VIB. V.U.: Jo Bury, VIB vzw, Rijvisschestraat 120, 9052 Gent januari facts series. Griepvirus

facts series griep

VIB VIB (Vlaams Instituut voor Biotechnologie) is een non-profit onderzoeksinstituut in de levenswetenschappen. 1.300 wetenschappers verrichten strategisch basisonderzoek naar de moleculaire basis van het menselijk lichaam, planten en micro-organismen. Via een partnerschap met vier Vlaamse universiteiten – UGent, KU Leuven, Universiteit Antwerpen en Vrije Universiteit Brussel – en een stevig investeringsprogramma bundelt VIB de krachten van 76 onderzoeksgroepen in één instituut. Hun onderzoek leidt tot een betere kennis van het leven. Met zijn technologietransfer streeft VIB ernaar om onderzoeksresultaten te vertalen in nieuwe economische activiteit en in producten ten dienste van de consument en de patiënt. VIB ontwikkelt en verspreidt een breed gamma aan wetenschappelijk onderbouwde informatie over alle aspecten van de biotechnologie. Meer info op www.vib.be.

V.U.: Jo Bury, VIB vzw, Rijvisschestraat 120, 9052 Gent januari 2013

facts series Griepvirus

2

facts series griep

Inhoud 1. Wat is griep?

6

2. Epidemie of pandemie

8

3. Impact op mens en samenleving

10

4. Het griepvirus

12

5. Griepvirusvarianten

15

6. Antivirale middelen

18

7. Griepvaccinatie

19

8. Naar een universeel griepvaccin?

24

facts series

3

Griepvirus

facts series Griepvirus

4

De griepepidemie is er weer. Ergens tussen het vallen van de bladeren, het opsteken van de eerste najaarsstormen, of bij de eerste hagel en sneeuw, steekt hij de kop weer op. Verdwijnen doet hij pas als de lente al lang in de lucht hangt. Deze acute infectieziekte van de luchtwegen wordt veroorzaakt door het influenzavirus. Omdat het virus elk jaar lichtjes van vorm verandert, worden we er nooit helemaal immuun tegen. Elke winter opnieuw worden 200.000 (bij een mild griepseizoen) tot een miljoen Belgen (bij een steviger griepseizoen) getroffen door ‘de griep’. Drie tot vier keer per eeuw krijgen we af te rekenen met een geheel nieuw griepvirus dat op een welbepaalde plaats in de wereld ontstaat en zich van daaruit snel over de hele wereld verspreidt. We spreken dan van een pandemie. Die kan tot 50% of meer van de bevolking treffen. De ernst van zowel de epidemie als van de pandemie variëren van het type en subtype van het griepvirus en de vatbaarheid en kwetsbaarheid van de populatie voor dit virus. In dit achtergronddossier maakt VIB een update van wat we inmiddels weten over het influenzavirus en hoe we ons ertegen kunnen beschermen. Niet alleen vandaag, maar ook welke wapens we in de toekomst kunnen inzetten.

facts series

5

Griepvirus

1

Wat is griep? Griep wordt veroorzaakt door het griepvirus (influenzavirus). Het virus veroorzaakt een acute infectie van de luchtwegen met algemene symptomen als koorts, hoofdpijn en/of spierpijn, en een gevoel van onbehagen. Meer specifieke ziektesymptomen van de luchtwegen zijn hoest, keelpijn, kortademigheid en/of neusverkoudheid. Maar niet alleen het influenzavirus veroorzaakt een dergelijk griepachtig ziektebeeld, ook het adenovirus, het para-influenzavirus, het respiratoir-syncytieel virus (RSV) of het rinovirus leiden tot deze symptomen. Er is pas met zekerheid sprake van griep, wanneer door middel van een test het griepvirus bij de patiënt is aangetoond. Na de besmetting duurt het 1 tot 7 dagen totdat de eerste griepsymptomen ontstaan. Deze symptomen kunnen een week aanhouden. Volledig herstel van griep duurt zelfs bij voorheen gezonde volwassenen twee tot drie weken en vooral vermoeidheid kan lang aanslepen1.

Van mens op mens Het influenzavirus is heel besmettelijk. De besmettelijkheid duurt van 1 dag vóór tot 6 dagen ná het verschijnen van de ziektesymptomen. Het virus is aanwezig in de slijmvliezen van de keel, de neus en de luchtwegen. Bij het hoesten of niezen, en in mindere mate bij het spreken of ademen, verspreidt een influenzapatiënt kleine vloeistofdruppeltjes waarin viruspartikels aanwezig zijn. Honderd tot duizend influenzaviruspartikels zijn voldoende om een mens te infecteren. De belangrijkste besmettingsweg voor het menselijk griepvirus is over relatief korte afstand door de lucht. Het virus kan in vloeistofdruppeltjes meerdere uren overleven. Maar het virus kan ook indirect worden doorgegeven. Bijvoorbeeld door contact met handen die besmet zijn met dergelijke druppeltjes, of met een deurknop waaraan druppeltjes kleven. figuur 1

ziektesymptonen

besmetting

De besmettelijkheid duurt van 1 dag vóór tot 6 dagen ná het verschijnen van de ziektesymptomen

dag 0

~ dag 4

volledige genezing

~ dag 11

~ dag 20

besmettelijk

Mobiele mensen, mobiele virussen Vandaag zijn influenzavirussen mobieler dan ooit. Wanneer er ergens een nieuwe variant opduikt, is de kans reëel dat die zich een paar dagen later al heeft verplaatst naar de andere kant van de wereldbol. Bijvoorbeeld als ‘medepassagier’ met een reiziger die het vliegtuig neemt. Die persoon hoeft op het ogenblik van zijn of haar reis zelfs niet eens ziek te zijn om de besmetting te kunnen doorgeven. Hij of zij kan het virus in of op zich dragen en bij aankomst van de vlucht, toch al een aantal medepassagiers of bemanningsleden besmet hebben. 1 Influenza virus type A, pathogen safety data sheet, Public Health Agency of Canada

facts series Griepvirus

6

Handhygiëne, prioriteit nummer 1 De belangrijkste maatregel om de verspreiding van griep tegen te gaan, is een goede handhygiëne en het op een zodanige manier hoesten en niezen dat verspreiding van besmette vloeistofdruppeltjes zo veel mogelijk wordt vermeden. Het komt er dus op aan om altijd een (papieren) zakdoek te gebruiken, die regelmatig te vervangen, en de handen regelmatig te wassen. Als je geen zakdoek voorhanden hebt, kun je bij het niezen of hoesten beter je ellenboog voor je mond houden dan je handen. Want met je handen ga je vervolgens weer allerlei andere dingen vastnemen en zo het virus verspreiden.

In ons medisch arsenaal beschikken we over twee manieren om de griep te bestrijden (zie hoofdstuk 4): door te vaccineren kunnen we voorkomen dat iemand ziek wordt en wanneer iemand ziek is, kunnen we in bepaalde gevallen antivirale geneesmiddelen toedienen. Al is het succes van deze geneesmiddelen relatief: ze verkorten doorgaans de ziektefase met gemiddeld een tot twee dagen.

Op leven en dood

Net als andere virussen, moet het griepvirus binnendringen in de cellen van de gastheer (bijv. de mens) om zich te kunnen vermeerderen. Het griepvirus heeft het gemunt op de cellen van de luchtwegen om een infectiecyclus te starten. Nadat het virus zich heeft vermenigvuldigd binnen deze cellen, komen de nieuwe virusdeeltjes vrij en gaan zij elk op weg naar gezonde cellen om daar opnieuw binnen te dringen en een vermenigvuldigingscyclus op te starten. Zo raken in een exponentieel tempo steeds meer cellen geïnfecteerd. Eén vermenigvuldigingscyclus van het griepvirus duurt 10 tot 16 uur. Zonder gepast ingrijpen van onze afweer ontstaat een slachting onder de cellen in onze luchtwegen. Meer over de delingscyclus van het virus in hoofdstuk 4.

Reactie erger dan kwaal? Een deel van ons afweersysteem – het zogenaamd ‘aangeboren immuunsysteem’ – reageert snel op deze infectie. Onder andere door een hele reeks alarmeiwitten aan te maken (cytokines in het vakjargon). Al 6 tot 24 uur na de eerste infectie zijn ze aanwezig. Deze eiwitten alarmeren ons lichaam dat er een probleem is. Ze activeren onder meer sommige delen van het afweersysteem. Deze alarmeiwitten hebben echter ook een nadeel: ze veroorzaken zelf een deel van de onaangename griepsymptomen – koorts, onbehagen, opgezwollen slijmvliezen, spierpijn,… Het griepvirus heeft zelf weinig last van deze alarm-eiwitten en weet de antivirale werking van het ‘aangeboren afweersysteem’ handig te ontwijken. Fase twee van de afweer Pas wanneer het andere deel van ons afweersysteem in stelling is gebracht – het zogenaamd adaptief immuunsysteem – wordt het virus selectief aangevallen en uiteindelijk opgeruimd. Deze tweede fase in de afweer wordt gedragen door afweercellen en antilichamen die specifiek het griepvirus herkennen. Het duurt 5 tot 7 dagen na het binnendringen van het griepvirus, vooraleer deze afweerreactie de overhand neemt. Wanneer ons lichaam voor het eerst wordt besmet met het griepvirus, is dit ‘adaptieve deel’ van ons afweersysteem te traag om te voorkomen dat we ziek worden en andere mensen besmetten. Hebben we echter al eens eerder kennisgemaakt met dezelfde griepvirusvariant, (door een infectie of doordat we ertegen zijn gevaccineerd), dan staat ons afweersysteem paraat en begint het onmiddellijk met de tegenaanval. Meer over de afweer tegen het virus in hoofdstuk 5, onder de rubriek ‘Hoe werkt vaccinatie?’

facts series

7

Griepvirus

2

Epidemie of pandemie Er is sprake van een griepepidemie als minstens 15 op de 10.000 inwoners een ‘griepachtig ziektebeeld’ vertonen. Traditioneel is het winterseizoen in gematigde klimaatzones het seizoen waarin de griep rondwaart, van oktober tot april. Meestal valt de piek van de griep in de eerste twee maanden van het jaar. Het seizoen van 2009-2010 vormde hierop een uitzondering. In dat seizoen piekte de zogenoemde ‘Mexicaanse griep’ in oktober en begin november. Men spreekt van een grieppandemie indien een griepvirusvariant de menselijke populatie binnendringt op een welbepaalde plaats in de wereld en zich van daaruit snel verspreidt over de hele wereld. Als daarenboven de variant weinig of geen immunologische gelijkenis vertoont met reeds rondwarende virusstammen, dan heeft het merendeel van de mensen geen immuniteit tegen het nieuwe virus en resulteren pandemieën soms in een groot aantal zieken en doden. Een berucht voorbeeld is de grieppandemie van 1918 (zie kaderstuk ‘de Spaanse griep’). Gelukkig was de laatste pandemie – de ‘Mexicaanse griep’ in 2009 – een stuk milder. In feite was ze zelfs milder dan de traditionele seizoensgriep, aldus de Belgische griepcommissaris prof. Marc Van Ranst.

Sinds het begin van de 20ste eeuw zijn er 5 grieppandemieën geweest: • De Spaanse griep in 1918 • De Aziatische griep in 1957 • De Hongkong griep in 1968 • De Russische griep in 1977 • De Mexicaanse griep in 2009 (A(H1N1)pdm09) Het is de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) die bepaalt of er sprake is van een pandemie. Zij hanteert verschillende alarmfasen (zie kaderstuk ‘De fasen van een grieppandemie’). Pandemieën ontstaan meestal doordat een dierlijk influenzavirus de mens infecteert en daar vervolgens een aantal wijzigingen ondergaat die het virus in staat stelt om gemakkelijk van mens op mens over te gaan. 2007: 1200

/100.000

zieken

1250

figuur 2 Aantal personen in België met een griepachtig ziektebeeld in 2007-2012 Bron: WIV-ISP.

1000

2009: 950

/100.000

2010: 800

zieken

/100.000

1000

zieken

2011: 500

750

1250

/100.000

zieken

750 2008: 350

zieken

500

500

250

250 2012

piekt eind november

facts series Griepvirus

8

meestal valt de piek van de griep in de eerste 2 maanden van het jaar (jan.- feb.)

Aantal / 100.000 mensen

/100.000

De fasen van een grieppandemie zoals gedefinieerd door de WHO2

Fase 1 Er is geen dierlijk influenzavirus onder dieren aan het circuleren waarvan gemeld is dat het mensen infecteert. Fase 2 Er is een dierlijk influenzavirus in gedomesticeerde of wilde dieren aan het circuleren waarvan gekend is dat het mensen heeft geïnfecteerd en daarom als een potentiële pandemische dreiging wordt beschouwd. Fase 3 Een dierlijk of dierlijk-humaan ‘reassortant’ influenzavirus (d.i. een virus waarvan het genetisch materiaal deels afkomstig is van een dierlijke influenzastam en deels van een humane influenzastam), heeft sporadische gevallen of clusters van ziekte bij de mens veroorzaakt. Er is echter (voorlopig) onvoldoende mensop-mens overdracht om uitbraken in de bevolking te bewerkstelligen. Fase 4 Mens-op-mens overdracht van een dierlijk of dierlijk-humaan influenzavirus in staat om uitbraken in de gemeenschap te bewerkstelligen, is bevestigd. Fase 5 Hetzelfde geïdentificeerde virus heeft doorgezette uitbraken in de gemeenschap veroorzaakt in twee of meer landen in één WHO regio. Fase 6 In aanvulling op de criteria in fase 5, heeft hetzelfde virus doorgezette uitbraken in de gemeenschap veroorzaakt in tenminste één land in een andere WHO regio. Post-piek periode Het niveau van pandemische influenza is in de meeste landen met adequate surveillance gedaald tot beneden piekniveau. Mogelijke nieuwe golf Het niveau van pandemische influenza is in de meeste landen met adequate surveillance weer aan het stijgen. Post-pandemische periode Het niveau van influenza is in de meeste landen met adequate surveillance gedaald tot niveaus beneden wat normaal gezien wordt voor seizoensgriep.

De Spaanse griep

De ‘Spaanse griep’ is een van de meest tot de verbeelding sprekende grieppandemieën. Er zijn dan ook heel wat boeken over geschreven en op internet vind je er veel verhalen over terug. Deze griep trok een spoor van dood over de hele wereld tussen halfweg 1918 en eind 1920. Schattingen over het aantal doden variëren van 20 tot 100 miljoen mensen. Het is niet de Eerste Wereldoorlog die de Spaanse griep heeft veroorzaakt, maar de oorlog heeft – naar alle waarschijnlijkheid – wel bijgedragen aan de snelle verspreiding van het virus. In tegenstelling tot een ‘normaal’ influenzavirus, waarvoor vooral jonge kinderen en ouderen het meest kwetsbaar zijn, bleek de Spaanse griep slachtoffers te maken in de leeftijdscategorie van 20 tot 40 jaar. Vermoed wordt dat het virus rechtstreeks van vogels is overgegaan op mensen. Cytokinestorm eist slachtoffers In 2005 hebben onderzoekers op basis van bewaarde weefsels van soldaten uit de eerste wereldoorlog en een in de permafrost bewaard gebleven lijk, de genetische code van het Spaanse griepvirus bepaald. Aan de hand van die informatie kon het Spaanse griepvirus gereconstrueerd worden. Vervolgens hebben experimenten aangetoond dat de hoge dodentol veroorzaakt werd door een overreactie en ontsporing van het immuunsysteem3. Als reactie op het virus ontstond er immers een soort ‘cytokinestorm’ in het lichaam van de patiënten. Cytokines zijn eiwitten die het immuunsysteem aansturen, maar door de hoge productie van deze alarmeiwitten raakte het immuunsysteem helemaal uit balans. Deze cytokinestorm verklaart ook waarom het virus de meeste slachtoffers heeft gemaakt in de leeftijdscategorie van 20 tot 40 jaar; dit is de leeftijdsgroep bij wie het immuunsysteem met meest actief is.

2 WHO, Influenza Pandemic Plan, 1999 3 David M. Morens & Anthony S. Fauci, the 1918 Influenza Pandemic; insights for the 21st century, JID 2007:195

facts series

9

Griepvirus

3

Impact op mens en samenleving Tijdens een griepseizoen neemt het aantal raadplegingen bij de huisarts significant toe. In een mild griepseizoen kan het aandeel van de consultaties voor griepachtige syndromen oplopen tot 5 à 10 procent van het totaal aantal consultaties. In een ‘zwaar’ griepseizoen kan dit aantal nog verder stijgen.

In een ‘normaal’ griepseizoen zal 5 tot 10% van de bevolking – in België 500.000 tot 1 miljoen mensen – ziek worden. In gematigde griepseizoenen, zoals in 2010 – 2011, zijn het er significant minder: in België rond de 200.000.

specifiek gericht zijn tegen het influenzavirus. Voorbeelden zijn oseltamivir (Tamiflu©) en zanamivir (Relenza©), maar het effect ervan is beperkt (zie hst.6). In bepaalde gevallen schrijven artsen antibiotica voor, ook al helpen die niet tegen een virusinfectie en dus ook niet tegen de griep.

In veel gevallen worden koortswerende middelen gegeven. Soms worden ook antivirale middelen voorgeschreven die

Antibiotica kunnen wel nuttig zijn om een bijkomende luchtweginfectie door bacteriën te voorkomen.

Kosten door werkonbekwaamheid

de week waarin de griep zijn piek kent. In Duitsland zijn tijdens de griepepidemie van 1999-2000 naar schatting 3,5 miljoen extra dagen van ziektegebonden absenteïsme genoteerd.

Tien tot 12% van het absenteïsme op het werk is te wijten aan griep. Grieppatiënten blijven gemiddeld 3 tot 7 dagen afwezig. Eenmaal terug op het werk, zegt 80% van de werknemers dat ze voelen minder te presteren4. Belgische gegevens tonen aan dat tijdens ‘milde tot gematigde’ griepseizoenen afwezigheid op het werk toeneemt met 56%. Dat betekent een verlies van 500.000 extra werkdagen tijdens

Griep heeft ook een grote impact op de niet-zieke collega’s van zieke werknemers. Afwezige werknemers worden zelden vervangen en de bijkomende werklast wordt meestal verdeeld onder de collega’s.

4 M Keech & P Beardsworth, The impact of influenza on working days lost; a review of the literature, Pharmacoeconomics, 2008;26(11), 911-924

facts series Griepvirus

10

risicogroepen

Voor personen vanaf 60 jaar en mensen met hart- en longaandoeningen, nierziekten, suikerziekte of andere chronische aandoeningen houdt een griepaanval een groter gevaar in dan voor anderen. Zij lopen immers een verhoogd risico op een longontsteking of verergering van hun chronische aandoening. Meer specifiek worden de volgende categorieën als risicogroepen aangeduid5: • personen boven de 60 jaar • mensen die een hartaanval gehad hebben, die hartklachten hebben (zoals hartritmestoornissen), of bepaalde hartoperaties hebben ondergaan • mensen met astma, COPD (‘chronic obstructive pulmonary disease’) of longemfyseem • diabetespatiënten • patiënten met een nierziekte (niet nierstenen) • personen met steenpuisten, evenals hun gezinsleden • mensen die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan • mensen die met HIV zijn geïnfecteerd • mensen met een verminderde afweer, bijvoorbeeld door bepaalde hematologische kankers, cytostatica of bestraling • kinderen die langdurig aspirine en aanverwante salicylaten gebruiken • mensen met een verstandelijke beperking die in een instelling verblijven Deze groepen worden aangeraden zich te laten vaccineren tegen de griep.

Mortaliteit Hoe meer mensen ziek worden, en hoe agressiever (‘virulenter’) het circulerende griepvirus, hoe groter de kans dat er mensen aan de gevolgen van de griep overlijden. In griepseizoenen waarin sprake is van een milde griep, zoals de seizoenen 2005-2006 en 2007-2008, worden er in België nauwelijks extra overlijdens genoteerd die een rechtstreeks gevolg zijn van de griep. In seizoen 2006-2007 waren er wel een beperkt aantal griepgerelateerde extra overlijdens6. Het Europees Centrum voor Ziektebewaking (European Center for Disease Control, ECDC) gaat er desondanks vanuit dat wanneer een weinig virulente stam van het griepvirus circuleert, er ongeveer 8 extra sterfgevallen zijn per 100.000 inwoners. Wanneer er sprake is van een meer virulente vorm, kan dit aantal oplopen tot 25 à 44 extra overlijdens per 100.000 inwoners.

risicogroep: personen boven de 60 jaar

risicogroep: kinderen die langdurig aspirine en aanverwante salicylaten gebruiken

In winterperiodes kan echter niet alleen de griep tot extra sterfte leiden. Ook koude temperaturen en smog zijn belangrijke mortaliteitsfactoren. Griep treft alle leeftijdscategorieën, maar onder (jonge) kinderen komt de ziekte het vaakst voor. De jongste leeftijdscategorieën (tot 14 jaar) zijn immers het meest vertegenwoordigd in huisartsconsultaties waarbij een griepachtig ziektebeeld wordt vastgesteld. Dit hoeft echter niet meteen te betekenen dat kinderen gevoeliger zijn voor griep. Het kan ook zijn dat de intensieve manier waarop kinderen in de kinderopvang en op school met elkaar samenleven, bijdraagt tot de verspreiding van het griepvirus binnen deze groepen. Ook is het zo dat zieke jongeren en adolescenten het grootste aantal virusdeeltjes per dag uitscheiden. Misschien gaan ouders ook eerder met een ziek kind naar een consultatie dan dat ze zelf een arts raadplegen voor griepsymptomen.

5 www.influenza.be 6 www.influenza.wiv-isp.be documenten/inlichtingen

facts series

11

Griepvirus

4

Het griepvirus Het griepvirus behoort tot de familie van de ‘Orthomyxovirussen’. “Myxo” is afgeleid van het Grieks en betekent “slijm”, verwijzend naar een van de symptomen van griep. Het griepvirus is een RNA-virus, wat betekent dat het erfelijk materiaal van het griepvirus bestaat uit RNA-moleculen. Die RNA-moleculen zijn ingepakt in een mantel van eiwitten die op zijn beurt omgeven is door een ultradun vetlaagje, de zogenaamde lipidenmantel of lipidenmembraan7.

Influenza-A, -B en -C Van het griepvirus worden drie verschillende genera onderscheiden: Influenza-A, influenza-B en influenza-C. Het influenza-A virus kent verschillende sybtypes (serotypes), de influenzavirussen-B en –C niet. Het influenza-A virus komt het meest bij de mens voor en heeft ook aan de basis gelegen van onze griepepidemieën. De B, en C-influenze komen minder voor en/of zijn minder virulent.

De H- en N-subtypes van het Influenza - A virus Bij influenzavirussen van het type A zitten in de lipidemantel drie eiwitten verankerd: hemagglutinine (HA of H), neuraminidase (NA of N) en het M2-eiwit dat een kanaalstructuur vormt. Deze eiwitten bevinden zich dus aan de buitenzijde van het griepvirusdeeltje.

neuraminidase (na)

figuur 3 Het influenzavirus. Bron: ViralZone 2010. Swiss Institute of Bioinformatics

m2 ion channel

Hemagluthin (ha) polymerase complex (pa,pb1,pb2)

rna-moleculen

matrix (m1)

eiwitmantel Nucleoprotein (np) lipidenmantel

nuclear export protein (nep)

7 Samji Tasleen, Influenza A; Understanding the viral life cycle, mini review, YALE JOURNAL OF BIOLOGY AND MEDICINE 82 (2009), pp.153-159

facts series Griepvirus

12

De influenza A-virussen worden onderverdeeld in subtypes (serotypes) naar gelang hun hemagglutinine- en neuraminidaseeiwitten, bijvoorbeeld H1N1, H3N2, H5N1, ... Er komen 16 verschillende subtypes van het HA-eiwit (H1 t/m H16) en 9 verschillende subtypes van het NA-eiwit (N1 t/m N9) voor. De Spaanse, de Russische en de Mexicaanse griep waren allen van het type H1N1. De Aziatische griep, die in 1957 opdook, was van het type H2N2 en de Hong Konggriep (1968) was van het H3N2-subtype.

RNA en eiwitten De influenza-virussen bevatten 7 of 8 RNA moleculen. De 8 RNA-moleculen van het influenzavirus zijn van groot naar klein genummerd. Elk van die RNA-moleculen bevat de coderende informatie voor 1 of 2 virale eiwitten. De meeste virale eiwitten worden samen met de 8 RNA-segmenten ook ingebouwd in nieuwe griepvirusdeeltjes. Naast het hemagglutinine, het neuraminidase en het M2-eiwit, onderscheidt men bij influenza A-stammen ook de eiwitten het nucleoproteïne (NP), het matrixeiwit M1, de nietstructurele eiwitten NS1 en NS2(NEP), het PA-eiwit, de PB1- en PB2-eiwitten, en het PB1-F2-eiwit. Elk van die eiwitten heeft zijn eigen specifieke functie. Het hemagglutinine (HA of H) is het belangrijkste eiwit aan de buitenzijde van het virusdeeltje. Het zorgt voor de aanhechting van het virus aan de te infecteren cel. Deze aanhechting gebeurt door binding van het HA met siaalzuur (een soort suikermolecule) aan de oppervlakte van de cellen van de luchtwegen van de gastheer. Het HA is ook noodzakelijk om de RNA-segmenten van het virusdeeltje af te leveren in de gastheercel. De PA-, PB1- en PB2-eiwitten vormen elk een onderdeel van het RNA-afhankelijke-RNA-polymerase. Deze enzymen laten het virus toe om het eigen genetisch materiaal te vermeerderen in de gastheercel. Het NS1-eiwit speelt een belangrijke rol in het ontwijken van het immuunsysteem van de gastheer. Het neuraminidase (NA of N) heeft slechts een rol op het einde van de vermenigvuldigingscyclus: het verbreekt van nieuwe virusdeeltjes de binding tussen de HA-eiwitten en de siaalzuurmoleculen. Hierdoor komen de nieuwe viruspartikels los van de cel en kunnen ze op weg om andere cellen te infecteren. Het M2-eiwit vormt een ion-kanaalstructuur. Het kanaal bestaat uit 4 identieke M2-eenheden. Het kanaal laat toe dat waterstof-ionen het viruspartikel kunnen binnendringen. Hiermee verlaagt de pH in het viruspartikel waardoor het M1-eiwit het ribonucleoproteine loslaat, hetgeen een eerste cruciale stap is in het ontmantelen van het virus en het in de gastheercel doen vrijkomen van de inhoud ervan.

(-)streng van rna segmenten 1

2

(+)streng

mrnas

3

4

figuur 4

5

6

7

8

(+)mrna synthese

De 8 RNA moleculen van het griepvirus en de eiwitten die erop gecodeerd liggen. Bron: Virology Blog

translatie pb2

pb1

pa

ha

np

na

m1

nsi

translatie m2

nep

facts series

13

Griepvirus

4

Het griepvirus

Net als andere virussen maakt ook het influenzavirus gebruik van de biochemische ‘machinerie’ van de gastheercel. Het draagt zelf geen eiwitten om voedingstoffen om te zetten naar energie, eiwitten te synthetiseren of te transporteren of de vetten aan te maken voor zijn lipidenmantel. Het speelt daarvoor ‘leentjebuur’ bij zijn gastheercel.

De infectiecyclus Het virus start zijn vermenigvuldigingscyclus op door te binden aan een cel in de keel, de bovenste luchtwegen of de longen van de gastheer (mens, zoogdier of vogel) via zijn HA-eiwit. Eerst wordt het gehele virus opgenomen in de cel via een proces dat men endocytose noemt. Vervolgens komen de virale RNAmoleculen vrij in het cytoplasma van de gastheercel alsook de ermee geassocieerde eiwitten (het RNA-polymerase complex en het nucleoproteïne). De RNA-moleculen worden naar de celkern getransporteerd waar nieuwe RNA-moleculen worden gesynthetiseerd. Dit nieuwe, gekopieerde RNA wordt terug naar het cytoplasma van de cel getransporteerd en daar vertaald in de virale eiwitten. Een deel van de nieuw aangemaakte virale eiwitten (de HA-, NA- en M2-eiwitten) komen via het golgi-apparaat op het celmembraan van de cel terecht, anderen worden

naar de celkern getransporteerd waar ze associëren met nieuw aangemaakte RNA-moleculen. Deze complexen van RNA en eiwitten vinden hun weg via het cytoplasma naar het celmembraan van de geïnfecteerde cel. Op bepaalde plaatsen op het celmembraan hebben de HA-, NA- en M2-eiwitten zich geclusterd en voegen ze zich samen met de virale RNA-eiwitcomplexen die de reis van de kern via het cytoplasma naar het celmembraan hebben afgelegd. Op deze manier ontstaan door knopvorming nieuwe virusdeeltjes ter hoogte van het celmembraan. Aanvankelijk zitten die met hun HA-eiwitten nog vastgekleefd aan de siaalzuurketens op het celmembraan, maar ze laten los zodra de NA-eiwitten deze binding verbreken. Eén gastheercel kan op die manier tot 10.000 nieuwe influenzaviruspartikels produceren. Een dergelijke aanslag overleeft de geïnfecteerde gastheercel niet.

1 nucleus

virion

figuur 5 de infectiecyclus van het griepvirus. Bron: wikipedia

ribosomen golgi apparaat

3

cel

virion

4 5

6

facts series Griepvirus

14

virion

7

virion

2

5

Griepvirus­ varianten Menselijke influenzavirussen van het type A evolueren heel snel. Men onderscheidt hierbij twee manieren waarop het griepvirus genetische wijzigingen ondergaat: ‘antigene drift’ en ‘antigene shift’.

Drift of Shift

Antigene drift is het proces waarbij de RNA-moleculen van het virus lichtjes wijzigen als gevolg van spontane mutaties. Deze mutaties zijn ontstaan door kopieerfoutjes bij het vermenigvuldigen van het virale RNA. De meeste van deze foutjes zijn waarschijnlijk niet nuttig of zelfs schadelijk voor het virus. De foutjes die worden ingebouwd in de genen die coderen voor het HA of NA kunnen het virus wel een belangrijk selectief voordeel opleveren. Ze zorgen er immers voor dat het virus het immuunsysteem kan omzeilen. Bij antigene shift ontstaan grote wijzigingen: nieuwe combinaties van de 8 RNA-moleculen als gevolg van uitwisseling van RNA-moleculen tussen twee verschillende griepvirussen. Dit kan gebeuren op het moment dat een mens of dier door twee griepvirusvarianten tegelijkertijd wordt geïnfecteerd. Dit fenomeen wordt een ‘superinfectie’ genoemd (‘super’ hier in de betekenis van ‘bovenop’). Als de twee sets van erfelijke informatie in dezelfde gastheercel terecht komen, vermengen die zich spontaan en ontstaan er griepvirussen met een nieuwe combinatie van de 8 RNA-moleculen. Dit proces gebeurt in de natuur waarschijnlijk frequent maar geeft zelden aanleiding tot een nieuwe combinatie die zich kan vermeerderen of die een evolutionair voordeel heeft dat voldoende groot is om door te breken in een populatie.

figuur 6: antigene shift

virus 1

virus 2

H1 N1

H3 N2

(H1N1)

(H3N2)

dubbel geïnfecteerde cel H3

H1 N1

N2

nieuw virus (H1N2) H1 N2

facts series

15

Griepvirus

5

Griepvirusvarianten

Het fenomeen van antigene drift zorgt ervoor dat het griepvirus voortdurend aan de greep van ons immuunsysteem ontsnapt. Door namelijk de HA- en NA-manteleiwitten lichtjes te wijzigen, herkent ons immuunsysteem deze eiwitten niet meer efficiënt om infectie te verhinderen en kan het virus een aantal succesvolle infectiecycli doorlopen. Ons immuunsysteem moet zo telkens een nieuw antwoord – bv. onder de vorm van antilichamen – opbouwen tegen het lichtjes gewijzigde virus. Dat is dan ook de voornaamste reden waarom we elk jaar opnieuw ziek kunnen worden van het griepvirus, ook al is het virus nog steeds van hetzelfde subtype, bijvoorbeeld H1N1. Er zijn immers lichte wijzigingen opgetreden in de H1 en N1-eiwitten die maken dat ons immuunsysteem ze niet (meer) herkent. Dat ook antigene shift frequent voorkomt, werd recent nog aangetoond door de vermenging van een A(H3N2)-influenzavirus, dat normaal in varkens voorkomt, met de pandemische Mexicaanse griep (H1N1). Het resultaat is een virus dat 7 RNA-moleculen van het A(H3N2) virus bevat, samen met het RNA-molecuul waarop de eiwitten gecodeerd liggen, afkomstig van het pandemische Mexicaanse griepvirus A(H1N1) pdm09. Dit nieuwe virus, aangeduid met de afkorting A(H3N2) v heeft tot op heden slechts een beperkt aantal mensen geïnfecteerd in de Verenigde Staten8. Het voorval illustreert echter wel dat voortdurende waakzaamheid voor het opmerken

van nieuwe influenzavirussen geboden is.

Ook varkens kunnen het influenzavirus dragen.

Vogelgriep, varkensgriep en mensengriep Het influenzavirus komt bij zeer veel dieren voor. Watervogels worden doorgaans als het natuurlijke reservoir beschouwd. Wetenschappers hebben immers ontdekt dat in die diergroep alle verschillende HA- en NA-eiwitten aanwezig zijn. Omdat het influenzavirus zowel bij mens als bij dier voorkomt, en van een besmet dier (bv. een varken of een vogel) op de mens kan worden overgezet, wordt het een ‘zoönose’ genoemd. Een influenzavirus dat in een watervogel voorkomt, kan echter – en gelukkig maar – niet zo eenvoudig op een mens overgaan.

8 http://www.cdc.gov/flu/swineflu/h3n2v-cases.htm

facts series Griepvirus

16

En zeker niet daarna van mens op mens worden doorgegeven. Daarvoor moet het virus eerst een aantal wijzigingen ondergaan. In de natuur treden deze wijzigingen gelukkig uiterst zelden op en men spreekt van een gastheerbarrière. Die barrière is zeer moeilijk te overbruggen voor een vogelgriepvirus. Toch besmetten vogel- of varkensgriepvirussen af en toe mensen en de kans dat dit gebeurt, is het grootst op plaatsen waar mensen intensief met watervogels of met andere dieren samenleven.

op Chinese markten leven mens en vogel intensief samen

Iedereen kent wel de beelden van de intensieve veehouderij of de volgestouwde Aziatische markten waar mensen de ruimte delen met opeengepakte eenden of kippen. Besmette dieren kunnen grote hoeveelheden virus verspreiden en die kunnen dan ook in mensen terechtkomen. In de meeste gevallen leidt dat tot helemaal niets of tot asymptomatische infecties. Maar eens in de zoveel tijd gebeurt het dat het virus wel een mens ziek maakt. En soms zijn die virussen behoorlijk gevaarlijk, zoals het hoogpathogene H5N1-vogelgriepvirus. Maar gelukkig zijn die virussen meestal niet heel erg besmettelijk omdat ze noodzakelijke kenmerken missen om gemakkelijk van mens op mens over te gaan. Maar ook dat kan wijzigen. Als dat wel gebeurt, wordt het echt gevaarlijk en kan een pandemie ontstaan.

H5N1-vogelgriepvirus

Een vogelgriepvirus waar nog altijd veel aandacht aan wordt besteed, is het zogenoemde H5N1-vogelgriepvirus. Dit virus is gevaarlijk voor de mens. In de periode 2003 tot en met 2011 zijn aan de WHO 573 bevestigde gevallen van menselijke H5N1infecties gemeld. Bij 336 personen was die infectie dodelijk. De meeste patiënten woonden in Zuidoost Azië. Het sterftepercentage ligt dus dicht bij de 60%! Artsen en griepwetenschappers vermoeden echter wel dat er meer dan de 573 gevallen zijn. Wellicht is niet elke patiënt bij een dokter of in het ziekenhuis terechtgekomen. De hoge virulentie van het virus wordt veroorzaakt door de grote capaciteit van het virus om het menselijk immuunsysteem te ontwijken. Het NS1-eiwit van het virus vertoont bijvoorbeeld subtiele wijzigingen ten opzichte van niet-H5N1 griepvirussen. Het virus is echter niet of nauwelijks in staat om van mens op mens over te gaan en om die reden blijft de kans op verspreiding van dit virus binnen de menselijke populatie uiterst klein.

Gastheerbarrière Een belangrijk verschil tussen de vogelgriep en menselijke griep is dat de HA-eiwitten van vogelgriep binden aan alfa-2,3siaalzuur op het membraan van de gastheercel. In de trachea bij mensen vinden we echter vooral alfa-2,6-siaalzuur en pas in de lagere luchtwegen α-2,3-siaalzuur. Dit verklaart in belangrijke mate de lage kans op besmetting van mensen door een vogelgriepvirus. Het luchtwegepitheel van varkens heeft beide receptoren. Zij zijn dus wel gevoeliger aan vogelgriepvirussen dan mensen. Er zijn grieppandemieën geweest waarbij de oorsprong van het gevaarlijke virus bij een varken ligt dat zowel door een vogelgriepvirus als door een humaan griepvirus geïnfecteerd is geweest. Toch vermoedt men nog altijd dat het griepvirus dat

aan de basis lag van de ‘Spaanse griep’ rechtstreeks vanuit een watervogel op de mens is overgegaan. Watervogels zijn vaak ook trekvogels en op die manier kunnen deze vogels gevaarlijke vormen van vogelgriep over grote afstanden verspreiden. Ze kunnen op die manier een gevaar vormen voor onze pluimveeteelt. Dat is meteen de reden waarom hobbyisten en professionele pluimveetelers geregeld geadviseerd worden om hun dieren binnen te houden en/ of de uitlooplaatsen voor de neerhofdieren af te dekken om besmetting te voorkomen. Vogels verspreiden in tegenstelling tot mensen het griepvirus niet via vloeistofdruppels van de luchtwegen, maar hoofdzakelijk via de uitwerpselen.

facts series

17

Griepvirus

Geruststellend of alarmerend onderzoek aan H5N1

Het H5N1-vogelgriepvirus houdt nog altijd een groot risico in voor de ontwikkeling van een wereldwijde grieppandemie. Immers uitbraken van deze vogelgriepvariant blijven voorkomen, voornamelijk in het Verre Oosten. Mocht het virus mutaties ondergaan waardoor het wel van mens op mens kan worden overgedragen, zit heel de wereld met een immens groot probleem. Dat het H5N1-virus dergelijke wijzigingen kan ondergaan, hebben recente experimenten in Nederland aangetoond. De onderzoeksgroep van dr. Ron Fouchier aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam heeft een H5N1-vogelgriepvirus geselecteerd dat waarschijnlijk gemakkelijk van mens op mens kan worden doorgegeven9. Daarvoor gebruikten de onderzoekers fretten (uiteraard geen mensen). Deze dieren zijn doorgaans vatbaar voor menselijke griepvirussen en door te niezen geven ze deze virussen ook gemakkelijk aan elkaar door. Het H5N1-virus kreeg van de onderzoekers wel een aanzienlijke voorsprong: eerst werd op drie cruciale plaatsen in het viraal genoom een mutatie ingebracht waarvan men al wist dat ze de vermeerdering van een vogelgriepvirus in een zoogdier vergemakkelijken. Vervolgens werd het gemuteerde H5N1-virus een aantal keren in fretten ‘gepasseerd’. Dat betekent dat ze fretten met het virus hebben geïnfecteerd en vervolgens na een bepaalde periode het virus uit de fret hebben geïsoleerd en dat opnieuw in een fret hebben geïntroduceerd. Het virus waarmee ze gestart zijn, kon niet spontaan van fret op fret overdragen. Maar na een aantal passages bleek dit wel te kunnen. Het Nederlandse onderzoek was geen toevalstreffer, aangezien ook een groep wetenschappers aan de Universiteit van Wisconsin (USA) hetzelfde resultaat bekwam na een vergelijkbaar experiment met het H5N1-virus in fretten. Het spontaan overdragende virus blijkt een vijftal mutaties te hebben ondergaan. Er is een controverse ontstaan over de vraag of de precieze aard van die mutaties wel in de wetenschappelijke literatuur moesten worden gepubliceerd. Er kan immers ook misbruik gemaakt worden van die kennis, bijvoorbeeld door mensen die het gemuteerde H5N1-virus zouden willen inzetten als bioterreurwapen. Voor mensen die de ontwikkeling van het H5N1-griepvirus opvolgen is het evenwel bijzonder nuttig om te weten welke mutaties in het virus de overdracht van mens op mens toelaten. Wanneer zij een of meerdere van die mutaties in de wilde H5N1-griepvirussen zien opduiken, dan betekent dit waarschijnlijk dat overgegaan moet worden tot een verhoogde staat van paraatheid. Toch zou het kortzichtig zijn om alleen op die vijf mutaties te focussen, omdat waarschijnlijk ook andere mutaties kunnen leiden tot een vogelgriepvirus dat van mens op mens overdraagbaar is.

Het ene griepvirus is het andere niet

In recente griepseizoenen was sprake van milde griep. Griepvirussen kunnen verschillen voor wat betreft hun besmettelijkheid en overdraagbaarheid en variëren in de ernst van de symptomen die ze veroorzaken. Het ene virus penetreert dieper in de longen dan het andere, het ene weet het immuunsysteem beter te ontwijken dan het andere. Dat laatste is een belangrijke factor in de ‘virulentie’ van het virus. Hoe virulenter hoe schadelijker. H3N2-virussen zijn vaker geassocieerd met verhoogde virulentie terwijl H1N1- en influenza B-virussen doorgaans iets mildere symptomen veroorzaken bij de mens. Virussen die een voor de mens onbekende buitenzijde hebben (lees nieuwe combinaties van HA- en NA-eiwitten), gecombineerd met een hoog vermogen om het menselijke immuunsysteem te ontwijken, zijn schadelijke griepvirussen.

9 Herfst et al.; Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets, SCIENCE, 22 June 2012, Vol. 336 no. 6088 pp. 1534-1541 facts series Griepvirus

18

6

Antivirale middelen Er is een tweetal types van antivirale geneesmiddelen op de markt waarmee griep kan worden behandeld. De neuraminidase-remmers oseltamivir (Tamiflu©) en zanamivir (Relenza©), en de M2-blokkers amantadine (Symmetrel©) en rimantadine (Flumadine©). Oseltamivir en zanamivir zorgen ervoor dat nieuw gevormde viruspartikels niet losgeknipt kunnen worden van de cel waarin ze net zijn ontstaan. Ze blijven met hun hemagglutinine vastkleven aan de siaalzuurgroepen en raken niet bevrijd om nieuwe cellen te infecteren. Oseltamivir en zanamivir kunnen de symptomen van de ziekte verlichten en de duur van de ziekte verkorten met gemiddeld één dag.

Amantadine en rimantadine werken alleen tegen het influenza A-virus. Het mechanisme waarop de werking van de middelen berust, is niet precies gekend. Vermoed wordt dat de middelen het binnendringen van het virus in de cel bemoeilijken of verhinderen. Amantadine wordt ook toegepast om de ziekte van Parkinson te behandelen. Ook daarvan kent men het werkingsmechanisme niet. Het gebruik van amantadine en rimantadine wordt niet aanbevolen. Onder meer omdat heel veel influenzastammen toch resistent zijn tegen deze middelen.

facts series

19

Griepvirus

7

Griep­ vaccinatie De beste manier om griep ‘te lijf’ te gaan is door ze te voorkomen. Dit kan door vaccinatie. Het is echter niet eenvoudig om een geschikt griepvaccin te maken omdat het griepvirus voortdurend verandert. Er wordt daarom elk jaar op basis van aanbevelingen van de WHO een nieuw ‘seizoensgriep’-vaccin gemaakt. Dit vaccin was tot 2012 altijd ‘trivalent’, wat betekent dat er drie typen griepvirus (of delen ervan) in het vaccin zitten. In het vaccin voor de winter van 2010 – 2011 en 2011 – 2012 zaten bijvoorbeeld de volgende de stammen: A/California/7/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) en B/Brisbane/60/2008. In het vaccin voor het herfst- en winterseizoen 2012-2013 zijn dit: A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2) en B/Wisconsin/1/2010.

Welke stammen er in het vaccin komen, wordt door de WHO geadviseerd op basis van monitoringsgegevens van de opkomende griepvirussen en na overleg met wereldwijde griepexperts. In Europa geeft het European Center for Disease Control daarover een aanbeveling10.

Evolutie van de samenstelling van het griepvaccin in België

Griepseizoen

A(H1N1)

A(H3N2)

B

93-94

A/Texas/36/91

A/Beijing/32/92

B/Panama/45/90

94-95

“

A/Shandong/9/93

“

95-96

“

A/Johannesburg/33/94

B/Beijing/184/93

96-97

“

A/Wuhan/359/95

“

97-98

A/Bayern/7/95

A/Nanchang/933/95

“

98-99

A/Beijing/262/95

A/Sydney/5/97

“

99-00

“

“

B/Yamanashi/166/98

00-01

A/New Caledonia/20/99

A/Moscow/10/99

“

01-02

“

“

B/Sichuan/379/00

02-03

“

“

B/Hong Kong/330/2001

03-04

“

“

“

A/Fujian/411/2002

B/Shanghai/361/2002

04-05 05-06

“

A/California/7/2004

“

06-07

“

A/Wisconson/7/2005

B/Malaysia/2506/2004

07-08

A/Solomon Islands/3/2006

“

“

08-09

A/Brisbane/59/2007

A/Brisbane/10/2007

B/Florida/4/2006

09-10

“

“

B/Brisbane/60/2008

10-11

A/California/7/2009*

A/Perth/16/2009

“

11-12

“

“

“

12-13

“

A/Victoria/361/2011

B/Wisconson/1/2010

Bronnen: WIV, ECDC en WHO

10 www.ecdc.europa.eu facts series Griepvirus

20

Een pandemisch vaccin bevat alleen de virusstam die aan de basis ligt van de (mogelijke) pandemie. Het vaccin tegen de pandemische Mexicaanse griep bevatte dus alleen de griepvirusstam A(H1N1)pdm09. De aandachtige lezer zal hebben opgemerkt dat deze stam ook een onderdeel was van de trivalente vaccins voor de seizoenen 2010 – 2011, 2011 – 2012, en ook in het huidige seizoen 2012-2013 is opgenomen. Opmerkelijk is ook dat het griepvaccin voor het seizoen 2011 – 2012 gelijk was aan dat van 2010 – 2011. Tussen beide seizoenen werd immers relatief weinig antigene drift waargenomen, of toch in ieder geval niet van die aard dat er een impact was op de delen van het HA-eiwit waar ons immuunsysteem mee geconfronteerd wordt. Toch blijft het elk jaar opnieuw bang

afwachten of de samenstelling van het griepvaccin voldoende overeenkomt met de virussen die daadwerkelijk circuleren in de menselijke populatie tijdens de winterperiode. In recente jaren hebben de WHO en het ECDC het vrijwel altijd bij het rechte eind gehad. Het trivalente vaccin gaf telkens bescherming tegen het virus dat daadwerkelijk in de populatie rondwaarde. Als er een misser was, dan was dit meestal omdat niet de juiste stam van influenza B in het vaccin zat. Daarom zijn er sinds kort ook quadrivalente griepvaccins, die twee stammen van influenza A èn twee stammen van influenza B bevatten. Het eerste quadrivalente griepvaccin werd in maart 2012 in de VS door de Food & Drug Administration goedgekeurd.11

Hoe werkt een vaccin

Wanneer het immuunsysteem met een lichaamsvreemde stof – zoals HA- en NA-eiwitten van influenzavirussen – wordt geconfronteerd, stuurt het daar cellen op af die deze stof ‘opnemen’ en aan andere afweercellen aanbieden. Er ontstaan dan twee types van afweerreacties of immuunrespons: de zogenoemde ‘humorale’ en de ‘cellulaire’ respons. Waar het op neer komt is dat er zich in de eerste plaats in ons lichaam cellen ontwikkelen die antistoffen (antilichamen) maken tegen deze lichaamsvreemde eiwitten (humorale respons). Antilichamen binden heel specifiek met de lichaamsvreemde stof waarna een mechanisme in gang treedt om de combinatie van lichaamsvreemde stof en antilichaam op te ruimen. In tweede instantie ontwikkelen er zich ‘geheugencellen’ die, wanneer ze de lichaamsvreemde stof een tweede keer tegenkomen, instaan voor een versnelde afweerreactie. Dit is de zogenaamde ‘secundaire immuunrespons’. Die is veel sneller en krachtiger dan de primaire respons. Door te vaccineren wordt een primaire respons opgewekt zonder dat je ziek wordt. Als je vervolgens wordt geconfronteerd met de echte griep, is je lichaam voorbereid. Zodra je lichaam het virus herkent, start het een secundaire respons op. Deze secundaire respons voorkomt in de meerderheid van de gevaccineerden dat ze ziek worden. Indien iemand toch nog ziek zou worden – omdat zijn of haar afweersysteem bijvoorbeeld te weinig werd geprikkeld door het vaccin – bestaat de kans echter dat die persoon minder ernstig ziek zal worden dan zonder vaccinatie. Meteen is ook duidelijk waarom een variant van het griepvirus die niet behoorde tot de 3 stammen in het vaccin, vrij spel heeft. Ook bij mensen die werden gevaccineerd.

figuur 7 Afweerreactie bij een eerste confrontatie met een lichaamsvreemde stof (bv. tegen het HA van een griepvirus), en afweerreactie bij een tweede confrontatie met dezelfde lichaamsvreemde stof.

relatieve antilichaamhoeveelheid in bloedplasma

10 000

secondaire respons

1000

100

initiële blootstelling aan antigen

primaire respons secundaire blootstelling aan antigen

10

0

7

14

21

28

35

tijd (dagen)

42

49

56

11 http://www.aafp.org/online/en/home/publications/news/news-now/health-of-the-public/20120314quadfluvacc.html

facts series

21

Griepvirus

7

Griepvaccinatie

Waarom je niet ziek wordt van een griepvaccinatie In een griepvaccin zitten griepvirussen of delen ervan, maar toch wordt je er niet ziek door. De gebruikte virussen zijn immers ‘geïnactiveerd’. Dit betekent dat ze dood gemaakt zijn, of toch op zijn minst zodanig verzwakt dat ze geen ziekte meer veroorzaken. De truc is om het virus wel te doden, maar er toch voor te zorgen dat ons afweersysteem voldoende wordt geprikkeld. Met andere woorden: de belangrijkste component van het virus waarmee ons afweersysteem wordt geconfronteerd – in hoofdzaak het HA-eiwit – moet nog voldoende intact zijn.

De huidige griepvaccinatie werkt alleen tegen de virusstammen die in het vaccin zitten. Mocht de WHO een verkeerde inschatting hebben gemaakt en er komt toch een ander type griepvirus opzetten dan voorzien, dan werkt dat vaccin niet of nauwelijks tegen dat andere virus. Je hebt immers geen afweer opgebouwd tegen een virus dat niet in het vaccin zit. En dat is dan brute pech. Al hoeft het niet hopeloos negatief uit te draaien. Veelal is er toch enige gelijkenis tussen de HA-eiwitten in het griepvaccin en deze van de ziekmakende circulerende griepvirussen. In dat geval zal je afweer – als gevolg van de vaccinatie – toch beter voorbereid zijn en sneller reageren.

Vaccinatie werkt maar gedurende een beperkte tijd Het is niet eenvoudig om met behulp van een vaccin een goede en langdurige immuunrespons op te wekken. Sommige vaccins, bijvoorbeeld voor Hepatitis B-vaccin, slagen er wel in om nagenoeg levenslange bescherming te bieden. Bij heel wat andere vaccins – bv. de meeste kindervaccins – is het noodzakelijk om niet één, maar om twee, drie of zelfs vier keer te vaccineren. Weer andere worden best elke tien jaar herhaald (bv. tegen tetanus).

het griepseizoen te doorstaan. Maar in de meeste gevallen geeft het griepvaccin niet meer dan 6 tot 9 maanden bescherming. Vlieg je 10 maanden na je vaccinatie naar Australië of Zuidoost Azië, en wordt je dan geconfronteerd met een griepvirus dat in het vaccin zat, dan kan je toch nog ziek worden. Maar een griepvaccin hoeft niet levenslang te beschermen omdat het griepvirus door antigene drift toch zijn oppervlakte-eiwitten wijzigt en zo weer aan de opgebouwde afweer ontsnapt.

Een griepvaccin wordt normaal maar 1 keer toegediend per seizoen en de immuunrespons is doorgaans sterk genoeg om

Hulpstoffen In sommige gevallen is het niet voldoende om in een vaccin alleen maar het virus of de HA-eiwitten te stoppen. Dit was bijvoorbeeld het geval bij het vaccin dat in 2009 werd aangemaakt tegen het pandemische A(H1N1)pdm09-virus. Dit was een monovalent (enkel gericht tegen het pandemisch virus) vaccin. Om in korte tijd voldoende dosissen van dit vaccin te kunnen produceren, werd er noodgedwongen minder afweeropwekkende virusmateriaal per dosis in verwerkt dan bij een normaal seizoensgriepvaccin. Om toch een voldoende immuunrespons te krijgen, werd aan het A(H1N1)pdm09-vaccin een zogenoemd ‘adjuvant’

facts series Griepvirus

22

toegevoegd. Dit is een stof, of mengsel van stoffen, dat mee moet helpen om een sterke immuunrespons op te wekken. Een adjuvant ‘prikkelt’ het immuunsysteem om te reageren, en/ of het activeert onze lichaamscellen die het virale materiaal ‘presenteren’ aan de cellen van de afweer. Deze prikkeling gaat soms gepaard met een extra, zij het gecontroleerde, ontstekingsreactie. M.a.w. de tijdelijke bijwerkingen van het vaccin kunnen groter zijn bij het gebruik van een hulpstof of adjuvant.

De productie van griepvaccins De basistechnologie om griepvaccins te maken, gaat terug tot de jaren 1940. Om een griepvaccin te maken worden griepvirussen in bulk aangemaakt. Dit kan op twee manieren: (1) in kippeneieren of (2) in een cellijn die in het laboratorium in een cultuurmedium wordt opgegroeid. In het overgrote deel van de gevallen gebeurt de productie van het virus in bevruchte kippeneieren. Voor de productie van 2 miljoen trivalente vaccins – het jaarlijkse aantal vaccins dat in België wordt toegediend – worden 2 miljoen eieren gebruikt. Eén eitje pervaccin, dus.

De productie van griepvaccins met behulp van cellijnen zal waarschijnlijk in de komende jaren toenemen. Het voordeel van dit systeem is dat de ontwikkelingstijd van een nieuw vaccin er licht mee verkort, en dat het productiesysteem betrouwbaarder is. Want stel je maar eens voor dat er een vogelgriepvirus uitbreekt bij de kippen die de eieren produceren voor de productie van griepvirusvaccins ...toegevoegd. Dit is een stof, of mengsel van stoffen, dat mee moet helpen om een sterke immuunrespons op te wekken. Een adjuvant ‘prikkelt’ het immuunsysteem om te reageren, en/of het activeert onze lichaamscellen die het virale materiaal ‘presenteren’ aan de cellen van de afweer. Deze prikkeling gaat soms gepaard met een extra, zij het gecontroleerde, ontstekingsreactie. M.a.w. de tijdelijke bijwerkingen van het vaccin kunnen groter zijn bij het gebruik van een hulpstof of adjuvant. In het geval van het pandemische vaccin waren ‘olie-in-water’-adjuvantia toegevoegd.

Verschillende soorten vaccins

Er worden verschillende soorten griepvaccins gemaakt. Hun doel is echter steevast hetzelfde: een voldoende performante immuunrespons opwekken, zonder de gevaccineerde ziek te maken. Het griepvaccin kan bestaan uit een heel (gedood) virus, een gesplitst virus, enkel de HA- en NA-eiwitten (subunit vaccin)of het kan een levend verzwakt griepvirus zijn. De vaccins die in België worden toegediend bestaan meestal uit een gesplitst virus. De vaccins die bestaan uit heel (gedood) virus, roepen doorgaans een iets sterkere immuunreactie op. Het initiële basisproduct voor het griepvaccin zijn altijd de griepvirussen die in de eieren of cellijn worden geproduceerd. Die virussen worden, afhankelijk van het type vaccin, op een bepaalde manier bewerkt. Om viruspartikels te inactiveren wordt formaline betapropiolactone gebruikt. Of men behandelt het gezuiverde virus met detergenten of organische solvents waardoor de lipidenmantel (de basis van het kapsel rond het virus) uiteenvalt. Subeenheidvaccins, die enkel de HA- en NA-eiwitten bevatten, worden verkregen door een detergentbehandeling gevolgd door zuiveing van de HA- en NA-eiwitten. Levend verzwakte vaccins zijn gebaseerd op influenzavirussen die zich goed vermenigvuldigen bij lage temperatuur (30°C) maar niet bij 37°C. Ze repliceren dus in de bovenste luchtwegen maar niet in de longen. Die replicatie is voldoende voor de opbouw van een afweerreactie en maakt de meeste mensen niet ziek. Levend verzwakte vaccins zijn geen groot commercieel succes en bieden in de praktijk nauwelijks voordelen tegenover andere vaccins. Een voordeel is echter dat ze niet met een injectienaald moeten worden ingebracht maar door middel van een neusspray worden toegediend.

heel virus

subunit-vaccin (oppervlakte-eiwit)

gesplitst virus

levend verzwakt

facts series

23

Griepvirus

7

Griepvaccinatie

Een nieuw vaccin kost tijd Bijna elk jaar moeten de vaccinproducenten een nieuw griepvaccin ontwikkelen. Als ze geluk hebben, zijn alle drie de stammen in het trivalente vaccin identiek aan deze van het jaar ervoor. In dat geval, zoals voor het griepseizoen van 2011 – 2012, hoeven ze niets nieuws te ontwikkelen. Als ze pech hebben moeten ze alle drie de stammen in het vaccin vervangen, zoals voor het griepseizoen 2008 – 2009. In de meeste gevallen moeten ze een of twee van de stammen in het vaccin vervangen.

facts series Griepvirus

24

De fabrikanten kunnen pas met de ontwikkeling van de nieuwe vaccinstammen starten, als de aanbeveling voor de samenstelling van het trivalente vaccin bekend is gemaakt. Meestal gebeurt dat in het voorjaar. Aangezien vanaf eind oktober gevaccineerd moet worden, hebben de fabrikanten 7 maanden de tijd om het nieuwe vaccin rond te krijgen. Normaal gesproken is dat voldoende, maar soms blijkt een bepaalde stam zich niet zo gemakkelijk grootschalig te vermenigvuldigen en dan wordt het wel eens krap.

8

Naar een universeel griepvaccin? Het zou voor de wereldgezondheid een grote sprong voorwaarts zijn wanneer we griep beter onder controle zouden krijgen. Als mensen niet meer ziek zouden worden van de griep, zou dit vanuit maatschappelijk oogpunt enorme besparingen opleveren. Maar ook op het vlak van menselijk leed, morbiditeit en zelfs mortaliteit, zou het vermijden van de jaarlijkse griepepidemie, én van de regelmatig terugkerende grieppandemieën, een bijzonder positief effect hebben. Meer vaccineren, zou kunnen helpen om deze doelstelling te bereiken. We zouden echter nog een veel grotere stap kunnen zetten wanneer we niet meer jaarlijks een nieuw griepvaccin moesten toedienen. Maar net zoals voor kinkhoest, bof of de mazelen konden beschikken over een vaccin dat veel langduriger effectief was tegen alle griepvarianten. Verschillende onderzoeksgroepen, waaronder de VIB-UGentonderzoeksgroep van Xavier Saelens12 en Walter Fiers, werken dan ook aan de ontwikkeling van een universeel griepvaccin. Een universeel griepvaccin zou werken tegen alle verschillende varianten van het griepvirus, ook de varianten die door antigene shift en antigene drift van samenstelling wijzigen. Dergelijke griepvaccins proberen een blijvende immuunrespons op te wekken tegen componenten van het virus die niet verschillen tussen griepvarianten en die ook in de tijd niet of nauwelijks wijzigen. Het VIB-onderzoek concentreert zich op het M2-eiwit. Dit eiwit vormt een ion-kanaal dat de lipidenmantel rond het virus doorboort. Het

M2-eiwit is echter in veel minder grote aantallen aanwezig dan het NA- en vooral het HA-eiwit. Het M2-eiwit ligt ‘letterlijk’ in de schaduw van die andere eiwitten. Waarom kozen de VIB-onderzoekers voor het M2-eiwit? Het deel van het M2-eiwit dat aan de oppervlakte van het virus ligt – het ‘ecto-domein’ – is nauwelijks veranderd sinds de eerste menselijke influenzastam in 1933 werd geïsoleerd. Door het ecto-domein van het M2-eiwit (M2e) te koppelen aan het ‘core’-eiwit van het Hepatitis B-virus (HBc) werd een fusieeiwit verkregen dat een langdurige bescherming opwekt tegen influenza-A-virussen. Een experimenteel vaccin, dat niet alleen het M2e-HBc fusieeiwit bevat, maar ook een adjuvant, werd in 2007 door het bedrijf Acambis succesvol getest bij mensen in een fase I klinische proef. De verdere ontwikkeling van het vaccin is nu in handen van Sanofi-Pasteur (dat Acambis heeft overgenomen). Intussen werkt de VIB-onderzoeksgroep wel verder aan het ontrafelen van de mechanismen waarop dit fusie-eiwit de afweer stimuleert. Daarnaast ontwikkelen ze nieuwe fusieeiwitten, onder meer een eiwit dat de driedimensionale structuur van de buitenzijde van het M2-ionkanaal volledig nabootst. Dit fusie-eiwit blijkt in muizen alleszins een degelijke immuunrespons op te roepen13 . De toekomst zal echter moeten uitwijzen of dergelijke, brede en langdurige griepvaccins een toekomst hebben. Of we werkelijk in staat zullen zijn om ons met één prik te bevrijden van het griepvirus. Ons hele leven lang. De tijd zal het leren. De VIBonderzoekers werken intussen naarstig verder.

12 h  ttp://www.vib.be/nl/mens-en-gezondheid/Pages/Op-weg-naar-een-universeel-griepvaccin.aspx http://www.vib.be/en/research/scientists/Pages/Xavier-Saelens-Lab.aspx 13 Bakkouri et al, (2011), J.Immunol. Jan 15; 186(2):1022-31

facts series

25

Griepvirus

facts series Griepvirus

26