Vázizom Simaizom
Szentesi Péter
A harántcsíkolt izom struktúrája általános felépítés LC-2 LC1/3
Izom LMM
S-2 S-1 HMM rod
Izom fasciculus
S-1
Miozin molekula HMM S-2 LMM
Izomrost H Band
Z A Disc csík
I csík
Miofibrillum M
42.9 nm
Z-Szarkomér-Z
H H Miofilamentumok 14.3 nm
Z
Vastag (Miozin) filamentum
Z
I
C C
Troponin T
F
Aktin
Tropomiozin
Vékony filamentum
S-1
A harántcsíkolt izom struktúrája membránrendszerek 3
2
2
4 1 3
2
Triád 44
4 5
1. Miofibrillum (kontraktilis fehérjék)
4. Transzverzális tubulus
2. Szarkoplazmatikus retikulum (SR) – longitudinális tubulus
5. Szarkolemma
3. SR – terminális ciszterna
6. Mitokondrium
A harántcsíkolt izom struktúrája a vékony és a vastag filamentum felépítése Aktin
Zvonal
Troponin Tropomiozin
Vastag filamentum
Miozin
Kereszthíd Vékony filamentum TN-I
Aktin
TN-C TN-T
Tropomiozin
A miofibrillumot felépítő fehérjék Név
Hely
Méret (kDa)
%
Miozin
Vastag filamentum
485000
44
Aktin
Vékony filamentum
42000
22
Tropomiozin
Vékony filamentum
68000
5
Troponin (TnC, TnI, TnT)
Vékony filamentum
70000
5
Titin
Gap filamentum
1000000
10
Nebulin
N vonal
600000
5
C-protein
Vastag filamentum
140000
2
Miomezin
M vonal
165000
2
α-aktinin
Z vonal
180000
2
H-protein
Vastag filamentum
74000
<1
I-protein
A csík
50000
<1
Filamin
Z vonal
480000
<1
Desmin
Z vonal
55000
<1
Az akto-miozin ciklus I. a Ca2+ szerepe P
Ca2+ •
jelenlétében (felső ábra) Tm ésTnI „elmozdul” → actin-miozin kölcsönhatás
TnC
TnT
TnI
Tm
Tm
HMM
A HMM Tm
A Tm TnT
TnI TnC
Troponin • TnC – Ca2+ kötés • TnI – inhibició • TnT – Tm kötés
-Ca2+
+Ca2+
TnT Tm
Tm
TnC
A TnI
TnI TnC
Tm
Tm
A
P TnT
Ca2+ hiányában (alsó ábra) • Tm és TnI „gátló” pozícióban
A – aktin Tm – tropomiozin M – miozin Tn – troponin HMM – nehéz mero-miozin
Az akto-miozin ciklus II. a csúszófilamentum modell ATP
Pi
relaxáció
ADP
kontrakció A – aktin M – miozin
AM
AM-ATP
AM-ADP-Pi
M-ATP
M-ADP-Pi
ATP a kontrakcióhoz és a relaxációhoz egyaránt szükséges
AM-ADP
AM
A hossz-feszülés diagramm 66 3.65 µ 0.5 µ 1.
5
0.15 µ
D 1.0 µ
3 3
2
C
100
1.6 µ 1.0 µ
4
B
0.84
60 1
2.
2.20 – 2.25 µ 20 0
3. 2.05 µ
4.
1.0
1.27 1.5
1.851.90 µ
1.65 µ
6.
1.05 µ
1.67
2.0
2.25
2.5
3.0
3.5 3.65 4.0 Szarkoméra hossz (µm)
Feszülés a kontrakció alatt
IZOMFESZÜLÉS
5.
A
E
Feszülés fokozódás a kontrakció hatására
0
½ normál
normál
Feszülés a kontrakció előtt
2x normál
HOSSZ
Az izom által kifejtett erő függ az izom hosszától, mert – egy kereszthíd által kifejtett erő konstans – a kereszthidak száma függ a vékony és vastag filamentumok relatív helyzetétől
vázizom
+50 0 mV
Az izom AP
-50
• A nyugalmi potenciál
50 mg.
– Nagysága -80 és -90 mV között – Jelentős nyugalmi K+ és Cl- konduktancia
-100 0
10
• A potenciálváltozás
szívizom +20 0 -20
-100 0 50 100
200 ms
300
400
+20
– Nagysága -50 és -60 mV között (ha van) – Időtartama 30-50 ms – Nagysága 60-70 mV – AP és a kontrakció megindulása közötti idő (latencia) > 100 ms
1 g. -60
• A nyugalmi potenciál
simaizom
0 mV
• A potenciálváltozás
30
mV
– Időtartama 2-3 ms (vázizom), 200-300 ms (szívizom) – Nagysága 110-120 mV – Gyors (TTX-érzékeny) Na+ csatornák megnyílása → depolarizáció – Lassú K+ csatornák megnyílása → repolarizáció – Kifejezett utódepolarizáció
20 ms
-20 -40 1 g. -60 0
100 200 ms
400
600
A membránpotenciál-változás szerepe Kontraktúra összehúzódás, melyet nem AP vált ki
Kontrakció összehúzódás, melyet AP vált ki
0.1 mN +50
mV
2 or 30 s
0
-50 50 mg -100
0
10
ms
20
30
Depol.
• A depolarizáció összehúzódást idéz elő, függetlenül –az akciós potenciál kialakulásától (K+-kontraktúra) –az extracelluláris Ca2+ jelenlététől → Ca2+ intracelluláris raktárból származik
Elektro-mechanikai kapcsolat vázizmokon I. myofibrillumok
sarcolemma
SR-longitudinális tubulusai SR-terminális ciszterna
T-tubulus
triád
Dihidropiridin receptorok (DHPR)
Ca2+ felszabadulás Rianodin receptorok (RyR)
Elektro-mechanikai kapcsolat vázizmokon II. szarkolemma
T-tubulus
szarkoplazmatikus retikulum (SR) RyR
DHPR
longitudinális tubulus
SERCA pumpa
Ca2+ Ca2+ terminális ciszterna
Parv
TnC
kontraktilis fehérjék
A DHPR szerepe • vázizom
DHPR I II
– A DHPR intracelluláris része kötődik a RyR-hoz – fehérje-fehérje kölcsönhatás – külső kalcium nem szükséges
• szívizom – A DHPR intracelluláris része nem kötődik a RyR-hoz – fehérje-fehérje kölcsönhatás nincs – külső kalcium szükséges
RyR SR
III
IV
A RyR és az IP3R szerkezete • RyR
FKBP12
– homotetramer – három izoforma
RyR
• RyR1 – vázizom • RyR2 – szívizom • RyR3 – agy, … SR
• IP3R – homotetramer – három izoforma • szinte minden sejtben
Triadin Ca2+ Calsequestrin
A RyR szabályozása kalcium-indukált kalciumfelszabadulás kalcium-függő inaktiváció [Ca2+]i
Rrel
Vm [mV] 100 ms 0
1.5
+ koffein -10
K1 (sec-1)
1.0
-20
0.5
-30
0 10-9
10-7
10-5
[Ca2+] (M)
10-3
-40
Elemi kalciumfelszabadulási események emlősök izmain Line-scan kép x-y kép X
idő
400 ms 20 µm
20 µm
2 F0
Depolarizáció indukált [Ca2+]i változás 120 mM KCl 0.0 s
1.8 s
3.6 s
5.4 s
7.2 s
50 µm KCl
2s
10 µm
A vázizomműködés törvényszerűségei I. szummáció, tetanusz Izom rángás 1 inger Inger 8 inger/s
Tetanusz Feszültség 50 inger/s Erő [Ca2+]i 1s
Két egymást követő AP által kiváltott kontrakció összegződhet, mert – az AP refrakter periódusa rövidebb, mint a kontrakció időtartama – az [Ca2+]i koncentráció a repolarizáció után még emelkedett
Folyamatos szummáció = tetanusz – Inkomplett tetanusz = részleges relaxáció van az egyes AP-k között – Komplett tetanusz = nincs relaxáció az egyes AP-k között
A vázizomműködés törvényszerűségei II. • Motoros egység = egy axon által beidegzett izomrostok – Izomerő szabályozása = aktív egységek száma – Precíz mozgás szabályozása = izomrostok száma egy egységben – „Recruitment” - fáradás
• Soros és párhuzamos elasztikus elemek (energetika) • Hipokalcémiás tetánia • Denervációs túlérzékenység (nAchR a véglemezen kívül)
Energia források a vázizomban I. Kapilláris Izom sejt
Glikogén
1 közvetlen foszforiláció Kreatin foszfát Glükóz ADP 2 Anaerob glikolízis
ATP Kreatin
L-laktát
Piruvát ADP
3 Oxidatív foszforiláctió
CO2
O2 Zsírsav Mitokondrium
útvonal
sebesség
mennyiség
ATP/glükóz
igen gyors
igen limitált
-
2. glikolízis
gyors
limitált
2-3
3. oxidatív foszforiláció
lassú
nem limitált
36
1. direkt foszforiláció
Energia források a vázizomban II. • Direkt foszforiláció: ATP -> ADP + Pi • Glikolízis: a glikogén (vércukorból képződő poliszacharid) – biológiai oxidáció »» CO2 + víz + energia »» creatininfoszfát képződik – creatininfoszfát lebomlásából szárazó energia »» beépül az ADP-be és átalakul ATP-vé – elégtelen oxidáció »» tejsav (izomláz)
• Oxidatív foszforiláció – A légzési lánc működése során protonokat pumpál ki a mitokondrium. – A kialakuló proton gradiens működteti a protontranszporttal kapcsolt ATP szintázt.
Sebesség (m*sec-1)
Az izom teljesítménye V0
2 Teljesítmény
Teljesítmény 1
(N*m*sec-1) 3 Erő (N)
F0
• az összehúzódás sebessége függ a terheléstől • az izom teljesítménye (P = F * v) függ a terheléstől – harang alakú görbe → optimális terhelés [~F0 / 3] – hatásfok ~ 20%
Munkavégzést kísérő változások
Teljesítmény
a tréning és a fizikai teljesítőképesség
erős tréning
tréning
nincs tréning
enyhe tréning
idő
Átlagtól való eltérés
25 0
-25 -50 6
9
12
15 Óra
18
21
24
3
6
Izomtípusok Szemmozgató izom
Gastrocnemius
Kontraktilis erő A depolarizáció hossza
Soleus
0
40
80 120 Milliszekundum
• kontrakció sebessége alapján – gyors – lassú
160
200
• energiaforrás alapján – oxidatív – glikolitikus
Izomrost típusok harántcsíkolt izomban Jellemzők
Gyors oxidatív
Gyors glikolitikus
Lassú oxidatív
II. A
II. B
I.
Miozin ATP-áz aktivitása
nagy
nagy
alacsony
SR Ca2+-pumpa aktivitása
nagy
nagy
alacsony
nagy „ vörös izom”
kicsi „ fehér izom”
nagy „vörös izom”
rostátmérő
kicsi
nagy
közepes
glikolítikus kapacitás
nagy
nagy
mérsékelt
mechanikai válasz
gyors
gyors
lassú
Oxidatív kapacitás - mitokondrium - kapilláris sűrűség - mioglobin tartalom
Simaizom
A simaizmok osztályozása I.
A
B
• több-egységes simaizom (A)
• viscerális simaizom (B)
– egymástól függetlenül működő sejtek
– üreges szervek falában
A simaizmok osztályozása II. Posztganglionáris szimpatikus neuron
simaizom sejt
Axon varikozitás
Posztganglionáris paraszimpatikus neuron
A
B
• több-egységes simaizom (A) – minden sejt külön beidegzést kap
• viscerális simaizom (B) – sejtek között gap-junction – beidegzés varikozitások formájában
A simaizmok osztályozása III. • • • •
Vascularis (érfalak izmai) Gyomor-bél rendszer Bronchus izomzat (tüdő) Húgyhólyag
• Körkörös (csövek, sphincterek) • Hosszanti kötegekben • Laprétegben • Tónusos (hosszantartó) • Fázisos (periódikusan ismétlődő)
A simaizom AP
0
Very Orad Corpus 0 mV -50 .5 mV Mid Orad Corpus .4
-21
mV
Aorta
-51
-25 -50 0
0.1
-30 10
20
artéria
véna portae
30 -20 mV -40
20 mV 3. 5P 2.5 0
5
10 s
15
0.4
-60 Orad Antrum -49 -69
0
28 -71
-20
Kaudális Antrum mV
0 Mezenterikus
0.2 0.3 idő (s)
-40
10 s -60
lassú hullámok 0 50 100 ms
0
10
20 s
30
A kontraktilis fehérjék AKTIN TROPOMIOZIN
aktin filamentumok
MIOZIN P
aktin
S2
sötét testecskék
S1 HMM (45nm)
sötét testecskék
Myosin filaments
Tropomiozin LMM (110nm)
aktin filamentumok
Miozin filamentumok sejt membrán
• szarkoméra nincs – Z vonal helyett „dense bodies” (sötét testecskék)
• vékony filamentum – aktin – tropomiozin
• vastag filamentum – miozin
Az akto miozin ciklus Miozin kináz (inaktív) + Ca++ ATP
- Ca++
ADP
Kináz-calmodulin-Ca++ Miozin foszfatáz
Pi
kereszthíd ciklus
Pi
ATP ADP + Pi
Pi
simaizom miozin + aktin ATPáz aktivitása
0
100 miozin foszforiláció (%)
• • • •
[Ca2+]i megemelkedik Ca2+ - calmodulin (CaM) CaM kináz (CaMK) aktiválódik miozin könnyűlánc (MLC) foszforilálódik
• aktin-miozin kölcsönhatás → összehúzódás • MLC defoszforilálódás (foszfatázok) → elernyedés
Összehúzódás szabályozása I. a vékony filamentum és a calponin szerepe NYUGALMI
KÖZBÜLSŐ [Ca2+]
ÖSSZEHÚZÓDÁS
P Calponin
Miozin fej
P
P
Aktin
Tropomiozin
P
• defoszforilált állapotban a calponin a vékony filamentumhoz kötődik – csökken a lehetséges kereszthidak száma → feszülés ↓
• foszforilált állapotban a calponin leválik a vékony filamentumról – nő a lehetséges kereszthidak száma → feszülés ↑
Összehúzódás szabályozása II. a foszfatázok szerepe 1,0
feszülés
0,8 0,6
foszfatázok aktiválva
0,4 0,2 0,0
a regulátor fehérjék foszforilációs állapotának változtatása
[Ca2+]i
feszülés – [Ca2+]i függvény eltolódása
Összehúzódás szabályozása III. a „latch-bridge” Ca2+ - CAMK ATP
Latch-state
ADP + Pi
A + Mp
A+M Pi
erő
V0 vagy ATP fogyasztás Neurotranszmitter vagy hormon idő
ADP + Pi
foszfatáz kereszthíd ciklus ATP
A•M Latch-state
A • Mp Pi foszfatáz
• „latch-bridge” = tartós összehúzódás alacsony energiafelhasználással – MLC defoszforilációja AM állapotban következik be → miozin ATPáz aktivitása ↓ → AM tartósan fennmarad → tartós feszülés
• Plaszticitás → a simaizomhoz nem rendelhető nyugalmi hossz
Simaizomműködés szabályozása humorális és hormonális hatások Szöveti faktorok • hipoxia • hiperkapnia • szöveti metabolitok (pl. tejsav, adenozin) • NO Egyéb humorális hatások • acetilkolin (mAchR) • hisztamin (H1 és H2 receptorok) • szerotonin • kininek és egyéb vazoaktív polipeptidek
• • • •
noradrenalin (α-adrenerg) adrenalin (β-adrenerg) ADH (vazopresszin) oxitocin (uterus, tejmirigyek kivezető csövein) • ösztrogének • progeszteron • glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok permisszív hatása
A simaizomsejt kalciumhomeosztázisa Feszültség-vezérelt csatornák
Na+ Ca2+
P2X
Ligand- vezérelt csatornák
Ca2+ K+
IP3R IP3
ER
Ca2+ SERCA pumpa
Ligand- vezérelt metabotróp receptorok
Na+ Ca2+
Ca2+ PMCA pumpa
Pumpák és exchangerek
Az intracelluláris [Ca2+] szabályozása [Ca2+]i emelésének mechanizmusai
Kalciumot eltávolító rendszerek
Influx a felszíni membránon keresztül
ATP-függő pumpák
Felszabadulás ic. tárolóhelyekről
Kötődés
• Endoplazmatikus retikulum (IP3R, RyR) • SR (RyR)
• regulatórikus fehérjék • celluláris mátrix
• szarko- endoplazmatikus retikulum Ca-ATPáz (SERCA) • feszültség- és ligandvezérelt csatornák • felszíni membrán Ca-ATPáz • exchanger-ek
Exchanger-ek • felszíni membrán • mitokondrium
Kalcium-raktárak által vezérelt csatornák (CRAC, SOCE) Icrac TCR PM
fyn PLCγ 1
Ca2+
IP3
ER YP Ca2+
IP3R
Ca2+
CRAC=calcium release activated channel SOCE= store operated calcium entry
Egyes izomtípusok összehasonlítása vázizom
simaizom
szívizom
vékony és vastag filamentum
igen
igen
igen
szarkomera
igen
nem
igen
kontrakció sebessége
gyors és lassú
nagyon lassú
lassú
SR
ER & extracelluláris
SR & extracelluláris
Ca2+ aktiváció helye
troponin
miozin & ?
troponin
feszülés fokozza az erőt
nem
igen
igen
idegi hatás
serkentő
serkentő vagy gátló
serkentő vagy gátló
hormonális hatás
részleges
jelentős
jelentős
-90 mV, stabil
-40 és -70 mV között, instabil
-65 mV, stabil
4-6 ms
>100 ms
150-250 ms
aktiváló Ca2+
nyugalmi membránpotenciál akcióspotenciál
Izombetegségek •
Myasthenia gravis
•
Miotóniák – Hipokalémiás periodikus paralízis (Na+ csatorna) – Hiperkalémiás periodikus paralízis (Na+ csatorna) – Kálium aggrevált miotónia (Na+ csatorna) – Miotónia congenita (Cl- csatorna) – Paramiotónia congenita (Na+ csatorna)
•
Disztrófiák – Duchenne izom disztrófia (dystrophin hiányzik) – Becker-típusú izom disztrófia (dystrophin hibás) – Szarkoglikanopátiák
• •
Malignus hipertermia (RyR, DHPR) Central core disease (RyR, DHPR)
•
Szerzett miopátiák – öregedés – inmobilizáció
Köszönöm a figyelmet! Az Élettani Intézetben müködik izomélettani munkacsoport, melynek munkájához lehet csatlakozni.
