RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D.
=
Katedra zoologie, PřF UP Olomouc
ajor
istocompatibility
omplex
Skupina genů na 6. chromozomu (u člověka) Kódují membránové glykoproteiny, tzv. MHC molekuly, MHC molekuly jsou u člověka označované také jako HLA systém (= Human Leukocyte Antigens)
VÝSKYT
MHC rep. HLA molekuly se u člověka vyskytují na všech jaderných buňkách v těle
Typy MHC molekul
MHC glykoproteiny I. třídy MHC glykoproteiny II. třídy
Studijní materiály na: http://www.zoologie.upol.cz/zam.htm
Výskyt MHC molekul
Funkce MHC glykoproteinů Vázat peptidové fragmenty proteinů Prezentovat je (vystavovat) na buněčný povrch, kde je analyzují T lymfocyty – imunologický dohled
glykoproteiny I. třídy
glykoproteiny II třídy Makrofágy
Dendritické buňky
Všechny jaderné buňky těla
Jen antigen prezentující buňky APC (dendritické buňky, makrofágy a B lymfocyty)
MOLEKULY
MOLEKULY
Váží proteiny endogenní, syntetizované buňkou (normální, patologické, virové)
Váží proteiny exogenní fagocytované buňkou (proteiny patogenů)
Aktivují cytotoxické Tc lymfocyty, které mají CD8 koreceptor
Aktivuji pomocné Th lymfocyty které mají CD4 koreceptor
1
Struktura MHC glykoproteinů MHC I
MHC II
Transmembránový řetězec se třemi doménami (1 2 3) a řetězec 2 mikroglobulinu
Transmembránový řetězec (domény 1 2) a transmembránový řetězec (domény 1 2)
2
1
3
2
Místo pro vazbu s antigenem
Každá jaderná buňka
1
1
2
2
Profesionální antigen prezentující buňka
MHC-I: Prezentace endogenního antigenu
Výskyt u všech jaderných buněk Prezentace antigenu vyskytujícího se v cytosolu ( zpravidla endogenní antigen ) Stimulují cytotoxické CD8+ lymfocyty
MHC-I: Prezentace endogenního antigenu
Sekrece lymfotoxinů
Eliminace Buňky (apoptóza)
MHC I - Ag komplex
virové proteiny mutované proteiny (nádorové buňky)
Sekrece lymfotoxinů
Eliminace Buňky (apoptóza)
MHC I - Ag komplex
virové proteiny mutované proteiny (nádorové buňky)
2
MHC I :
syntéza řetězce
MHC MHC II :: syntéza syntéza řetězec řetězce
BUŇKA - výřez
BUŇKA - výřez
TAP
Ribozom
TAP
Ribozom
řetězec
Endoplazmatické retikulum
řetězec
Endoplazmatické retikulum
ANTIGENNÍ PROTEIN : syntéza MHC I : syntéza řetězec BUŇKA - výřez
řetězec
ANTIGENNÍ ANTIGENNÍ PROTEIN PROTEIN : fragmentace : syntéza BUŇKA - výřez Proteozom
Antigenní protein Ribozom
Antigenní protein
Vezikula s komplexem TAP
Ribozom
MHC řetězec I
Endoplazmatické retikulum
řetězec
MHC Ribozom I – antigen
TAP Komplex MHC MHC I –I antigen Endoplazmatické retikulum
3
Golgiho komplex
Prezentace komplexu
MHC I – antigen na povrch buňky
Výskyt u „profesionálně“ fagocytujících buněk Prezentace antigenu vyskytujícího se ve fagosomu ( exogenní antigen ) Podílí se na stimulaci pomocných CD4+ lymfocytů
Cytosol
MHC-II : Prezentace exogenního antigenu Stimulace fagocytózy
MHC-II : Prezentace exogenního antigenu
Sekrece cytokinů
(IL-2, IFN-) Komplex MHC II-antigen
Stimulace B lymfocytů k produkci protilátek (IL- 4,5,6,10)
4
MHC I
VARIABILITA MHC genů Apoptóza
Geny kódující MHC glykoproteiny (HLA antigeny) jsou vysoce Jaderná buňka
Cytotoxické CD8+ lymfocyty
MHC II Stimulace fagocytózy
Profesionální fagocyt
U člověka leží na 6. chromozomu
Aktivace B lymfocytů k produkci Ab
Pomocné CD4+ lymfocyty
Struktura lidských MHC genů MHC II
lokus
(izotypy DP, DQ, DR)
DP
DQ
A= 34 B=155
A=47 B=165
DR
A=7 B =1194
MHC I lokus
„MHC III“ lokus
proteiny komplementu a cytokiny
(izotypy A, B, C)
B
C
A
2 490
1 384
1 884 Genes coded MHC class II molecules
Počty alelických forem na jednotlivých lokusech ZDROJ duben 2012: http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html
Genes coded complement proteins
Genes coded proteasomes (proteins involved in antigen processing and presentation) Class I molecules
Class I-like molecules
Genes induced in response to cellular stres (heat shock proteins)
5
Extrémní polymorfismus lidských MHC genů Říjen 2014: Počty identifikovaných HLA alel:
Identifikační kód HLA molekul LOKUS
ALELICKÁ VARIANTA (sekvence AMK)
PROTILÁTKA použitá pro detekci
HLA-B
HLA-B*1301 HLA-B*1302 HLA-B*1303 HLA-B*1304 HLA-B*1305 HLA-B*1306
HLA-B13
HLA 1. tř. 9 232 alel
Počty alel
HLA 2. tř. 3 010 alel ZDROJ: http://hla.alleles.org/nomenclature/index.html Lokus
HLA-B* 13 06
Číslo sekvence (alelickoá varianta)
První dvojciferné číslo udává sérologickou specificitu
Více alelických variant HLA molekul může mít shodnou sérologickou specificitu
roky (1987 – 2012)
Identifikační kód HLA molekul Lokus
HLA-B* 13 06
Číslo sekvence
První dvojciferné číslo udává sérologickou specificitu
Minimální (nezbytné) označení
Příbuzenské křížení značně zvyšuje podobnost jedinců v MHC molekulách vznikají tzv.
Přiděluje se jen u některých alel
Jedinci jsou považovaní za geneticky shodní – u myší po 20ti generacích Využití ve výzkumné praxi jako snadno definovatelný experimentální materiál
6
Neshoda: Dárce x příjemce
DÁRCE
PŘÍJEMCE
NESHODA v HLA antigenech (proteiny MHC I)
HLA-A1203 HLA-B1607 HLA-C2605
A*1203
B*1607
HLA-A1405 HLA-B1602 HLA-C0302
!!! A*1405 B*1602
! C*0302
C*2605
!!!
ZÁKLADNÍ POJMY TRANSPLANTACE je přenos buněk, tkání nebo orgánů (tzv. ŠTĚP), mezi DÁRCEM a PŘÍJEMCEM AUTOLOGNÍ štěp Štěp transplantovaný z jednoho místa na jiné místo téhož jedince
MHC jako ALOANTIGENY Molekuly alogenního štěpu, které jsou příjemcem rozpoznány jako cizorodé jsou označovány jako
SYNGENNÍ štěp Štěp transplantovaný mezi geneticky identickými jedinci (jednovaječná dvojčata, imbrední linie)
ALLOGENNÍ štěp Štěp transplantovaný mezi dvěma jedinci téhož druhu XENOGENNÍ štěp Štěp transplantovaný mezi dvěma jedinci různých živočišných druhů
Aloantigeny stimulují jak buněčnou, tak humorální imunitní odpověď
7
Rozpoznání cizích MHC molekul Cizorodé MHC molekuly (alogenní molekuly dárce) jsou prezentovány imunitnímu systému příjemce dvěma způsoby:
PŘÍMÁ prezentace Cizorodé MHC proteiny (pocházející ze štěpu dárce) spolu s navázaným proteinem přímo stimulují T lymfocyty příjemce. Alogenní MHC molekuly dárce s navázaným peptidem napodobují (imitují) v tomto případě antigenní determinant formovaný vlastními MHC molekulami příjemce vázanými na cizorodý protein.
NEPŘÍMÁ prezentace Cizorodé MHC molekuly dárce jsou fragmentovány a prezentovány antigen prezentujícími buňkami příjemce. Cizorodé MHC glykoproteiny Jsou prezentovány T lymfocytům příjemce jako běžný cizorodý protein.
8
