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e Dilema posledních let: so m ick ř í š e j ní m í s š l o í di h e a ž stoupající náklady na V + V ouvs. tu y c d án a s z l e. sl využitelnosti á zkracování období ekonomické o ý t m k k en kov é š Praz čelů e za k v m ň l ú ra j o u - legislativní požadavky nakbezpečnost léčiva – p s y m to o do aVklinické ý stoupající náklady na preklinické studie d ů rozsah jregistrační in au dokumentace o r t →→ oléčiva na trhu n k su b í - náklady spojenéTseprosazením t o i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Rizika výzkumných projektů
o k ja é a k r c i Syntéza Preklin.vývoj Klinický vývojto g u a lo 1993 10 000 o m20 %l n e h (0.10 %) 0.25 % 50 % á s c a eri te1 l í 10 5 h at o n u e k o 0.025 ř 2000 4 000 celková efektivita: % m c í s i š e j ní m í s š l o í di h e a ž c n Počet synt.látek záleží na metodice výzkumu „lead d u y uprosvyhledávání t á o a sl ý kol e. m káz structures“: t v š amodelování z lů zinterakce a a) využití racionálních metod výzkumu en ko(molekulové r é e m lň ok v P úč je ligand – receptor) u a k op ys r m o o d V b) kombinatoriální chemie + automatizované systémy ý ut d n ů i a j toThroughputorScreening) biol.hodnocení (High n k su í t ob Te i hla ž u i u ona u V+V Přesto: stoupající náklady d o p zs tu s o e h b e ke J
TOP 10 farmaceutických firem a jejich výdaje na V & V
Společnost
Pfizer
Johnson+Johnson Glaxo S+K Sanofi-Aventis Novartis Roche AstraZeneca Abbott Merck
BristolMeyers+S Celkem
o k ja é a k r c Prodeje (mld USD) Výdaje na R+D (mld tUSD/%) o i g u lo 2003 2004 2005 2003 2004a 2005 o m l 7.44/14,5 n e h 44.73 52.52 51.30 7.49/16.7 7.68/14.6 á s c a eri te l 41.86 47.35 50.51 4.68/11.2 h 5.20/11.0 t o- 6.31/12.5 ení a u k 5.71/14.5íř o m5.20/13.9 c s 39.22 37.32 39.43 5.12/15.8 i š í e jn m í s š e l o í di h4.93/15.6 29.00 31.62 34.00 4.52/15.6 5.03/14.8 a ž c d án u stu y o a z 24.87 28.25 32.21sl 3.76/15.1 l 4.21/14.9 4.85/15.0 . á o ý e t m ak k az4.10/16.3 n kov3.83/15.3 š ů 25.11 25.16 l e28.50 z 4.58/16.1 r é e e č P k m lň o3.28/14.3 j 3.38/14.1 ú 22.89 22.94 u 23.95 4.01/17.5 v a p s k o r y m o o d t d 18.84 21.43 22.34 V 3.45/18.3ný 3.80/17.7 1.82/8.2 u ů i o a j u r t 19.68 22.01 o n k 18.65 2.28/12.2 1.70/8.6 3.85/17.5 s e b í t a o T l h 17.28 19.38 2.50/12.9 2.75/14.3 u 19.21 uži1.62/9.4 i u d o 40.0/14.2 o s u p 282.45 t305.65 323.46 38.1/12.5 45.7/14.1 z s o e ke Jeh b
Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r. 2006 náklady na V + V a zisk
Pořadí
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
o k ja é a k r c toZísk (%) gi Společnost Prodeje Výdaje Výdaje v u a lo mld USD mld USD % z prodejů o m l n e h á s c a eri te20.73 l Johnson+Johnson 53.324 7.125 13.36 í h at o n u o 15.71m ick 29.97 šíře Pfizer 48.371 7.599 s í m e jn14.89 í š Glaxo+SK 42.813 6.373 í s 23.62 i e l a no h ž ud 14.45 c d u Novartis 37.020 5.349 19.45 a ázá lo ý st oly . s e ům a14.12 SanofiAventis 35.645 t 5.565ov šk 15.61 k z n a l e z r če je 21.81 k ké P15.67 Roche 33.547 m 5.258 ň u pl3.902so v 14.74ú ra k AstraZeneca 26.475 22.90 o Vy m o o d t ý21.13u d n Merck 22.636 4.783 19.59 ů i o a j r t n 22.476 bo 2.255 í k s10.03 u e Abbott 7.64 t a o T i l ž uh 15.28 u Wyeth 20.351 3.109 20.62 i u d o o p zs tu Celkem: 342.658 51.318 14.98 s o e h e b k Je
Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r. 2007 náklady na V + V a zisk
Pořadí 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
o k ja é a k r c Společnost Prodeje Výdaje Výdaje v o Získ (%) gi t u mld USD mld USD % z prodejů a lo o m l 17.31 n e Johnson+Johnson 61.095 7.680 12.57 h á s c a eri te l h16.71at o- 16.82 ní Pfizer 48.418 8.089 u e k o ř m c í s i Glaxo+SK 45.432 6.654 e 23.38 š í14.65 m í n s j š i e l í Novartis 39.800 6.456 30.07 a no h ž ud 16.22 c d u á a 18.76 lo6.221ý st oly16.17. SanofiAventis 38.462 z s á e t m k k v z Roche 38.447 en 6.988 o é š ra23.38 elů za 24.79 k č je 19.04 m lň 5.162ok v P 17.46 AstraZeneca 29.559 ú u a p ys k r o m o o Abbott 25.914d 13.92 ý 9.67ut V2.506 d n a to 24.198 orů 4.883 k ji u20.18 Merck 13.54 n s e b í la 14.54 o Wyeth T 22.400 3.257it 20.61 ž h u i u d Celkem: 373.725 57.896 ou 15.49 o s u p t s o ez h e b k Je
Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r. 2008
Pořadí
1. 2. 3. 4. 5. 6.
7. 8. 9. 10.
o k jaZisk Společnost Prodeje Výdaje R+D é a k r c (mil USD) (%) i (mil USD) (%)uto g o a l o Johnson+Johnson 63 747 7 577 11.9 20.31 m n l e h á s c i te 16.78 a 16.5 r l Pfizer 48 296 7 945 e í h at o n u k Glaxo+SK 45 161 6 826so 15.1 19.35íře m c i š e j ní m í s š l23.77 o í8 178 di he 19.4 Roche 42 176 a ž c n d u u t á o y a s Novartis 41 459 z sl ý7 217kol e. 17.4m ká19.86 t v 6 737š az 16.6 SanofiAventis 40 597en o lů za 13.97 r é k e m lň o5k179v P úč 16.4 je 19.40 u AstraZeneca 31 601 a k op ys r m o o d V 2689 ný ut 9.1 d Abbott 29 598 16.53 ů i o a j r t o n k su 20.1 Merck 23 850 4tí805 32.74 e b a o T i l ž 3 373 h u 834 i Wyeth 22 14.8 19.35 u u d o o p zs tu s o e h b e ke J
Výrobci originálních léčiv TOP 12 světových firem v r. 2009 Pořadí 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
8. 9. 10. 11. 12.
Společnost
Prodeje (mil USD)
Výdaje R+D
Zisk o k (%) ja
é a k r c Johnson+Johnson* 61.90 6.986 11.28 to 12.27 gi u a lo o Pfizer 50.01 7.845 15.69 8.64 m l n e h á s c i te 8.21 a 20.13 r Roche 47.35 9.532 l e í h at o n u k Glaxo+SK 45.83 6.638 so 14.48 9.16íře m c i š í m e í n s j š Novartis 44.27 7.469 l 8.45 o í di he16.87 a ž n u y c 15.64 a d 12.14 u 6.567 t á SanofiAventis 41.99 o s sl ý kol e. m káz t AstraZeneca 32.81 n 7.54 a š raz 13.44 ů l e kov4.409 z é e je č P k m ň Abbott 30.76 2.744 8.92 5.75 l ú o u p s v a k r o27.43 do Vy 5.800 ým 21.14 o Merck 13.02 t d u n i o 22.30 rů a 11.54 j Bayer Health Care nt 2.573 2.37 o k su e b í o T it- hla ž u Eli Lilly 21.84 4.33 i u u d o so u p BMS 18.81 3.647 19.39 4.42 t z s o e h b e e k J *Nerozlišuje mezi farmaceutickými výrobky a dalšími aktivitami (mil USD)
(%)
Náklady na V+V TOP 10 firem v období 1992 - 2009: Rok: 1992 1995 1997 2000 2004 2005 2006 2007 2008 2009
mil. USD:
9 110 13 708 17 350 25 603 39 890 45 728 51 318 57.896 60.526 60.563
% z prodejů:
15.40 15.45 o 18.27 jak é 17.25ra k c i to 15.52 g u a14.30 lo o m 14.98 n l e h á s c i te a er15.49 l í h at o n u e k o m ic15.55 ř í s e ní m 14.97 íš
s ij m š o e l í a h d ž u c d án u t o y a s z l e2001 . sl ýv období á o Náklady na V+V TOP 15 firem 2009 t n kov é šk raz elům zak e 2001 e m 37.91 ň ok v P úč 12.72 j l u a12.51 p ys k 39.61 2002 r o m o o d48.61V ý ut 14.29 d 2003 n i a j rů to 2004 53.34 14.49 o n k su e b í o 56.69 žit hla T 2005 14.43 u i 2006 64.65 ou 15.32 u d o p zs 2008 77.16 15.79 tu s o e h b 2009 15.18 ke Je76.80
Nová léčiva poprvé na trhu v období 2000 – 2009
o k Rok 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 ja 2009 é a ck or i t g u Počet 46 36 35 29 26 42 41 31 lo 41* a30 o m léčiv n e iál ch s la ter -te í h n o a u * v tomto roce bylo vyvinuto ještě 10 vakcin proti chřipce (epidemie k chřipky) íře o tzv.mprasečí c s i š e j ní m í s š l o í di h e a ž c u ay90. let (přesa50d án u st80. Počet nových léčiv po r. 2000 nedosahujelo úrovně z l e. s á o ý t léčiv ročně) v šk az lům zak n o e k ké Pr če je Důvody: m ň l so(toxikologie, únároky u pléčiva a) stoupající požadavky na bezpečnost na v a k r o y m to o d V čistotu API) ý d ů in au o j b) náklady na zajištění analytické podpory r t o k su en b í c) zvyšující se objem T registrační dokumentace t a o i l ž h u d) rozsah nákladů na základní výzkum (nové účinku) i u mechanismy u d o o p zs tu s o e h b e ke J
Racionální využití prostředků na V + V A. Včasné odhalení závad potenciálního léčiva B. Minimalizace rizikových faktorů
o k ja 1. volba výzkumného programu é a k r c i 2. výběr výzkumného projektu to g u lo 3. moderní metody výzkumu a o m l n e h 4. organizace V + V činností á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í Volba vhodného programu s š l o í di h e a ž c d án u yléčiv u svýběr - požadavky klinického terénu: současný t o a z l e. slnemocnosti á vývoj o ý t ov é šk raz elům zak trendy en kspotřeby č je m – epidemiologické ň ok v P údaje) l ú (farmakoekonomická studie u a k op ys r m o o d v jednotlivých t ý indikačních V - úspěšnost výzkumného řešení oblastech: d u n ů i o a j u r t – výzkumná počty zavedených léčiv efektivita o n k e b í las t o T i komerční úspěšnost – ekonomická efektivita ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
Výzkumná efektivita terapeutických skupin Látky ve vývoji v r. 1996 podle terapeutických skupin (databáze Pharmaproject)
Pořadí 1 2 3 4 5 6 7 8 9
o k ja é a k r c Terapeutická skupina Počet i tolátek g u a lo o Centrální nervový systém m 1l 268 hn e s riá ec a l t e 1o196 í Cytostatika h t n a u e o m ick ř í s Antiinfektiva e jní m 1 184 ší š s l o í di h e a ž c Muskuloskeletální systém 769 d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t Kardiovaskulární systémn e kov é š Praz čelů e726za m lň ok v j641 ú GIT a metabolismus u a p s k o r y m o o d t ý u V d Hematologika 543 n ů i o a j r t o n k su e b í Imunitní 479 t T systém o i hla ž u i u ou o Antialergika ud 418 s p t s o ez h e b k Je
Léčiva s první registrací v období 2001-2006 Terapeutická skupina Cytostatika GIT a metabol. CNS Antiinfektiva Imunitní systém Endokrinní léč.
KVS Antialergika
Hematologika Muskuloskelet
o k ja é a k r c 2001 2002 2003 2004 2005 2006 to Celkem gi u a lo o m l n e h á 4 5 3 7 6as 7 c i te 32 r l í h 2 ate 9 on u 6 7 4 2 30 e o m ick ř í s š í6 m 1 4 5 3 6se 25 í n j š l o í di h e a ž c n 5 5 5 2 d 24 u 1stu y 6 á o a z sl ý2 kol 6 e. m á 0 0 2t 9 19 k v z a n š ů o e 1 k 2é Pra3 čel 3e z 12 3 0 m lň ok v j ú u a p s k o1 y 0 r 2 m 2 3o 2 10 o d t ý V d ů in 1au 0 o2 j r t 3 3 0 9 o n u k s e b í la t i 2T 1 uo 1 1 0 6 ž uh 1 i u 1 2d 1 po 0o 0 1 5 s u t s o ez h e b k Je
Závěry:
o k ja é - ve většině terapeutických skupin sleduje počet nových léčiv počty a k r c i to g výchozích projektů u a lo o m l n →→ ve výzkumné efektivitě se přílišeneliší h á s c a eri te l í - dvě výjímky: a) léčiva chorob GIT a poruch metabolismu h at o n u e k o ř m c í s i léčiva chorob imunitního systému š e j ní m í s š i l o a →→ vyšší efektivita uží ud che d án t o y a s z l e. sl chorob á b) antireumatika (léčiva MSS) o ý t n kov é šk raz elům zak e →→ nižší efektivita m lň ok v P úč je u a k op ys r m o o d V ý ut d n i a j rů to o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 v letech 2005 – 2007 o
ak j é Terapeutická skupina 2007 2006 2005 ra k c o i g Počet Obrat Počet Obrat Počet utObrat a lo o KVS 11 43.584 10 39.993 8 34.870 n m l e á ec h s CNS 10 33.066 9 28.050 la 11 ri 28.452 e o -t í h t n a u Hematologícká l. 5 20.648 5 18.928 o m 6 ick 19.873 šíře s í m n Muskuloskelet. l. 5 19.184 5 se 16.121 6 16.171 ší j i e l o í a h d ž c Cytostatika 5 18.299 6 16.241 6 12.985 d án u stu y o a z l e. 4 sl 4ý 14.957 á o GIT 4 16.560 14.462 t n kov é šk raz elům zak e Antialergika 4 16.038 3 k 12.085 4 12.391 e č P m ň j l ú o u 7.118p s3 v8.465 Antidiabetika 2 k 2 ra 4.716 o y m o o d t ý V d Imunomodulátory 6.327ů 2 5.467 4.587 in au 2 o 2 j r t o n 2 u 1 s e Antiinfektiva + virologika 5.301 3 tí k 6.589 2.025 b a o T i l ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 a TOP 100 v roce 2008 Indikační skupina
KVS CNS Muskuloskeletalní syst. Imunomodulační Cytostatika Antialergika GIT Hematologika
Antiinfektiva+antivirotika Antidiabetika Urologika Ostatní
o k TOP 50 TOP 100 ja é a k r c Celkový Prodeje Celkový to Prodeje gi u počet (mil USD) počet a (mil USD)olo n 11 45.687 12 em 47.730 l h á s c a17 eri te43.739 l 10 33.485 í h at o n u k 27.450 íře o m 4 19.843 9 c s i š í m e í n s j š 6 17.450í 31.832 i 15he l o a d ž c d29.437án u stu y 12 4 16.186 o a l ý z l e. s á o t k 3 n k15.057 ov é šk raz6 elům za19.761 e 4 e k v P úč nezměněno m lň15.163 j o u a p 13.487 s r o 2k nezměněno y m o o d V ý ut d n 16.883 rů 7.648 k ji u a9 to 3 o n í las 4 ob Te 2 7.899it 11.032 ž h u i u0 ou 0 3 4.962 d o s u p t s 0 o e0z 6 9.136 h e b e k J
Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 a TOP 100 v roce 2009 Indikační skupina
KVS CNS Cytostatika Muskuloskeletalní syst. Imunomodulační Antialergika Antiinfektiva+antivirotika Hematologika
GIT Antidiabetika Urologika Ostatní
o k TOP 50 TOP 100 ja é a k r Celkový Prodeje Celkový Prodeje c to(mil USD) gi počet (mil USD) počet u a lo o 8 39.206 14 m 50.333 n l e h á s c a13 eri te38.993 9 33.431 l í h at o n u 5 23.171 o 16m ick 40.868 šíře s í8 m í 4 21.927 se 28.200 n j š i e l í a no ž ud c14h 7 18.976 30.577 d u á o st ly . a l z s á 4 18.125 ý ko z6e m 20.649 t k v o é š ra 9 elů za19.237 en k13.166 5 m lň ok v P úč je u a p 14.041 s r 2k nezměněno o y m o o d V ý ut d n rů 12.401 k ji u a nezměněno to 4 o n s 6 2 8.841 tí 15.899 a ob Te i l ž uh 0iu 0 3 4.717 u d o o p 0z s tu 0 5 7.385 s o e h e b k Je
Závěry: 1. při přechodu od TOP 50 k TOP 100 léčivům (tedy po zahrnutí blockbusterů s nižšími prodeji) nedochází k výrazné změně pořadí skupin – zvyšuje se však podíl: o k cytostatik, imunomodulátorů a antiinfektiv (jejich počet je více než ja a dvojnásobný) or
é k c i t g u a lo o m lv nižší 2. antiinfektiva, cytostatika a imunomodulátory figurují espíše n h á s c a eri te kategorii blockbusterů l í h at o n u e o m ick ř í s š í platí 3. pro léčiva GIT, hematologika a rovněž pro KVS obrácený e léčiva í n m s j š l o í di h e postulát a ž c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t 4. ve sledovaném období si většina terapeutických a az elůudržuje en kov é š Prskupin z e č skupina svoje pořadí s malými výkyvy –modlišuje k především ň se j l ú o u v a k op ys r cytostatik, jejíž postavení stoupá m o o d V ý ut d n i a j rů to o n k su s významným 5. léčiva chorob KVS a eCNS si udržují prodeje b vysoké í t o T i „ztrácejí la ž odstupem od ostatních skupin – léčiva KVS dech“ h u i u u d o so u p t z scytostatika, o imunomodulátory, e Perspektivní skupiny: CNS léčiva h e b k Je
Výzkumné projekty podle stupně inovace Stupeň I
II
III
Přístup
Náklady / doba V + V
Riziko / naděje
Výsledekko
ja é a k r c o i t g u základní výzkum vysoké/dlouhá vysoké / vůdčí a látka olo značná m(novál struktura, není použitelný n e h á s c i te prototyp a nový r l e í h atmechanismus) n o u e o m ick ř í s š í modvozené léčivo známý nižší / kratší nižší e / možná í n s j š í di he (lepší al o mechanismus ž d án u stu y c terapeutický, (selektivita, o a z sl ý kol e. farmakokin. á prolongace) t n kov é š raz elům zak e prototyp existuje e m lň ok v P úč profil) j u a p ys nízké /m odvozené k /krátká r o známý nízká léčivo o o d V t ý d mechanismus to nepravděů in au dalších j r o n k su generací (drobná zlepšení) podobná e b í t o T i hla ž řada prototypů u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Efektivita výzkumných projektů (dle: Etienne Barral, Rhone Poulenc, 1996)
• • • • • • • • • • •
o k ja : Vyhodnoceno 1061 úspěšných projektů léčiv v období 1975 – 1994 é a k r c i Kriteria: a) terapeutický prospěch (TP) to g u o a l o b) novost struktury (S) m l n e h á s c a eri 11te% Kategorie: A ……..nová S, vysoký TP l í h at o n u o m ick21 % šíře B ……. známá S, vysoký TP s e j ní m í s š i e l C ……. nová S, nízký TP ží 12 % a no d ch d u u D ……. známá S, nízký TP 56 a %ázá lo ý st oly . s t ov šk ze ům ak n a el e k z r é e č P k m pokles j lň od ú o u Uplatnění na trzích : výrazný A k D v a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k TPsu e Léčiva s novou S T………. z cca í t ob 50 % vysoký i hla ž u u TP Léčiva se známou S …….diz cca 25 %ouvysoký o p zs tu s o e h b e ke J
Moderní formy farmaceutického výzkumu 1. Intenzivní faktory
o k - využití racionálních metod jako nástrojů výzkumu, metody CADDja é a k r - zavedení biotechnologických technik (rekombinantní techniky, genové c o i t g u inženýrství) →→ a) biotechnologická léčiva a lo o b) nové techniky hodnocení chemických m léčiv n l e h á s c a erai o lidském - rozšiřování znalostí o genomech patologických organismů l te í h t n o a genetické u úrovni genomu; studium reakcí na patologický podnětona e k ř m c í s i š í m informace →→ cílený zásah do patologického e procesu í n s j š l o í di h e - v syntéze nových látek - kombinatoriálnížchemie a c d án u y hodnocenía(HTS, u systémy t o - v biologickém hodnocení - automatizované s sl ý kol e. m káz t High Throughput Screening) en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r 2. „Extenzivní“ formy výzkumu y m o o d t ý V - tvorba strategických taliancí ij n au o d dvourčiů více společností o pracovišťí –k CRO n externích u(Contract Research - vznik specializovaných s e b t a o T i hl ž Organisation) u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Organizace výzkumu a vývoje - rychlý přenos výsledků navazujících činností - minimalizace problémů způsobených rozdílným charakterem ko a výzkumných a vývojových činností aj
é k r c i to g u a lo o Čtyři způsoby řízení výzkumu a evývoje m l n h á s c la teri práce a) podle charakteru práce – odděluje výzkumné ahvývojové te í n o a u kkategorií íře neuvažuje specifika o terapeut. m c s i š í komunikace e špatná í n m - zdvojení činností, s j š l o í di h e a ž c b) podle terapeutických kategorií – prooukaždou discipliny d sán u všechny t y a s sl ý kol e. m káz vlastním profesním řízením t v š az lů za n o e r če jkapacity k ké Pnevyužité - nedostatečná operativnost, e m ň l ú o u v a projektů p y–s horizontální c) maticový systém projektového řízení k ořízení r m o o d Vřízením ný ut d propojeno s vertikálním profesním i a j rů to o n u určení priorit kmožnost - efektivní využití s í t a ob kapacit; Te i hal vývoj, tzv. ž u d) nový systémový prvek – propojuje výzkum i u ou d o p zs „exploratory development“ tu s o e h b e ke J
Maticový systém projektového řízení o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Kontrolní systém pro V & V projekty o k Kontrola dosažených výsledků – ja é a k r c i - v rozhodovacích bodech (milestones) vývoje – rozhodujeto se o g u lo dalším osudu projektu (ukončení nebo pokračování) a o m l n e h á s c Např. : výběr látky pro prekliniku, výsledky toxikologie, a eri te l í h at o n u problematická syntéza ……. e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž Co je kontrolováno : c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t 1. splnění časového plánu en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s 2. porovnání nákladů a výsledků k o r y m o o d t ý u V n 3. kvalita dosažených tvýsledků ů i od a j r o n k su e b í t a o T i -hlkvalita ž tzv. „magický trojúhelník“ :iučas – cena u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
