Vliv vstupní anémie na dlouhodobou mortalitu pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání

Originální práce

Vliv vstupní anémie na dlouhodobou mortalitu pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání Roman Miklík1, 2, Marián Felšöci1, Jiří Pařenica1, 2, Jiří Jarkovský3, Kateřina Hořáková1, Jindřich Špinar1, 2 1 Interní kardiologická klinika, FN Brno a LF MU Brno 2 Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 Institut biostatistiky a analýz, Brno Cíl práce: U pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání (ASS) zjistit vzájemný vztah mezi vstupní hladinou hemoglobinu (Hb) a dalšími proměnnými, které ovlivňují dlouhodobou mortalitu těchto pacientů po propuštění. U všech pacientů s ASS a dále pro 4 nejčastější etiologie – akutní koronární syndrom (AKS) s ST elevacemi (STEMI, n = 325) a bez ST elevací (nonSTEMI, n = 207), dekompenzovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční (CHICHS, n = 209) a dilatační kardiomyopatii (KMP, n = 88) zjistit dlouhodobou mortalitu a popsat rozdíly ve vlivu anémie na přežívání jednotlivých skupin nemocných. Výsledky: Jednoletá mortalita 1 044 pacientů přijatých pro ASS a známým vstupním Hb, kteří přežili úvodní hospitalizaci (medián sledování 735 dnů) dosáhla 15,5 %. 829 subjektů se STEMI (1), nonSTEMI (2), CHICHS (3) a KMP (4) bylo podrobně analyzováno. Pacienti byli rozděleni do podskupin dle hladiny Hb na I-bez anémie, II-lehká a III-těžká anémie. Jednoletá mortalita v podskupinách (I-II-III) jednotlivých etiologií byla 8,5–17,5–27,3 % (1); 16,1–30,4–55,6 % (2); 18,4–28,6–11,1 % (3); 9,0–9,1–75,0 % (4). Ve vícerozměrném modelu byla hladina Hb ovlivněna pohlavím, věkem, kreatininem, hladinou cholesterolu a CRP, ejekční frakcí LK. Při adjustaci na tyto proměnné jsme zjistili, že anémičtí pacienti s ASS bez rozdílu etiologie mají jednoletou mortalitu o 54 % horší než pacienti s normální hladinou hemoglobinu (OR = 1,54, p = 0,01), u skupiny nonSTEMI pacientů 2,6krát horší (OR = 2,64, p < 0,01). Při rozdělení pacientů dle sextilů Hb s adjustací na věk je mortalitní křivka blízká lineární závislosti, adjustace na další proměnné ale charakter křivky významně pozměňuje. ROC analýza určila cut-off hladinu Hb ve vztahu k jednoleté mortalitě bez rozlišení etiologie na 124g/l u žen (senz. 54 %, spec. 66 %) a 141g/l u mužů (senz. 69 %, spec. 54 %), pro specificitu > 90 % hladinu Hb>108,5 g/l u žen a Hb > 113,5g/l u mužů. Závěr: Vstupní anémie zvyšuje jednoletou úmrtnost pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání o 54 %. Vztah mezi hladinou hemoglobinu a mortalitou se blíží lineární závislosti. Negativní vliv nízkého vstupního Hb je vyjádřen zejména u pacientů s nonSTEMI AKS. Hladina vstupního hemoglobinu umožňuje s vysokou specificitou, ale nízkou senzitivitou, odlišit pacienty ve vysokém riziku úmrtí do jednoho roku. Klíčová slova: anémie, hemoglobin, akutní srdeční selhání, dlouhodobá mortalita.

Influence of entry anemia on long-term mortality of patients admitted with acute heart failure Aim of the study: In patients admitted with acute heart failure (AHF) to evaluate a relationship between entry hemoglobin (Hb) level and variables that are known to influence a long-term mortality in patients admitted with acute heart failure (AHF). To investigate a long-term mortality and describe differencies in impact of anemia on survival of all patients with AHF and particularly for the most frequent etiologies – acute coronary syndrome (ACS) presenting as STEMI (n = 325) and nonSTEMI (n = 207), decompensated ischemic heart disease (IHD, n = 209) and dilated cardiomyopathy (CMP, n = 88). Results: 1-year mortality of 1044 AHF patients with known entry hemoglobin who survived the index hospitalization reached 15.5 % (median follow-up 725 days). 829 subjects with STEMI (1), nonSTEMI (2), IHD (3) and CMP (4) were analyzed. We devided these patients into subgroups according to hemoglobin levels: I-no anemia, II-minor and III-severe anemia. The 1-year mortality in subgroups (I-II-III) was 8.5–17.5–27.3 % (1); 16.1–30.4–55.6 % (2); 18.4–28.6–11.1 % (3) and 9.0–9.1–75.0 % (4), respectively. In a multivariate model the Hb level was signifficantly influenced by gender, age, creatinine, cholesterol, CRP and LV ejection fraction. After adjustment to those variables we found that irrespective etiology of AHF, the anemic patients have a 54 % higher 1-year mortality rate when compared to patients with normal Hb levels (OR = 1.54, p = 0.01), in nonSTEMI patients the mortality is 2.6times higher (OR = 2.64, p < 0.01). Having devided the patients by sextiles of Hb and adjusting to age, the mortality curve we observed showed, nearly a linear type of relation but adjustment to other variables signifficantly affects the shape of the curve. Regarding to the 1-year mortality irrespective of the AHF etiology the ROC analysis set the Hb cut-off values to 124 g/l in females (sensitivity 54 %, specificity 66 %) and 141 g/l in male (sensitivity 69 %, specificity 54 %), concerning specificity of 90 %, the values were calculated as Hb>108.5 g/l in females and Hb > 113.5g/l in males. Conclusion: The presence of anemia increases 1-year mortality of patients with acute heart failure by 54 %. The relationship between hemoglobin level and mortality is nearly linear. The negative impact of low entry Hb is expressed particularly in nonSTEMI ACS patients. With high specificity but low senzitivity, the value of entry hemoglobin enables to point out those patients who are in high risk of dying within a year. Key words: anemia, hemoglobin, acute heart failure, long-term mortality. Interv Akut Kardiol 2012; 11(5–6): 177–182

www.iakardiologie.cz | 2012; 11(5–6) | Intervenční a akutní kardiologie

177

178

Originální práce

Úvod Od roku 2000, kdy Silverberg publikoval pilotní práci o pozitivním vlivu korekce anémie aplikací erytropoetinu společně se substitucí železa u pacientů se srdečním selháním (1), je hladině hemoglobinu u takto nemocných věnována velká pozornost. Důvodem tomu bylo zjištění, že anémických pacientů se srdečním selháním je 30–50 % (2, 3), ale pouze u 3 % z nich je ošetřujícím lékařem anémie klinicky detekována a dále sledována (4). Etiologie anémie je komplexní. U akutních stavů je velký podíl hemodiluce (5), v dlouhodobém horizontu se kromě vlivu medikace (ACE inhibitory, carvediol, nesteroidní antiflogistika, furosemid (6–10)), malnutrice (6, 11) a chronického zánětu (12) uplatňuje především absolutní sideropenie (až u 73 % případů (13)) a relativní sideropenie (až 57 % případů (14, 15)). Ta je způsobena sníženou citlivostí kostní dřeně na endogenní erytropoetin nebo sníženou produkcí erytropoetinu u koincidujícího renálního selhávání (kardio-renální-anémický syndrom (16)). Zatím co publikací o vztahu anémie k hospitalizační mortalitě pacientů se srdečním selháním je pouze několik (3, 17, 18), za posledních 10 let bylo publikováno přes 50 prací zabývajících se dlouhodobým vlivem anémie na prognózu nemocných. Práce s definovaným sledováním 1 rok popisují zvýšení rizika úmrtí asociované s anémií (hazard ratio, HR) mezi 1,25–2,0 (11, 19–22). Někteří autoři popisují U-shape závislost mezi hladinou hemoglobinu a dlouhodobou mortalitou (17, 23, 24), jiní lineární závislost s horším přežitím pacientů se snižující se hladinou hemoglobinu (8, 18, 19, 25). Sharma (10) určil lineární závislost pouze u pacientů na betablokátoru, u ostatních prokázal typ U-shape. Horwich (20) popsala U shape závislost u selhání neischemické etiologie a lineární závislost u ischemické etiologie selhání. Několika autorům hladina hemoglobinu v analýzách nevyšla signifikantně asociována s mortalitou vůbec (6, 26, 27). Diverzita v závěrech je dána různými definicemi anémie, charakteristikami dané populace, počtem proměnných v multivariačních analýzách, délkou sledování, typem studie (definovaný registr, farmaceutická studie, data ze systému pojišťoven). Metaanalýza Groenvelda (28) na souboru 153 tisíc pacientů se srdečním selháním prokázala lineární vztah mezi přítomností anémie a zhošenou dlouhodobou prognózou (sledování 6 měsíců – 5 let) s poměrem šancí 1,96. Podobně jako jiné studie prokázala oslabující vliv anémie na mortalitu při narůstající hladině kreatininu.

Několik již dokončených nebo probíhajících intervenčních studií si dalo za cíl zlepšit prognózu anémických pacientů subkutánní aplikací rekombinantního erytropoetinu (1, 29, 30), darbepoetinu (31–33) nebo intravenózní substitucí sideropenie preparátem železa (34, 35). Pacientům přinesly zlepšení funkční zdatnosti i kvality života, zkrátily hospitalizace pro srdeční selhání, eventuelně snížily nutnost transfuzí, ale mortalitní profit zatím prokázán nebyl. Zařazováni jsou pouze pacienti s dysfunkcí levé komory, bez ohledu na etiologii selhání. Také optimální cílová hladina hemoglobinu není známa. Plná normalizace hladiny hemoglobinu za použití erytropoetinu může naopak zhoršit prognózu pacienta (36). Tato práce má ověřit nebo vyvrátit již publikovaná fakta o anémii a srdečním selhání v našich podmínkách. Data z České republiky zatím nebyla publikována. Oproti jiným studiím se zaměříme také na vztah anémie k jednotlivým etiologiím srdečního selhání a pokusíme se určit hranici hemoglobinu, nad kterou lze ještě anémii z hlediska dlouhodobé prognózy tolerovat a pod kterou je již nutné začít pacienty pozorněji sledovat a léčit.

Cíl práce U pacientů přijatých do nemocnice pro akutní srdeční selhání (ASS) všech etiologií, kteří nezemřeli za hospitalizace, určit jednoletou mortalitu a definovat klinické parametry, které významně mortalitu ovlivňují ve vztahu k přítomnosti nebo absenci anémie. Určit faktory, které mají pozitivní nebo negativní vliv na hladinu hemoglobinu. Stanovit rozdíly v přežívání pacientů bez anémie, s lehkou a těžkou anémií u 4 nejčastějších etiologií srdečního selhání (akutní koronární syndrom s ST elevacemi – STEMI, bez ST elevací – nonSTEMI, chronickou ischemickou chorobou srdeční – CHICHS a dilatační kardiomyopatií – KMP). Definovat vztah mezi jednoroční mortalitou a přítomností anémie s ohledem na danou etiologii selhání. Dále určit „klinicky významnou“ hranici hemoglobinu, která s ohledem na dlouhodobou prognózu odliší pacienty s nízkým rizikem od těch s vysokým rizikem.

Metodika Pro analýzu byla použita data z databáze AHEAD Kardiologické kliniky FN Brno v období prosince 2004 – srpna 2007. Zavzati byli všichni pacienti s diagnózou akutního srdečního selhání. Použili jsme WHO kritéria anémie (Hb < 120/g/l u žen a Hb < 130g/l u mužů), dále jsme stanovili hranice pro lehkou anémii (ženy 100 < Hgb < 120, muži 110 < Hgb < 130) a těžkou formu anémie (ženy Hgb < 100, muži Hgb < 110).

Intervenční a akutní kardiologie | 2012; 11(5–6) | www.iakardiologie.cz

Podrobněji byly náš soubor pacientů a pravidla výběru popsány jinde (3). Pro posouzení vztahu mezi jednoroční mortalitou a změnou vybraných klinických parametrů byla použita logistická regrese. Pomocí ní byly vypočteny poměry šancí (odds ratio, OR), jejich statistická významnost byla testována pomocí Waldovy statistiky. Obdobný postup byl použit i při stratifikaci souboru dle anémie. Pro testování rozdílu v mortalitě vzhledem k tíži anémie, etiologii onemocnění a typu srdečního selhání byl použit Pearsonův Chí-square test. Pomocí Pearsonova Chí-square testu byla také testována závislost jednoleté mortality pacientů na výskytu anémie a hodnotách kreatininu. Závislost celkového podílu žijících pacientů na čase jsou znázorněny pomocí Kaplan-Meierovy křivky přežití. Pro tyto křivky byl spočítán medián přežití, jednoleté a dvouleté přežití doplněné o příslušné 95 % intervaly spolehlivosti dovolující posouzení významnosti rozdílů mezi jednotlivými skupinami pacientů. Vztah hodnoty hemoglobinu a jednoleté mortality je vizualizován pro tři způsoby adjustace jeho hladiny: 1) bez jakékoliv adjustace, 2) adjustace na věk a 3) adjustace na pohlaví, věk, hladiny kreatininu, maximální hodnoty CRP a cholesterolu, hodnotu ejekční frakce levé komory (EFLK) a léčbu ACE-I/ATII. Pro adjustaci bylo využito lineární regrese, v případě potřeby (nesplnění předpokladů analýzy) byla vstupní data logaritmicky transformována. ROC analýza byla použita pro stanovení cut-off hladiny hemoglobinu, která s nejlepším poměrem senzitivity a specificity určí jedince s vysokým rizikem úmrtí do jednoho roku. Zvolená hladina významnosti statistických testů je α = 0,05. Všechny výše popsané metody byly provedeny ve statistickém programu PASW Statistics 18 a Statistica 9.1.

Výsledky Charakteristika souboru Vstupní charakteristiku souboru, dělení dle etiologií na srdeční selhání způsobené STEMI, nonSTEMI, CHICHS a dilatační KMP a vzájemné rozdíly mezi etiologiemi jsou popsány v předchozí práci (3). Jednoletý follow-up je znám u 1 208 z 1 212 sledovaných subjektů, z toho ve 4 zmíněných etiologiích u 825 z 829 zařazených subjektů. Celkem 1 044 z 1 212 pacientů přežilo úvodní hospitalizaci pro srdeční selhání (hospitalizační mortalita 13,9 %).

Dlouhodobá mortalita Jednoletá úmrtnost pacientů, kteří přežili hospitalizaci (neat mortality), činí 15,5 %. Celková jednoletá úmrtnost včetně hospitalizační mor-

Originální práce

Graf 1. Grafické znázornění dlouhodobé úmrtnosti ve vztahu k anémii pro všechny pacienty s akutním srdečním selháním (a) a pro 4 nejčastější etiologie selhání STEMI (b), nonSTEMI (c), CHICHS (d) a DKMP (e) Kaplan Meierovy křivky přežití

B Pacienti s ASS všech etiologií n = 1 208 Log-rank test: p < 0,001

Bez anémie S anémií

0

6

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

12 18 24 30 36 42 48 54 Délka follow-up (měsíce)

N

Medián 1. leté přežití přežití (95 % IS) 125 68,8 % (60,7 %; 76,9 %) 84 31,0 63,1 % (52,8 %; 73,4 %)

2.leté přežití (95 % IS) 59,6 % (50,9 %; 68,3 %) 51,7 % (40,8 %; 62,5 %)

Etiologie - AKS STEMI n = 323 Log-rank test: p = 0,003

Bez anémie S anémií 0

6


N

Medián pře- 1. leté přežití žití (95 % IS) (95 % IS) 253 72,3 % (66,8 %; 77,8 %) 70 28,0 54,3 % (42,6 %; 66,0 %)

2. leté přežití (95 % IS) 69,8 % (64,1 %; 75,5 %) 51,4 % (39,7 %; 63,1 %)

D

C

Etiologie - AKS non-STEMI n = 205

1,0 0,9 Podíl žijících pacientů

Podíl žijících pacientů

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Bez anémie S anémií

0,2 0,1 0,0

0,9

Log-rank test: p = 0,006

0,8

0

N

6


Medián přežití -

1. leté přežití (95 % IS) 69,5 % (61,9 %; 77,1 %) 11,1 50,0 % (0,0; 23,5) (37,8 %; 62,3 %)

141 64

2. leté přežití (95 % IS) 63,8 % (55,8 %; 71,7 %) 43,4 % (31,2 %; 55,7 %)

Etiologie - CHICHS n = 209

1,0



A


0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3


0,2 0,1 0,0 N

0

6


Medián 1. leté přežití přežití (95 % IS) 125 68,8 % (60,7 %; 76,9%) 84 31,0 63,1 % (52,8 %; 73,4 %)

2. leté přežití (95 % IS) 59,6 % (50,9 %; 68,3 %) 51,7 % (40,8 %; 62,5 %)

E Etiologie - DKMP n = 88

1,0


0,9


0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3


0,2 0,1 0,0

N 68 20

0

6


Medián přežití -

1. leté přežití (95 % IS) 83,8 % (75,1 %; 92,6 %) 9,1 50,0 % (0,0; 19,2) (28,1 %; 71,9 %)

2. leté přežití (95 % IS) 79,0 % (69,1 %; 88,8 %) 45,0 % (23,2 %; 66,8 %)

tality (crude mortality) dosáhla 27,2 %. Celková dvouletá úmrtnost dosáhla 19,3 % (neat) a 30,4 % (crude). Přehled jednoroční mortality pacientů 4 nejčastějších etiologií, rozdělených dle závažnosti anémie, zobrazuje tabulka 1. Do této analýzy byli zahrnuti pouze pacienti s dokončeným jednoletým sledováním. U akutních koronárních syndromů (AKS) STEMI a nonSTEMI je s různě vyjádřenou statistickou významností patrný trend k lineární závislosti mezi nízkou hladinou hemoglobinu a vyšší mortalitou. U pacientů s ASS způsobeném chronickou formou ICHS (bez elevace troponinu) jsme významný rozdíl v úmrtnosti mezi neanémickými, lehce anémickými a těžce anémickými pacienty neprokázali. Trend k horší prognóze s tíží anémie je ale zachován. U dilatační KMP je patrný výrazně negativní vliv těžké anémie, se kterou zmírá 75 % pacientů do 1 roku od propuštění

(v této skupině ale pouze 4 pacienti). Při dvouletém sledování vyjádřeném Kaplan-Meierovými křivkami přežití, do kterého byli zahrnuti i pacienti bez dokončeného ročního follow-up, jsou výsledky obdobné (graf 1 a–e). V našem souboru jsme prokázali statisticky významný rozdíl v jednoleté mortalitě mezi etiologií selhání a přitomností anémie (p < 0,001), stejně tak jsme prokázali významný rozdíl mezi etiologií a typem srdečního selhání (de novo vs dekompenzace, p = 0,018). Při dlouhodobém sledování mají nejnižší mortalitu nemocní s DNSS bez anémie, nejvyšší mortalitu ADSS s anémií (graf 2). Pomocí univariační logistické regrese jsme zjišťovali sílu vztahu vyjádřenou jako poměr šancí mezi vstupními anamnestickými údaji (věkem, pohlavím, přítomností diabetu mellitu, předchozího infarktu myokardu a hypertenzí), hemodynamickými parametry (vstupním systolickým a diastolickým krevním tlakem), ECHOkg parametrem (EFLK), laboratorními hodnotami (vstupním hemoglobinem, kreatinininem, sodíkem a CRP), výstupní medikací (ACE-I/ATII, betablokátory) a jednoletou mortalitou těchto pacientů, zvlášť pro skupiny s a bez anémie (graf 3). Nejsou zobrazeny ty proměnné, u kterých jsme neprokázali signifikantní vliv ani trend v ovlivnění přežití/úmrtí pacientů (tepová frekvence, pohlaví, anamnéza hypertenze a předchozího infarktu, antiagregace).

Faktory ovlivňující hladinu hemoglobinu Na základě již známých faktů o etiologii anémie u srdečního selhání jsme v jednorozměrném modelu ověřili významný vztah mezi hladinou hemoglobinu a následujícími parametry: mužským pohlavím, věkem, vstupní hladinou kreatininu (ukazatel renálních funkcí), CRP (ukazatel zánětu), cholesterolem (přítomnost kachexie), EFLK, vstupní medikací ACE-I/ATII, antiagregací a antikoagulací. Dle očekávání jsme všechny zmíněné parametry potvrdili jako významně asociovány s hladinou hemoglobinu a zavzali je do multivariačního modelu (tabulka 2). Všechny proměnné i po zohlednění vzájemných interakcí zůstaly signifikantně asociovány s hemoglobinem.

Vztah anémie, etiologie selhání a mortality Přítomnost anémie významně zvyšuje jednoletou mortalitu pacientů s akutním srdečním selháním o 54 % (OR = 1,54, p = 0,01). V podskupině akutních koronárních syndromů nonSTEMI mají nemocní s anémií 2,6x vyšší riziko úmrtí do roku od propuštění (OR = 2,64, p < 0,01). U STEMI


179

Originální práce

Tabulka 1. Jednoroční mortalita vzhledem k tíži anémie a etiologii akutního srdečního selhání. Počítáno jen na bázi pacientů, kteří nezemřeli během hospitalizace a dokončili jednoleté sledování (n = 712). Procentuální vyjádření úmrtnosti (v závorkách) je vypočítáno jako podíl zemřelých/všem pacientům v dané skupině dle tíže anémie a etiologie selhání Celkem Bez anémie

Lehká forma

Těžká forma

p (bez ané- p (bez anémie vs. leh- mie vs. těžká anémie) ká anémie)

p (lehká anémie vs. těžká anémie)

AKS STEMI

28/263 (10,6 %)

18/212 (8,5 %)

7/40 (17,5 %)

3/11 (27,3 %)

0,080

0,038

0,470

AKS nonSTEMI

39/179 (21,8 %)

20/124 (16,1 %)

14/46 (30,4 %)

5/9 (55,6 %)

0,038

0,003

0,147

CHICHS

39/188 (20,7 %)

21/114 (18,4 %)

16/56 (28,6 %)

2/18 (11,1 %)

0,132

0,447

0,133

Dilatační KMP

10/82 (12,2 %)

6/67 (9,0 %)

1/11 (9,1 %)

3/4 (75,0 %)

0,988

< 0,001

0,011

Celkem

116/712 65/517 (16,3 %) (12,6 %)

38/153 (24,8 %)

13/42 (31,0 %)

< 0,001

0,001

0,424

pacientů je patrný trend k horší prognóze při přítomnosti selhání a anémie (OR = 1,80, p = 0,15). V případě DKMP a selhání při CHICHS jsme v multivariační analýze (po adjustaci na výstupní medikaci ACE-I nebo ATII, hladinu vstupního kreatininu, CRP, cholesterol, věk, pohlaví a EF LK) signifikantní vliv na jednoletou mortalitu neprokázali.

ROC analýza a hranice hemoglobinu Na základě předchozích výsledků jsme provedli ROC analýzu hladiny hemoglobinu ve vztahu k jednoroční mortalitě po propuštěGraf 2. Grafické znázornění dlouhodobé úmrtnosti ve vztahu k anémii a typu srdečního selhání (dekompenzace vs de-novo selhání). Kaplan Meierovy křivky přežití. K vyjádření rozdílů bylo použito stanovení homogenních skupin (mezi skupinami označenými stejnými písmeny není rozdíl, mezi skupinami s odlišným písmenem existuje signifikantní rozdíl na p < 0,05)

ní z nemocnice pro muže a ženy bez rozlišení etiologie selhání a poté pro akutní koronární syndromy STEMI a nonSTEMI. V analýze jsme upřednostnili vyšší senzitivitu nad specificitou z důvodu klinického použití (raději sledovat některé „klinicky neanémické“ pacienty navíc než ty „skutečně anémické“ nezachytit). Výsledky lze shrnout tvrzením, že jakákoli jiná hladina hemoglobinu pod hranicí normálního rozmezí je z klinického hlediska významná. Tento závěr

OR 0

95 % IS QRS >120ms Diabetes Kreatinin max. (+100 umol/l) Věk (+10let)

0,9 Log-rank test: p = 0,001

0,8 0,7

Rytmus nesinusový CRP (+50 mg/l)

0,6 Tepová frekvence (+10/min)

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

n 515 307 183 203

Cholesterol (+0,5 mmol/l)

De-novo bez anémie Dekompezace bez anémie De-novo s anémií Dekompezace s anémií 0

6

Tlak - systolický (+10 mmHg) BMI (+5 kg/m2)


Medián 1leté přežití přežití (95 % IS) 74,6 % (70,8 %; 78,3 %) 68,4 % (63,2 %; 73,6 %) 60,1 % (53,0 %; 67,2 %) 23,5 58,1 % (51,3 %; 64,9 %)

2leté přežití (95 % IS) 71,3 % (67,4 %; 75,2 %) 60,7 % (55,2 %; 66,2 %) 54,0 % (46,8 %; 61,2 %) 49,5 % (42,6 %; 56,4 %)

Homogenní skupiny a b bc c

Ve srovnání s publikovanými daty (crude mortality udávaná 21–46 % (37)) je roční mortalita u pacientů se srdečním selháním v našem souboru podobná. Ve srovnání s daty AHEAD Network (data ze 13 center) je jednoletá mortalita v našem Kardiocentru IKK FN Brno nižší (27,2 % vs 39,0 % (37)), což je dáno specializací našeho centra a jistou selekcí pacientů. Při podrobnější analýze nejčastějších etiologií selhání a rozdělení pacientů do 3 podskupin – bez anémie, s lehkou anémií a těžkou anémií – nejsou rozdíly mezi podskupinami vždy významné, ale kromě CHICHS je trend přímé úměry mezi klesajícím hemoglobinem a zvýšenou mortalitou jasně zřetelný. I když v etiologii CHICHS z 19 pacientů s těžkou anémií zemřeli jen 2 v průběhu jednoho roku a výsledek tedy může být statisticky zkreslen,

Graf 3. Analýza vztahu mezi jednoroční mortalitou a změnou vybraných klinických parametrů dle přítomnosti anémie. Řazeno dle prognostické významnosti parametrů u pacientů bez anémie vyjádřených jako poměr šancí OR (odds ratio, stanoveno lineární regresí)

Typ selhání a anémie n = 1 208

1,0

nic nového nepřináší. V tomto případě poskytuje lepší informaci hladina hemoglobinu, která s velkou pravděpodobností (specificita >90 %) vyloučí pacienty s rizikem úmrtí do jednoho roku. V případě žen je tato hladina > 108,5 g/l a u mužů >113,5 g/l bez rozlišení etiologie selhání, u mužů dále v etiologii STEMI > 123,5 g/l a nonSTEMI > 116,0 g/l. U ostatních podskupin nebyla plocha pod křivkou (AUC) významná.

Diskuze

AKS – akutní koronární syndrom; STEMI/nonSTEMI – infarkt s elevacemi/bez elevací ST úseku; CHICHS – chronická ischemická choroba srdeční; dilatační KMP – dilatační kardiomyopatie


180

Tlak - diastolický (+10 mmHg) Hemoglobin (+10 g/l) EFLK (+10 %) Sodík (+10 mmol/l) Ace-I nebo ATII Betablokátory


1

Bez anémie OR 2 3 4 5

6

0

1

2

S anémií OR 3 4 5

6

Originální práce

Tabulka 2. Faktory ovlivňující hladinu hemoglobinu Jednorozměrný model

Vícerozměrný model

Faktor

B (95 % IS) 1

p

R2

B (95 % IS) 1

p

R2

Pohlaví: muž

10,559 (8,346; 12,773)

< 0,001

6,7 %

9,666 (7,514; 11,818)

< 0,001

22,1 %

Věk

-0,489 (-0,577; -0,401)

< 0,001

9,0 %

-0,251 (-0,338; -0,164)

< 0,001

Kreatinin (ln)

-11,974 (-14,788; -9,160) < 0,001

5,4 %

-10,562 (-13,245; -7,879) < 0,001

CRP max (ln)

-1,812 (-2,717; -0,908)

< 0,001

1,9 %

-1,247 (-2,038; -0,455)

0,002

Cholesterol (ln)

15,050 (10,124; 19,977)

< 0,001

4,7 %

12,763 (8,081; 17,444)

< 0,001

EFLK (ln)

-7,466 (-10,377; -4,555)

< 0,001

2,4 %

-4,537 (-7,219; -1,854)

0,001

ACE-I/ATII

7,960 (4,907; 11,013)

< 0,001

2,5 %

4,875 (2,119; 7,631)

0,001

Antiagregace

-3,841 (-6,117; -1,566)

0,001

0,9 %

-2,312 (-4,482; -0,142)

0,037

Antikoagulace

-4,310 (-7,994; -0,626)

0,022

0,4 %

-4,577 (-7,952; -1,202)

0,008

1

2

Regresní koeficient faktoru v lineární regresi; R – variabilita vyčerpaná modelem; ln – vstupní data logaritmicky transformována (vzhledem k nesplnění předpokladů analýzy); CRP – C reaktivní protein; EF LK – ejekční frakce levé komory; ACEI – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu; ATII – blokátor receptoru AT1 pro angiotenzin II

Graf 4. Grafické zobrazení jednoroční mortality dle sextilů hemoglobinu (sextil 1 - nejnižší Hb, sextil 6 – nejvyšší Hb) a s různou úrovní adjustace, n = 1044 % 30

Jednoroční mortalita

25 20 15 10 5

Bez adjustace S adjustací na věk S adjustací na výstupní medikaci ACEI nebo ATII, hladinu vstupního kreatinu, CRP max., cholesterol, věk, EF LK

0 Sextil 1

Total ženy muži

1 < 113 < 111 < 117

Sextil 2 Sextil 3 Sextil 4 Sextil 5 Hodnota hemoglobinu (g/l) - sextily a jejich číselné vymezení 2 126 121 131

3 134 128 140

4 142 134 147

5 152 142 157

Sextil 6

6 (maximum) 230 181 230

EF LK – ejekční frakce levé komory, ACEI – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, ATII – blokátor receptoru AT1 pro angiotenzin II, CRP max - maximální hodnota C reaktivního proteinu za hospitalizace

v dlouhodobém sledování CHICHS pacientů dle přítomnosti anémie jsme rozdíl v mortalitě také nenalezli (graf 1d). Je tedy možné, že u polymorbidních pacientů s dekompenzací CHICHS, kteří jsou v porovnání s ostatními skupinami starší, mají více komorbidit, nejnižší hemoglobin, nejvyšší kreatinin a dušnost NYHA > 3 v 63 % před přijetím do nemocnice, hladina hemoglobinu dlouhodobou prognózu již neovlivňuje. Zajímavá zjištění poskytuje analýza vztahu jednoroční mortality a změny vybraných klinických parametrů dle přítomnosti anémie v kontextu s výsledky multivariační analýzy hodnotící sílu vztahu mezi danými parametry a variabilitou hemoglobinu. U všech předem vytipovaných parametrů, které v publikovaných studiích vycházely různě významně asociovány s hemoglobinem,

jsme prokázali jejich nezávislý vliv – pozitivní nebo negativní – na hladinu hemoglobinu. Bohužel, kombinace vytipovaných parametrů vysvětluje variabilitu hemoglobinu v našich analýzách pouze z 22 % a existuje tedy mnoho dalších proměnných, které jsou významně spjaty s hemoglobinem. V našem souboru jsme při rozdělení pacientů dle sextilů hemoglobinu, který nebyl adjustován na věk, pozorovali lineární závislost mezi klesajícím hemoglobinem a vzrůstající mortalitou (graf 4). Při adjustaci na věk, poté i na další proměnné významně asociované s hemoglobinem, se křivka rozčlenila. Stejné zůstávají závěry, že první 2 sextily z nejnižší hladinou hemoglobinu mají výrazně horší prognózu než poslední 2 sextily s nejvyšší hladinou. Prostřední 2 sextily se po adjustaci změ-

nily a pacienti s lehce vyšším hemoglobinem (134–142 g/l) umírali více než pacienti s nižším hemoglobinem (126–134 g/l). Bližší rozbor pacientů v těchto hladinách hemoglobinu jsme již neprováděli, ale předpokládáme, že zde bude důležitý vliv dalších proměnných, které jsme do analýz nezahrnuli (NYHA stupnice, terapie BB, sociální stav, aj.). Tedy i my uzavíráme, že mnoho asociovaných proměnných ovlivňuje celkovou sílu hladiny hemoglobinu, potažmo anémie, na dlouhodobou prognózu pacientů, ale je možné, že pouze v některém rozmezí hladin hemoglobinu, a jak jsme již naznačili dříve, různou měrou u různých etiologií selhání. Metaanalýza holandských autorů prokázala klesající vliv anémie na mortalitu při zhoršení renálních funkcí (28). Při srdečním selhání vede snížený dopředný výdej k postupnému renálnímu selhání, snížené tvorbě endogenního erytropoetinu a vzniku anémie. Následná retence tekutin a periferní vazodilatace způsobená hypoxií při anémii dále zvyšují zatížení srdce a zhoršují srdeční selhání. Vliv sekundární mírné anémie na mortalitu je při progredujícím selhávání ledvin potlačen a převládne vliv renální dysfunkce. Vztah výskytu anémie a hodnoty kreatininu u našich pacientů, společně s jednoletou mortalitou dle stupně anémie a renální dysfunkce, zobrazují grafy 5a, 5b. 50 % pacientů nemělo ani anémii, ani retenci dusíkatých látek, jejich mortalita byla nízká (9,6 %). U pacientů bez retence dusíkatých látek (kreatinin < 120 umol/l) je vztah mezi zhoršující se anémií a prognózou lineární. U pacientů s mírnou retencí kreatininu (121–250 umol/l) není rozdíl v mortalitě mezi mírně a těžce anémickými pacienty (29–32 %) a ve skupině střední až těžké retence kreatininu (> 250 umol/l) je 2 × vyšší mortalita u pacientů s mírnou anémií než s těžkou anémií. I když výsledky mohou být zkresleny odlišným počtem pacientů v jednotlivých skupinách, přesto potvrzují předchozí závěry metaanalýzy a nutnost vnímat hladinu hemoglobinu jako prognostický marker zejména u pacientů bez renální insuficience.

Limitace Data pocházejí z observačního registru jednoho specializovaného kardiologického centra, tedy nezahrnují všeobecnou populaci. V analýzách byl použit první stanovený hemoglobin za hospitalizace, jehož hladina mohla být ovlivněna zejména vstupní hemodilucí. Naše výsledky a závěry mohou být ovlivněny relativně nízkým počtem proměnných v multivariačním modelu. Příčiny anémie jsme u našeho souboru nezkoumali. Na rozdíl od citovaných studií naše práce zahrnuje 100 % konsekutivních pacientů přijatých


181

182

Originální práce

Graf 5. Znázornění vztahu výskytu anémie a hodnoty kreatininu u pacientů s akutním srdečním selháním, n = 1211 (a) spolu s odpovídající jednoletou mortalitou v daných skupinách, n = 1 043 (b). Vyloučeni pacienti, kteří zemřeli během index hospitalizace

A

Pearson Chi square p < 0,001

40 % 30 % 20 % 10 % 0%

> 250 121-250 ≤ 120 Bez anémie Lehká anémie Těžká anémie Anémie

K re a um t inin ol/ l

Jednoroční mortalita

50 %

B 50 %

30 % 20 % 10 % 0%

≤ 120 121-250 > 250 Bez anémie Lehká anémie Těžká anémie Anémie

K re a um t inin ol/ l

Podíl pacientů

40 %

na naši kliniku v průběhu 33 měsíců, zařazených dle definovaných kritérií a systémem osobní kontroly propouštěcích zpráv. Nedochází zde tedy k takovému selekčnímu bias jako u výběrů dle zdravotnických kódů.

Závěr Vstupní anémie zvyšuje jednoletou úmrtnost pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání o 54 %. Vztah mezi hladinou hemoglobinu a mortalitou se blíží lineární závislosti. Negativní vliv nízkého vstupního Hb je vyjádřen zejména u pacientů s akutním srdečním selháním při nonSTEMI AKS, kde přítomná anémie zhoršuje jednoletou mortalitu 2,6krát. Podobný trend je vyjádřen u STEMI pacientů. Samotná hladina hemoglobinu ale není vhodným prediktorem dlouhodobé mortality vzhledem k jejímu ovlivnění mnoha jinými proměnnými, zejména přítomnou renální dysfunkcí, která vliv anémie na dlouhodobou mortalitu pacientů výrazně oslabuje. S vysokou specificitou, ale nízkou senzitivitou je možné v klinice využít hladiny hemoglobinu jako markeru, který dokáže vyselektovat pacienty ve vysokém riziku jednoletého úmrtí. Podpořeno grantem IGA MZ ČR NS 9880–3 a Supported by European Regional Development Fund – Project FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

Literatura 1. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. JACC 2000; 35(7): 1737–1744. 2. Tang YD, Katz SD. The prevalence of anemia in chronic heart failure and its impact on the clinical outcomes. Heart Fail Rev 2008; 13(4): 387–392. 3. Miklik R, Felsoci M, Parenica J, Tomcikova D, Jarkovsky J, Spinar J. The prevalence of anemia and its impact on hospitalization mortality in patients with acute heart failure. Vnitr Lek 2010; 56(5): 382–391. 4. Tang WHW, Tong W, Jain A, Francis GS, Harris CM, Young JB. Evaluation and long-term prognosis of new-onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure. JACC 2008; 51(5): 569–576. 5. Androne AS, Katz SD, Lund L, et al. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation 2003; 107(2): 226–229. 6. Formiga F, Chivite D, Castaner O, Manito N, Ramén JM, Pujol R. Anemia in new-onset congestive heart failure inpatients admitted for acute decompensation. Eur J Inter Med 2006; 17(3): 179–184. 7. Anand IS, Kuskowski MA, Rector TS, et al. Anemia and change in hemoglobin over time related to mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: results from ValHeFT. Circulation 2005; 112(8): 1121–1127. 8. Komajda M, Anker SD, Charlesworth A, et al. For the COMET Investigators. The impact of new onset anaemia on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from COMET. Eur Heart J 2006; 27(12): 1440–1446. 9. Caramelo C, Just S, Gil P. Anemia in heart failure: pathophysiology, pathogenesis, treatment, and incognitae. Rev Esp Cardiol 2007; 60(8): 848–860. 10. Sharma R, Francis DP, Pitt B, Poole-Wilson PA, Coats AJS, Anker SD. Haemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: A substudy of the ELITE II trial. Eur Heart J 2004; 25(12): 1021–1028. 11. Maggioni AP, Opasich C, Anand I, et al. Anemia in patients with heart failure: prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice. J Cardiac Fail 2005; 11(2): 91–98. 12. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP, et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102(25): 3060–3067. 13. Nanas JN, Matsouka C, Karageorgopoulos D, et al. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure. JACC 2006; 48(12): 2485–2489. 14. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, at al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010. 15. Opasich C, Cazzola M, Scelsi L, et al. Blunted erythropoietin production and defective iron supply for erythropoiesis as major causes of anaemia in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2005; 26(21): 2232–2237. 16. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4(6): 681–686. 17. Nordyke RJ, Kim JJ, Goldberg GA, et al. Impact of anemia on hospitalization time, charges, and mortality in patients with heart failure. Value Health 2004; 7(4): 464–471. 18. Felker GM, Gattis WA, Leimberger JD, et al. Usefulness of anemia as a predictor of death and rehospitalization in patients with decompensated heart failure. Am J Cardiol 2003; 92(5): 625–628. 19. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: A population-based study. J Am Soc Nephrol 2002; 13(7): 1928–1936. 20. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Borenstein J. Anemia is associated with worse symptoms,


greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. JACC 2002; 39(11): 1780–1786. 21. Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, Foody JM, Krumholz HM. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med 2003; 114(2): 112–119. 22. Brucks S, Little WC, Chao T, et al. Relation of anemia to diastolic heart failure and the effect on outcome. Am J Cardiol 2004; 93(8): 1055–1057. 23. Dunlay SM, Weston SA, Redfield MM, Killian JM, Roger VL. Anemia and heart failure: a community study. Am J Med 2008; 121(8): 726–732. 24. Go AS, Yang J, Ackerson LM, et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: The anemia in chronic heart failure: outcomes and resource utilization (ANCHOR) study. Circulation 2006; 113(23): 2713–2723. 25. Anand I, McMurray JJV, Whitmore J et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation 2004;110 (2): 149–154. 26. Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardiol 2002; 86(1): 115–121. 27. Kosiborod M, Curtis JP, Wang Y, et al. Anemia and outcomes in patients with heart failure: A study from the national heart care project. Arch Intern Med 2005; 165(19): 2237–2244. 28. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis. JACC 2008; 52(10): 818–827. 29. Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: A randomized controlled study. JACC 2001; 37(7): 1775–1780. 30. Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003; 107(2): 294–299. 31. Ponikowski P, Anker SD, Szachniewicz J, et al. Effect of darbepoetin alfa on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. JACC 2007; 49(7): 753–762. 32. Van Veldhuisen DJ, Dickstein K, Cohen-Solal A, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of two dosing regimens of darbepoetin alfa in patients with heart failure and anaemia. Eur Heart J 2007; 28(18): 2208–2216. 33. Ghali JK, Anand IS, Abraham WT, et al. Randomized doubleblind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation 2008; 117(4): 526–535. 34. Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency: FERRIC-HF: A Randomized, Controlled, Observer-Blinded Trial. JACC 2008; 51(2): 103–112. 35. Anker SD, Colet JC, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. NEJM 2009; 361(25): 2436–2448. 36. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. NEJM 1998; 339(9): 584–590. 37. Miklik R, Spinar J, Parenica J, Dusek L, Jarkovsky J, Felsoci. Registry akutního srdečního selhání. Kardiol prax 2010; (2): 67–73.

Článek přijat redakcí: 25. 1. 2012 Článek přijat k publikaci: 16. 4. 2012 MUDr. Roman Miklík, Ph.D. Interní kardiologická klinika, FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno [email protected]

Vliv vstupní anémie na dlouhodobou mortalitu pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání

Recommend Documents