Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta Interní hematoonkologická klinika, FN Bohunice
VLIV TĚLESNÉ ZDATNOSTI NA KVALITU ŢIVOTA U PACIENTŮ V REMISI PO LÉČBĚ HEMATOONKOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ
Doktorandská disertační práce Školitel: prof. MUDr. Lubomír Elbl,Csc.
Brno 2010
František Jedlička
Poděkování: Je mojí milou povinností poděkovat všem, kdo přispěli ke zdárnému provedení předloţené práce. Poděkování směřuji především k mému školiteli profesoru MUDr. Lubomíru Elblovi, CSc. za cenné rady, připomínky a podporu v průběhu doktorského studia a za práci odvedenou při echokardiografickém vyšetřování pacientů, za pomoc při hodnocení získaných výsledků. Dále bych si dovolil poděkovat profesoru MUDr. Jiřímu Vorlíčkovi, CSc. a profesoru MUDr. Jiřímu Mayerovi, CSc., kteří mi umoţnili v rámci svého pracoviště Interní hematoonkologické kliniky absolvovat postgraduální doktorské studium. Nemohu opomenout poděkovat všem svým spolupracovníkům z Oddělení funkční diagnostiky FN Brno, Interní kardiologické kliniky a Interní hematoonkologické kliniky FN Brno, jmenovitě MUDr. Ivě Tomáškové, MUDr. Ingrid Vášové a prim. MUDr. Zdeňku Královi, CSc., kteří se významnou
měrou podíleli na vyšetřování, léčbě
pacientů a umoţnili mi přístup ke zpracovnání klinických dat.
2
1. ÚVOD 1.1. CRF a orgánová poškození protinádorovou léčbou 1.1.1. Poškození kardiovaskulárního systému (kardiotoxicita) 1.1.2. Poškození ostatních systémů 1.2. Tělesná zdatnost a kvalita ţivota u pacientů v remisi po protinádorové léčbě
2. CÍL PRÁCE 3. METODIKA A SOUBOR NEMOCNÝCH 3.1. Charakteristika souboru a klinické a laboratorní vyšetření 3.2. Spiroergometrické vyšetření 3.3. Echokardiografické vyšetření 3.4. Statistická analýza dat
4. VÝSLEDKY 4.1. Vstupní soubor 4.2. Sledovaný soubor 4.2.1. Klinická charakteristika 4.2.2. Funkce levé komory srdeční 4.2.3. Kardiopulmonální výkonnost 4.2.4. Srovnání dle diagnosy 4.2.5. Regresní analýza dat 4.2.6. Vyhodnocení sportovních aktivit a QoL 4.2.7. Pohled na kardiopulmonální výkonnost u onkologicky nemocných a u nemocných po předním srdečním infarktu
5. DISKUZE 6. ZÁVĚRY
3
7. SOUHRN 8. SUMMARY 9. SEZNAM POUŢITÉ LITERATURY 10. VLASTNÍ PUBLIKACE
4
1. ÚVOD Výsledky léčby některých zhoubných nádorových onemocnění, především v oblasti hematoonkologie, zaznamenaly v posledních letech značný posun ve zlepšení prognózy nemocných. S úspěšností léčby narůstá počet přeţívajících pacientů, kteří mohou být později ohroţeni vedlejšími neţádoucími účinky vlastní onkologické léčby. Vedle toxického efektu na řadu orgánových systémů se můţe uplatnit i potencionální pozdní kancerogenní efekt některých postupů. Významným faktorem, který doprovází vlastní nádorové onemocnění, ale i vedlejší účinky terapie je únavový syndrom (1, 2, 3, 4). Únava je příznak, který je nejčastěji udáván u pacientů s nádorovým onemocněním. U zdravých jedinců únava všeobecně slouţí jako ochranná nebo příjemná odpověď na tělesnou zátěţ. Pro pacienty s chronickým onemocněním se však stává nepříznivým příznakem, který negativně ovlivňuje kaţdodenní činnost a kvalitu ţivota. Únava u onkologických pacientů je jednak důsledkem vedlejšího působení léčby a jednak výsledkem biologického účinku nádoru samotného. Některé z příčin únavy (např. anémie) jsou dobře známé a léčitelné, ale patofyziologie únavy zůstává všeobecně málo poznána, a z toho vyplývá i poměrně malá terapeutická účinnost (5, 6, 7, 8). Právě v onkologii je únavě věnována pozornost a únava související s nádorovým onemocněním začala být uznávána jako klinická diagnóza. Kritéria pro únavu byla zahrnuta do Mezinárodní klasifikace nemocí v roce 1998. Kritéria poţadují přítomnost významné únavy, ztrátu energie nebo zvýšenou potřebu odpočinku, nepřiměřenost změn v úrovni intenzity kaţdodenní činnosti v průběhu 2 týdnů posledního měsíce (1). V roce 2003 zveřejnila NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
5
doporučení pro její léčbu, která odráţejí názory a zkušenosti skupiny řady odborníků (4, 9, 10). Únava je vícerozměrný jev ovlivňovaný fyzickými, psychosociálními a dalšími faktory. NCCN definuje únavu související s nádorovým onemocněním jako trvalý subjektivní pocit únavy ve vztahu k nádorovému onemocnění nebo jeho léčbě, který zasahuje do obvyklé činnosti (5, 6, 11, 12, 13). Výskyt únavy je ve studiích s pacienty s onkologickou diagnózou udáván v rozsahu 70 – 100 % v průběhu léčby a u 30-75% měsíce aţ roky po ukončené terapii (1, 3, 9). V doporučení NCCN je zmíněno 7 faktorů, které jsou povaţovány za časté příčiny vedoucí ke vzniku únavového syndromu: jedná se o bolest, úzkost, poruchy spánku, anemii, poruchy výţivy, sníţenou fyzickou zdatnost a výskyt doprovodných onemocnění (6, 7, 14, 15). Tyto definované faktory je třeba včas diagnostikovat. I kdyţ se nevyskytují samostatně, nebo nejsou dokonce jedinou příčinou únavy jednotlivce, zvyšují její stupeň a jejich léčení je iniciálním krokem ke sníţení vnímání únavy. Výzkumy potvrzují vztah mezi bolestí a únavou, úzkostí a únavou, dekondicí a únavou. Dobře prokázané jsou také vztahy mezi anémií a únavou a mezi poruchami spánku a únavou. Přestoţe se problematikou únavového syndromu v onkologii intenzivně zabývají některá pracoviště, teprve v poslední době vznikl specifický symptom označovaný v anglosaské literatuře jako “cancer-related fatigue”(CRF). I přes objasnění některých mechanismů vedoucích ke vzniku CRF nejsou dodnes všechny známy. Jedná se o mutifaktoriální proces, v němţ působí řada fyziologických a psychosociálních faktorů (5, 11, 13).
6
1.1. CRF a orgánová poškození protinádorovou léčbou Mezi faktory, které nejvíce přispívají k rozvoji únavy, řadíme anémii, vlastní efekt onkologické léčby, nádorovou kachexii, uvolňování cytokinů, endokrinní poruchy a poškození kardiovaskulárního a respiračního systému (16, 17, 18, 19).
1.1.1. Poškození kardiovaskulárního systému (kardiotoxicita) V současné době velmi dobře víme, ţe protinádorová léčba vede k poškození řady orgánových systémů. Mezi nejzávaţnější patří poškození srdce, které můţe negativně ovlivnit či přímo anulovat výborné výsledky onkologické léčby u některých nádorů. K poškození srdečních struktur či oběhového systému vede řada léků, radioterapie i transplantace krvetvorné tkáně (18, 19, 20). K poškození můţe dojít přímým efektem, např. vyvolání srdečního selhání, arytmií apod. (TAB 1). Někdy léčba indukuje výskyt a kumulaci rizikových faktorů (obezita, hypertense, dyslipidémie, diabetes, tělesná inaktivita apod.), které v budoucnosti významně vedou ke zvýšené incidenci např. ischemické choroby srdeční (ICHS) v populaci bývalých onkologických nemocných. Někteří autoři proto zařazují takové pacienty do rizikových skupin nebo přiřazují příslušné léčebné protokoly k rizikovým faktorům ICHS (21, 22, 23, 24). Nejčastěji dochází k výskytu kardiotoxicity v průběhu aplikace protinádorové léčby nebo v období bezprostředně po jejím ukončení. Hovoří se tak o akutní, či subakutní kardiotoxicitě, popřípadě o chronické, pokud dojde k poškození v období do jednoho roku po ukončení veškeré onkologické léčby (23, 24). Na vzniku kardiotoxicity se můţe v tomto období podílet více faktorů, např. nádorová kachexie, anemie, poruchy vnitřního prostředí a koagulopatie, infekce, problém je tedy multifaktoriální (18, 19, 20, 21, 22). Vývoj poškození srdečního svalu v období delším jak jeden rok je
7
TAB 1: PŘEHLED KARDIOTOXICITY DLE TYPU POŠKOZENÍ LÁTKY VYVOLÁVAJÍCÍ PORUCHU FUNCKE LK (KARDIOMYOPATIE) Antracykliny Mitoxantron Cyklofosfamid Trastuzumab Ifosfamid Trans – retinová kyselina Taxany LÁTKY SPOJENÉ S PROJEVY ISCHEMIE MYOKARDU 5-Fluorouracil Cisplatina Capecitabin IL-2 LÁTKY SPOJENÉ S HYPOTENZÍ Etoposid Taxany Alemtuzumab Cetuximab Rituximab IL-2 Denileukin Interferon – α Trans-retinová kyselina LÁTKY SPOJENÉ S HYPERTENSÍ Cisplatina Bevacizumab JÍNÝ TOXICKÝ EFEKT Srdeční tamponáda a endomyokardiální fibróza: busulfan Hemorrhagická myokarditida: cyklofosfamid Bradyarytmie: taxany, thalidomid Raynaudův fenomén: vinblastin Autonomní neuropathie: antracykliny, vincristin Prodlouţení QT intervalu a indukce komorové tachykardie: arsenik trioxid Plicní fibroza: bleomycin EFEKT RADIOTERAPIE NA MEDIASTINUM Poškození všech srdečních struktur spíše chronického charakteru Podpora kardiotoxického účinku antracyklinů PLICNÍ HYPERTENSE Karmustin (BCNU) Reţim MOPP Imatinib IMUNOSUPRESE PO ALLOGENNI TRANSPLANTACI KRVETVORNÉ TKÁNĚ Hypertense Dyslipidémie Obezita Akcelerace ischemické choroby srdeční
8
označován za pozdní kardiotoxicitu. Zde jiţ dominuje jednoznačně pozdní účinek léčby. Nejčastější příčinou jsou antracykliny, které tvoří základ řady léčebných protokolů v pediatrii i u dospělých nemocných. Největším problémem je synergické působení s jinými léky na srdeční sval. Nejčastěji se jedná a cyklofosfamid, herceptin, taxany, radioterapii cílenou na mediastinum nebo na oblast levého prsu (20, 21, 23, 24). Diagnostika kardiotoxicity patří do rukou kardiologa. Pouţívají se běţné vyšetřovací metody. Jejich charakteristika je uvedena v TAB 2. Monitorování funkce levé komory srdeční pomocí echokardiografie dnes patří k nejčastěji uţívaným diagnostickým postupům v detekci časného poškození funkce myokardu (diastolická dysfunkce), rozhoduje o nasazení farmakoterapie srdečního selhání u asymptomatických jedinců (změny ejekční frakce LK), monitoruje nemocné se srdečním selháním (23, 24, 25, 26, 27, 28). Snaha o prevenci kardiotoxicity je stejně stará jako zjištění, ţe onkologická léčba je kardiotoxická. Doposud ale většina preventivních opatření selhala. Mezi základní opatření je stanovení a intervence rizikových faktorů. Některé jsou neovlivnitelné nebo špatně ovlivnitelné, např. věk (pod 3 roky nebo nad 60let), pohlaví (u dětí ţenské pohlaví), doprovodná genetická onemocnění, doprovodná kardiovaskulární onemocnění.
Řadu faktorů v průběhu léčby můţeme ovlivnit: anemii, poruchy
vnitřního prostředí, malnutrici, infekci, apod. Dalším přístupem byla změna taktiky vlastní léčby: sníţení maximální kumulativní dávky cytostatika, způsob aplikace, úprava molekuly cytostatika (např. liposomální doxorubicin). V případě radioterapie je to změna techniky ozařování a sníţení celkových dávek. Vývoj specifických kardioprotektív proti danému cytostatiku je logickým krokem, ale prozatím nepřinesl očekávané výsledky. Nejvíce klinických informací bylo prezentováno o ICRF-167 (dexrazoxan), nicméně ani toto kardioprotektivum vůči toxicitě antracyklinů není stále
9
TAB 2: SROVNÁNÍ KLINICKÝCH METOD UŢÍVANÝCH V DIAGNOSTICE KARDIOTOXICITY
METODA
SENZ.
SPEC.
CENA
VÝHODY
LIMITACE
EKG
Velmi
Velmi
Nízká
Dostupnost
Malý klinický
nízká
Nízká
Velmi
Velmi
nízká
nízká
RNV
Nízká
Nízká
Vyšší
Vyšetřitelnost
Ozáření
ECHO
Střední aţ
Střední aţ
Nízká
Dostupnost
Vyšetřitelnost
vysoká
vysoká
Neinvazívnost
pacienta
RTG
Dopad Nízká
Dostupnost
Ozáření Malý klinický dopad
Komplexnost Vysoká
EMB IMUNOCINTIGRAFIE
ZÁTĚŢOVÉ TESTY
BIOMARKERY
Vysoká
Vysoká
Vysoká
Vysoká Vysoká
Vysoká
Cena
predikce
Invazivnost
Časná
Náklady
detekce
Ozáření
Střední aţ
Střední aţ
Nízká
Dostupnost
Vyšetřitelnost a
vysoká
vysoká
aţ
Neinvazívnost
spolupráce pacienta
střední
Komplexnost
Vyšší
Dostupnost
Vysoká
Střední
Chybí klinické vyhodnocení
EKG… elektrokardiogram, RTG … rentgenové vyšetření, RNV … radionuklidová ventrikuografie, ECHO … echokardiografie, EMB … endomyokardiální biopsie, SENZ … sensitivita, SPEC … specificita
součástí
onkologických
s narůstajícími
léčebných
vědomostmi
o
standardů
patofyziologických
(29,
30,
31).
procesech
V souvislosti
kardiotoxicity
a
vedlejších účincích protinádorové léčby obecně, je některými autory zařazován kondiční trénink jako součást preventivních opatření u indikovaných nemocných jiţ v průběhu chemoterapie (31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40). Přehled kardioprotektivních přístupů je uveden v TAB 3. Léčba kardiotoxicity náleţí do rukou kardiologa. Léčba arytmií a srdečního selhání (akutní či chronické) se řídí příslušnými kardiologickými standardy (19, 23, 24).
10
TAB 3: PŘEHLED MOŢNOSTÍ KARDIOPROTEKCE PROTINÁDOROVÉ LÉČBY
ZNALOST A INTERVENCE RIZIKOVÝCH FAKTORŮ ÚPRAVA KUMULATIVNÍCH DÁVEK CYTOSTATIKA Bolusová i celková kumulativní dávka ÚPRAVA ZPŮSOBU APLIKACE CYTOSTATIKA ÚPRAVA ZPŮSOBU OZAŘOVÁNÍ (TU V MEDIASTINU A PRSU) ÚPRAVA STRUKTURY CYTOSTATIK (Liposomální formy, pegylovaný doxorubicin) POUŢITÍ KARDIOPROTEKTIV (Betablokátory, inhibitory RAAS, kalciové blokátory, antioxidanty, chelatační látky, energetické donátory, a pod) CVIČENÍ Aerobní vytrvalostní trénink: „healthy-heart lifestyle“
Součástí léčby CHSS je i rehabilitační program na bázi aerobního tréninku (41, 42, 43) (TAB 4). Na základě konsensu mezi onkology a kardiology došlo k určité specifikaci v nasazení farmakoterapie u asymptomatického srdečního selhání v důsledku podání kardiotoxické léčby (21) (TAB 5).
1.1.2. Poškození ostatních systémů Anémie je nejčastější příčinou únavového syndromu u onkologických pacientů (8, 16, 19, 44). Krvácení, hemolýza, poruchy výţivy, stejně jako zvýšená produkce cytokinů, které paralyzují diferenciaci prekurzorů červené krevní řady, sníţená tvorba erytropoetinu, sníţené zásoby ţeleza, útlak kostní dřeně nádorovými buňkami jsou potencionální příčiny anémie doprovázející nádorové onemocnění. Cytotoxická chemoterapie a radioterapie mohou také přispívat k rozvoji anémie. Nejčastěji ovlivňuje vznik anémie chemoterapie u pacientů s hematologickými, plicními, gynekologickými a urologickými malignitami, u nichţ je popisována její
11
TAB 4: PŘEHLED LÉČEBNÝCH MOŢNOSTÍ NEJČASTĚJŠÍCH PROJEVŮ KARDIOTOXICITY PROTINÁDOROVÉ LÉČBY ARYTMIE: 1) Antiarytmika 2) Kardiostimulace 3) Radiofrekvenční ablace 4) Imptantabilní defibrilátory CHRONICKÉ SRDEČNÍ SELHÁNÍ 1) Farmakoterapie 2) Resynchronizační léčba 3) Transplantace srdce REHABILITAČNÍ PROGRAM 1) Ambulantní řízený 2) Ambulantní domácí 3) Lázeňská léčba
TAB 5: FARMAKOTERAPIE CHSS VYVOLANÉHO ONKOLOGICKOU LÉČBOU (PODLE BARRY E et al. citace č. 21)
PACIENTI S PROJEVY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ A EF<40% LÉČBA ACEI A BETABLOKÁTORY: -
ACEI: captopril, enalapril, ramipril, lisinopril
-
BB: carvedilol, bisoprolol
ASYMPTOMATIČNÍ PACIENTI S EF 40-50 (55)% -
Preventivní podání ACEI
ASYMTPOMATIČTÍ PACIENTI S EF<40% -
ACEI u všech
-
Betablokátory u nemocných s doprovodnou ICHS
ACEI…inhibitory RAAS, BB…betablokátory, ICHS…ischemické choroba srdeční, EF…ejekční frakce levé komory
incidence asi v 50-60 % (16). Nádorová kachexie je často zahrnuta na seznam faktorů, které přispívají k rozvoji únavy. Cytokiny vznikající jako vedlejší produkt buněčného poškození mohou 12
ovlivňovat hypotalamické centrum hladu a mohou tak zprostředkovat rozvoj kachexie. Únava je také způsobena ztrátou ţivin jako důsledek anorexie, zvracením a zvýšeným metabolickým obratem. Cytokiny jsou uvolňovány ve větším mnoţství u onkologických pacientů neţ u zdravých jedinců. Mohou přispívat k rozvoji únavy zvýšeným vlivem na endokrinní systém a neurotransmitery. Vysoké koncentrace tumor-nekrotizujícího faktoru α (TNFα), interleukinu-1 a interleukinu-6 byly popsány u různých typů nádorů. Mohou vyvolat řadu symptomů, únavu nevyjímaje. Únava je na druhé straně častým vedlejším účinkem při léčbě interferonem, který indukuje sekreci interleukinů 1, 2, 6 a 8 a TNFα. Léčba monoklonálními protilátkami proti TNFα zmírňuje stupeň únavy (45, 46, 47). Endokrinní patologie patří mezi časté pozdní neţádoucí následky protinádorové léčby a z nich nejčastější abnormalitou je prokázaná hypotyreóza, subklinická hypotyreóza, autoimunitní postiţení s přítomností autoprotilátek a sekundární malignity (48). Rizikovým faktorem pro rozvoj hypotyreózy je kombinovaná léčba, tj. chemoterapie a radioterapie na oblast horního mediastina či krku. Pouţití radioterapie významně zvyšuje riziko rozvoje poruch hormonální funkce štítné ţlázy zejména ve smyslu hypotyreózy. Hypotyreóza můţe být časnou i pozdní komplikací, která je popisována zhruba u 15% pacientů. Substituční léčba L-tyroxinem je u těchto pacientů plně indikována. Autoimunitní postiţení je charakterizováno vysokými hodnotami autoprotilátek s projevy hypo či hypertyreózy. Sekundární maligní postiţení štítné ţlázy se objevuje zejména v pozdním období s maximálním výskytem 15-25 let po expozici. Sledování funkce štítné ţlázy po skončené onkologické léčbě by mělo být nedílnou součástí péče o pacienty (48). CRF je sdruţen s psychosociálními faktory, jako je úzkost a deprese, potíţe se spánkem, problémy se zaměstnáním na plný úvazek a nízká tělesná zdatnost. Únava
13
je inverzně spojena s úrovní fyzické aktivity a funkční kapacitou. Sedavý způsob ţivota a sníţená zátěţová tolerance vedou ke zvýšené únavnosti. Paradoxně je ze strany zdravotníků často doporučován větší odpočinek a sníţená fyzická denní aktivita, neţ je u onkologického pacienta ţádoucí (49, 50, 51).
1.2. Tělesná zdatnost a kvalita ţivota u pacientů v remisi po protinádorové léčbě Únava je nejčastější příznak doprovázející nádorové onemocnění a jeho léčbu dle vizuální analogové škály. CRF je zřejmě nejčastějším syndromem, který zaţívají onkologicky nemocní v průběhu onemocnění a jeho léčby a často i dlouhou dobu po jejím ukončení. Nemocní pociťují CRF mnohem hůře neţ např. bolest (5, 6, 7, 52). Objektivizace únavy má značný význam nejenom z hlediska léčby nemocných, ale také z hlediska posudkového s dalšími dopady sociálními. Pro zhodnocení únavy je třeba vzít do úvahy jak subjektivní, tak objektivní údaje. Poněvadţ je únava primárně subjektivní příznak, je nejčastějším způsobem ohodnocení únavy sebehodnotící zpráva. Byla vytvořena řada metod zaloţených na subjektivním ohodnocení únavy nemocným. V současné době mezi nejčastěji pouţívané patří dotazník kvality ţivota EORTC QLQ C-30 (Europan Organization for Research and Treatment of Cancer). Tento dotazník hodnotí 6 základních kvalit zdraví a to: fyzické zdraví, funkční schopnosti, emoce, kognitivní funkce, sociální zázemí, obecný pocit zdraví. Pojem “kvalita ţivota” by měl obsahovat údaje o fyzickém, psychickém a sociálním stavu jedince (11, 52, 53). K sofistikovaným metodám vyhodnocujícím kardiopulmonální výkonnost patří především spiroergometrické vyšetření. Tato metoda poskytne komplexní pohled na funkci kardiovaskulárního systému, ventilaci i metabolizmus pracujících svalů (54,
14
55). V klinické praxi je nezastupitelná především u nemocných se srdečním onemocněním (stavy po srdečním infarktu, chronické srdeční selhání), v diferenciální diagnostice dušnosti a ve stanovení tělesné zdatnosti (56, 57, 58). Spiroergometrie je dynamický zátěţový test s analýzou plicní ventilace a výměny CO2 a O2. Většina běţných fyzických aktivit je závislá na aerobním hrazení energie, a proto je omezena schopností dodat pracujícím svalům potřebné mnoţství kyslíku a schopností svalů tento kyslík vyuţít k aerobní fosforylaci ADP (adenozindifosfátu) na ATP (adenozintrifosfát). Významným globálním ukazatelem tělesné výkonnosti organizmu je stanovení vrcholové spotřeby kyslíku (pVO2), coţ je příjem kyslíku při maximální zátěţi. Právě spotřeba kyslíku je ovlivněna transportním systémem, který tvoří plíce, krevní oběh, krev a svaly. Dalším důleţitým ukazatelem výkonnosti je stanovení metabolických ekvivalentů (MET). Za bazálních podmínek 1 MET = 3,5 ml O2/min/kg. Oba ukazatelé mohou objektivizovat, jakou fyzickou zátěţ můţe pacient v kaţdodenním ţivotě absolvovat. Stanovením anaerobního prahu (AT) pomocí hladin laktátu, pomocí výdeje CO2 a příjmu O2 či z průběhu minutové ventilace určíme mez, nad kterou se část energetické spotřeby pracujících svalů začne hradit anaerobně. AT bývá dosaţen při hodnotách 60aţ 85% VO2max (maximální spotřeba kyslíku). Práci do úrovně AT lze vykonávat dlouhodobě v setrvalém stavu, práce nad úrovní AT představuje výrazně zvýšenou kardiopulmonální a metabolickou zátěţ a lze ji vykonávat poměrně krátkou dobu. Proto je měření AT velmi důleţité pro stanovení tréninkového
či
rehabilitačního
programu
a
pro
kontrolu
jeho
efektu
na
kardiopulmonální a svalovou výkonnost jedince (54, 55). Měření zmíněných ukazatelů dnes jiţ nepatří jen do oblasti sportovní medicíny, ale je neodmyslitelnou součástí diagnostiky a vedení léčby nemocných s chronickým srdečním selháním a po srdečním infarktu. Jejich pouţití v diagnostice či vyloučení CRF je velmi slibné
15
(25, 26, 35, 57, 58, 59, 60, 61). (GRAF č. 1) K ovlivnění únavového syndromu u onkologických pacientů patří jako jeden z významných faktorů v boji proti únavě pravidelná fyzická aktivita. Pozitivní ovlivnění únavy aerobním tréninkem je zaloţeno na tvrzení, ţe toxický vliv nádoru a eventuálně i léčebného procesu způsobí sníţenou tělesnou aktivitu během léčby, coţ vede ke sníţení funkční kapacity jedince. Pro vykonávání běţných denních činností tak musí být vynaloţeno větší úsilí a větší energetický výdej s následným zvýšením stupně únavy. Aerobní cvičení můţe sníţit energetické ztráty a zvýšit funkční kapacitu, a tím redukovat úsilí a sníţit únavu. Zvýšená cirkulace při cvičení můţe usnadnit sníţení hladin cytokinů zprostředkujících únavovou odpověď (TAB 6) (1, 5, 6). TAB 6: KLASIFIKACE PRACOVNÍHO ZATÍŢENÍ PODLE ENERGETICKÝCH NÁROKŮ (VOLNĚ DLE HASKELLA A SPOL., CITACE Č. 49) Klasifikace Těţká a velmi
VRCHOLOVÁ ZÁTĚŢ kcal/min
MET
> 7.5
>6
těţká práce Středně těţká
Příklady Nošení těţkých břemen, rychlý výstup do více pater
5 – 7.5
4–6
Nošení břemen do 25kg
2.6-4.9
2-4
Nošení břemen do 10kg
< 2.5
<2
Kancelářská práce, pomalá chůze
práce Lehká práce Sedavé zaměstnání
procházkou, zvedání předmětu do 5kg, atd.
MET…metabolický ekvivalent
Studie, které se zabývaly vlivem cvičení na únavu v průběhu léčby nádorového onemocnění nebo po jejím ukončení, ukazují na statisticky významně sníţený stupeň únavy ve srovnání s kontrolními skupinami. Všechny formy cvičení byly provedeny v
16
VE (l/min) AT
RCP
VCO2 (ml/min) ANAEROBNÍ
AEROBNÍ / ANAEROBNÍ AEROBNÍ
TRÉNINKOVÉ ZÓNY
REHABILITACE
FITNESSES SEROBNÍ
VRCHOLOVÝ SPORT
GRAF 1: Vztah mezi plicní ventilací a zátěţovou intenzitou
17
aerobním reţimu a zahrnovaly jak domácí chodecké programy, tak i zátěţe na běhátku nebo bicyklovém ergometru v laboratorních podmínkách (62, 63, 64, 65, 66, 67, 68). Je prokázáno, ţe aerobní cvičení vede ke sníţení únavy u cvičících jedinců o 4050%. Přitom u onkologických pacientů je adherence ke cvičení 60 aţ 80 % u domácích programů a 100% v laboratorních nemocničních studiích (11, 34, 58). Změny v zátěţové toleranci a funkční kapacitě jsou obvykle objektivizovány dynamickým zátěţovým testem na ergometru nebo běhátku prováděným do vzniku symptomů či subjektivního maxima nebo 12minutovým chodeckým testem a srovnávány s úrovní únavy (11, 12, 39, 59, 60). Aerobní cvičení jako intervence únavového syndromu u onkologických pacientů má prospěšný vliv, sniţuje významně únavu a zlepšuje kvalitu ţivota. Pro preskripci pohybové aktivity dnes existují různá doporučení. Před stanovením rehabilitačniho programu je nutno diagnostikovat a eliminovat 7 faktorů: bolest, emoční stres, poruchy spánku, anémii, poruchy výţivy, dekondici a doprovodná onemocnění (11, 34). Pokud není ţádný z těchto faktorů přítomen, můţeme pacientovi bez obav sestavit tréninkový program. V opačném případě je nutno přistupovat přísně individuálně. Obecně platí, ţe při zlepšování funkční kapacity zvyšujeme zátěţ trváním, frekvencí a naposledy intenzitou (69, 70, 71, 72, 73, 74). Pohybový reţim pacientů se zhoubými nádory se liší v době léčby nádorového onemocnění a po ukončení terapie, tj. v dlouhodobé remisi onemocnění. Zatímco v první fázi jsou otázky pohybového reţimu zcela v kompetenci onkologa, pozdní reţimová terapie je záleţitostí sloţitou a čistě individuální. Mladší pacienti, kteří byli zvyklí v době před léčbou na určitý pravidelný pohybový reţim, by neměli být v době remise omezováni. Výjimku tvoří pacienti, jejichţ imunitní systém je po dlouhodobé léčbě onkologického
18
onemocnění natolik oslabený, ţe trpí častými infekty. V situaci, kdy je lékař přesvědčen o velkém psychickém efektu pobytu pacienta v původním sportovním kolektivu, je moţné po zváţení všech kladů a rizik povolit i závodní sport. Hyperprotektivní přístup k nemocným, jak ze strany rodinných příslušníků, tak ze strany některých lékařů, vede k sedavému ţivotnímu stylu s následnou obezitou a dekondicí se všemi riziky vedoucími i ke kardiovaskulárním onemocnění. Pacientům doporučujeme dynamickou zátěţ středně těţké intenzity, obvykle na úrovni 50-70 % maximální tepové frekvence dosaţené při zátěţovém testu (42, 72, 73). Pokud je k dispozici spiroergometrické vyšetření, stanovujeme tréninkovou tepovou frekveci (TF) dle hodnot při dosaţení anaerobního prahu. Dle subjektivního vnímání zátěţe by měl nemocný trénink hodnotit dle Borgovy škály hodnotami 11-13 (TAB 7).
TAB 7: HODNOCENÍ NÁMAHY DLE BORGA 6
bez námahy
7-8 extrémně lehká námaha 9
velmi lehká námaha
11 lehká námaha 13 trochu namáhavá činnost 15 namáhavá činnost 17 velmi namáhavá činnost 19 extrémně namáhavá činnost
Borgova stupnice námahy představuje subjektivní hodnocení nemocného od námahy extrémně lehké aţ po extrémně těţkou. Číselná stupnice představuje orientačně po přidání nuly tepovou frekvenci odpovídající vykonávané námaze. Toto subjektivní
19
hodnocení námahy je velmi pouţívané u nemocných se srdečním onemocněním (72, 73, 74). Cvičení by mělo být prováděno 3-5krát týdně po dobu 15-30 minut a vţdy by je měl pacient vnímat jako příjemnou únavu. Dle doporučení NCCN Fatigue Practice Guidelines by měl nemocný začít s pravidelným cvičením jiţ v období zahájení onkologické léčby (4, 44, 62, 65). Nicméně v této fázi je přístup ke cvičení značně individuální a výrazně omezen symptomatologií nemocného. Přínos aerobního cvičení v průběhu léčby na kvalitu ţivota nemocného s eliminací únavového syndromu byl prokázán v klinické praxi (15, 34, 35, 36, 58, 75). Před zahájením tréninkového programu by měl mít kaţdý nemocný provedeno kromě zátěţového testu i echokardiografické či kardiologické vyšetření pro stanovení funkce srdce za účelem vyloučení kardiotoxicity (GRAF 2). Neexistují doposud v tomto směru jednotné postupy či guidelines, nicméně literatura jiţ některé zmiňuje (20, 23, 28, 60, 76, 77, 78). Tento přístup se netýká jen dospělých nemocných s doprovodným kardiovaskulárním onemocněním, ale všech pacientů bez ohledu na věk, kteří byli léčeni kardiotoxickými reţimy. Sníţená zátěţová tolerance a únava mohou souviset se srdeční dysfunkcí, ale na druhé straně srdeční symptomy mohou být zastřeny celkovými následky onkologické léčby. Zná-li pacient moţné příznaky únavového syndromu v průběhu léčby, je lépe připraven je překlenout. Strategie pro překonání únavy zahrnuje šetření energií, které lze docílit rozdělením denní činnosti na periody aktivity a odpočinku, naplánováním prioritních prací na vhodný čas a odloţení méně důleţitých a energeticky náročných činností. Nemocní s CRF proţívají únavu často nejvíce ráno (po nekvalitním spánku) a během dne a večera se jejich únava
20
VSTUPNÍ VYŠETŘENÍ KLIDOVÁ ECHOKARDIOGARFIE ZÁTĚŢOVÝ TEST
FYZIOLOGICKÝ NÁLEZ
TRÉNINK ODPOVÍDAJÍCÍ VĚKU
ZACHOVALÁ KONTRAKČNÍ REZERVA BEZ ARYTMIÍ
AEROBNÍ TRÉNINK na 70-85%TFmax, 3x týdně 3 měsíce
SRDEČNÍ SYMPTOMY
DALŠÍ TESTY
ISCHEMIE PORUCHA KONTRKANČNÍ REZERVY ARYMTIE HYPOTENZE
DALŠÍ TESTY LÉČBA
GRAF 2: Skrínink onkologických nemocných před zahájením aerobního tréninku (volně dle Braith RW, citace č. 60)
21
zmírňuje, coţ vede k tomu, ţe jdou později spát. Nevyuţívají tedy období tmy, kdy se syntetizuje melatonin (49). Melatonin je hormon produkovaný v epifýze a zodpovědný za kontrolu normálního biorytmu organizmu. V noci a ve tmě je produkce melatoninu zvýšena, usnadňuje usínání a prodluţuje nejhlubší fázi spánku, která je důleţitá pro osvěţení a regeneraci sil. Tvorba melatoninu stoupá s poklesem intenzity světla a hraje důleţitou roli v udrţování cyklu spaní a bdění. V zimním období je kvůli nedostatku slunečního světla a dlouhým nocím zvýšená produkce malatoninu a to způsobuje větší potřebu spánku v zimě, s přibývajícím světlem se produkce melatoninu normalizuje a potřeba spánku se zmenšuje. Je-li melatoninu málo, sniţuje to regenerační a antioxidační účinky buněk a způsobuje problémy se spánkem a deprese, je–li ho nadbytek, ztrácíme aktivitu a chce se nám spát. Tito nemocní také zůstávají více doma a méně se vystavují dennímu světlu venku. U pacientek s karcinomem prsu bylo zjištěno, ţe zvýšená únava statisticky významně koreluje se sníţenou expozicí na denním světle. Nabízí se, ţe v léčbě CRF by mohlo být aerobní cvičení venku účinnější neţ cvičení v uzavřených prostorách s niţší intenzitou světla (10, 49, 50, 79). Zábava a rozptýlení také pomáhají ke sníţení únavy regulovaným stimulováním mozkové kůry. Jiné důleţité metody k překonání únavy zahrnují techniky na ovlivnění stresu, jako je relaxace a podpůrné psychoterapeutické skupiny. Poruchy spánku mohou způsobit únavu a následně umocnit depresi a úzkost jako reakci na vnímání onemocnění a neschopnost plnění obvyklých úkolů.
22
2. CÍL PRÁCE Cílem je vyhodnotit kardiopulmonální výkonnost a objektivní posouzení přítomnosti únavového syndromu u nemocných v remisi po léčbě maligních lymfomů. Součástí léčby nemocných s hematologickými malignitami je chemoterapie s antracykliny a ozáření mediastina, coţ jsou faktory vedoucí k pozdnímu poškození funkce srdce a k projevům srdečního selhání. Tím se sniţuje tělesná zdatnost s následným ovlivněním kvality ţivota. Sníţená tělesná zdatnost je významným nezávislým prediktorem celkové i kardiovaskulární mortality. Aţ 100% onkologických nemocných udává únavový syndrom v průběhu léčby, v období po roce od ukončení terapie je to 4070% nemocných. Kardiotoxicita a únavový syndrom jsou dva faktory, které spolu mohou souviset.
23
3. METODIKA A SOUBOR VYŠETŘENÝCH 3.1. Charakteristika souboru a klinické a laboratorní vyšetření Do
souboru
byli
konsekutivně
zařazováni
onkologičtí
pacienti
léčeni
pro
hematologickou malignitu – Hodgkinovu nemoc a Ne-hodgkinský lymfom na Interní hematoonkologické klinice LF MU Brno a FN Brno. Vyšetřili jsme tak 298 nemocných v období 16-120 měsíců po základní léčbě. Bylo provedeno základní klinické vyšetření, echokardiografie, funkční vyšetření kardiopulmonálního systému a nemocní vypracovali dotazník QoL QLQ C-30. V současné době mezi nejčastěji pouţívané patří dotazník kvality ţivota EORTC QLQ C-30 (Europan Organization for Research and Treatment of Cancer). Tento dotazník hodnotí 6 základních kvalit zdraví a to: fyzické zdraví, funkční schopnosti, emoce, kognitivní funkce, sociální zázemí, obecný pocit zdraví. Pojem “kvalita ţivota” by měl obsahovat údaje o fyzickém, psychickém a sociálním stavu jedince (53). Na základě rozboru výsledků byla stanovena funkce kardiovaskulárního systému, funkce plic, kvalita ţivota a fyzická zdatnost jedince. Byl vypracován návrh na tréninkový program za účelem zlepšení fyzické kondice. Pacientům doporučíme dynamickou zátěţ středně těţké intenzity, obvykle 50-70% maximální tepové frekvence dosaţené při zátěţovém testu. Pokud je k dispozici spiroergometrické vyšetření, stanovujeme tréninkovou tepovou frekvenci (TF) dle hodnot při dosaţení anaerobního prahu. Dle subjektivního vnímání zátěţe by měl nemocný trénink hodnotit dle Borgovy škály hodnotami 11-13. Borgova stupnice námahy představuje subjektivní hodnocení nemocného od námahy extrémně lehké aţ po extrémně těţkou (72, 73, 74). Tento program byl vypracován na jeden rok a po jeho absolvování byl pacient pozván ke kontrolnímu vyšetření. Celkem 90 osob, 51 muţů, 39 ţen ve věku 39±15
24
let souhlasilo se zařazením do studie. Nemocné jsme zařadili na základě kritérií: 1. Písemný souhlas se studií 2. Remise onemocnění, nebo minimálně 6M před zařazením bez onkologické léčby 3. Při doprovodném kardiálním onemocnění pouze s funkční klasifikací NYHA I nebo CCS I a zachovalý sinusový rytmus na EKG. 4. Nepřítomnost jiných doprovodných onemocnění, která by byla omezením či kontraindikací pro pravidelný aerobní trénink
3.2. Spiroergometrické vyšetření Spiroegometrické vyšetření bylo provedeno na přístroji Oxycon Delta Jaeger. Pacienti byli zatíţeni rampovým testem 20W/1min do subjektivního maxima nebo vzniku symptomů. Stanovili jsme hodnotu vrcholového příjmu kyslíku (pVO2), metabolického ekvivalentu (MET), hodnotu tepového kyslíku (TF-O2). Dále jsme získali hodnoty zátěţové tolerance (TZ), klidové a vrcholové hodnoty tepové frekvence (TF) a krevního tlaku (TK). Funkce transportního systému a aktivity oxidativních procesů v mitochondriích kosterních svalů je nejlépe vyjádřena spotřebou kyslíku. Spotřeba kyslíku je komplexním parametrem, který odráţí schopnost celého organismu reagovat na zátěţ a je přímo úměrná vykonané práci. Vyjadřuje maximální funkční aerobní kapacitu jedince a její určování se pouţívá při testování funkční zdatnosti sportovců i nemocných. Za bazálních podmínek v klidu a bdělém stavu odpovídá u dospělých přibliţně 3,5 ml.kg-1.min-1, u dětí aţ 4 ml.kg-1.min-1.Tato hodnota se označuje jako metabolický ekvivalent (1 MET). Vyjadřuje skutečnost, kolikrát je jedinec schopen v
25
průběhu zátěţe zvýšit svoji klidovou spotřebu kyslíku. Zdravý člověk by měl být schopen alespoň pětinásobného zvýšení bazálního metabolismu. Naopak nemocní se srdečním selháváním zařazení do IV. skupiny podle NYHA klasifikace nezvýší tuto hodnotu ani na trojnásobek. Během zátěţe hodnota příjmu kyslíku mnohonásobně stoupá (2, 54, 55). Maximální spotřeba kyslíku (V02max) je maximální mnoţství kyslíku, které je schopen jedinec dopravit do organismu během stupňující se dynamické zátěţe a které se i přes pokračování zátěţe jiţ dále nezvyšuje. Hodnoty kolem 10 METs odpovídají výkonnosti zdravých netrénovaných muţů středního věku. Zdravotně oslabení jedinci nemusí maximálního příjmu kyslíku dosáhnout, proto se spotřeba kyslíku na úrovni dosaţené zátěţe hodnotí jako vrcholová spotřeba kyslíku (pV02). Sníţení pV02 pod 20 ml.kg-1.min-1 znamená funkční postiţení transportního systému a je typické například pro nemocné se selhávajícím srdcem. Sníţená tělesná zdatnost u symptomatických i asymptomatických osob obojího pohlaví je významným nezávislým prediktorem celkové i kardiovaskulární mortality (2, 55). Hodnotu pVO2 < 20 ml/kg/min jsme povaţovali za patologicky sníţenou, v pásmu 20-30 ml/kg/min za průměrnou a nad 30 ml/kg/min za nadprůměrnou Anaerobní práh (AT) je nejvyšší intenzita dynamické zátěţe, vyjádřená odpovídající spotřebou kyslíku nebo i srdeční frekvencí, při které se v periferním oběhu neobjevuje kumulace laktátu. Intenzita zátěţe na této úrovni se pohybuje mezi 6090% maxima v závislosti na míře adaptace na vytrvalostní zátěţ (55). Zátěţ na úrovni anaerobního prahu je nejúčinnější jak pro trénink sportovců, tak pro rehabilitační cvičení u osob s ICHS, obézních apod. Při zátěţi na úrovni AT nastává nelineární vzestup ventilace, která začíná stoupat rychleji neţ spotřeba kyslíku. Bod, ve kterém se tento zlom objevuje, souhlasí s náhlým vzestupem kumulace laktátu
26
(55). Před testem a bezprostředně po něm bylo provedeno funkční vyšetření plic metodou průtok-objem k vyloučení vlivu poruchy plicní funkce na měřené parametry. Z křivky průtok-objem jsme hodnotili tyto ukazatele: funkční vitální kapacitu FVC, jednovteřinovou
vitální kapacitu FEV1 a vrcholovou výdechovou rychlost PEF.
Saturace kyslíku byla měřena nepřímo digitálním oximetrem.
3.3. Echokardiografické vyšetření Klidové echokardiografické vyšetření bylo provedeno na přístrojích ATL HDI 3000 nebo HDI 5000 SonoCT dle doporučení ASE (Americká společnost pro echokardiografii).
Vyšetření
bylo
provedeno
před
zahájením
konvenční
chemoterapie, po jejím ukončení a další kontrolní za období 5 let a v rámci předloţené studie. Pro předloţenou práci byl pouţit jako ukazatel systolické funkce LK ejekční frakce (EF). Tato byla stanovena dvourovinovou metodou dle Simpsonova pravidla. Hodnota EF pod 50% byla povaţována za sníţenou, 50-55% hraniční a nad 55% za fyziologickou. Pokles EF v čase ≥ 10% ve fyziologickém rozmezí, nebo pod hodnoty 50% jiţ při změně ≥ 5% byl povaţován za patologický a za projev pozdní kardiotoxicity onkologické léčby (23, 80).
3.4. Statistická analýza dat Předloţené výsledky jsou uvedeny jako průměr ± 1 SD, relativní četnost, interval a medián. Naměřené ukazatele byly srovnány párovým a nepárovým Studentovým ttestem. Neparametrické hodnoty byly testovány chí-kvadrát testem. Vztahy mezi proměnnými jsme vyhodnotili lineární regresní analýzou, logistickou a vícerozměrnou analýzou dat. Hodnoty p<0.05 byly povaţovány za statisticky významné. K analýze jsme pouţili statistický program STATISTIKA 8 (StatSoft ČR).
27
4. VÝSLEDKY 4.1. Vstupní soubor Vstupní soubor tvoří 298 konsekutivně zařazených nemocných, kteří byli na naše pracoviště odesláni v rámci kontrolních vyšetření na hematoonkologické ambulanci II. Interní hematoonkologické kliniky v období 5 a více let od základní onkologické léčby. Charakteristika nemocných je uvedena v TAB 8.
TAB 8: KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA VSTUPNÍHO SOUBORU I (ONKOLOGICKÁ LÉČBA) N
298
Muţi / ţeny
163 / 135
Věk (roky)
41 + 15 (37) [18 – 79]
Diagnóza (n/%): HN
187 / 63%
NHL
111 / 37%
BMI
26.3 + 4.8 (25.3) 2
(kg/m )
[17.7 – 40.4]
Doba od ukončení základní léčby
28 + 23 (18)
(měsíce)
[16 – 120]
KD Dox
302 + 51 (300)
2
(mg/m )
[85 – 450]
KD RT na mediastinum
38 + 3 (38)
(Gy)
[30 – 44]
RT na mediastinum
83 / 28%
(n/%) HD chemoterapie s TKT (n/%)
51 / 17%
Dosaţeno 1.CR (n/%)
232 / 78%
HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, BMI … body mass index, KD … kumulativní dávka, DOX … doxorubicin, RT … radioterapie, HD … vysokodávkovaná chemoterapie, TKT … transplantace krvetvorné tkáně, 1.CR … první kompletní remise
Jak vyplývá z tabulky, většina nemocných má diagnózu Hodgkinova lymfomu (HN), převaţují
muţi.
Všichni
nemocní
měli
v základních
reţimech
doxorubicin 28
v konvenčních dávkách odpovívajících léčebným reţimům (CHOP u NHL, ABVD či BEACCOP u HN). U 28% nemocných bylo ozářeno mediastinum, u 17% nemocných byla v dalším odbobí provedena léčba vysokodávkovanou chemoterapií za podpory podání krvetvorných buněk (autologní transplantace periferních kmenových buněk). V době vyšetření bylo 78% nemocných v první remisi onemocnění. Klinické vyšetření poukázalo na pomerně významnou četnost rizikových faktorů (TAB 9).
TAB 9: KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA VSTUPNÍHO SOUBORU II (RIZIKOVÉ FAKTORY) Doprovodné rizikové faktory (n/%): Věk > 60 let
45 / 15
ICHS
15 / 5
Hypertense
54 / 18
Diabetes
9/3
Kouření
92 / 31
Dyslipidémie
9/3
CMP
3/1 2
Obezita (BMI >30 kg/m )
33 / 11
Pozitivní RA pro KVO
54 / 18
ICHS … ischemické choroba srdeční, CMP … stav po cévní mozkové příhodě, BMI … body mass index, RA … rodinná anamnéza, KVO … kardiovaskulární onemocnění
Echokardiografické vyšetření prokázalo u 7% nemocných sníţenou EF LK. U ţádného z těchto nemocných nebyly přítomny klinické známky srdečního selhávání, byli tedy ve funkční klasifikaci NYHA I. Odpovídající sníţenou kardiopulmonální výkonnost dle pVO2 mělo ale 13% nemocných (TAB 10). V TAB 11 je proveden rozbor kardiopulmonální výkonnosti celého souboru. Při pouţití ukazatele W/kg byla zátěţová tolerance (TZ) sníţená při TZ< 2 W/kg u 35% nemocných, naopak nadprůměrná při TZ > 3 W/kg jen u 9% nemocných.
29
TAB 10: KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA VSTUPNÍHO SOUBORU III (FUNKCE LEVÉ KOMORY SRDEČNÍ A KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOST) Systolická funkce levé komory srdeční EF LK (%)
61 + 5 (61) [38 - 70]
EF LK < 55% (n/%)
22 / 7% Sníţená kardiopulmonální výkonnost
pVO 2 < 20 ml/kg/min (n/%)
40 / 13%
TZ < 2 W/kg (n/%)
105 / 35%
METs < 5
19 / 6%
EF LK … ejekční frakce levé komory srdeční, pVO 2 … vrcholový příjem kyslíku, TZ … tolerance zátěţe, METs … metabolické ekvivalenty
TAB 11: ROZDĚLENÍ VSTUPNÍ SKUPINY PODLE UKAZATELŮ KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTI Tolerance zátěţe (TZ) I. < 2 W/kg
II. 2 – 3 W/kg
III. > 3 W/kg
105
165
28
35%
56%
9%
Metabolické ekvivalenty (METs) I. < 5 METs
II. 5 – 10 METs
III. > 10 METs
19
212
67
6%
71%
23%
Vrcholový příjem kyslíku (pVO2) I. < 20 ml/kg/min
II. 20 – 30 ml/kg/min
III. > 30 ml/kg/min
40
139
119
13%
46%
41%
pVO 2 … vrcholový příjem kyslíku, TZ … tolerance zátěţe, METs … metabolické ekvivalenty
30
Nadprůměrné hodnoty pV02 nad 30 ml/kg/min mělo 41% nemocných a METs nad 10 jen 23% nemocných. Všechny tři parametry ukazuji, ţe většina nemocných po terapii je v pásmu průměrného fyzického výkonu.
4.2. Sledovaný soubor 4.2.1. Klinická charakteristika Ze skupiny 298 nemocných léčených antracykliny jsme zařadili na základě vstupních kritérií do dalšího sledování 90 nemocných (51 muţů a 39 ţen) ve věku 39±15 (medián 33, 18-75) roků, u kterých jsme po jejich souhlasu naplánovali a provedli kontrolní vyšetření. Charakteristika tohoto souboru je uvedena v TAB 12. V době kontrolního vyšetření 93% nemocných bylo v první kompletní remisi onemocnění. Nemocným byla podána maximální kumulativní dávka doxorubicinu (KD DOX) ve výši 242±80 (medián 230;85-450) mg/m2, 40% nemocných bylo ozářeno na mediastinum, u 6 (6%) indikovaných pacientů byla podána léčba vysokodávkovanou chemoterapií s podporou transplantace krvetvorných buněk. Doprovodné rizikové faktory, které mohou ovlivnit funkci LK bez ohledu na onkologickou léčbu, byly přítomny u jednotlivých diagnóz v 5 - 14% případů, 15 nemocných (15%) mělo v době zahájení léčby věk nad 60 let (TAB 13).
4.2.2. Funkce levé komory srdeční Před zahájením chemoterapie byla EF LK 64±4% (medián 65;45-73%), u 2(2%) nemocných byl asymptomatický pokles EF pod 55%. Při prvním kontrolním vyšetření došlo k průměrnému poklesu EF a u 10 (10%) nemocných byl pokles EF pod 55%. Při druhém kontrolním vyšetření se průměrná hodnota EF LK zvýšila, ale zůstala pod rozsahem vstupních hodnot EF LK 62±6% (medián 63;36-71%). Počet
31
TAB 12: KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA SLEDOVANÉHO SOUBORU I (ONKOLOGICKÁ LÉČBA) N
90
Muţi / ţeny
51 / 39
Věk (roky)
39 + 15 (33) [18 – 75]
Diagnóza (n/%): HN
61 / 67%
NHL
29 / 33%
BMI
25.3 + 3.8 (26.3) 2
(kg/m )
[18.7 – 39.4]
Doba od ukončení základní léčby
26 + 23 (16)
(měsíce)
[16 – 112]
KD Dox
242 + 80 (230)
(mg/m2)
[85 – 450]
KD RT na mediastinum
32 + 6 (30)
(Gy)
[30 – 44]
RT na mediastinum
36 / 40%
(n/%) HD chemoterapie s TKT (n/%) Dosaţeno 1.CR (n/%)
6 / 6% 84 / 93%
HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, BMI … body mass index, KD … kumulativní dávka, DOX … doxorubicin, RT … radioterapie, HD … vysokodávkovaná chemoterapie, TKT … transplantace krvetvorné tkáně, 1.CR … první kompletní remise
nemocných s EF menší neţ 55% se sníţil na 5(5%) (TAB 14).
4.2.3. Kardiopulmonální výkonnost Rozdělení sledovaných pacientů z hlediska ukazatelů kardiopulmonální výkonnosti bylo podobné s údaji v TAB 11 vstupního souboru. Dle tolerance zátěţe mělo 29 (32%) nemocných sníţenou toleranci zátěţe, 56 (65%) nemocných průměrnou hodnotu a 5 (3%) nemocných mělo nadprůměrnou hodnotu. Výkonnost hodnocená dle metabolického ekvivalentu (METs) byla sníţena u 7 (7%) nemocných, průměrnou hodnotu mělo 66 (74%) nemocných a nadprůměrnou 17 (19%) nemocných.
32
TAB 13: KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA SLEDOVANÉHO SOUBORU II (RIZIKOVÉ FAKTORY) Doprovodné rizikové faktory (n/%): Věk > 60 let
15 / 15
ICHS
5/5
Hypertense
5/5
Diabetes
0/0
Kouření
17 / 18
Dyslipidémie
5/5
CMP
0/0 2
Obezita (BMI >30 kg/m )
13 / 14
Pozitivní RA pro KVO
10 / 11
ICHS … ischemická choroba srdeční, CMP … stav po cévní mozkové příhodě, BMI … body mass index, RA … rodinná anamnéza, KVO … kardiovaskulární onemocnění
TAB 14: ZMĚNY EJEKČNÍ FRAKCE LEVÉ KOMORY SRDEČNÍ U SLEDOVANÉHO SOUBORU
Před onkologickou léčbou EF LK (%)
64 + 4 (65) [45 - 73]
EF LK < 55% (n/%)
2 / 2% I. kontrolní vyšetření po terapii
EF LK (%)
59 + 7 (61)
+
[38 - 67] EF LK < 55% (n/%)
10 / 10% II. kontrolní vyšetření po terapii
EF LK (%)
62 + 6 (63) ++ [36 - 71]
EF LK < 55% (n/%)
5 / 5%
EF LK … ejekční frakce levé komory srdeční + p<0.0001 ++ p< 0.006
33
TAB 15: ROZDĚLENÍ SLEDOVANÉHO SOUBORU PODLE UKAZATELŮ KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTI Tolerance zátěţe (TZ) I. < 2 W/kg
II. 2 – 3 W/kg
III. > 3 W/kg
29
56
5
32%
65%
3%
Metabolické ekvivalenty (METs) I. < 5 METs
II. 5 – 10 METs
III. > 10 METs
7
66
17
7%
74%
19%
Vrcholový příjem kyslíku (pVO2) I. < 20 ml/kg/min
II. 20 – 30 ml/kg/min
III. > 30 ml/kg/min
11
42
37
12%
47%
41%
pVO 2 … vrcholový příjem kyslíku, TZ … tolerance zátěţe, METs … metabolické ekvivalenty
Patologicky sníţená hodnota vrcholového příjmu kyslíku (pVO2) byla u 11 (12%) nemocných, 42 (47%) nemocných mělo pVO2 v průměrném pásmu a 37 (41%) nemocných mělo nadprůměrnou hodnotu vrcholového příjmu kyslíku (TAB 15). Při porovnání ukazatelů kardiopulmonální výkonnosti z výsledků spiroegometrického testu z prvního a kontrolního vyšetření po roce vyplývá, ţe sledované hodnoty vykazují zlepšení na různém stupni významnosti (TAB 16). Hodnoty ukazatelů plicní funkce získané při spirometrickém vyšetření ukazují statisticky významné zlepšení funkční vitální kapacity (FVC) a jednovteřinové vitální kapacity (FEV1) (TAB 17).
4.2.4. Srovnání dle diagnózy V rámci sledovaného souboru byla u 61 nemocných (34 muţů a 27 ţen) diagnostikována Hodgkinova nemoc (HN) a u 29 (17 muţů a 12 ţen) ne-Hodgkinův lymfom (NHL). Při srovnání těchto podskupin byl významný rozdíl ve věkovém sloţení, u Hodgkinovy nemoci byl věk 34±12 (median 30;18-68) roků a nad 60 let
34
TAB 16: ZMĚNY UKAZATELŮ KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTI (SPIROERGOMETRICKÉ VYŠETŘENÍ) PROMĚNNÁ
1. VYŠETŘENÍ
KONTROLA
HODNOTA P
TZ-pVO2 (W/kg)
2.17 + 0.57 (2.2)
2.25 + 0.54 (2.25)
0.04
[0.8 – 3.5]
[1.0 – 3.7]
1.75 + 0.5 (1.7)
1.87 + 0.62 (1.9)
[0.8 – 3.0]
[0.85 – 4.14]
25.7 + 7.6 (25.6)
29 + 7.4 (29)
[10.8 – 45.1]
[15.9 – 45.4]
21.6 + 6.6 (20.7)
24.9 + 6 (23.9)
[11.2 – 42.6]
[14.7 – 43.2]
12.8 + 4.3 (12.1)
14 + 4.2 (13.2)
[5.4 – 23.2]
[7.3 – 24.3]
TF- klid
69 + 10 (68)
75 + 11 (73)
(t/min)
[50 – 100]
[51 – 102]
169 + 19 (173)
166 + 21 (168)
[114 – 197]
[105 – 197]
TKs – klid
125 + 11 (125)
128 + 112 (130)
(mmHG)
[105 – 150]
[95 – 160]
189 + 20 (190)
186 + 21 (190)
(mmHG)
[130 – 230]
[125 – 230]
TKd – klid
79 + 7 (80)
82 + 7 (80)
(mmHg)
[65 – 100]
[60 – 100]
TKd – max
98 + 9 (95)
96 + 7 (95)
(mmHg)
[85 – 120]
[80 – 115]
7.5 + 2.1 (7.3)
8.2 + 2.1 (8.3)
[3.2 – 12.9]
[4.5 – 13]
TZ-VAT (W/kg) pVO2 (ml/kg/min) VO2 -VAT (ml/kg/min) TF-O2 (ml)
TF-max (t/min)
TKs – max
METs
0.007 0.0001 0.0007 0.0001 0.0001 0.001 0.02 n.s. 0.001 n.s. 0.0001
TZ-pVO2 … zátěţová tolerance na úrovní maximálního příjmu kyslíku, TZ-VAT … zátěţová tolerance na úrovní anaerobního prahu, pVO2 … vrcholový příjem kyslíku, VO2-AT … příjem kyslíku na úrovni anaerobního prahu, TF … tepová frekvence, TKs … systolický krevní tlak, TKd … diastolický krevní tlak, METs … metabolické ekvivalenty
věku 6 nemocných (10%), u ne-Hodgikova lymfomu byl věk 51±14 (median 52;27-75) roků a nad 60 let 9 nemocných (31%).Významné rozdíly jsme zjistili také pro ukazatel obesity (BMI), pro kumulativní dávku doxorubicinu (KD DOX) a ozáření mediastina (KD RT) a významný byl také rozdíl v dosaţení první kompletní remise (1.CR) mezi
35
TAB 17: ZMĚNY UKAZATELŮ PLICNÍ FUNKCE (SPIROMETRICKÉ VYŠETŘENÍ)
PROMĚNNÁ
1. VYŠETŘENÍ
KONTROLA
HODNOTA P
FVC (l)
3.9 + 1.15 (3.69)
4.09 + 1.08 (4.02)
0.0003
[1.03 – 6.38]
[2.07 – 6.78]
3.41 + 0.98 (3.24)
3.6 + 0.94 (3.59)
[1.03 – 5.84]
[1.77 – 5.77]
87.6 + 7.8 (88.5)
87.8 + 7.6 (88.6)
[62.6 – 100]
[61.4 – 100]
6.56 + 1.83 (6.49)
6.7 + 1.57 (6.71)
[2.44 – 11.2]
[3.68 – 10.51]
FEV1 (l/s) FEV1/FVC (%) PEF (l/s)
0.0001 n.s. n.s.
FVC … funkční vitální kapacita, FEV1 …. jednovteřinová vitální kapacita, PEF … vrcholová výdechová rychlost
skupinami uvedených diagnóz (TAB 18). Srovnáním nemocných s Hodgkinovou nemocí a ne-Hodgkinovým lymfomem z hlediska kardiopulmonální výkonnosti jsme zjistili významně vyšší zátěţovou toleranci na úrovni maximálního příjmu kyslíku u podskupiny s Hodgkinovou nemocí (HN) při kontrolním vyšetření na rozdíl od vstupního vyšetření, kde hodnoty ukazatele zátěţové tolerance nebyly významné (TZ-pVO2). Stejně tak hodnoty ukazatele pro vrcholový příjem kyslíku (pVO2) a příjem kyslíku na úrovni anaerobního prahu (VO2VAT) byly statisticky významně vyšší u skupiny Hodgkinovy nemoci (HN) jak při vstupním, tak kontrolním vyšetření (TAB 19).
4.2.5 Regresní analýza dat Provedli jsme lineární regresní analýzu mezi ukazateli kardiopulmonální výkonnosti pVO2 a klinickými ukazateli pro vstupní data. Analýza prokázala významný vztah k věku (r= -0,74, p<0,0001), kumulativní dávce doxorubicinu (r= -0,53, p<0,03) a obezitě (r= -0,65, p<0,05). Ukazatel nekoreluje s kumulativní dávkou ozáření mediastina a vitální kapacitou plic (TAB 20). 36
TAB 18: SROVNÁNÍ NEMOCNÝCH VE VZTAHU K ONKOLOGICKÉ DIAGNÓZE (KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA) PROMĚNNÁ
HN
NHL
61
29
M/Ţ
34 / 27
17 / 12
Věk
34+12 (30)
51+14 (52)
[18-68]
[27-75]
6 / 10
9 / 31
0.001 *
26+23 (16)
28+14 (18)
n.s.
[16-112]
[20-105]
25.3 + 5.8 (26.3)
28. + 3.8 (28.3)
(kg/m2)
[18.7 – 29.7]
[18.7 – 39.4]
KD DOX
217+78 (200)
294+60 (300)
(mg/m )
[100-450]
[85-450]
KD RT
30+5 (30)
39+1 (39)
(Gy)
[20-44]
[38-40]
RT mediastina (n/%)
36 / 59
6 / 20
0.0001 *
HD CHT+TKT (n/%)
3 / 5%
3 / 10%
n.s. *
Dosaţení 1.CR (n/%)
59 / 96
25 / 86
0.05 *
RF (n/%)
24 / 39
46 / 158
0.0001 *
N
(roky) Věk > 60 let
HODNOTA P
0.0001
(n/%) Doba od ukončení léčby (měsíce) BMI
2
0.01 0.0001 0.0001
* …. Chí-kvadrát test M … muţi, Ţ … ţeny, BMI … body mass index, KD DOX … kumulativní dávka doxorubicinu, , KD RT … kumulativní dávka ozáření mediastina, HD … vysokodávkovaná chemoterapie, TKT … transplantace krvetvorné tkáně, RF … rizikové faktory, 1.CR … první kompletní remise, HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, EF LK … ejekční frakce levé komory srdeční
Multiregresní analýza vstupních dat byla provedena za účelem stanovení odhadu rizika přítomnosti sledovaných klinických parametrů pro vývoj kardiopulmonální výkonnosti ve sledovaném souboru. Výsledky ukazují, ţe pro nález zhoršení kardiopulmonální výkonnosti je významným rizikem věk, ţenské pohlaví, kumultivní dávka doxorubicinu nad 230 mg/m2, přítomnost rizikových faktorů, diagnóza neHodgkinova lymfomu a obezita (TAB 21). Lineární regresní analýza pro kontrolní data mezi ukazateli kardiopulmonální
37
TAB 19: SROVNÁNÍ NEMOCNÝCH VE VZTAHU K ONKOLOGICKÉ DIAGNÓZE (KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOST) PROMĚNNÁ
HN
NHL
HODNOTA P
64+4 (65)
64+4 (65)
n.s.
[45-73]
[50-73]
60+6 (61)
60+6 (61)
[18-68]
[27-75]
62+5 (63)
61+7 (62)
[46-71]
[36-69]
2.22 + 0.54 (2.2)
2.06 + 0.63 (2.1)
[1.0-3.7]
[0.8-3.1]
2.28 + 0.56 (2.25)
2.1 + 0.55 (2.1)
[1.0-3.5]
[1.0-3.1]
7.9 + 2.2 (7.8)
6.6 + 1.5 (6.1)
[3.2-12.9]
[4.5-9.5]
8.6 + 2.1 (8.5)
7.5 + 1.7 (8.1)
[4.5-13]
[4.9-10.8]
27.1 + 8 (27.1)
22.5 + 5.5 (21.3)
[10.8-45.1]
[12.8-33.4]
30.1 + 7.5 (29.7)
26.6 + 6.4 (28.2)
[15.9-45.4]
[16.8-39.1]
VO2 –VAT1
22.8 + 7.1 (22)
18.7 + 3.8 (18.6)
(ml/kg/min)
[11.2-42.6]
[11.5-25.8]
VO2 –VAT2
26 + 6.3 (25)
22.5 + 4.6 (21.5)
(ml/kg/min)
[15.1-43.2]
[14.7-29.8]
TF-O2/1 (ml)
12.8 + 4.3 (12.1)
12.1 + 3.7 (12.1)
[5.4-23.2]
[7-20.7]
14.2 + 4.3 (13.4)
13.8 + 4 (12.9)
[7.3-24.3]
[8.2- 22.8]
EFpřed léčbou (%) EF1 (%) EF2 (%) TZ1-pVO2 (W/kg) TZ2-pVO2 (W/kg) METs1 METs2 pVO2/1 (ml/kg/min) pVO2/2 (ml/kg/min)
TF-O2/2 (ml)
n.s. n.s. n.s. 0.04 0.0005 0.005 0.0001 0.01 0.005 0.0007 n.s. n.s.
EF … ejekční frakce levé komory, TZ-pVO2 … zátěţová tolerance na úrovní maximálního příjmu kyslíku, pVO2 … vrcholový příjem kyslíku, VO2-AT … příjem kyslíku na úrovni anaerobního prahu, METs … metabolické ekvivalenty, INDEXY: 1…vstupní hodnota, 2 … kontrolní hodnota
výkonnosti a klinickými ukazateli prokázala stejně jako u vstupních dat významný vztah k
věku, kumulativní dávce doxorubicinu a obezitě, navíc ještě k době od
ukončení základní léčby (r= -0,52, p <0,05) (TAB 22). Multiregresní analýza kontrolních dat mezi ukazateli kardiopulmonální výkonnosti a
38
TAB 20: VZTAH MEZI KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTÍ (PVO2) A KLINICKÝMI UKAZATELI (LINEÁRNÍ REGRESNÍ ANALÝZA) – VSTUPNÍ ANALÝZA
PROMĚNNÁ
pVO2 (ml/kg/min) Hodnota r
Hodnota p
- 0.74
0.0001
0.42
n.s.
KD DOX (mg/m )
- 0.53
0.03
KD RT (Gy)
- 0.28
n.s.
Doba od ukončení základní
- 0.48
n.s.
- 0.65
0.05
FVC (l)
0.23
n.s.
FEV1 (l/s)
0.15
n.s.
Věk (roky) EF (%) 2
léčby (měsíce) BMI 2
(kg/m )
EF … ejekční frakce levé komory srdeční, KD DOX … kumulativní dávka doxorubicinu, KD RT … kumulativní dávka ozáření mediastina, BMI … body mass index, FVC … funkční vitální kapacita, FEV1 …. jednovteřinová vitální kapacita
klinickými ukazateli prokázala stejné rizikové ukazatele (TAB 23).
4.2.6. Vyhodnocení sportovních aktivit a QoL Sportovní aktivity, které prováděli nemocní před léčbou, zahrnovaly jak individuální sporty, tak kolektivní hry. V průběhu léčby byla sportovní činnost zásadně přerušena u naprosté většiny nemocných. Nicméně po ukončení se k pohybovým aktivitám postupně vracejí. U některých aktivit došlo k výraznějšímu poklesu provozování sportu (fotbal, posilování), jiné se zase objevily nově nebo se zvýšilo jejich zastoupení (turistika, tenis, golf, jóga) (GRAF 3). Výsledky vypracovaných dotazníků EORTC QLQ-C30 jsou shrnuty v Grafech 4 a 5. Z výsledků vyplývá, ţe nemocní vyhodnotili kvalitu ţivota a pocit zdraví jako významně lepší při kontrolním vyšetření.
39
TAB 21: VZTAH MEZI KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTÍ (PVO2) A KLINICKÝMI UKAZATELI (MULTIREGRESNÍ ANALÝZA) – VSTUPNÍ ANALÝZA
PROMĚNNÁ
pVO2 (ml/kg/min) < / > 26 ml/kg/min OR
CI 95%
P
Věk < / > 33 let
7.45
[5.45-8.15]
0.0001
Sex ţ / m
3.28
[2.34-4.67]
0.005
3.11
[2.56-4.78]
0.03
0.82
[0.06-6.14]
n.s.
1.87
[0.33-4.15]
n.s.
3.96
[2.98-6.14]
0.001
4.63
[3.38-5.22]
0.001
3.01
[2.01-4.12]
0.05
1.15
[0.73-4.28]
n.s.
2.18
[1.13-5.98]
n.s.
KD DOX 2
< / > 230 mg/m
KD RT mediastina < / > 30 Gy HD CHT + TKT Ano / ne RF Ano / ne Diagnosa HN / NHL BMI 2
< / > 25 kg/m Follow-up
< / > 16 měsíců EF LK (%) < / > 55% M … muţi, Ţ … ţeny, KD DOX … kumulativní dávka doxorubicinu, KD RT … kumulativní dávka ozáření mediastina, HD … vysokodávkovaná chemoterapie, TKT … transplantace krvetvorné tkáně, RF … rizikové faktory, HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, BMI … body mass index, EF LK … ejekční frakce levé komory srdeční
Zlepšení tolerance zátěţe pozitivně ovlivnilo subjektivní vnímání kvality ţivota, habituální pohybová aktivita zahrnující běţné kaţdodenní aktivity nebyla vnímána jako zatěţující, nebyly limitovány výrazně volnočasové aktivity a podstatně příznivěji byla vnímána namáhavá činnost, protoţe se zlepšila aerobní kapacita. Tyto výsledky ukazují na bezpečnost a snadnou proveditelnost cvičení.
40
Jóga Golf Odbíjená Košíková Tenis Turistika Plavání Hokej Lyţování Fotbal Posilování Cyklistika
0
5
10 Před léčbou
15 Během léčby
20
25
30
Po léčbě
GRAF 3: Srovnání sportovních aktivit ve sledovaném souboru ve vztahu k onkologické léčbě
41
TAB 22: VZTAH MEZI KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTÍ (PVO2) A KLINICKÝMI UKAZATELI (LINEÁRNÍ REGRESNÍ ANALÝZA) – KONTROLNÍ ANALÝZA
PROMĚNNÁ
pVO2 (ml/kg/min) Hodnota r
Hodnota p
- 0.82
0.0001
0.38
n.s.
KD DOX (mg/m )
- 0.54
0.03
KD RT (Gy)
- 0.18
n.s.
Doba od ukončení základní
- 0.52
0.05
- 0.72
0.01
FVC (l)
0.13
n.s.
FEV1 (l/s)
0.17
n.s.
Věk (roky) EF (%) 2
léčby (měsíce) BMI 2
(kg/m )
EF … ejekční frakce levé komory srdeční, KD DOX … kumulativní dávka doxorubicinu, KD RT … kumulativní dávka ozáření mediastina, BMI … body mass index, FVC … funkční vitální kapacita, FEV1 …. jednovteřinová vitální kapacita
4.2.7. Pohled na kardiopulnomální výkonnost u onkologických nemocných a u nemocných po předním srdečním infarktu. Skupinu onkologických nemocných jsme porovnali se skupinou pacientů s ICHS po prodělaném srdečním infarktu přední stěny, ktěří prodělali nemocniční řízenou ambulantní rehabilitaci po dobu dvou měsíců. U těchto nemocných bylo provedeno funkční vyšetření echokardiografií a spiroergometrií před rehabilitací a po roce. Jedná se o skupinu 40 pacientů (29 muţů a 11 ţen) ve věku 58±10 (medián 58,2677) roků. Ejekční frakce levé komory byla při vstupním vyšetření 54±8% (medián 55, 30-66%) a při kontrole 56±8% (medián 57, 37-66%). Při porovnání celé skupiny onkologických nemocných, podskupin s Hodgkinovou nemocí a ne-Hodgkinovým lymfomem, kteří absolvovali neřízenou pohybovou rehabilitaci, se skupinou s ICHS je patrný statisticky významný rozdíl ve věku a v EF LK při vstupním a kontrolním
42
TAB 23: VZTAH MEZI KARDIOPULMONÁLNÍ VÝKONNOSTÍ (PVO2) A KLINICKÝMI UKAZATELI (MULTIREGRESNÍ ANALÝZA) – KONTROLNÍ ANALÝZA
PROMĚNNÁ
pVO2 (ml/kg/min) < / > 29 ml/kg/min OR
CI 95%
P
Věk < / > 33 let
8.25
[5.48-9.16]
0.0001
M/Ţ
4.38
[3.34-6.17]
0.001
3.01
[2.16-5.28]
0.05
0.78
[0.05-5.17]
n.s.
1.45
[0.53-5.15]
n.s.
4.56
[3.31-6.84]
0.001
4.73
[3.28-6.22]
0.001
4.21
[3.01-6.02]
0.01
1.45
[0.87-5.28]
n.s.
1.98
[0.93-6.98]
n.s.
KD DOX 2
< / > 230 mg/m
KD RT mediastina < / > 30 Gy HD CHT + TKT Ano / ne RF Ano / ne Diagnosa HN / NHL BMI 2
< / > 25 kg/m Follow-up
< / > 16 měsíců EF LK (%) < / > 55% M … muţi, Ţ … ţeny, KD DOX … kumulativní dávka doxorubicinu, KD RT … kumulativní dávka ozáření mediastina, HD … vysokodávkovaná chemoterapie, TKT … transplantace krvetvorné tkáně, RF … rizikové faktory, HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, BMI … body mass index, EF LK … ejekční frakce levé komory srdeční
vyšetření (TAB 24). Grafické znázornění srovnání kardiopulmonální výkonnosti mezi onkologickými nemocnými a ischemiky v ročním sledování ukazuje podobnou dynamiku vývoje jednotlivých ukazatelů kardiopulmonální výkonnosti - vrcholový příjem kyslíku pVO2 a příjem kyslíku na úrovni anaerobního prahu VO2-VAT (GRAF 6).
43
TAB 24: CHARAKTERISTIKA SOUBORŮ NEMOCNÝCH PO ONKOLOGICKÉ LÉČBĚ (NEŘÍZENÁ REHABILITACE) A PO PŘESTÁLÉM SRDEČNÍM INFARKTU (ŘÍZENÁ REHABILITACE) Proměnná
Onkologie
HN
NHL
ICHS
celkem 90
61
29
40
M/Ţ
51/39
34/27
17/12
29/11
Věk
39+15 (33)
34+12 (30)
51+14 (52)
58+10 (58)
(18-75)
(18-68)
(27-75)
(26-77)
59+7 (61)
60+6 (61)
60+4 (61)
54+8 (55)
(38-73)
(38-73)
(46-71)
(30-66)
62+6 (63)
62+6 (63)
61+7 (62)
56+8 (57)
(36-71)
(46-71)
(36-69)
(37-66)
N
EFvstup EFkontrola
1/4
2/4
3/4
p
P
p
0.0001
0.0001
0.001
0.0001
0.0001
0.0001
0.0001
0.0001
0.0001
HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, ICHS … ischemická choroba srdeční, M … muţi, Ţ … ţeny, EF… ejekční frakce levé komory srdeční
44
7
Bodové skóre
6 5 4 3 2 1 Celkové zdraví Vstupní vyšetření
Celková QoL Kontrolní vyšetření
GRAF 4: EORTC QLQ-C30 (verse 3.0) Globální vyhodnocení kvality ţivota (QoL) a zdraví bodovou škálou 1-7 (velmi špatný – vynikající)
45
Vliv kondice na finanční problémy Vliv kondice na společenské aktivity Vliv kondice na rodinný ţivot Pocit dušnosti Omezení ve volném čase Omezení v kaţdodenních činnostech Pomoc při běţných aktivitách Klid na lůţku během dne Krátká procházka Dlouhá procházka Namáhavá činnost 1
Vstupní vyšetření
1,5
2
Kontrolní vyšetření
2,5
3
3,5
4
Bodové skóre
GRAF 5: EORTC QLQ-C30 (verse 3.0) Vyhodnocení kvality ţivota (QoL) a zdraví bodovou škálou 1- 4 (vynikající - velmi špatný)
46
35
30
(ml/kg/min)
25
20
15
10
5
0 pVO2-vstup
pVO2-kontrola Celá skupina onkologie
VO2-VAT-vstup HN
NHL
VO2-VAT-kontrola
ICHS
GRAF 6: Srovnání kardiopulmonální výkonnosti (spiroergometrie) u onkologických nemocných a nemocných po předním srdečním infarktu v ročním sledování. pVO2 … vrcholový příjem kyslíku, VO2 – AT … příjem kyslíku na úrovni anaerobního prahu, HN … Hodgkinova nemoc, NHL … ne-hodgkinský lymfom, ICHS … ischemické choroba srdeční
47
5. DISKUSE Únava je indikátorem přetíţení organismu a také potřeby odpočinku. Překročí-li únava určitou kvantitativní mez, t.j. trvá-li déle nebo mez kvalitativní, kdy únava vzniká bez fyzické námahy či psychické námahy, stává se abnormální, nelze ji odstranit odpočinkem, či spánkem. Tehdy se jedná o únavu patologickou a v anglické literatuře se pro ni vţil název „fatigue“ (5, 6, 7, 8, 11, 81). Únava je příznakem, který je velmi nepříjemný a negativně ovlivňuje kvalitu ţivota. Patří k nejčastějším
symptomům,
které
doprovázejí
nádorová
onemocnění
a
protinádorovou léčbu. Nemocní s transplantovanou kostní dření trpí únavou častěji neţ nemocní léčení chemoterapií a ti zase častěji neţ nemocní léčení pouze radioterapií (35, 82, 83, 84). Únava je v onkologii tak častým příznakem, ţe se téměř samozřejmě předpokládá, a proto se lékaři na únavu často ani nedotazují. Únava je povaţována za symptom, který nikterak neohroţuje ţivot nemocných, neboť se fyziologicky vyskytuje také u zdravých lidí, kde ji není třeba léčit. Zřejmě také proto se diagnostika a léčba únavy u nemocných podceňuje. Díky vzniku oboru podpůrné léčby v onkologii a větší pozornosti věnované kvalitě ţivota nemocných se stala patologická únava předmětem zájmu. O únavě se začíná více mluvit, přibývá prací zaměřených na tento fenomén, provádí se seriózní výzkum a únava se dává do vztahu s kvalitou ţivota (7, 8, 12, 52, 60, 65). Příznaky únavy zahrnují symptomy fyzické povahy, afektivní a kognitivní (4, 52). Symptomy fyzické povahy představují sníţení výkonnosti, které lze kvantifikovat parametry spiroergometrického vyšetření nebo pomocí Karnofského indexu, dále neobvyklá unavenost, slabost, neúměrně zvýšená potřeba odpočinku, zvýšená potřeba spánku (4).
48
Afektivní symptomy představují smutek, sníţení motivace, energie, strach a obavy, ztrátu bojového ducha a nechuť prosadit se. Kognitivní poruchy jsou nejčastěji charakterizovány ztrátou koncentrace, problémy s myšlením, mentální znaveností a nespavostí (4). V onkologické literatuře existuje termín nádorem vyvolaná únava („cancer related fatigue-CRF“), který popisuje únavu přetrvávající po odstranění veškeré známé nemoci a všech léčitelných příčin únavy (4). Obecně se únava progresivně zhoršuje s tím, jak léčba pokračuje nebo s tím, jak se zvětšuje objem nádoru. Periodické zhoršování únavy bývá způsobeno specifickou protinádorovou léčbou, např. zhoršování při cyklické chemoterapii a zotavování mezi cykly. Únava však nekončí s ukončením léčby a zlepšením zdraví. Všechny subjektivní charakteristiky jsou u nemocných zvětšovány a umocňovány údobími napětí a stresu jako výsledkem působení nemoci. Dlouhodobé napětí a stres jsou povaţovány rovněţ za hlavní příčinu únavy (4, 63). Je známou skutečností, ţe mnoho lékařů nepovaţuje únavu za důleţitý příznak. Je příliš všeobecná. Lékaři mají pocit, ţe únava postupem doby odezní sama, bude-li zhoubné onemocnění zvládnuto. Mnoho lékařů si s únavou neví rady a snaţí se vyhnout situaci, která je zátěţí jak pro lékaře, tak pro pacienta. Ani pacienti často nepovaţují únavu za důleţitý příznak, únava je tak povaţována za samozřejmou a snadno odpočinkem ovlivnitelnou. Pacienti nechtějí lékaře zatěţovat „jednoduchými“ příznaky, aby se mohl prioritně soustředit na léčbu nádorové choroby, která ohroţuje ţivot. Pacient se bojí dalších toxických léků. Pacient nechce zarmucovat lékaře svými „nedůleţitými“ stesky (7, 8, 52). Problém únavy je komplexní a srovnání jednotlivých studií není jednoduché především pro značnou diverzifikaci nástrojů posuzování únavy, ale také
49
nejednotnost v časovém hodnocení. V medicínské literatuře a v klinických studiích se nejčastěji pouţívá hodnocení výkonnosti u onkologického nemocného podle Karnofského. Tento nástroj však není zcela ideální, protoţe nepopisuje stupeň a intenzitu únavy (14, 52). Jsou proto nutné další informace ke zjištění etiologie, potenciálních příčin, příznaků apod. Nelze zapomenout na interakci mezi symptomy, změnami nálady a únavou. Kaţdá další informace zlepší naše poznání a povede k většímu porozumění fenoménu únavy. V diagnostice únavy (CRF) máme dnes řadu přístupů a postupů. Vycházíme jednak ze subjektivního vnímání únavy pacientem. Proto byly vyvinuty nástroje k posuzování únavy hodnotící specificky nádorovou únavu, jako je dotazník EORTC ke zjištění kvality ţivota QLQ C-30, Piper Fatigue Scale (PFS, Piperova stupnice únavy), Mulitidimensional Fatigue Inventory (MFI), Fatigue Assessmenent Questionnaire (FAQ) apod. (1, 3, 4). Rozhodnutí o léčbě CRF jsou zaloţena na stupni potíţí jednotlivého pacienta. Pro zhodnocení únavy je třeba vzít do úvahy jak subjektivní, tak objektivní údaje. Poněvadţ je únava primárně subjektivní příznak, je nejčastějším způsobem ohodnocení únavy sebe hodnotící zpráva. V naší práci jsme k tomuto účelu pouţili po konzultaci s klinickým psychologem hematooknologické kliniky dotazník EORTC ke zjištění kvality ţivota QLQ C-30. Na základě takto poskytnutých rad a jejich dlouhodobých zkušeností v této oblasti jsme modifikovali na naši studii subjektivní vyhodnocení kvality ţivota a zdraví. Z grafů, ve kterých jsou znázorněny výsledky bodového skóre dotazníků, vyplývá, ţe při kontrolních vyšetřeních došlo k výraznému zlepšení subjektivního hodnocení pocitu zdraví a s tím související kvality ţivota. Současně při rozboru pohybových aktivit, kterým se nemocní věnovali před léčbou a po ní, vidíme jisté rozdíly. Zatímco některé sporty, především charakteru silově
50
rychlostního zaznamenaly po léčbě redukci (hokej, fotbal, posilování, košíková, odbíjená), tak naopak vytrvalostní dynamické pohybové aktivity mají zastoupení na srovnatelné nebo vyšší úrovni (cyklistika, lyţování, plavání, turistika) a dokonce se objevily nové sporty jako je golf a cvičení jógy. Tyto výsledky jsou v souladu s literárními údaji jiných autorů, které dokladují po absolvování aerobních cvičebních programů zlepšení tělesné kondice s následným zlepšením kvality ţivota. Mock a spol. uvádějí zlepšení CRF, aerobní kapacity, QoL, deprese, úzkosti a poruch spánku u ţen léčených pro nádor prsu chemoterapií a radioterapií po programu chůze střední intenzity (62). Podobně Dimeo a spol. vyšetřili vliv aerobního cvičení na dvě rozdílné skupiny pacientů. Na pacienty s různými typy solidních tumorů a na pacienty s lymfomem po léčbě vysokodávkovanou chemoterapií, radioterapií s podporou autologní transplantace kmenových buněk. Účastníci vykazovali méně únavy, méně úzkosti, lepší sociální a kognitivní funkce, méně dušnosti, zlepšení aerobní kapacity a kvality ţivota ve srovnání s necvičící kontrolní skupinou (45, 85). Edukace onkologicky nemocných s doprovodným CRF v souvislosti s pohybovou aktivitou je nutná pro lepší pochopení jejich stavu a moţností pozitivního ovlivnění. V rámci onkologických center, kde je soustředěná vysoce specializovaná péče o tyto nemocné, by měl působit v týmu také odborník na pohybové aktivity, který by na základě
výsledků
kardiologického
vyšetření
na
přítomnost
poškození
kardiovaskulárního systému doporučoval také vhodné pohybové reţimy, které lze aplikovat i v domácím prostředí. Druhým pohledem na objektivizaci únavy je diagnostický přístup lékaře. V této fázi nastupuje specialista neonkolog. Velmi slibným přístupem se jeví hodnocení svalové a kardiovaskulární funkce a aerobního metabolismu, jímţ lze hodnotit fyziologickou dimenzi únavy (60).
51
Třetím aspektem je vhodný terapeutický přístup ke zvládnutí únavového syndromu. Vyuţití tělesného cvičení můţe zlepšovat náladu (uvolňovat endorfiny). Základem je poznání, co únavu zvyšuje, jaké faktory ji ovlivňují, případně vyvolávají. Pacient je povzbuzován k tomu, aby si stanovil jakýsi denní řád, aby si stanovil reálné cíle, aby si plánoval odpočinek. Vyváţení aktivity a odpočinku je nejdůleţitějším momentem, příliš mnoho odpočinku má paradoxní účinek (12, 86). Cvičení ve skupině nemocných zlepšuje jejich psychický stav a zmírňuje únavu. Procházky na čerstvém vzduchu jsou nejpřirozenějším pohybem. Intenzita únavy se mění, a proto je nutné vyuţít ke cvičení dny, kdy je cvičení moţné. U nemocných, kteří trpí značnou únavou, je dobré povzbuzovat alespoň cenné zbytky aktivity, jakými můţe být provádění minimální osobní hygieny, oblékání apod. (37, 39, 65, 66). Vlastní tělesné cvičení hraje stále ještě malou úlohu v léčebných konceptech nádorových onemocnění jak v hospitalizační, tak v ambulantní fázi. Všeobecně převaţují rady pro pacienty, aby byli v klidu a vyvarovali se intenzivnější zátěţe, ale tím se zvýrazňuje začarovaný kruh z nedostatku tělesného cvičení. To vede ke ztrátě tělesné síly a svalové atrofii s následným rozvojem kachexie a ke zvýšené mortalitě. Dnes existují názory, které nesouhlasí a vyvracejí tvrzení, ţe časné cvičení, tj. paralelně s léčbou nebo bezprostředně po jejím ukončení, je rizikem pro pacienty a mělo by se zahájit aţ v momentě kompletní remise nádorového onemocnění (37, 39, 40, 61, 65, 87). Ačkoliv poznatků a informací o významu tělesného cvičení během onkologické léčby přibývá, existují stále nejasnosti, zda je moţné provádět cvičení u všech skupin pacientů a u všech léčebných protokolů, např. u nemocných s vysokodávkovanou chemoterapií (82, 84). Existují obecné kontraindikace pro tělesné cvičení, jako jsou klidová tachykardie
52
(TF>100/min.), anemie (Hb <100 g/l), leukopenie (leukocyty < 3000/μl), infekční onemocnění nebo vysoká horečka, přítomnost kardiologického onemocnění se známkami nestability apod. (1, 38, 45, 64). Cvičení pomáhá sniţovat únavu spojenou s nádorovým onemocněním. Sníţená tělesná výkonnost je hlavní příčinou únavy u pacientů s nádorem. Zlepšení fyzické výkonnosti cestou pravidelného aerobního cvičení vede ke zlepšení kondice a poklesu únavy. Ačkoliv molekulární mechanismus vysvětlující CRF není objasněn, můţe být podobný únavě spojené s nemocí, kdy příznaky způsobí produkce prozánětlivých cytokinů interleukinu-1 beta ( IL-1β) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) (12, 13, 47, 52). Tělesné cvičení sníţí úroveň únavy u pacientů, kteří podstoupili protinádorovou léčbu. Mechanismus, který způsobuje toto zlepšení je doposud nejasný. Cvičící sval produkuje interleukin-6 (IL-6), jeho protizánětlivý účinek můţe být potencionální příčinou příznivého efektu cvičení na CRF. U zdravých jedinců je sérová hladina IL-1β a TNF-α nízká nebo nedetekovatelná (0-10 pg/ml). Avšak při odpovědi na imunitní změnu (např. infekce, úraz s poškozením tkáně) sérové hladiny IL-1β a TNF-α se zvýší na 10-100 násobek, v závislosti na mohutnosti imunitního
podnětu.
Ačkoliv přímý vliv cytokinů na CRF není ještě
objasněn, nepřímé důkazy tuto myšlenku podporují. Za prvé pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu, často trpí dalšími příznaky, včetně anorexie, kachexie, bolesti, nespavosti a deprese, které mohou ovlivnit subjektivní vnímání únavy. Za druhé, cytostatika, celotělová nebo lokální RT mohou vyvolávat tvorbu zánětlivých cytokinů. Za třetí, zvýšená krevní hladina některých zánětlivých markerů, včetně IL-6, byla prokázána u unavených pacientů s nádorem. Za čtvrté, únava je obecným jevem u chronických zánětlivých onemocnění (45, 46, 51, 81). Pravidelné cvičení střední intenzity sniţuje systémový zánět a následně zlepšuje
53
zdravotní stav u revmatoidní artritidy, kardiovaskulárních onemocnění a diabetu. Jiţ více neţ deset let je známo, ţe tělesné cvičení má podobný příznivý efekt na únavu i u pacientů s protinádorovou terapií (4, 50, 85). Kosterní svalstvo je největší orgán v těle, který produkuje IL-6 jako odpověď na cvičení. Zdrojem IL-6 při cvičení jsou svalové buňky odpovídající kontrakcí a energetickým výdejem. IL-6 je důleţitým regulátorem glukózového a tukového metabolismu a udrţování pH homeostázy (45, 80, 81). Cvičením vyvolané zvýšení IL-6 způsobuje protizánětlivý efekt stimulací jednak osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny, jednak imunitního systému. Aktivace osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny se objevuje po stresovém podnětu, jakým můţe být cvičení. Kortisol je markrem aktivace osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny. Na začátku cvičení sérová hladina kortisolu rychle vzrůstá a vrcholu dosahuje po ukončení cvičení a během hodiny po zátěţi se navrací k základní hodnotě, stejně jako IL-6. Prozánětlivé cytokiny jako je IL-1β a TNF-α hrají roli v rozvoji CRF, tak cvičení má příznivý vliv na CRF, jehoţ vysvětlení je nejasné. Schopnost sniţovat cvičením
produkci
nebo
aktivitu
cytokinů
způsobujících
únavu
můţe
být
mechanismus vysvětlující příznivý efekt cvičení na CRF. Identifikace biologických faktorů, které způsobují příznivý efekt cvičení na CRF, by mohla vést k novým léčebným strategiím pro pacienty s CRF, kteří nejsou schopni účasti na cvičebním programu (45, 46, 47). Aerobní cvičení redukuje mnoho vedlejších účinků protinádorové léčby a zlepšuje kvalitu ţivota. Především cvičení můţe redukovat CRF, depresi, úzkost, poruchy spánku při současném zvyšování aerobní kapacity (12, 60, 68). Specifická doporučení pro cvičení pro nemocné po prodělané protinádorové léčbě nejsou vytvořena společnostmi jako je ACSM (American College of Sports Medicine)
54
nebo ASCO (American Society of Clinical Oncology). Ale American Cancer Society má doporučení pro cvičení nemocných po prodělané protinádorové léčbě. Tato doporučení jsou zaměřena na přijetí aktivního ţivotního stylu a doporučení pro dospělé účastníky je nejméně 30 minut tělesné aktivity, ideálně 45-60 minut, nejméně 5x týdně na úrovni střední intenzity (12, 32, 35, 67). Výsledky výzkumu navrhují zátěţovou intervenci zahrnující střední intenzitu na úrovni 55%-75%TFmax, coţ odpovídá stupni 11-14 dle Borgovy klasifikace. Aerobní cvičení v délce trvání v rozsahu 10-90 minut 3-7x týdně účinně zlepšuje QoL mezi pacienty po protinádorové léčbě s časně stanovenou diagnózou (37, 39, 50, 61, 66, 79). Úspěšnost onkologické léčby u některých nádorových onemocnění a dlouhodobé přeţívání nemocných s sebou přináší problém výskytu pozdní kardiotoxicity, jejímţ projevem je chronické srdeční selhávání na podkladě poruchy diastolické a systolické funkce LK. Kardiotoxicita vlastní léčby se tak můţe stát významným kofaktorem vzniku CFR (25, 26, 57, 77). Sníţená kardiopulmonální výkonnost vede k pocitu zvýšené únavy, která výrazně sniţuje kvalitu ţivota. Velmi dobré léčebné výsledky u nemocných s maligními lymfomy, především u Hodgkinovy choroby, vedou k tomu, ţe tito nemocní jsou vhodnou skupinou ke studiu incidence chronického srdečního selhání na podkladě pozdní kardiotoxicity a výskytu CRF (75, 77, 88). Naše výsledky ukazují, ţe 93% nemocných je v první kompletní remisi onemocnění. Součástí léčby nemocných s hematoonkologickými malignitami je chemoterapie s kardiotoxickými antracykliny a u řady nemocných je ozářeno mediastinum, coţ jsou dva známé faktory vedoucí k pozdnímu poškození funkce srdce a s moţným rozvojem srdečního selhání. Aţ 100% onkologických nemocných udává únavový syndrom v průběhu léčby, v období po roce od ukončení terapie je to 40-70% nemocných. Kardiotoxicita a únavový syndrom jsou dva faktory, které spolu mohou souviset (1, 3, 9).
55
Byla publikována řada prací, které řešily problematiku kardiotoxicity doxorubicinu u nemocných s lymfomy za období středně dlouhého sledování. Stanovení hodnoty EF představuje v případě hodnocení kardiotoxicity protinádorové léčby základní parametr nejlépe odráţející závaţnost poškození a prognózu pacienta stejně tak, jako je tomu např. u nemocných s ischemickou chorobou srdeční (23, 24, 80). Ejekční frakce je navíc stále jedním z rozhodujících ukazatelů ovlivňující léčebný přístup k chronickému srdečnímu selhání (89). Naše výsledky ukazují, ţe při prvním kontrolním vyšetření po terapii jsme nalezli u 10 nemocných (10%) přítomnost subklinické kardiotoxicity vyjádřené změnami EF. U nemocných je vzhledem k výskytu rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění přítomna také diastolická dysfunkce. Změny diastolické dysfunkce po podání protinádorové léčby s obsahem antracyklinů jsou v literatuře popsány. Je známo,
ţe
porucha
plnění
levé
komory
v diastole
ovlivňuje
negativně
kardiopulmonální výkon (54, 57, 77). Přítomnost rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění významně zvyšuje pravděpodobnost
kardiotoxicity
onkologické
terapie
a
následně
zhoršení
kardiopulmonální výkonnosti. Kumulativní dávka doxorubicinu je nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro výskyt pozdní kardiotoxicity. Tato závislost má lineární charakter, ale v dávkách nad 550 mg/m2 je závislost exponenciální. Proto jsou dnes stanoveny maximální kumulativní dávky, které se v léčebných protokolech obvykle nepřekračují (18, 19, 21, 22). Naše výsledky ukazují, ţe hodnota vrcholové spotřeby kyslíku pV02 negativně koreluje s KD doxorubicinu, věkem, dobou od ukončení základní léčby a obezitou. Věk negativně koreluje s hodnotou kardiopulmonální výkonnosti. Vyšší věk sám o sobě je doprovázen zhoršením diastolické funkce LK a je doprovázen vyšším
56
výskytem
kardiovaskulárních
onemocnění.
Nemocní
s lymfomy,
zejména
s
Hodgkinovou nemocí jsou většinou mladší lidé, kde je výskyt doprovodného kardiovaskulárního onemocnění obecně niţší. Významným rizikem vedoucím k poškození srdce je ozáření mediastina. Více údajů je u nemocných léčených pro Hodgkinovu chorobu neţ u non-hodgkinských lymfomů. Radioterapie můţe poškodit všechny srdeční struktury, nejzávaţnější je výskyt náhlých úmrtí a akutního srdečního infarktu. Riziko těchto komplikací je 29x vyšší neţ u běţné populace a vzniká při pouţití dávek ozáření 40-45 Gy (18, 23, 24). Moderní technika ozařování je ale bezpečnější a v naší skupině nebyli pacienti léčeni tak vysokými dávkami ozáření. Patologické sníţení kardiopulmonální výkonnosti pod hodnotu pV02<20ml/kg/min mělo v naší práci 12% nemocných. Výskyt únavového syndromu v období rok po ukončené terapii u nemocných léčených pro lymfomy jsme v jiné práci prokázali u 60% nemocných (57). Opakovaně jsme prokázali, ţe hodnota pV02 významně negativně koreluje s věkem, KD doxorubicinu, obezitou a dobou od ukončení léčby a nekoreluje s EF levé komory. Pokud byla provedena zátěţová echokardiografie s průkazem zachovalé kontrakční rezervy LK, ukazuje se, ţe systolická dysfunkce daná klidovou EF není limitací kardiopulmonálního výkonu. Kardiopulmonální výkonnost můţe ovlivnit porucha diastolického plnění cestou sníţeného tepového objemu doprovázeného zvýšením TF se vznikem chronotropní inkompetence a předčasným ukončením zátěţe (57, 75, 77). Jakým způsobem je moţné ovlivnit tento vztah? Hledejme paralelu u nemocných s jinou diagnosou. Při srovnání skupiny onkologicky nemocných, kteří podstoupili neřízenou pohybovou aktivitu se skupinou nemocných s ischemickou chorobou srdeční po přestálém srdečním infarktu přední stěny, kteří podstoupili řízený aerobní
57
rehabilitační program, vidíme podobnou odezvu kardiopulmonální výkonnosti. Pravidelná tréninková aerobní aktivita je tedy obecně vhodnou intervencí ke zlepšení kardiopulmonální výkonnosti s konsekvencí pozitivního psychického dopadu na sníţení únavy a zlepšení kvality ţivota (41, 43, 56, 69, 70, 71, 90). Zavedení rehabilitačního programu na bázi aerobního tréninku se jeví jako nezbytná součást péče o pacienta po chemoterapii. Jak ale zajistit rehabilitační program pro onkologické pacienty s ohledem na léčbu či prevenci CRF? Z našich zkušeností s aplikací cvičebních aerobních programů u nemocných s ischemickou srdeční chorobou známe příznivý efekt na zdravotní stav a zlepšení kvality ţivota po akutních koronárních syndromech. Vzhledem k obdobné oběhové reakci u nemocných v remisi onkologického onemocnění se nabízí moţnost aplikovat tyto zkušenosti i u onkologicky nemocných s cílem eliminovat CRF. Onkologická centra, která zabezpečují péči o onkologicky nemocné z velkých spádových oblastí, by měla řešit i problematiku léčebného ovlivnění únavového syndromu vyvolaného nádorovým onemocněním. Pouze dvě intervence k ovlivnění únavového syndromu mají s současné době důkazy podporující jejich účinnost, jedná se o úpravu anemie a cvičení (9, 16, 86). U nemocných bez anemie jsou nejúčinnější aerobní cvičení a psychosociální
intervence.
Proto
v onkologických
centrech
při
komplexním
hodnocení klinického stavu nemocných by měl být do tohoto procesu zapojen tým lékařů, v němţ by byl vedle onkologa také kardiolog a endokrinolog. Mělo by být provedeno vyšetření na kardiotoxicitu, kde je základem echokardiografické vyšetření srdce kardiologem a spiroergometrické vyšetření ke stanovení kardiopulmonální výkonnosti a vyloučení plicního poškození v souvislosti s léčebným protokolem. Ukazuje se, ţe objektivizace kardiopulmonální výkonnosti podstatně sníţí počet nemocných po onkologické terapii, kteří dle dotazníků udávají CRF (57, 77).
58
Objektivní údaje takto získané mají velký význam pro další sportovní a společenské aktivity a zařazení nemocného do běţného ţivota. Dle vlastních zkušeností z testování nemocných po onkologické léčbě spiroergometrií víme, ţe počet nemocných udávajících CRF se takto sníţí aţ o 40% (57, 77). V rámci komplexního hodnocení je také nutné endokrinní vyšetření k vyloučení časté postradiační thyreopatie či poškození CNS. Doporučení České kardiologické společnosti, která jsou platná v rehabilitační léčbě nemocných po akutním koronárním syndromu, lze doporučit i jako intervenci k ovlivnění CRF (91). Aerobní cvičební programy lze aplikovat jak v řízené hospitalizační, tak ambulantní péči. Vzhledem k velké spádovosti onkologických center se jeví jako reálnější způsob ve vytváření aerobních programů, které by nemocní plnili na základě doporučení individuálně. V pediatrické praxi jsou pro nemocné v remisi po onkologickém onemocnění a podstoupené léčbě doporučovány kardiologické lázeňské léčebné pobyty pro diagnosu I47.2, kardiotoxicita (92). Analogicky je moţno aerobních zátěţových programů vyuţívat i v lázeňských ústavech, které jsou na tyto programy zavedeny. Zpětná vazba hodnocení výsledků pohybových intervencí a ovlivnění CRF a kvality ţivota je potom jednak subjektivní dotazníkovou formou a jednak na základě kontrolních
kardiologických
vyšetření
funkčního
stavu
oběhového
systému
(echokardiografie a zátěţové testy). Výše uvedené nálezy by měly ovlivnit přístup onkologů k dlouhodobému kardiologickému sledování u nemocných léčených antracykliny v iniciální chemoterapii. Současné znalosti léčby únavového syndromu u onkologicky nemocných poukazují na existenci nedostatků v poznání základů fyziologických mechanismů únavy. Klinické studie by měly mít větší soubory, standardizované postupy hodnocení a kvantifikaci únavy za uţití randomizované
59
kontrolní skupiny. Metody hodnotící únavu jsou vysoce variabilní, a proto je udáván výskyt únavového syndromu vyvolaného nádorovým onemocněním v poměrně širokém rozsahu 60-100%, coţ je odrazem jednak různorodosti postiţené populace a dále i pouţitím rozdílných metod hodnotících únavu (1, 9, 11). Jsme si vědomi těchto nedostatků a domníváme se, ţe další studie v této oblasti by měly uţívat vhodně definované primární cíle a opírat se o objektivní stanovení kardiopulmonální výkonnosti pacienta. Objektivizace kardiopulmonální výkonnosti podstatně sníţí počet nemocných po onkologické terapii, kteří dle subjektivních dotazníků udávají CRF. Dalším cílem studií by mělo být zlepšení poznání etiologie únavy, studium vztahů mezi únavou a doprovodnými příznaky a vyhodnocení léčebných intervencí. Je nutná orientace na celkovou kvalitu ţivota a ne pouze na „ovlivnění základního onemocnění“. Léčba únavy je sloţitý problém. Vyţaduje velkou trpělivost od nemocného, ale také od lékaře. Soustředěným úsilím, které vychází ze spolupráce obou, lze únavu úspěšně příznivě ovlivnit.
60
6. ZÁVĚRY 1) Předloţená práce prokázala u nemocných léčených pro maligní lymfomy léčebnými protokoly s obsahem antracyklinů přítomnost CRF na základě dotazníkové
intervence.
Vedle
subjektivního
hodnocení
byla
objektivizována kardiopulmonální výkonnost pomocí echokardiografie a spiroergometrie.
2) Subjektivně byla vnímána chronická únava u 57% nemocných, přičemţ průměrné skóre pro celkové zdraví bylo vyhodnoceno aţ na 55% a celková QoL na 57% bodové škály typu velmi špatný-vynikající! Obdobně, objektivně sníţená kardiopulmonální výkonnost byla přítomna pouze u 12% nemocných, přičemţ tento nález je významně ovlivněn věkem, podanou kumulativní dávkou doxorubicinu a přítomností dalšího rizikového faktoru pro kardiovaskulární onemocnění. Známky pozdní kardiotoxicity byly v souboru přítomny u 10 % nemocných.
3) Ukazatel
vrcholového
příjmu
kyslíku
pV02
jako
ideální
ukazatel
kardiopulmonální výkonnosti významně koreluje s věkem, kumulativní dávkou doxorubicinu a dobou od ukončení léčby, nekoreluje s klidovou EF.
4) Pozdní kardiotoxicita po aplikaci chemoterapie s antracykliny a CRF jsou dva
faktory,
které
spolu
mohou
souviset.
Předloţené
výsledky
zdůvodňují nutnost kardiologického sledování dospělých nemocných po onkologické léčbě a pozitivní přístup onkologů a hematoonkologů
61
k dlouhodobému kardiologickému sledování u nemocných léčených kardiotoxickými reţimy.
5) Zavedení pohybové intervence na bázi aerobního tréninku vede k příznivému ovlivnění CRF a zlepšení QoL onkologických nemocných. Tyto výsledky jsou potvrzeny jak dotazníkovou intervencí, tak i sofistikovanými diagnostickými metodami. Dle předloţených výsledků se nabízí po metodické stránce obdobná moţnost, tak jak je jiţ dlouhodobě propracovaná v kardiologii u nemocných po akutním koronárním syndromu nebo se srdečním selháváním. S ohledem na některá specifika v onkologii se jeví jako dominantní individuální přístup k pacientovi v domácích podmínkách nebo řízená lázeňská rehabilitace.
62
7. SOUHRN Úvod: Součástí léčby nemocných s hematologickými malignitami je chemoterapie s antracykliny a ozáření na mediastinum, coţ jsou dva faktory vedoucí k pozdnímu poškození funkce srdce a k projevům srdečního selhání. Aţ 100% onkologických nemocných udává únavový syndrom v průběhu léčby, v období po roce od ukončení terapie je to 40-70% nemocných. Kardiotoxicita a únavový syndrom (CRF) jsou dva faktory, které spolu mohou souviset. Práce vyhodnocuje kardiopulmonální výkonnost a objektivně posuzuje přítomnost únavového syndromu u nemocných rok a více po léčbě pro maligní lymfomy a vliv aerobního tréninku na tyto klinické ukazatele. Pacienti a metody: Bylo zařazeno 90 nemocných (51m/39ţ) ve věku 39±15 let. Pacienti byli vyšetření klidovou echokardiografií a spiroergometrií. Byla stanovena klidová ejekční frakce levé komory (EF) a vrcholová spotřeba kyslíku (pV02), QoL vyhodnocena dotazníkem EORTC QLQ-C30 (version 3.0) a předepsána tréninková aktivita. Po roce bylo provedeno kontrolní vyšetření. Výsledky: 57% nemocných uvedlo sníţenou fyzickou výkonnost a chronický únavový syndrom po ukončené léčbě. 10% nemocných mělo EF <55%, 12% hodnotu pV02<20ml/kg/min. Ukazatel pV02 koreloval s věkem, kumulativní dávkou doxorubicinu a dobou od ukončení léčby a přítomností dalšího rizikového faktoru pro kardiovaskulární onemocnění. Kontrolní vyšetření vykázalo zlepšení EFLK, ukazatelů kardiopulmonálního výkonu i zlepšení QoL dle dotazníků. Významnější změny byly zaznamenány u nemocných s Hodgkinovou nemocí. Závěry: Z 57% nemocných uvádějících chronický únavový syndrom po onkologické léčbě mělo objektivně sníţenou výkonnost jen 12% nemocných. Ukazatel pV02 významně koreluje s věkem, kumulativní dávkou doxorubicinu a
63
dobou od ukončení terapie, nekoreluje s klidovou EF. Zavedení pohybové intervence na bázi aerobního tréninku vede k příznivému ovlivnění CRF a zlepšení QoL a jeví se jako nezbytná součást péče o pacienta po chemoterapii.
64
8. SUMMARY Introduction: The chemotherapy and radiotherapy involving the mediastinum have been considered as a principal therapeutical approach in hemathological malignancies, such as malignant lymphomas. Unfortunately, both treatment strategies reveale significant cardiotoxicity, the late impairment resulting in chronic congestive heart failure. About 100% of patients undergoing the treatment suffered from chronic fatigue syndrom in the treatment period, and about 40-70% late after one year of follow-up. Cardiotoxicity and cancer-related fatigue (CRF) are two factors, which can develope separately and have a negative effect on patient’s ability to perform activities of daily living. The aim of present study was to assess the presence of CRF in patients one year after the treatment and to estimate the effect of home-based aerobic exercise program on quality of life (QoL) and parametres of cardiopulmonary function. Patients and methods: We have enrolled 90 patients (51male/39female) aged 39±15 yrs. Rest echocardiography and spiroergometry were performed at baseline and repeated after one-year home-based training. We have calculated ejection fraction (EF) of the left ventricle and parameters of cardiopulmonary performance (pV02). QoL was assessed using the EORTC QLQ-C30 (version 3.0) questionnaire. Results: 57% pts reported CRF on questionnarie, but only 10% revealed decreased EF<55% and 12% the value of pV02<20ml/kg/min on exercise. Parameter pV02 correlated with the age, cumulative dose of doxorubicine, time of follow-up, and the presence of other risk factors of cardiotoxicity, respecively. One-year control exam revealed significant improvement of EF, parametres of cardiopulmonary performace and QoL. Most significant changes were described
65
in sub-group with Hodgkin lymphoma compared to sub-group with non-Hodgkin disease. Conclusions: Despite a high number of patients (57%) reporting CRF after oncological treatment, only 12% of patients demonstrated an imparied cardiopulmonary capacity on stress test. The parameter pV02 significantly correlated with the age, cumulative dose of doxorubicin, and the time of follow-up, respectively. The relationship to ejection fraction is very week. The introducing the aerobic exercise as an intervention may positively influence the QoL and seems to be an integrated part of long-term management of oncological patients.
66
9. SEZNAM POUŢITÉ LITERATURY 1. Mock V. Evidence-based treatment for cancer-related fatigue. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;32:112-118 2. Jedlička F, Elbl L, Vášová I, Tomášková I, Vorlíček J, Špinar J. Únavový syndrom u onkologického pacienta: moţnosti diagnostiky a léčby. Vnitřní Lék 2007;53(9):645-651 3. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johanson F et al. Assessment and management of cancer-related fatigue in adults. The Lancet 2003;362(23):640-650 4. Mock V, Atkinson A, Barsevick AM et al. Cancer-related fatigue. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2007;5:1054-1078 5. Evans WJ, Lambert CP. Physiological basis of fatigue. Am J Phys Med Rehabil 2007;86(Suppl):S29-S46 6. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanism of Cancer-related Fatigue. The Oncologist 2007:12:22-34 7. Mock V. Evaluating a model of fatigue in children with cancer. J Ped Oncol Nursing 2001;18:13-16 8. Wagner LI, Cella D. Fatigue and cancer: causes, prevalence and treatment approaches. Brit J Cancer 2004;91:822-828 9. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K et al. Evidence report on the occurrence, assessment, and treatment of fatigue in cancer patients. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;32:40-50 10. Holmes MD, Chen WY, Feskanich D et al. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA 2005;293:2479-2486 11. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparamidil ST et al. Systematic review and meta-analysis of psychological and activity-based interventions for cancerrelated fatigue. Health Psychology 2007;26:660-667 12. Mustian KM, Morrow GR, Carrol JK et al. Integrative nonpharmacologic behavioral interventions for the management of cancer-related fatigue. The Oncologist 2007;12:52-67 13. Zwarts MJ, Bleijenberg G, van Engelen BGM. Clinical neurophysiology of fatigue. Clinical Neurophysiology 2008;119:2-10 14. Mock V. Fatigue management. Cancer 2001;92:1699-1707
67
15. Davies N, Thomas R. Lifestyle during and after cancer treatment. Clinical Oncology 2007;19:616-627 16. Mock V, Olsen M. Current management of fatigue and anemia in patients with cancer. Seminars in Oncolgy Nursing 2003;19:36-41 17. Adamsen L, Midtgaard J, Andersen C et al. Transforming the nature of fatigue through exercise: qualitative findings from a multidimensional exercise programme in cancer patients undergoing chemotherapy. Eur J Cancer Care 2004;13:362-370 18. Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL et al. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23:7685-7696 19. Yeh ETH, Tong AT, Leniham DJ et al. Cardiovascular complications of cancer therapy. Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004;109:3122-3131 20. Ng R, Better N, Gren MD. Anticancer agents and cardiotoxicity. Semin Oncol 2006;33:2-14 21. Barry E, Alvarez JA, Scully RE et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin Pharmacother 2007;8:1039-1058 22. Schimmel KJM, Richel DJ, van den Brink RBA et al. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treatment Reviews 2004;30:181-191 23. Elbl L a kol.: Poškození srdce protinádorovou léčbou. Grada Publishing 2002, Praha, 1. vydání, ISBN 80-247-0240-1 24. Elbl L: Toxické poškození myokardu, Chaloupka V, Elbl L: Zátěţová echokardiografie. In: Niederle P a kol.: Echokardiografie, Triton 2002, Praha, 1. vydání, ISBN 80-7254-281-8 25. Elbl L, Hrstková H, Chaloupka V. Dynamic stress echocardiography in asymptomatic patients treated for a malignant disease in childhood. Pol Heart Journal 2003;58:190-196 26. Hrstková H, Elbl L, Nováková Z, Honzíková N, Fišer B, Závodná E, Šťastná J, Krontorádová K. Exercise testing in children and adolescents after completing anthracycline antitumour therapy. Scripta Medica 2006;79(5-6):271-278 27. Balcárková P, Hrstková H, Elbl L, Nováková Z, Závodná E, Honzíková N, Fišer B. Krevní tlak a funkce levé komory srdeční u pacientů léčených antracykliny. Klinická onkologie 2006;19(5):269-273 68
28. Elbl L, Hrstkova H, Chaloupka V. Low-dose dobutamine stress echocardiography in the evaluation of left ventricular function in childhood cancer survivors. Neoplasma 2003;50(3):191-197 29. Elbl L, Hrstkova H, Tomaskova I, Michalek J. Late anthracycline cardiotoxicity protection by dexrazoxane (ICRF-187) in pediatric patients: Echocardiographic follow-up. Support Care Cancer 2006;2(14):128-136 30. Elbl L, Hrstková H, Chaloupka V. The late consequences of the treatment on left ventricular function after treatment for childhood cancer. Eur J Pediatr 2003;162(10):690-696 31. Chanan-Khan A, Srinivasan S, Czuczman MS. Prevention and management of cardiotoxicity from antineoplastic therapy. J Support Oncol 2004;2:251-266 32. Stevinson C, Fox KR. Feasibility of an exercise rehabilitation programme for cancer patients. Eur J Cancer Care 2006;15:386-396 33. Knobf MT, Musanti R, Dorward J. Exercise and quality of life outcomes in patients with cancer. Seminars in Oncology Nursing 2007;23(4):285-296 34. Ingram C, Visovsky C. Exercise intervention to modify physiologic risk factors in cancer survivors. Seminars in Oncology Nursing 2007;24(4):275-284 35. Monga U, Garber SL, Thornby J et al. Exercise prevents fatigue and improves duality of life in prostate cancer patients udergoing radiotherapy. Arch Phys Med Rehab 2007;88:1416-1422 36. Clark MM, Vickers KS, Hathaway JC et al. Physical activity in patients with advanced-stage cancer actively receiving chemotherapy. J Support Oncology 2007:5:487-493 37. Courneya KS, Segal RJ, Gelmon K et al. Six-months follow-up of patientrelated outcomes in a randomized controlled trial of exercise training during breast cancer chemotherapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2572-2578 38. Radbruch L, Strasser F, Elsber F et al. Fatigue in palliative care patients – an EAPC approach. Paliative Medicine 2008:22:13-32 39. Schneider CM, Hsieh CC, Sprod LK et al. Effects of supervised exercise training on cardiopulmonary function and fatigue in breast cancer survivors during and after treatment. Cancer 2007;110:918-925
69
40. Chicco AJ, Hydock DS, Schneider CM et al. Low-intensity exercise training during doxorubicin treatment protects against cardiotoxicity. J Appl Physiol 2006;100:519-527 41. Jančík J, Svačinová H, Dobšák P et al. Kombinovaný trénink u nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory srdeční. Vnitřní Lék 2003;49(4):280-284 42. Pina IL, Apstein CS, Balady GJ et al. Exercise and heart failure. AHA Scientific Statement. Circulation 2003;107:1210-1225 43. Elbl L, Chaloupka V, Tomášková I, Jedlička F, Nehyba S, Schildberger J, Kala P, Poloczek M, Chaloupková Š, Hudcová M: Silový trénink u nemocných po akutním infarktu myokardu se sníţenou ejekční frakcí levé komory. Vnitřní Lék 2005;51:23-29 44. Stricker CT, Drake D, Hoyer KA et al. Evidence-based practice for fatigue management in adult with cancer: exercise as an intervention. Oncology Nursing Forum 2004;31:963-976 45. Brenner IK, Natale VM, Vasilou P, Moldoveanu AL et al. Impact of three different types of exercise on components of the inflammatory response. Eur J Appl Physiol 1999;80(5):452-460 46. Pedersen BK, Fischer CP. Physiological roles of muscle-derived interleukin-6 in response to exercise. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2007;10(3):265-271 47. Toft AD, Jensen LB, Bruumdgaard K, Ibfelt T et al. Cytokine response to eccentric exercise in young and elderly humans. Amer J Physiol Cell 2002; 283(1):289-295 48. Cohen A, Bekassy AN, Gaiero A et al. Endocrinological late complications after hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplantation 2008;41:4348 49. Liu L, Marler MR, Parker BA et al. The relationship between fatigue and light exposure during chemotherapy. Support Care Cancer. 2005;13:1010-1017 50. Cramp F, Daniel J. Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD006145 51. Dimeo F. Effects of exercise on cancer-related fatigue. Cancer 2001;92(6Suppl.):1689-1693 52. Wu HS, McSweeney M. Assessning fatigue in persons with cancer. Cancer 2004;101:1685-1995 70
53. The EORTC QLQ-C30 (Core questionnaire), Lung Module (LC13), Breast Module (BR23), Head and Neck Module (H&N35), Ovarian Module (OV28), Oesophageal Module (OES18), Gastric Module (STO22) and Scoring Manual. EORTC QLQ-C30 (version 3.0) http://www.eortc.be/home/qol/downloads/confirm.html 54. Chaloupka V, Elbl L a kol.: Zátěţové metody v kardiologii, Grada Publishing, Praha 2003, 1. vydání, ISBN 80-247-0327-0 55. Weismann IM, Zeballos RJ. Clinical Exercise Testing. Kaerger, 2002, 1st edit., pp.300 56. Chaloupka V, Elbl L, Nehyba S, Tomaskova I, Jedlicka F: Exercise intensity prescription for men after myocardial infarction who are treated with betablockers. J Cardiopulm Rehab 2005;25(6):361-365 57. Elbl L, Vasova I, Tomaskova I, Jedlicka F, Kral Z, Navratil M, Smardova L, Wagnerova B, Vorlicek J. Cardiopulmonary exercise tests in the evaluation of functional capacity after treatment of lymphomas in adults. Leukemia&Lymphoma 2006;47:1-9 58. Schneider C, Hsieh CC, Spod LK et al. Exercise training manages cardiopulmonary function and fatigue during and following cancer treatment in male cancer survivors. Integrative Cancer Therapies 2007;6(3):235-241 59. Reybrouck T. Efficiency of oxygen cost during exercise in patients with symptoms of fatigue during physical activities. Acta Paediatrica 2007;96:13111314 60. Braith RW. Role of exercise in rehabilitation of cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 2005;44:595-599 61. Courneya KS, Segal RJ, Mackey JR et al. Effects of aerobic and resistance exercise in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: a multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol 2007:25:4396-4404 62. Mock V. Exercise as an intervention for cancer-related fatigue. Phys Ther 2004;84:736-743 63. El-Banna MM, Berger AN, Farr L et al. Fatigue and depression in patients with lymphoma undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Oncology Nursing Forum 2004;31:937-944 64. Watson T, Mock V. Exercise as an intervention for cancer-related fatigue. Phys Ther 2004;84:736-743 71
65. Spence RS, Heesch K, Eakin EG et al. Randomised controlled trial of an supervised exercise rehabilitation program for colorectal cancer survivors immediately after chemotherapy: study protocol. BMC Cancer 2007;7:154-165 66. Daley AJ, Crank H, Saxton JM et al. Randomized trial of exercise therapy in women treated for breast cancer. J Clin Oncol 2007:25:1713-1721 67. Heim ME, Elsner M-L, Niklas A. Randomized controlled trial of a structured training program in breast cancer patients with tumor-related chronic fatigue. Onkologie 2007;30:429-434 68. Silver JK. Rehabilitation in women with breast cancer. Phys Med Rehabil Clin N Am 2007;18:521-537 69. Chaloupka V, Elbl L: Rehabilitace po infarktu myokardu. Kardiol Rev 2005;7(1):5-9 70. Chaloupka V, Elbl L: Rehabilitace po infarktu myokardu (II): způsoby zátěţe. Kardiol Rev 2005;7(2):1-4 71. Chaloupka V, Elbl L. Rehabilitace po infarktu myokardu (III). Kardiol Rev 2005;7:187-190 72. Secondary prevention trough cardiac rehabilitation. Position paper of the working group on cardiac rehabilitation and exercise physiology of the European Society of Cardiology. Eur J Cardiol 2003;24:1273-1278 73. Leon AS, Franklin BA, Costa F et al. Cardiac rehabilitation and secondary prevention of coronary heart disease. AHA Scientific Statement. Circulation 2005;111:369-376 74. Williams MA, Haskel WL, Ades PA et al. Resistance exercise in individuals with and without cardiovascular disease. AHA Science Statement: 2007 Update. Circulation 2007;116:572-584 75. Darga LL, Mangan M, Mood D et al : Quality of life as a predictor of weight loss in obese, early-stage breast cancer survivors. Oncology Nursing Forim 2007;34(1):86-92 76. Elbl L, Vasova I, Kral Z, Navratil M, Smardova L, Vorlicek J. Evaluation of early and chronic cardiotoxicity adult patients treated for Hodgkin´s disease with ABVD regimen. Neoplasma 2006;53(1):586-590 77. Elbl L, Vasova I, Tomaskova I, Jedlicka F, Navratil M, Vorlicek J. Cardiac abnormalities and cardiopulmonary performance in patients with non-Hodgkin’s lymphoma treated by CHOP regimen. Neoplasma 2006;53(2):174-181 72
78. Elbl L, Kral Z, Tomaskova I, Smardova L, Wagnerova B, Jedlicka F, Vasova I, Vorlicek J. The evaluation of acute and early cardiotoxicity in survivors of Hodgkin’s disease treated by ABVD or BEACOPP regimens. J Chemotherapy 2006;4(18):20-29 79. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Off-treatment fatigue in breast cancer survivors: A controlled comparison. Journal of behavioral Medicine1998;21(1):1-18 80. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ: The Echo Manual. Third Edition 2007, Lippincot Williams&Wilkins, 429p. 81. Van de Putte EM, Engelbert RHH, Kuis W et al. Chronic fatigue syndrome and health control in adolescents and parents. Arch Dis Child 2005;90:1020-1028 82. Baumann FT, Schule K, Kraut L et al. Effects of exercising during the whole phase of stem cell transplantation. Dtsch Z Onkol 2005;37:152-158 83. Mello M, Tanaka C, Dulley FL. Effects of an exercise program on muscle performance in patient undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;32:723-728 84. Dimeo FC, Tilmann MHM, Bertz H et al. Aerobic exercise in the rehabilitation of cancer patients after high dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation. Cancer 1997;79:1717-1722 85. Dimeo F, Schwartz S, Wesel N et al. Effects of an endurance and resistance exercise program on persistent cancer-related fatigue after treatment. Ann Oncol. 2008;19:1495-1499 86. Strauss SE. Pharmacotherapy of chronic fatigue syndrome. JAMA 2004;8:1234-1236 87. Dimeo F, Schwartz S, Fietz T et al. Effects of endurance training on the physical performance of patients with hematological malignancies during chemotherapy. Support Care Cancer 2003;11:623-628 88. Ruffer JU, Fletchner H, Tralls P et al. Fatigue in long-term survivors of Hodgkin’s Lymphoma; a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Eur J Cancer 2003;39:2179-2186 89. Špinar J, Hradec M, Meluzín J et al. Doporučení ČKS pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání. Cor Vasa 2007;49(1):K5-K34 90. Elbl L, Chaloupka V, Tomášková I, Jedlička F, Nehyba S, Kala P, Schildberger J, Poloczek M, Boček O: Vliv kombinovaného aerobního a silového tréninku na 73
funkci levé komory srdeční u nemocných po akutním infarktu myokardu. Vnitřní Lék 2005;51(2):123-130 91. Chaloupka V, Siegelová J, Špinarová L et al. Rehabilitace u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním. Cor Vasa 2006;48(7):K125-K145 92. Sbírka zákonů ČR 1997 ročník. 58. vyhláška MZ: Indikační seznam pro lázeňskou péči o dospělé, děti a dorost.
74
10. VLASTNÍ PUBLIKACE 1) Chaloupka V, Elbl L, Nehyba S, Tomaskova I, Jedlicka F: Exercise intensity prescription for men after myocardial infarction who are treated with betablockers. J Cardiopulm Rehab 2005;25(6):361-365 2) Elbl L, Chaloupka V, Tomášková I, Jedlička F, Nehyba S, Kala P, Schildberger J, Poloczek M, Boček O, Špinar J: Remodelace levé komory srdeční u nemocných s akutním infarktem myokardu po absolvování ambulantního řízeného rehabilitačního programu. Cor Vasa 2005;47(4):134140 3) Chaloupka V, Elbl L, Nehyba S, Tomášková I, Jedlička F: Stanovení intenzity tréninku u nemocných po infarktu myokardu, léčených betablokátory. Cor Vasa 2005;47(2):39-44 4) Elbl L, Chaloupka V, Tomášková I, Jedlička F, Nehyba S, Schildberger J, Kala P, Poloczek M, Chaloupková Š, Hudcová M: Silový trénink u nemocných po akutním infarktu myokardu se sníţenou ejekční frakcí levé komory. Vnitřní Lék 2005;51:23-29 5) Elbl L, Chaloupka V, Tomášková I, Jedlička F, Nehyba S, Kala P, Schildberger J, Poloczek M, Boček O: Vliv kombinovaného aerobního a silového tréninku na funkci levé komory srdeční u nemocných po akutním infarktu myokardu. Vnitřní Lék 2005;51(2):123-130 6) Elbl L, Chaloupka V, Nehyba S, Tomášková I, Jedlička F, Kala P, Schildberger J: Vliv kombinovaného aerobního tréninku na změny autonomní modulace u nemocných po akutním infarktu myokardu. Vnitřní Lék 2005;51(4):143-151 7) Elbl L, Vasova I, Tomaskova I, Jedlicka F, Navratil M, Vorlicek J. Cardiac abnormalities and cardiopulmonary performance in patients with nonHodgkin’s lymphoma treated by CHOP regimen. Neoplasma 2006;53(2):174181 IF 0,79 8) Elbl L, Vasova I, Tomaskova I, Jedlicka F, Kral Z, Navratil M, Smardova L, Wagnerova B, Vorlicek J. Cardiopulmonary exercise tests in the evaluation of functional capacity after treatment of lymphomas in adults. Leukemia&Lymphoma 2006;47:1-9 IF 1,163
75
9) Elbl L, Kral Z, Tomaskova I, Smardova L, Wagnerova B, Jedlicka F, Vasova I, Vorlicek J. The evaluation of acute and early cardiotoxicity in survivors of Hodgkin’s disease treated by ABVD or BEACOPP regimens. J Chemotherapy 2006;4(18):20-29 IF 1,088 10) Jedlička F, Elbl L, Vášová I, Tomášková I, Vorlíček J, Špinar J. Únavový syndrom u onkologického pacienta: moţnosti diagnostiky a léčby. Vnitřní Lék 2007;53(9):645-651
76
